專利名稱：輸精管吻合術用聚合物支架的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的醫(yī)療設備，該醫(yī)療設備用來促進和輔助被稱為輸精管吻合術的泌尿科手術的進行。輸精管吻合術是通常作為男性節(jié)育方法而施行的輸精管結扎術的逆轉手術。相對而言，輸精管結扎術比較簡單，從20世紀20年代起就按照常規(guī)的原則來施行。在施行局部麻醉之后，在陰囊上一側睪丸的上方切開一個小的切口，輸精管的一小部分于是被切除(圖1)，斷口端部打上結或灼合以阻止它們的再結合。手術是在兩側睪丸的上部進行的。
輸精管結扎術在短期內(nèi)會產(chǎn)生一些副作用(例如些許腫脹并且亦或可能發(fā)炎)，輸精管結扎術是一種流行并且非常有效的節(jié)育方法，其可靠性好、經(jīng)濟劃算、無需維護而且基本上不會有不適感。
如果由于某種原因，男性希望恢復其生育能力，已經(jīng)開發(fā)了一種被稱為輸精管吻合術的顯微外科手術可以對輸精管結扎進行逆轉。在大多數(shù)的病例中施行的輸精管吻合術還算是成功的，盡管比照初始狀況而言觀察到相當程度的精子數(shù)量和質(zhì)量的下降。而且，長期而言，例如由于輸精管在吻合部位緩慢縮窄的結果，精子的質(zhì)量會進一步的下降。泌尿科醫(yī)師取得共識的是，原始輸精管結扎和輸精管吻合術的間隔時間是預估輸精管吻合手術成功性的一個重要指標。
因此本發(fā)明的一個目的是提供能夠使輸精管吻合術有效和快速地進行的手段。
因此，本發(fā)明涉及一種用于哺乳動物輸精管吻合術的可植入型管狀醫(yī)用器件。
該器件也被稱為“支架”(stent)，用來幫助輸精管的兩斷端的再結合，使得不發(fā)生在接合位置處的輸精管內(nèi)腔的縮窄。所述支架至少通過三處縫合固定到位，以防止精液泄漏和外部支架的脫位。每一處的縫合都連接輸精管睪丸側斷端和輸精管腹側斷端，支架這樣被固定到其位置。為了要在體內(nèi)植入這樣的一個器件，該器件應該能為身體所接納。
因此優(yōu)選所述器件由生物相容性材料制成。這也將使不希望的副作用如發(fā)炎、排斥反應、結疤和/或凝血的發(fā)生機會最小化。
為了使用所述支架幫助輸精管的兩斷端的再結合，使得不發(fā)生在接合位置處的輸精管的內(nèi)腔的縮窄，可以采用特定的形狀來提供這些特點。
因此，在本發(fā)明的一個實施方式中，所述管狀醫(yī)用器件的兩端呈圓錐狀，如圖2B中所示。圖2B中的角α的合適值范圍在30-80°，優(yōu)選在40-70°，比如60°。
這樣具有如下的優(yōu)點，即該支架可以容易地插進輸精管的兩斷端。
所述支架可以提供有能夠將其固定到位的設置。優(yōu)選采用脊的形式，所述脊可以設置在該器件的中間部位。所述脊的基本功能是防止支架從接合處移開。在一個優(yōu)選的實施方式中，所述管狀醫(yī)用器件在器件的中間部位包含一個脊。因此任何可以使支架保持其位置的措施都可以視為本發(fā)明的一種實施方式。
泌尿科醫(yī)師們采用三處縫合，將所述支架固定到其位置。每一處的縫合都連接輸精管睪丸側斷端和輸精管腹側斷端，支架這樣被固定到其位置。
為將支架固定到位，制造支架的生物相容性材料最好具有某些特性。為將支架固定到位，如果材料在插入到輸精管時具有一定的硬度是有利的，而在插入并縫合后，又希望支架能夠較好地適合輸精管的組織特性。因此根據(jù)本發(fā)明設計的材料在植入后由于吸收水分而膨脹。支架的構造于是具有了比得上原有輸精管及其周圍組織的機械特性。
原則上，輸精管吻合術用支架可以由任何適當?shù)木酆衔锊牧现圃?。所用材料可以具有相似的或稍微不同的膨脹特性。采用親水性成分不占有優(yōu)勢的聚合物材料可以得到能在更長的時間范圍(time-window)內(nèi)操作處理的支架，從而使得輸精管吻合術更加容易進行。然而，在例如為了提供不同的膨脹特性而改變聚合物材料的成分時，不應該減損聚合物材料的生物相容性。
