專(zhuān)利名稱(chēng)：改良透皮遞藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于胺功能藥的改良透皮遞藥系統(tǒng)。而且，本發(fā)明涉及采用透皮遞藥系統(tǒng)的治療方法。
背景技術(shù)：
迄今為止，已描述了多種用于施用胺功能藥(例如羅替戈汀和多種其它藥物)的透皮遞藥系統(tǒng)(TDS)。WO 94/07568公開(kāi)了在兩相基質(zhì)中包含鹽酸羅替戈汀作為活性物質(zhì)的TDS，所述基質(zhì)主要由作為連續(xù)相的疏水性聚合物材料和包含于其中的分散親水相構(gòu)成，其中分散相主要包含藥物和二氧化硅水合物。所述二氧化硅據(jù)稱(chēng)能提高TDS對(duì)親水性鹽的最大可能負(fù)載量。此外，WO94/07568的制劑通常含有附加的疏水性溶劑、滲透促進(jìn)物質(zhì)、分散劑和尤其用來(lái)乳化親脂性聚合物相中活性組分含水溶液的乳化劑。采用該系統(tǒng)制備的TDS已經(jīng)在健康受試者和帕金森氏病患者中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。然而，并未獲得滿意的血藥水平。
WO99/49852中已經(jīng)公開(kāi)了更多種TDS。用于該專(zhuān)利申請(qǐng)中的TDS包括背層(對(duì)基質(zhì)成分為惰性)、包含有效量鹽酸羅替戈汀或羅替戈汀(Rotigotine)的自粘性基質(zhì)層(其包含相當(dāng)大質(zhì)量的鹽酸羅替戈汀(＞5％w/w))，和用前除去的保護(hù)膜?；|(zhì)系統(tǒng)由非水性聚合物粘著系統(tǒng)(基于丙烯酸酯或硅酮)組成，其中羅替戈汀的溶解度至少為5％w/w。所述基質(zhì)基本上不含無(wú)機(jī)硅酸鹽顆粒。然而，即使是WO99/49852中描述的TDS在藥物通過(guò)人皮膚的可得到的通量率方面仍存在一些問(wèn)題。
在根據(jù)WO94/07568和多個(gè)相關(guān)申請(qǐng)的TDS中，使用被動(dòng)擴(kuò)散膜。
然而，由于皮膚被認(rèn)為是對(duì)于大多數(shù)藥物非常有力的屏障，所述類(lèi)型的膜控系統(tǒng)在實(shí)施透皮遞送表現(xiàn)出非常高的皮膚通透性的活性物質(zhì)時(shí)或多或少地會(huì)受到限制。此外，與超過(guò)數(shù)日的接觸遞送相似，其要符合藥物釋放動(dòng)力學(xué)上的特殊要求。
本發(fā)明的目的是控制(即導(dǎo)向/操控)藥物從藥物貯存池到達(dá)和通過(guò)皮膚的輸送，由此提高藥物通過(guò)TDS/皮膚界面的通量。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的和方面是提供TDS中聚合物基質(zhì)的適宜組合物和制備方法，所述TDS能通過(guò)下述方式增強(qiáng)弱堿性胺到達(dá)和通過(guò)皮膚的遞送(i)防止在皮膚中根據(jù)其pKa值而被離子化的藥物部分從皮膚組織至TDS的返擴(kuò)散(ii)不僅經(jīng)由通常更親脂性的途徑(例如細(xì)胞間的)還通過(guò)親水性孔(例如外泌汗腺)而提供活性化合物通過(guò)角質(zhì)層的連續(xù)遞送。
發(fā)明概述通過(guò)提供TDS來(lái)達(dá)到這些目的，所述TDS包含對(duì)基質(zhì)組分為惰性的背層、包含胺功能藥的自粘性基質(zhì)和在用前除去的保護(hù)箔片或薄片，其特征在于所述自粘性基質(zhì)包含固體或半固體半透性聚合物(1)其中已摻入游離堿形式的胺功能藥，(2)其用胺功能藥飽和并以基質(zhì)中大量微貯存池包含所述藥物，(3)其對(duì)于胺功能藥的游離堿是高度可透過(guò)的，(4)其對(duì)于質(zhì)子化形式的胺功能藥是不可透過(guò)的，(5)其中微貯存池的最大直徑小于基質(zhì)的厚度。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示了半透性基質(zhì)中藥物的質(zhì)子化對(duì)藥物吸收的影響。
圖2顯示了半透性基質(zhì)中微貯存池的尺寸分布對(duì)藥物吸收的影響。
圖3顯示了半透性基質(zhì)中質(zhì)子化形式的藥物量的降低以及微貯存池尺寸的降低對(duì)藥物吸收的影響。
圖4顯示了常規(guī)TDS的顯微鏡成像圖。
圖5顯示了根據(jù)本發(fā)明的TDS的顯微鏡成像圖。
圖6顯示了半透性基質(zhì)中質(zhì)子化形式的藥物量的降低以及微貯存池尺寸的降低對(duì)藥物體外皮膚透過(guò)的影響。
