專(zhuān)利名稱(chēng)：可咀嚼的軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性涉及一種可咀嚼的基質(zhì)組合物。本發(fā)明還涉及一種可咀嚼的軟膠囊及其制備方法，并且具體說(shuō)涉及具有可控制的可咀嚼稠度的可咀嚼的軟膠囊。
背景技術(shù)：
可咀嚼的劑量形式可以制造成固體形式，如可咀嚼的片劑，或彈性的半固體形式，如咀嚼膠、模制凝膠或可咀嚼的軟膠囊。彈性半固體形式可提供較好的口感和顧客的認(rèn)同性，可咀嚼的軟膠囊還具有總體上易攝取和可以傳遞精確量活性成分的益處。
由包膠填充料或基質(zhì)的外鞘形成的軟膠囊是一種類(lèi)型的劑量形式，常用于經(jīng)口傳遞藥劑、維生素、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑或其它物質(zhì)。這種軟膠囊的某些類(lèi)型被設(shè)計(jì)成可由使用者咀嚼。可咀嚼的軟膠囊或可咀嚼的軟凝膠傳統(tǒng)上被設(shè)計(jì)成使用者咀嚼，讓膠囊將填充料釋放至口中，而不是吞咽填充料仍然包膠在外鞘內(nèi)的膠囊?？删捉赖哪z囊特別適宜于傳遞鎮(zhèn)痛藥、維生素、礦物質(zhì)和感冒藥。當(dāng)填充料被釋放后，使用者咀嚼破碎的外鞘，直至它部分地或完全地分散。或者，外鞘可以含有咀嚼膠基料，這種基料被制成不適于吞咽。
雖然可咀嚼的軟膠囊可提供有效的劑量體系，但使用者的認(rèn)同性還是受到膠囊感觀性能的局限，其有時(shí)被評(píng)論為如同皮質(zhì)感或橡膠感，以及一些消費(fèi)者在咀嚼已釋放填充料后的破碎外鞘時(shí)感到難受。目前的軟膠囊具有外鞘和填充料之間在質(zhì)地和口感方面存在明顯差異的缺點(diǎn)。除此之外，它們往往隨時(shí)間而硬化。本發(fā)明的目的就是要解決這些問(wèn)題和局限。
發(fā)明概述本發(fā)明一般性涉及一種可用作劑量(dosage)傳遞系統(tǒng)的軟膠囊。當(dāng)用作口服劑量形式時(shí)，這種軟膠囊顯示可咀嚼膠囊中存在的合意的稠度、質(zhì)地和其它感觀性能。適宜于咀嚼的膠囊通常含有凝膠形成用聚合物、增塑劑、聚合物改性劑和水。膠囊還含有欲傳遞給使用者的活性成分，并且非必需地含有風(fēng)味劑、甜味劑和/或味道掩蔽劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，軟膠囊通常含有包膠在外鞘中的基質(zhì)?；|(zhì)由凝膠形成用聚合物、第一增塑劑、水和聚合物改性劑形成。外鞘由第二凝膠形成用聚合物和第二增塑劑形成?；钚猿煞挚梢园诨|(zhì)內(nèi)。第一和第二凝膠形成用聚合物之一或兩者可以是顯出預(yù)定范圍起霜值(bloom)的明膠。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，基質(zhì)包括顯出約0至約250范圍起霜值的明膠。外鞘包括顯出約80至約250范圍起霜值的明膠。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，軟膠囊具有由顯出約0至約80范圍起霜值的明膠所形成的基質(zhì)，和顯出約100至約150范圍起霜值的外鞘。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)包括顯出約20至約250范圍起霜值的明膠。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)包括顯出約40至約80范圍起霜值的明膠。
用于形成本發(fā)明軟膠囊之基質(zhì)的聚合物改性劑通常包括羧酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于形成軟膠囊之基質(zhì)的聚合物改性劑選自乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸及其的組合。