選擇聚合物材料的成分時，膨脹發(fā)生的時幀(time-frame)可以是變化的。如果手術快速進行，支架膨脹的時幀為1-2分鐘之內(nèi)或更長是合適的。
因此，優(yōu)選所述可植入的醫(yī)用器件所用的生物相容性材料在干燥狀態(tài)下具有硬挺性，在潤濕狀態(tài)下具有橡膠狀力學性能。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于構造所述支架的材料。本發(fā)明因此包括用于構造所述支架的生物材料和該生物材料的合成方法。
本發(fā)明因此還涉及一種親水性生物相容性材料，其包含一種親水成分和一種疏水成分，所述親水成分和疏水成分的摩爾比在0.1到10之間，優(yōu)選在0.3到5之間，更優(yōu)選在0.5到3之間。
在本發(fā)明的一個實施方式中，所述生物相容性材料還包含不大于80重量％的交聯(lián)劑。
據(jù)認為所述生物相容性材料中的親水成分在該材料插入輸精管后能夠提供彈性特征。不希望被任何理論所束縛，我們認為生物相容性材料的膨脹是由于材料吸收水分引起的。這也是在選擇生物相容性材料中親水成分時的一個標準。
在本發(fā)明的一個實施方式中，所述親水材料選自其上帶有親水性側鏈的甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸2-羥乙酯，甲基丙烯酸2-N，N-二甲基氨基乙酯，或者是諸如N-乙烯基吡咯烷酮的化合物。在一個優(yōu)選的實施方式中，所用親水材料是N-乙烯基吡咯烷酮。
在本發(fā)明的一個實施方式中，所述疏水材料選自疏水的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，優(yōu)選甲基丙烯酸正丁酯。
所述生物相容性材料還包含一種能夠交聯(lián)所述親水和疏水成分的交聯(lián)劑。
在本發(fā)明的一個實施方式中，所述交聯(lián)劑選自具有親水特性的甲基丙烯酸酯型雙官能反應性單體，優(yōu)選四甘醇二甲基丙烯酸酯。
反應性單體(親水和疏水成分)連同交聯(lián)劑一起發(fā)生聚合反應。本發(fā)明因此還涉及到一種親水性生物相容性材料的制備方法，其包括其包括使親水成分、疏水成分和交聯(lián)劑聚合。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，聚合后得到的材料是一種親水性的三維聚合物網(wǎng)絡，其組成中包含N-乙烯基吡咯烷酮作為親水組分，其它的組分為甲基丙烯酸正丁酯(疏水部分)，和雙官能交聯(lián)劑分子四甘醇二甲基丙烯酸酯。
所述生物相容性材料可以被制成均質(zhì)的玻璃狀桿體，在保持材料無水的情況下，由這些桿體可以機械加工出所述的聚合物支架?？梢允褂糜嬎銠C控制的車床/軋制工具來制備所述的支架，也可以使用其它的可以使該材料成形的技術。
所述支架已經(jīng)使用兔子標本作過輸精管吻合術試驗。
手術操作的詳細資料在實施例2中敘述。


圖1表示輸精管結扎后和輸精管吻合前的情形，可見輸精管的兩端。
圖2A表示根據(jù)本發(fā)明的輸精管吻合術用支架的示意圖。
圖2B表示圖2A中的支架的示意圖，包括以mm表示的尺寸。
圖2C表示在顯微鏡(放大倍率為9倍；支架長度為9mm)下觀察到的根據(jù)本發(fā)明的支架的圖像。該支架材料得自N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸正丁酯，使用四甘醇二甲基丙烯酸酯作為雙官能交聯(lián)劑。
圖3A輸精管吻合術用支架的橫斷面顯微圖片，所述支架在植入#3兔子體內(nèi)15周以后取出。