圖7顯示了本發(fā)明的TDS和基于丙烯酸酯的TDS的藥物體外皮膚透過(guò)的比較。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于胺功能藥的TDS，其能提供胺功能藥通過(guò)TDS/皮膚界面的高度穩(wěn)定狀態(tài)的通量率。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)具有包含胺功能藥的硅酮類(lèi)粘合劑基質(zhì)的TDS的藥物釋放特性可通過(guò)(1)最小化以質(zhì)子化形式(鹽形式)存在的胺功能藥的量；(2)將胺功能藥摻入包含固體或半固體半透性聚合物的自粘性基質(zhì)內(nèi)的大量微貯存池中，得以顯著地增強(qiáng)。
圖1，2和3中顯示了上述措施對(duì)體內(nèi)羅替戈汀藥物釋放特性的影響。對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的樣本，體內(nèi)相對(duì)藥物吸收最高；增加TDS中微貯存池的尺寸和/或殘留的藥物鹽的量導(dǎo)致較慢的初始藥物釋放。
基于上述發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
當(dāng)使用TDS(根據(jù)本發(fā)明)時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)胺功能藥從硅酮基質(zhì)向最外皮膚層中的高度轉(zhuǎn)移。因此，可以提供足以合理地期望采用這些具有較小副作用的藥物進(jìn)行有效治療的胺功能藥血漿值。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本申請(qǐng)上下文中的術(shù)語(yǔ)“治療”是指治療或緩解疾病的癥狀，所述疾病可用本發(fā)明的胺功能藥進(jìn)行治療。治療可以是治療性的或預(yù)防性的。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，摻入本發(fā)明的TDS的胺功能藥在pH為7.4時(shí)具有辛醇/水分配系數(shù)log P≥2.8。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，胺功能藥的pKa為7.4～8.4。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，胺功能藥在pH為7.4時(shí)具有辛醇/水分配系數(shù)log P≥2.8且其pKa為7.4～8.4?？刹捎脴?biāo)準(zhǔn)方法檢測(cè)pKa值。特別優(yōu)選的方法是室溫下的水性藥物溶液(不加有機(jī)共溶劑)的電位滴定。
辛醇/水分配系數(shù)(octan-1-ol/water partitioning coefficients)可在pH 7.4，37℃和0.15的離子強(qiáng)度下，在適宜的緩沖液中，按照E.Miyamoto等(E.Miyamoto等，“Physico-chemical Properties ofOxybutynin”Analyst(1994)，119，1489-1492)所描述的方法進(jìn)行測(cè)定。
特別優(yōu)選的胺功能藥是多巴胺D2激動(dòng)劑，其可用于治療例如帕金森氏病。尤其優(yōu)選的多巴胺D2受體激動(dòng)劑是氨基四氫化萘化合物，例如5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚(INN羅替戈汀)。
特別優(yōu)選的胺功能藥的其它實(shí)例是用于治療疼痛的N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-丙酰胺(INN芬太尼)以及發(fā)揮平滑肌解痙作用和抑制乙酰膽堿對(duì)平滑肌的毒蕈堿樣作用的抗膽堿能藥。本發(fā)明所用的所述抗膽堿能藥的實(shí)例是4-二乙氨基-2-丁炔基苯基環(huán)己基-羥乙酸鹽(INN奧昔布寧)和2-[3-(二異丙基氨基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯(INNfesoterodine)。奧昔布寧和fesoterodine可用于治療尿失禁。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解胺功能藥，例如羅替戈汀、芬太尼、奧昔布寧和fesoterodine，都可以多種異構(gòu)體形式存在。應(yīng)當(dāng)理解在該情況下胺功能藥可以是任何單一異構(gòu)體或不同異構(gòu)體的混合物。如果胺官能團(tuán)包含不對(duì)稱(chēng)碳原子，可使用任何單一對(duì)映體或?qū)τ丑w的混合物。羅替戈汀，芬太尼、奧昔布寧和fesoterodine都包含一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子。因此，這些化合物的S-或R-對(duì)映體或外消旋物或任何其它對(duì)映體的混合物可用作胺功能藥。
根據(jù)本發(fā)明的TDS的自粘性基質(zhì)中分布的大量微貯存池中包含至少部分胺功能藥。這并非排除且正常情況下甚至意指胺功能藥的特定部分以其飽和濃度分散于基質(zhì)的固體或半固體半透性聚合物中。