用于形成軟膠囊之基質(zhì)和/或外鞘的增塑劑可以包括多元醇。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，軟膠囊使用選自甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇及其的組合的增塑劑來(lái)形成。
本發(fā)明還包括制作軟膠囊的方法。該方法一般包括以下步驟將凝膠形成用聚合物與聚合物改性劑合并，將合并的凝膠形成用聚合物和聚合物改性劑保溫(incubate)，形成基質(zhì)；并且將基質(zhì)包膠，形成可咀嚼的軟膠囊。
在一個(gè)實(shí)施方案中，形成用于傳遞口服劑量的活性成分的可咀嚼的軟膠囊的方法包括以下步驟將明膠、增塑劑、聚合物改性劑和水一起混合，形成基質(zhì)，將基質(zhì)保溫，將基質(zhì)冷卻，并且將基質(zhì)包膠在外鞘內(nèi)。在此實(shí)施方案中，明膠顯出約0至約250范圍的起霜值并且增塑劑包括多元醇。而且，聚合物改性劑包括羧酸并且外鞘含有增塑劑和顯出約80至約250范圍起霜值的明膠。
本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)，將在下面作詳細(xì)描述。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供可咀嚼的軟凝膠組合物。該組合物可最大程度地降低或減少傳統(tǒng)使用者主要關(guān)于基質(zhì)和膠囊外殼或外鞘之間由目前的技術(shù)所導(dǎo)致的質(zhì)地差異感覺(jué)的抱怨。因此，本發(fā)明描述一種可咀嚼的軟凝膠組合物，該組合物具有膠囊整體上均勻、可控的口感。
這種軟凝膠是由親水性基質(zhì)制成的，其中所說(shuō)的親水性基質(zhì)在聚合物改性劑的存在下含有凝膠形成用聚合物及其低聚物或水解物，其中所說(shuō)的聚合物改性劑可以控制基質(zhì)的質(zhì)地、粘度和熔點(diǎn)。除此之外，外鞘含有聚合物改性劑以及凝膠形成用聚合物組合物和增塑劑。這樣的組合具有可提供穩(wěn)定的組合物的有益效果，其中由于基質(zhì)和外殼之間的結(jié)構(gòu)類(lèi)似性，從而減少了外殼和基質(zhì)之間的質(zhì)量傳遞。
下面描述具有適合用作可咀嚼劑量形式、從而用于傳遞治療、診斷和/或食療劑的感觀特征的軟膠囊。軟膠囊的感觀特征，例如質(zhì)地和咀嚼性，可通過(guò)膠囊制劑中所含的聚合物改性劑來(lái)增強(qiáng)。除此之外，聚合物改性劑可增強(qiáng)用于形成膠囊基質(zhì)和/或外鞘的凝膠形成用聚合物的物理和/或化學(xué)性能，由此有助于軟膠囊的加工。軟膠囊中一般含有親水性、水溶性基質(zhì)，其含有一種或多種活性成分并且包膠在親水性、水溶性外鞘內(nèi)。基質(zhì)和外鞘一般是由相似的物料來(lái)形成的，但它們的組成可以有一些變化，這也屬于本發(fā)明的范圍。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“凝膠形成用聚合物”和“凝膠形成用組合物”是指當(dāng)適當(dāng)溶解或分散在水或含水介質(zhì)中時(shí)可以形成凝膠的聚合物的任何天然或合成聚合物料或部分水解物。凝膠形成用組合物的實(shí)例包括蛋白質(zhì)，如來(lái)自不同來(lái)源的不同類(lèi)型的明膠。具體實(shí)例是酸和石灰骨牛明膠；豬骨明膠；豬皮明膠；牛皮明膠和魚(yú)明膠。凝膠形成用組合物的其它實(shí)例是多糖性質(zhì)的組合物。具體實(shí)例是藻酸鈉和鈣；天然和改性淀粉和淀粉水解物；果膠和支鏈淀粉及纖維素衍生物，如羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素，及其的鹽。