Figure 3B同一輸精管在接近支架近端大約1cm處的橫斷面顯微圖片。
實施例1親水性生物相容的輸精管吻合術用支架材料的制備。
輸精管吻合術用支架的構造材料由N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸正丁酯，以及雙官能交聯(lián)劑四甘醇二甲基丙烯酸酯制得。采用AIBN作為自由基引發(fā)劑引發(fā)這些反應性物質(zhì)之間的聚合。
典型的，混合N-乙烯基吡咯烷酮(25.83g，232mmol)、甲基丙烯酸正丁酯(14.17g，355mmol)和四甘醇二甲基丙烯酸酯(220mg，0.2mol％)以及AIBN(24mg，0.044mol％)，并轉移至特氟隆管中(長20cm，內(nèi)徑8mm，外徑10mm)。這些管的一端用玻璃塞緊密封住，將管子置入恒溫油浴中，所述油浴連接著一個時間/溫度控制系統(tǒng)(PM Lauda，Kningshofen Germany)。隨后，運行如下的時間/溫度曲線(i)初始60分鐘從環(huán)境溫度升溫至60℃；(ii)接著300分鐘恒溫60℃；(iii)接著60分鐘升溫至80℃；(iv)接著240分鐘恒溫80℃；(v)接著60分鐘升溫至100℃；(vi)接著240分鐘恒溫100℃；(vii)冷卻至環(huán)境溫度(非強制)。通過上述步驟可以制出期望的材料，小心打開特氟隆管，得到硬質(zhì)透明玻璃狀的桿體。桿體的上下部分被切掉不要。通過機械加工由剩余的材料制出輸精管吻合術用支架。
實施例2
使用所述輸精管吻合術用支架再造兔子標本輸精管的研究。
在研究中用26只新西蘭白兔來評價所述輸精管吻合術用支架的性能。切除動物的輸精管(左和右)，并且或者采用支架方式(n＝13)或者采用單層顯微外科端對端吻合手術(n＝13)使之再接合。
精子細胞計數(shù)顯示了該支架的功效。而且可以確定的是，手術操作顯著加快和簡化了。精液分析的結果匯總在表1和2中。
表1.對帶有兩個植入微支架的兔子測得的精子細胞濃度

表2.對采取常規(guī)端對端輸精管吻合術的對照組兔子測得的精子細胞濃度

從表1和2的數(shù)據(jù)可以清楚的看到，與對照組相比較，采用本發(fā)明的支架的手術組動物的術后精細胞濃度有提高。并且，手術時間，即手術的持續(xù)時間，大大縮減了，下面表3的數(shù)據(jù)明顯地表明了這一點，其表明通過采用本發(fā)明的支架，手術時間明顯縮減。
表3.采用支架的試驗組和常規(guī)再造的試驗組的手術時間(p＜0.001)

此外，通過支架的應用，可以使人員和醫(yī)療設備的更加有效的利用。這個結果的意義是重要的，因為顯微外科輸精管吻合術已經(jīng)被認為是輸精管切除術引起的障礙性精子缺乏癥的首選治療方法，這強調(diào)了本發(fā)明的重要性。
手術后14-15周進行了組織學的研究。將編號1、2和3的兔子的包含一個輸精管吻合術用支架的輸精管固定于福爾馬林中，制備多個橫斷面片斷，并用光學顯微鏡檢查。3只兔子中，沒有一只觀察到在圍繞輸精管吻合術用支架周圍的輸精管上的組織反應。輸精管吻合術用支架內(nèi)腔在其整個長度上是敞開的，有利于精子通過接合處。
圖3表示了一個有代表性的輸精管吻合術用支架的橫斷面顯微圖片(蘇木精/曙紅染色)，所述支架在植入#3兔子體內(nèi)15周以后取出(圖3A)。圖3B表示同一輸精管在接近支架處的橫斷面顯微圖片。
從圖中可以清楚地看出根據(jù)本發(fā)明的支架適用于輸精管吻合術。
這個初步研究明顯表明了輸精管吻合術用支架的有效性。在兔子標本試驗中可以順利的完成輸精管吻合術，通過使用支架形成一個別致的支架管腔，而支架的生物-材料不產(chǎn)生不利的效果。而且，在將采用支架的試驗組和常規(guī)再造的試驗組相比較時，沒有發(fā)現(xiàn)縮窄現(xiàn)象。