本說(shuō)明書(shū)中，“微貯存池”應(yīng)被理解為粒狀，空間上和功能上分離的隔室，其中包含分散于自粘性(聚合物)基質(zhì)中的純藥物或藥物和結(jié)晶抑制劑的混合物。自粘性基質(zhì)優(yōu)選包含103～109個(gè)微貯存池/cm2表面，特別優(yōu)選的是106～109個(gè)微貯存池/cm2。
胺功能藥以其游離堿形式摻入自粘性基質(zhì)中。這并非完全排除在最終TDS中存在某些殘留的鹽形式的胺功能藥。然而，包含于最終TDS的自粘性基質(zhì)中的鹽形式的胺功能藥的量應(yīng)優(yōu)選低于5％，更優(yōu)選低于2％，尤其是低于1％(w/w)。
如果胺功能藥以其質(zhì)子化(鹽)形式存在于自粘性基質(zhì)，則其不能被自粘性基質(zhì)釋放。因此，鹽形式的胺功能藥的量可通過(guò)實(shí)施藥物溶出試驗(yàn)進(jìn)行確定，所述藥物溶出試驗(yàn)依據(jù)美國(guó)藥典(United StatesPharmacopoeia/New Formulary(USP25/NF20)，Chapter 724“DrugRelease”，United States Pharmacopoeial Convention，Inc.，Rockville，MD 20852，USA(2002))所描述Paddle over Disk方法，所述試驗(yàn)采用如下條件溶解基質(zhì)900ml磷酸鹽緩沖液pH 4.5；溫度調(diào)整至32±0.5℃；攪拌槳轉(zhuǎn)速50rpm；取樣時(shí)間分別為0.5，1，2和3小時(shí)。洗脫的藥物濃度的增加可用于計(jì)算基質(zhì)中未質(zhì)子化藥物的量。
可通過(guò)降低包含藥物和有機(jī)溶劑的混合物的水含量而降低鹽形式的胺功能藥的量。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在制備期間優(yōu)選將水含量降至低于質(zhì)量的0.4％(w/w)，更優(yōu)選低于0.1％。
在制備TDS之前，可實(shí)施分離固體形式的胺功能藥的游離堿形式的更進(jìn)一步的步驟，可為了降低胺功能藥的鹽形式的量而實(shí)施。如果通過(guò)中和酸加成鹽在原位制備TDS期間制備胺功能藥的游離堿，離子化藥物形式的特定殘余將殘留在聚合物基質(zhì)中(通常＞5％(w/w)，至多達(dá)到大約10％)。因此，所述原位制備游離堿形式一般不適于實(shí)施本發(fā)明。
微貯存池的最大直徑小于基質(zhì)的厚度，優(yōu)選達(dá)到基質(zhì)厚度的70％，特別優(yōu)選是基質(zhì)厚度的5～60％。例如厚度為50μm的基質(zhì)對(duì)應(yīng)的微貯存池最大直徑優(yōu)選為至多35μm的范圍內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“最大直徑”應(yīng)被理解為微貯存池在一個(gè)軸(x-、y-或z-軸)上的最大直徑。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)在球體直徑的情況下，最大直徑對(duì)應(yīng)于微貯存池的直徑。然而，在非球形(即不同幾何學(xué)形狀)的微貯存池的情況下，x-，y-和z-軸可能會(huì)有很大差異。
由于微貯存池在基質(zhì)的橫截面方向上的最大直徑(即在釋放表面和背層之間)小于基質(zhì)厚度，故此避免了皮膚和包含胺功能藥的堿性微貯存池之間的直接接觸，即使根本沒(méi)有預(yù)防。由于皮膚具有微酸性pH，皮膚和基質(zhì)內(nèi)微貯存池的直接接觸導(dǎo)致胺功能藥的質(zhì)子化，由此降低基質(zhì)的半通透性。
在本發(fā)明具體的優(yōu)選實(shí)施方案中，包含分布于基質(zhì)中的胺功能藥的微貯存池的平均直徑是負(fù)載藥物的自粘性基質(zhì)厚度的1～40％，更優(yōu)選1～20％。例如厚度為50μm的基質(zhì)對(duì)應(yīng)的微貯存池平均直徑優(yōu)選為0.5～20μm。術(shù)語(yǔ)“平均直徑”是指全部微貯存池的x，y，z-平均直徑的平均值。靶顆粒尺寸可通過(guò)固體含量和包含藥物的涂覆物的粘度進(jìn)行調(diào)整。
微貯存池的最大和平均直徑以及自粘性基質(zhì)每表面積的微貯存池?cái)?shù)量可按下述進(jìn)行確定從TDS上除去釋放襯，然后用光學(xué)顯微鏡(裝備了Basler A 113C型照像機(jī)的DM/RBE型Leica顯微鏡)檢測(cè)游離的粘合劑表面。采用顯微鏡以200×的放大率通過(guò)附帶的偏振光分析實(shí)施檢測(cè)。采用軟件Nikon Lucia_Di，4.21版實(shí)施圖像分析，結(jié)果得到每個(gè)樣品的平均和最大直徑。
本發(fā)明的TDS是“基質(zhì)”型的。在所述基質(zhì)型TDS中，藥物分散于聚合物層中。最簡(jiǎn)單形式的基質(zhì)型TDS包括一相(單層)基質(zhì)。其包括背層、包含活性制劑的自粘性基質(zhì)和在用前除去的保護(hù)箔片或薄片。