凝膠形成用組合物可以是親水性聚合物，可單獨(dú)或與其結(jié)構(gòu)單元、其低聚物或水解物組合使用。本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“活性成分”意指包括治療、診斷或營(yíng)養(yǎng)劑，如藥劑、維生素、礦物質(zhì)、水果提取物、草藥和其它可包膠的意欲在口腔或胃腸道中產(chǎn)生局部效果的或意欲產(chǎn)生全身效果的物質(zhì)，或者支持所需效果的那些本領(lǐng)域技術(shù)人員所能理解的這些物質(zhì)的組合?？稍诒緫?yīng)用中使用的活性成分的實(shí)例是平喘藥，如沙丁胺醇、茶堿；抗癲癇藥，如苯妥英；鎮(zhèn)痛藥，如對(duì)乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬、阿司匹林、美洛昔康和celecoxib；非甾族抗炎藥(NSAIDs)；β-內(nèi)酰胺抗生素，如阿莫西林；大環(huán)內(nèi)酯抗生素，如阿佐霉素(azythromycin)和克拉霉素；礦物質(zhì)補(bǔ)劑，如鐵、鉀、鈣、鎂補(bǔ)劑及其的鹽；和維生素，如維生素C、B復(fù)合物、A、E、K和D；及其它食物補(bǔ)劑。
本文中“聚合物改性劑”是指藥學(xué)可接受的化合物，這些化合物具有在適當(dāng)加工條件下改變一種或多種本文所公開(kāi)的或在軟膠囊配制中通常已知使用的凝膠形成用聚合物的一種或多種物理和/或化學(xué)性能的能力、從而增強(qiáng)膠囊制劑在加工過(guò)程的性能和/或成品膠囊產(chǎn)品的性能和/或物理性能。
本發(fā)明軟膠囊中含有本發(fā)明的聚合物改性劑，是為了改變膠囊制劑中所含的凝膠形成用聚合物的一種或多種物理和/或化學(xué)性能。作為一個(gè)實(shí)例，聚合物改性劑可以降低基質(zhì)制劑中的凝膠形成用聚合物的熔點(diǎn)。隨著熔點(diǎn)降低，使凝膠形成用聚合物呈液態(tài)就需要較少的熱量，由此降低了加工制劑和允許摻入熱敏型藥物或藥劑所需要的能量成本和時(shí)間。
除可以降低凝膠形成用聚合物的熔點(diǎn)外，聚合物改性劑還可以降低膠囊制劑中存在的一種或多種凝膠形成用組合物的粘度，由此提供在加工過(guò)程中更容易流動(dòng)的制劑(“可流動(dòng)”組合物)。同樣，通過(guò)這種改變可以有助于膠囊的制造。凝膠改性劑還可以防止凝膠在儲(chǔ)藏過(guò)程中的凝膠硬化并且提高可咀嚼產(chǎn)品在口中的崩解性和溶解性。
聚合物改性劑可能具有的效果的第三個(gè)說(shuō)明性實(shí)例是降低膠囊制劑中的一種或多種凝膠形成用聚合物的分子量。這種降低還往往可以影響凝膠形成用聚合物的其它物理性能，無(wú)論是在膠囊生產(chǎn)過(guò)程中還是在成品膠囊產(chǎn)品中。
本發(fā)明的聚合物改性劑還可以增強(qiáng)成品軟膠囊的質(zhì)地或咀嚼性。膠囊的質(zhì)地，相比缺乏聚合物改性劑時(shí)，可以趨于具有較低的“皮質(zhì)感”，由此為膠囊使用者提供更可接受的口感。
雖然為描述聚合物改性劑具有對(duì)膠囊制劑和成品膠囊產(chǎn)品的可能的影響，而列舉了這些具體的實(shí)例，但這些實(shí)例僅是為舉例說(shuō)明目的而提供的，并且不限制本發(fā)明的范圍。為使膠囊制劑落入本發(fā)明的范圍內(nèi)，這些具體的可能的效果不一定非得出現(xiàn)。事實(shí)上，通過(guò)將聚合物改性劑包含入膠囊制劑中，可能會(huì)實(shí)現(xiàn)這些和/或其它效果，由此提供咀嚼可接受的軟膠囊。