所述醫(yī)用器件在吻合位置處對輸精管提供力學支撐，其對保持輸精管的開放是有功效的。而且，所述輸精管吻合術用支架很好地輔助并加快輸精管吻合術的進行。
在本發(fā)明的一個替代實施方案中，所述支架可以做成封閉的栓的形狀，而不是中空的管狀器件。其外部形狀和材質(zhì)可以與上文所述相同。由于在該實施方案中的栓不是中空的，其可以用來在輸精管切斷后封閉輸精管睪丸側斷端。這樣可以密封住輸精管而達到有效的絕育，是常規(guī)的輸精管結扎的替代方案。這種絕育術的優(yōu)點是，其逆轉手術相對容易進行，用上文所述的中空的支架取代該栓即可。
權利要求
1.用于哺乳動物輸精管吻合術的可植入型管狀醫(yī)用器件，其包含一種親水性生物相容性材料，所述材料包含一種親水成分和一種疏水成分，所述親水成分和疏水成分的摩爾比在0.1到10之間。
2.根據(jù)權利要求1的可植入型管狀醫(yī)用器件，其中所述器件由生物相容性材料制造。
3.根據(jù)權利要求1或2的可植入型管狀醫(yī)用器件，其中所述管狀醫(yī)用器件的兩端呈圓錐狀。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項的可植入型管狀醫(yī)用器件，其中所述管狀醫(yī)用器件的中間部分包含一個脊。
5.根據(jù)權利要求1-4中任一項的可植入型醫(yī)用器件，其中所述生物相容性材料在干燥狀態(tài)下具有硬挺性，在潤濕狀態(tài)下具有橡膠狀力學性能。
6.根據(jù)前述任一權利要求的可植入型醫(yī)用器件，其中所述親水成分和疏水成分的摩爾比在0.3到5之間，優(yōu)選在0.5到3之間。
7.根據(jù)前述任一權利要求的可植入型醫(yī)用器件，其還包含不大于80重量％的交聯(lián)劑。
8.根據(jù)前述任一權利要求的可植入型醫(yī)用器件，其中所述親水材料是N-乙烯基吡咯烷酮。
9.根據(jù)前述任一權利要求的可植入型醫(yī)用器件，其中所述疏水材料是甲基丙烯酸正丁酯。
10.根據(jù)前述任一權利要求的可植入型醫(yī)用器件，其中所述交聯(lián)劑是四甘醇二甲基丙烯酸酯。
11.制備根據(jù)前述任一權利要求所述的親水性生物相容性材料的方法，其包括使親水成分、疏水成分和交聯(lián)劑聚合，所述交聯(lián)劑優(yōu)選為一種雙官能交聯(lián)劑。
12.根據(jù)權利要求11的方法，其中所述交聯(lián)劑是四甘醇二甲基丙烯酸酯。
13.根據(jù)權利要求11或12的方法，其中所述聚合是由自由基引發(fā)劑引發(fā)的，所述自由基引發(fā)劑優(yōu)選為AIBN。
14.根據(jù)權利要求1-10的任何一項所述的或根據(jù)權利要求11-13的任何一項方法制得的用于輸精管吻合術的支架。
15.根據(jù)權利要求14的支架在制備輸精管吻合術器具中的應用。
16.根據(jù)權利要求14的支架在連接哺乳動物的生物管道中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于哺乳動物輸精管吻合術的可植入型管狀醫(yī)用器件，其中該器件是由一種親水性生物相容性聚合物制成的，該聚合物包含一種親水成分，優(yōu)選為N－乙烯基吡咯烷酮；一種疏水成分，優(yōu)選為丙烯酸正丁酯；和一種交聯(lián)劑，優(yōu)選四甘醇二甲基丙烯酸酯。本發(fā)明還涉及一種通過聚合其組成物質(zhì)來制備所述聚合物的方法。
文檔編號A61F2/26GK1665456SQ03815215
公開日2005年9月7日 申請日期2003年4月25日 優(yōu)先權日2002年4月25日
發(fā)明者亨里克斯·約瑟夫斯·伊麗莎白·約翰內(nèi)斯·弗里霍夫 申請人:烏羅實業(yè)股份有限公司