更復(fù)雜的形式包括多層基質(zhì)，其中在一層或多層非粘合性基質(zhì)中可包含藥物。本發(fā)明的TDS優(yōu)選是一相(單層)基質(zhì)系統(tǒng)。
自粘性基質(zhì)的固體或半固體半透性聚合物必須滿足如下條件1.具有對(duì)游離堿形式的胺功能藥的充分溶解性和通透性。
2.具有對(duì)質(zhì)子化形式的胺功能藥的不透性。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，自粘性基質(zhì)不含能吸收TDS/皮膚界面上胺功能藥的鹽的顆粒。能吸收TDS/皮膚界面上胺功能藥的鹽的顆粒的實(shí)例包括二氧化硅。所述能吸收TDS/皮膚界面上胺功能藥的鹽的顆?？杀憩F(xiàn)為對(duì)游離堿形式的藥物的擴(kuò)增屏障并可形成產(chǎn)生自粘性基質(zhì)對(duì)質(zhì)子化形式的藥物的部分通透性的通道。因此所述實(shí)施方式不利于實(shí)施本發(fā)明。
本發(fā)明的TDS的自粘性基質(zhì)包含固體或半固體半透性聚合物。該聚合物通常是壓敏粘合劑(PSA)或所述粘合劑的混合物。該壓敏粘合劑形成其中摻入活性成分和TDS其它組分的基質(zhì)。
本發(fā)明所使用的粘合劑優(yōu)選是可藥用的在某種意義上說(shuō)其對(duì)皮膚是生物相容性的、非致敏性的和非刺激性的。用于本發(fā)明的特別有益的粘合劑應(yīng)進(jìn)一步符合如下條件1.在有濕氣或出汗的情況下，在正常溫度變化范圍內(nèi)，可保持其粘合和共粘合特性，2.與胺功能藥，以及制劑中所用的其它賦形劑有優(yōu)良相容性。
雖然本發(fā)明中可使用不同類(lèi)型的壓敏粘合劑，優(yōu)選使用同時(shí)具有對(duì)藥物和水都為低吸收力的親脂性粘合劑。特別優(yōu)選地，粘合劑的溶度參數(shù)低于胺功能藥的溶度參數(shù)。用于本發(fā)明的TDS的所述優(yōu)選壓敏粘合劑是硅酮型壓敏粘合劑。用于本發(fā)明的TDS的特別優(yōu)選的壓敏粘合劑是形成可溶性縮聚的聚二甲基硅氧烷(PDMS)/樹(shù)脂網(wǎng)絡(luò)類(lèi)型的粘合劑，其中羥基被例如三甲基硅烷基(TMS)封端。該類(lèi)粘合劑優(yōu)選是Dow Corning生產(chǎn)的BIO-PSA硅酮壓敏粘合劑，特別是具有Q7-4201和Q7-4301品質(zhì)的產(chǎn)品。然而，還可以使用其它硅酮粘合劑。
在另一且特別優(yōu)選的方面中，將兩種或多種硅酮粘合劑用作主要粘合組分。如果所述硅酮粘合劑的混合物包括含有聚硅氧烷及樹(shù)脂的高粘性硅酮壓敏粘合劑和含有聚硅氧烷及樹(shù)脂的中等粘性硅酮型壓敏粘合劑的混和，將是有利的。
粘度是指能使粘合劑在輕壓下經(jīng)短暫接觸而與另一材料的表面形成結(jié)合的特性(參見(jiàn)例如“Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using anInverted Probe Machine”，ASTM D2979-71(1982)；H.F.Hammondin D.Satas“Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology”(1989)，第二版，第4章，Van Nostrand Reinhold，New York，38頁(yè))。
硅壓敏粘合劑的中等粘度是指于另一材料的表面的直接結(jié)合弱于高粘度硅粘合劑。中等粘度的粘合劑的平均樹(shù)脂/聚合物比率約為60/40，而高粘度的粘合劑的平均樹(shù)脂/聚合物比率約為55/45。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知流延(tape)和流變特性都受樹(shù)脂/聚合物比率的顯著影響(K.L.Ulman和R.P.Sweet“The Correlation of Tape Properties andRheology”(1998)，Information Brochure，Dow Corning Corp.，USA)。
包含高和中等粘度硅酮型壓敏粘合劑的所述混合物(所述壓敏粘合劑包含聚硅氧烷和樹(shù)脂)是有益的，其提供了良好粘合和微小冷流之間的最佳平衡。過(guò)度的冷流可導(dǎo)致貼劑過(guò)軟，使其易于粘附于包裝袋或患者的衣物上。而且，所述混合物似乎特別適用于獲得較高血漿水平。上述Q7-4201(中等粘度)和Q7-4301(高粘度)的混合物特別適用于作為根據(jù)本發(fā)明的TDS的基質(zhì)。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，TDS還包括結(jié)晶抑制劑。某些表面活性劑或兩性物質(zhì)可用作結(jié)晶抑制劑。它們應(yīng)是可藥用的并已被許可用于藥物。所述結(jié)晶抑制劑的特別優(yōu)選的實(shí)例是可溶性聚乙烯吡咯烷酮，其是可在商業(yè)上獲得的例如商標(biāo)名為Kollidon(Bayer AG)的商品。其它適宜的結(jié)晶抑制劑包括聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和甘油的脂肪酸酯或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。