軟凝膠膠囊通常通過(guò)旋轉(zhuǎn)模加工來(lái)生產(chǎn)，如J.P.Stanley于“TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy”L.Lachman，(編者)，Lea和Febiger(出版者)，Philadelphia(1976)中所述的，其引入本文作為參考，如同在本文中充分公開(kāi)一樣。在本發(fā)明的方法中，將凝膠形成用聚合物(例如，明膠制劑)的熔融塊從儲(chǔ)器中送入轉(zhuǎn)鼓上，形成兩條相隔的半熔融狀態(tài)的明膠片或帶。將這些明膠帶沿輥的周?chē)M(jìn)料，并且以會(huì)聚的角度集合進(jìn)入一對(duì)輥模的輥隙中，其中在所說(shuō)的一對(duì)輥模中包括彼此相對(duì)的模腔。將待包膠的含有活性成分的基質(zhì)送入明膠帶的楔型連接處。
將明膠帶在模具之間連續(xù)傳送，基質(zhì)部分被捕集在模腔內(nèi)的明膠片之間。然后將明膠片壓制在一起，并且沿每個(gè)模具的周?chē)袛啵员忝髂z片的相對(duì)邊緣流動(dòng)在一起，形成包圍在被捕集的藥劑周?chē)倪B續(xù)明膠外鞘。然后，可以將明膠片的與形成膠囊的片段分離的部分收集，用于再循環(huán)。然后，將非常軟的膠囊干燥，以增加外鞘的完整性，并且包裝，以便后期進(jìn)行分配和消費(fèi)。
本發(fā)明的可咀嚼的軟膠囊一般是通過(guò)將凝膠形成用組合物、聚合物改性劑、增塑劑和水合并，混合或不混合，并且同時(shí)將混合物的熱量保持在約40至約75℃來(lái)形成。然后，允許這種基質(zhì)混合物保溫約4至約72小時(shí)，同時(shí)將其溫度保持在約40至約75℃。然后將基質(zhì)混合物冷卻至約30至約40℃。然后將基質(zhì)混合物包膠。然后將膠囊空氣冷卻至約5至約25℃。還將膠囊干燥至最終含水量達(dá)約5至約20wt％范圍。最終含水量還可以是約5至約10％。在干燥之前，基質(zhì)可以含有約20％至約50wt％的水分。在干燥之前，含水量還可以是約25％至約35wt％?；钚猿煞挚梢詮拈_(kāi)始制備凝膠塊時(shí)添加，如果它們是化學(xué)和物理穩(wěn)定的話(huà)?？梢蕴砑硬环€(wěn)定的活性物，優(yōu)選在包膠之前的最后一步中添加，以便最大程度地降低任何可能的降解。凝膠形成用組合物的性能部分地受其內(nèi)聚強(qiáng)度的影響，在至少是明膠的情形中，用“起霜值”來(lái)表示。這種起霜值是通過(guò)測(cè)定將0.5英寸直徑的柱塞移動(dòng)進(jìn)6.67％明膠凝膠(已在10℃下放置17小時(shí))4mm所需要的克重量來(lái)測(cè)定的。
將可咀嚼的軟凝膠膠囊設(shè)計(jì)成當(dāng)咀嚼時(shí)可以在短時(shí)間內(nèi)至少部分地分散或溶解在使用者口中，以便可咀嚼塊可以吞咽。因此，除上述性能外，膠囊的其余部分應(yīng)當(dāng)是在活性成分被釋放后是可溶的。這些其余部分還應(yīng)當(dāng)具有良好的“口感”。本文中，“口感”描述的咀嚼感。咀嚼膠囊的其余部分應(yīng)當(dāng)是愉快的或者至少不會(huì)導(dǎo)致可吞咽的組合物是不愉快的感覺(jué)。
意想不到地發(fā)現(xiàn)，具有這些理想性能的可咀嚼的軟膠囊可以由含有適量聚合物改性劑的膠囊制劑來(lái)生產(chǎn)，其中所說(shuō)的聚合物改性劑可改變其中的凝膠形成用組合物的一種或多種性能。據(jù)發(fā)現(xiàn)，這種膠囊制劑(其實(shí)例下面提供)可生產(chǎn)出顯出合意口感和溶解性的可咀嚼的軟膠囊。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的基質(zhì)配方，在干燥前，包括以下特定百分比的成分
表1.基質(zhì)配方