本發(fā)明的裝置還包括背層，其對(duì)基質(zhì)組分為惰性。該背層是活性化合物不可透過(guò)的薄膜。所述薄膜可包括聚酯、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚氯乙烯或上述材料的聯(lián)合。這些薄膜可以用或不用鋁膜或鋁鍍層涂覆。背層的厚度可為10～100μm，優(yōu)選為15～40μm。
本發(fā)明的TDS還包括保護(hù)箔片或薄片，其將在使用前立即除去，即在TDS將接觸皮膚前立即除去。保護(hù)箔片或薄片可包括聚酯、聚乙烯或聚丙烯，其可以用或不用鋁膜或鋁鍍層或氟聚合物涂覆。通常，所述保護(hù)箔片或薄片的厚度為50～150μm。為了在施用TDS時(shí)便于除去保護(hù)箔片或薄片，保護(hù)箔片或薄片可包括具有重疊邊緣的分離性保護(hù)箔片或薄片，其與用于大多數(shù)常規(guī)膏劑的類(lèi)型相似。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，TDS的基底面積為5～50cm2，尤其是10～30cm2。具有20cm2表面積的裝置在藥理學(xué)上等效于每cm2上具有相同藥物含量/cm2的兩個(gè)10cm2裝置或四個(gè)5cm2裝置并可與之互換是不言而喻的。因此，此處所述表面積應(yīng)被理解為是指同時(shí)施用于患者的全部裝置的總表面積。
提供和施用一種或幾種根據(jù)本發(fā)明的TDS具有高于口服治療的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)，主治醫(yī)師可相對(duì)快速和準(zhǔn)確地，例如通過(guò)簡(jiǎn)單增加給予患者的裝置的數(shù)量或尺寸逐步增加劑量從而得到針對(duì)個(gè)體患者的最佳劑量。因此，通?？蓛H在產(chǎn)生低副作用的約三周后即可確定最佳個(gè)體劑量。
根據(jù)本發(fā)明的TDS中胺功能藥的優(yōu)選含量為0.1～2.0mg/cm2。更優(yōu)選為0.20～1.0mg/cm2。如果需要7日貼劑，一般需要更高的藥物含量。
本發(fā)明所使用的裝置優(yōu)選是具有至少在其中心部分含有藥物的連續(xù)粘合劑基質(zhì)的貼劑。但是，本發(fā)明還包括所述貼劑的經(jīng)皮等效物，例如藥物位于所述裝置的中心部位的惰性但無(wú)粘合劑的基質(zhì)中并被沿邊緣的粘合劑部分環(huán)繞的實(shí)施方式。
根據(jù)本發(fā)明的TDS通過(guò)制造方法進(jìn)行制備，所述制造方法包括制備負(fù)載藥物的粘合劑，涂覆，干燥或冷卻以及層壓以獲得批量產(chǎn)品，經(jīng)切割將層壓物制成貼劑，并包裝。
通過(guò)下面的非限制性實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明及其最佳實(shí)施方式作更為詳細(xì)的描述。
發(fā)明實(shí)施例1(非常低的鹽含量，小型微貯存池)將252.6g羅替戈汀游離堿溶于587.8g乙醇100％w/w中，并與包含25％w/w聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon F 90)，0.11％w/w亞硫酸氫鈉水溶液(10％w/w)，0.25％抗壞血酸棕櫚酸酯和0.62％DL-α-生育酚的222.2g乙醇溶液混合。在該均質(zhì)混合物中加入1692.8g BIO-PSAQ7 4301(73％w/w)，1691.6g BIO-PSA Q7 4201(73％w/w)和416.3g石油醚，然后攪拌所有組分至少1小時(shí)，獲得均質(zhì)分散體。
為了制備貼劑基質(zhì)，將分散體涂在適宜的釋放襯(例如Scotchpak1022)上，并在干燥箱內(nèi)在高達(dá)80℃的溫度下連續(xù)除去溶劑，得到涂層重為50g/m2的含藥粘合劑基質(zhì)。將干燥的基質(zhì)膜與聚酯型背襯膜層壓，所述背襯膜被硅化處理于內(nèi)側(cè)，而在對(duì)側(cè)涂以鋁鍍層。
從完整的層壓品中沖壓出獨(dú)立的貼劑，然后在通氮下密封袋中。
在根據(jù)USP所述的“Paddle over Disk”法采用上述條件的藥物溶出度試驗(yàn)3小時(shí)后定量釋放基質(zhì)中所含羅替戈汀。該結(jié)果顯示所得TDS完全不含鹽酸羅替戈汀。
TDS中微貯存池的平均尺寸約為10μm，典型尺寸為5～35μm。圖5中顯示了所得TDS的顯微鏡成像。
對(duì)比實(shí)施例1(高鹽含量，小型微貯存池)將2400g鹽酸羅替戈汀加至272.8g NaOH在3488g乙醇(96％)的溶液中。攪拌所得混合物大約10分鐘。然后加入379.2g磷酸鈉緩沖液(27.6g Na2HPO4×2H2O和53.2g NaH2PO4×2H2O溶于298.5g水中)。通過(guò)過(guò)濾從混合物中分離不溶性或沉淀的固體。濾器用964g乙醇(96％)沖洗以便得到基本是游離堿形式的羅替戈汀的無(wú)顆粒乙醇溶液。
將羅替戈汀在乙醇(30％w/w)中的溶液(6150g)與407g乙醇(96％)混和。將所得溶液與包含25wt.％聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon90F)，0.11wt.％亞硫酸氫鈉水溶液(10％wt.％)，0.25wt.％抗壞血酸棕櫚酸酯和0.62wt.％DL-α-生育酚的1738.8g乙醇溶液混合直至均質(zhì)化。在該混合物中加入13240g抗胺性高粘度硅酮粘合劑(BIO-PSAQ7-4301，Dow Corning制)(73wt.％的庚烷溶液)，13420g抗胺性中等粘度硅酮粘合劑(BIO-PSAQ7-4201，Dow Corning制)(72wt.％的庚烷溶液)，和3073g石油醚，然后攪拌所有組分直至得到均質(zhì)分散體。
采用適宜的醫(yī)用刀，將該分散體涂在適宜的聚酯釋放襯(例如SCOTCHPAK1022)上，并在干燥箱內(nèi)(溫度達(dá)80℃，約30分鐘)連續(xù)除去溶劑，得到涂層重為50g/m2的含藥粘合劑基質(zhì)。將干燥的基質(zhì)膜與聚酯型背襯膜(SCOTCHPAK1109)層壓。從完整的層壓品中沖壓出所需尺寸(例如10cm2、20cm2、30cm2)的獨(dú)立貼劑，然后在通氮下密封袋中。
在根據(jù)USP所述的“Paddle over Disk”法采用上述條件的藥物溶出度試驗(yàn)3小時(shí)后僅釋放了基質(zhì)中所含羅替戈汀的大約95％。因此，所得TDS包含大約5％(w/w)的質(zhì)子化羅替戈汀。
TDS中微貯存池的平均尺寸約為15μm，一般尺寸為10～20μm。
對(duì)比實(shí)施例2(高鹽含量，大型微貯存池)將150g鹽酸羅替戈汀加至17.05g NaOH在218g乙醇(96％)的溶液中。攪拌所得混合物大約10分鐘。然后加入23.7g磷酸鈉緩沖液(8.35g Na2HPO4×2H2O和16.07g NaH2PO4×2H2O溶于90.3g水中)。通過(guò)過(guò)濾從混合物中分離不溶性或沉淀的固體。濾器用60.4g乙醇(96％)沖洗以便得到基本是游離堿形式的羅替戈汀的無(wú)顆粒乙醇溶液。
將羅替戈汀在乙醇(35％w/w)中的溶液(346.4g)與36.2g乙醇(96％)混和。將所得溶液與包含25wt.％聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon90F)，0.077wt.％亞硫酸氫鈉水溶液(10％wt.％)，0.25wt.％抗壞血酸棕櫚酸酯和0.63wt.％DL-α-生育酚的109g乙醇溶液混合直至均質(zhì)化。在該混合物中加入817.2g抗胺性高粘度硅酮粘合劑(BIO-PSAQ7-4301，Dow Corning制)(74wt.％的庚烷溶液)，851.8g抗胺性中等粘度硅酮粘合劑(BIO-PSAQ7-4201，Dow Corning制)(71wt.％的庚烷溶液)，和205.8g石油醚(庚烷)，然后攪拌所有組分直至得到均質(zhì)分散體。
采用適宜的醫(yī)用刀，將該分散體涂在適宜的聚酯釋放襯(例如SCOTCHPAK1022)上，并在干燥箱內(nèi)(溫度達(dá)80℃，約30分鐘)連續(xù)除去溶劑，得到涂層重為50g/m2的含藥粘合劑基質(zhì)。將干燥的基質(zhì)膜與聚酯型背襯膜(SCOTCHPAK1109)層壓。從完整的層壓品中沖壓出所需尺寸(例如10cm2、20cm2、30cm2)的獨(dú)立貼劑，然后在通氮下密封袋中。
由于TDS的基質(zhì)中存在大型微貯存池，故可以通過(guò)直接與溶出介質(zhì)接觸而溶解羅替戈汀鹽。因此，不可能測(cè)定質(zhì)子化形式羅替戈汀的量。這提示微貯存池的最大直徑大于基質(zhì)的厚度。
TDS中微貯存池的平均尺寸約為50μm，一般尺寸為20～90μm。圖4中顯示了所得TDS的顯微鏡成像。
按照與對(duì)比實(shí)施例1相似的方法從鹽酸羅替戈汀中釋放羅替戈汀，可以得出所得TDS也包含5％(w/w)的質(zhì)子化形式的羅替戈汀的結(jié)論。
對(duì)比實(shí)施例3(丙烯酸酯型制劑)將50.0g鹽酸羅替戈汀和28.6g三硅酸鈉在95g甲基乙基酮中的混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。隨后，加入17.9g油醇，128.6g丙烯酸型粘合劑溶液(51.4％w/w溶于乙酸乙酯；商品名Durotak387-2287，獲自NATIONAL STARCH & CHEMICAL)，33.0g EUDRAGITE100(獲自ROEHM PHARMA)(50％w/w溶于乙酸乙酯)和45.0g乙酸乙酯，然后將所得混合物機(jī)械均質(zhì)化。
將該分散體涂在適宜性硅化處理的襯(例如HostaphanRN 100)上，并于50℃蒸發(fā)溶劑超過(guò)30分鐘，由此得到重量為60g/m2的基質(zhì)。將干燥的基質(zhì)膜與適宜的聚酯膜(HostaphanRN 15)層壓。從所得層壓品中沖壓出具有所需尺寸(例如20cm2)的獨(dú)立貼劑，然后在通氮下密封袋中。
實(shí)施例2體內(nèi)藥物吸收試驗(yàn)為了監(jiān)測(cè)胺功能藥通過(guò)人皮膚的吸收，實(shí)施了如下試驗(yàn)。對(duì)獲自實(shí)施例1以及對(duì)比實(shí)施例1和2的TDS實(shí)施了試驗(yàn)。
在包括(A)14名健康男性(對(duì)比實(shí)施例2和3的TDS)或(B)30名健康男性(實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例1的TDS)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中分別測(cè)定了不同檢測(cè)時(shí)間的血漿濃度時(shí)間圖。按照開(kāi)放性單劑量隨機(jī)化(B)雙向或(A)三向交叉設(shè)計(jì)實(shí)施所述試驗(yàn)。
通過(guò)液相色譜和質(zhì)譜法測(cè)定羅替戈汀的個(gè)體濃度。定量的下限(LOQ)為10pg/ml。
根據(jù)Wagner-Nelson法(Malcom Rowland，Thomas N.Tozer(Eds.)“Estimation of Adsorption Kinetics from Plasma ConcentrationData”，Clinical Pharmacokinetics，pp 480-483，Williams & Wilkins，1995)從血漿濃度數(shù)據(jù)中計(jì)算藥物吸收，100％＝48小時(shí)后吸收速率；貼劑施用時(shí)間為24小時(shí)。
圖1，2和3中顯示了檢測(cè)的不同TDS的通過(guò)人皮膚的通量的比較。
在圖1中，將獲自實(shí)施例1的不包含鹽的樣品(○)的羅替戈汀吸收和獲自對(duì)比實(shí)施例1的包含大約5％(w/w)鹽酸羅替戈汀(●)的樣品的羅替戈汀吸收進(jìn)行了對(duì)比。圖1中的對(duì)比清楚的顯示了施用貼劑后的藥物吸收依賴(lài)半透性基質(zhì)中殘留的鹽含量且能通過(guò)降低存在于基質(zhì)中質(zhì)子化形式的胺功能藥的量而得以顯著改善。
圖2通過(guò)將獲自對(duì)比實(shí)施例1的平均微貯存池尺寸大約為15μm而典型尺寸為10～20μm(●)的樣品與獲自對(duì)比實(shí)施例2的平均微貯存池尺寸大約為50μm而典型尺寸為20～90μm(▲)相比較顯示了分布在半透性基質(zhì)中的微貯存池的尺寸分布的影響。通過(guò)該比較，可以推導(dǎo)出降低基質(zhì)微貯存池的尺寸能顯著增加通過(guò)人皮膚的通量。
圖3顯示了實(shí)施例1(○)和對(duì)比實(shí)施例2(▲)的TDS之間的比較。該比較清楚地顯示出通過(guò)降低鹽含量和降低微貯存池的尺寸可顯著性增強(qiáng)通過(guò)人皮膚的通量。
實(shí)施例3透皮遞藥系統(tǒng)的體外擴(kuò)散試驗(yàn)采用支持性分離器膜，皮膚和TDS相鄰的夾層結(jié)構(gòu)實(shí)施試驗(yàn)。從TDS經(jīng)皮膚和/或膜擴(kuò)散的活性物質(zhì)溶解于在膜下方持續(xù)經(jīng)過(guò)的吸收液中；將吸收液收集在流分收集器中的試管中；然后分析流分的羅替戈汀含量。通過(guò)校正分離器膜的影響計(jì)算出活性物質(zhì)經(jīng)過(guò)皮膚的通量。
使用Tanojo等(Tanojo等，“New design of a flow throughpermeation cell for in vitro permeation studies across biologicalmembranes”Journal of Controlled Release(1997)，45，41-47)所描述的擴(kuò)散試池以便實(shí)施試驗(yàn)。
將包含吸收液和組裝的擴(kuò)散試池的燒瓶置于溫控水浴中(32.0±0.5℃)。通過(guò)蠕動(dòng)泵從燒瓶經(jīng)PTFE管持續(xù)泵出吸收液，經(jīng)過(guò)發(fā)生擴(kuò)散的擴(kuò)散試池，然后將其經(jīng)由PTFE管轉(zhuǎn)移至置于流分收集器中的試管中。
采用環(huán)狀刀從TDS上沖壓出所需數(shù)量的片。在培養(yǎng)皿中的實(shí)驗(yàn)室薄膜上展開(kāi)用取皮器從新鮮供體皮膚(4℃，保存≤36小時(shí))剪切的厚度為200-300μm的人表皮(用以指代皮膚)。采用環(huán)狀刀沖壓出所需數(shù)量的片。將膜的片置于各個(gè)池表面的中心。用鑷子在池表面的膜片上展開(kāi)皮片。將TDS的片應(yīng)用于各個(gè)池，然后將池組裝。然后按照與上述Tanojo等所描述的方式相似的方式實(shí)施試驗(yàn)。
然后稱(chēng)重包含回收流分的試管，并采用HPLC分析每個(gè)試管的含量。
對(duì)獲自實(shí)施例1以及對(duì)比實(shí)施例2和3的TDS實(shí)施了該試驗(yàn)。
圖6顯示了實(shí)施例1(●)的TDS與比較實(shí)施例2(○)的TDS相比較的體外皮膚透過(guò)圖。
圖7顯示了實(shí)施例1(●)的TDS與比較實(shí)施例3(○)的丙烯酸酯TDS相比較的體外皮膚透過(guò)圖。
從所得數(shù)據(jù)中可以清楚的得出通過(guò)控制TDS中微貯存池的尺寸同時(shí)提供半透性基質(zhì)可以顯著提高通過(guò)人皮膚的通量，所述半透性基質(zhì)對(duì)胺功能藥的游離堿是高度透過(guò)的而對(duì)其質(zhì)子化形式是不能透過(guò)的。
權(quán)利要求
1.一種透皮遞藥系統(tǒng)(TDS)，其包含對(duì)基質(zhì)組分為惰性的背層、包含胺功能藥的自粘性基質(zhì)和在用前除去的保護(hù)箔片或薄片，其特征在于所述自粘性基質(zhì)包含固體或半固體半透性聚合物(1)其中已摻入游離堿形式的胺功能藥，(2)其用胺功能藥飽和并以基質(zhì)中大量微貯存池包含所述藥物，(3)其對(duì)于胺功能藥的游離堿是高度可透過(guò)的，(4)其對(duì)于質(zhì)子化形式的胺功能藥是不可透過(guò)的，(5)其中微貯存池的最大直徑小于基質(zhì)的厚度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的TDS，其特征在于微貯存池的平均直徑為0.5～20μm.
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的TDS，其特征在于所述胺功能藥具有在pH7.4時(shí)log P≥2.8的辛醇/水分配系數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的TDS，其特征在于胺功能藥的pKa為7.4～8.4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的TDS，其特征在于所述胺功能藥是多巴胺D2受體激動(dòng)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的TDS，其特征在于所述多巴胺D2受體激動(dòng)劑是氨基四氫化萘化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的TDS，其特征在于所述氨基四氫化萘化合物是羅替戈汀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的TDS，其特征在于所述胺功能藥是抗膽堿能藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的TDS，其特征在于所述抗膽堿能藥是奧昔布寧。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的TDS，其特征在于自粘性基質(zhì)不含能吸收TDS/皮膚界面處的胺功能藥的鹽的顆粒。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的TDS，其特征在于所述聚合物基質(zhì)包括硅酮型壓敏粘合劑。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的TDS，其特征在于所述聚合物基質(zhì)包括兩種或多種作為主要粘合組分的硅酮型壓敏粘合劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的TDS，其中硅酮型壓敏粘合劑是包含聚硅氧烷和樹(shù)脂的高粘度硅酮型壓敏粘合劑和包含聚硅氧烷和樹(shù)脂的中等粘度硅酮型壓敏粘合劑的混和物。
14.通過(guò)將根據(jù)權(quán)利要求1～13任一項(xiàng)的TDS施用于患者皮膚治療患有可用胺功能藥治療的疾病的患者的方法。
全文摘要
改良的透皮遞藥系統(tǒng)(TDS)，其包含對(duì)基質(zhì)組分為惰性的背層、包含胺功能藥的自粘性基質(zhì)和在用前除去的保護(hù)箔片或薄片，其特征在于所述自粘性基質(zhì)包含固體或半固體半透性聚合物(1)其中已摻入游離堿形式的胺功能藥，(2)其用胺功能藥飽和并以基質(zhì)中大量微貯存池包含所述藥物，(3)其對(duì)于胺功能藥的游離堿是高度可透過(guò)的，(4)其對(duì)于質(zhì)子化形式的胺功能藥是不可透過(guò)的，(5)其中微貯存池的最大直徑小于基質(zhì)的厚度。所述TDS提供了增強(qiáng)的通過(guò)TDS/皮膚界面的胺功能藥的通量。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1671365SQ03818439
公開(kāi)日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月30日
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