上述實(shí)施方案中的凝膠形成用聚合物可以是顯出約0至約250起霜值的明膠。增塑劑可以是多元醇，例如，甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇或其的組合。聚合物改性劑可以是一元、二元或多羧酸。更具體說(shuō)，聚合物改性劑可以是乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸或這些酸中的兩種或多種的組合。
在此實(shí)施方案中，膠囊還可以包括外鞘配方(干燥前)，其包括如下具體百分比的成分表2.外鞘配方

就基質(zhì)配方而言，凝膠形成用聚合物可以是明膠。明膠可以顯出約80至約250的起霜值。這種外鞘配方的增塑劑可以是多元醇，例如，選自甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇或其的組合的多元醇。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)的配方包括以下干燥后具體范圍的成分表3.基質(zhì)配方

同樣，基質(zhì)配方可以包括明膠作為凝膠形成用聚合物。在此情形中，明膠可以顯出約0至約80的起霜值。類(lèi)似地，增塑劑可以是多元醇，如選自上述所列的多元醇。而且，聚合物改性劑同樣可以是羧酸，如選自上述所列的羧酸。
在此實(shí)施方案中，膠囊制劑也可以含有外鞘，其含有以下具體范圍的成分。
表4.外鞘配方，干燥后

這種外鞘配方中的凝膠形成用聚合物可以是明膠，其顯出約100至約175范圍的起霜值。
可以理解的是，可以在上述范圍內(nèi)選擇不同的百分比，以便外鞘成分的百分比之和等于100％。如果使用附加成分，則可以在所列的范圍內(nèi)調(diào)整百分比，來(lái)容納附加成分。
在含有基質(zhì)和外鞘的膠囊制劑中，基質(zhì)可以含有第一凝膠形成用聚合物和第一增塑劑，外鞘可以含有第二凝膠形成用聚合物和第二增塑劑。取決于具體的配方，第一和第二凝膠形成用聚合物在其化學(xué)組成、起霜值和/或用量方面，既可以是彼此相同的也可以是不同的。類(lèi)似地，第一和第二增塑劑在其組成和/或用量方面既可以是相同的也可以是不同的。
由上述混合物形成的可咀嚼的軟膠囊，其在干燥后進(jìn)行儲(chǔ)藏并且隨后使用，是由以下具體重量份的成分組成的表5.膠囊組成，干燥后

實(shí)施例實(shí)施例1-5以下實(shí)施例描述各種實(shí)踐可接受的基質(zhì)制劑的制備和測(cè)試。
將明膠、明膠水解物和甘油混合并且加熱至約65℃過(guò)夜。然后，加入檸檬酸并且將混合物(mass)鑄模并且在低濕(20-30％)條件下20℃下干燥，直至總含水量達(dá)到約10％。測(cè)試干燥樣品的硬度、含水量和進(jìn)行其它質(zhì)地分析。使用裝配圓球探頭的質(zhì)地分析儀，硬度的范圍為約1至約100克力。以下的實(shí)施例的制劑是以舉例說(shuō)明本發(fā)明某些方面為目的而提出的并且不意圖限制本發(fā)明的范圍。各成分的最佳百分比取決于整體的制劑和各單個(gè)成分的性能。然而，最合意制劑的評(píng)價(jià)和選擇屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的，只有他們熟悉了本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容后。
表1中針對(duì)各化合物給出的數(shù)值表示化合物的每重量份數(shù)，及相應(yīng)的所獲得的硬度表6.基質(zhì)組合物實(shí)施例1-5

硬度是在干燥后測(cè)定的。上述的量是以重量比計(jì)的。對(duì)水進(jìn)行調(diào)整，以便水％是恒定的并且在干燥前為質(zhì)量的大約28％。完全凝膠水解物是具有零起霜值的水解明膠(本文中術(shù)語(yǔ)“水解物”可以指部分或完全水解物，按照用該術(shù)語(yǔ)的上下文內(nèi)容來(lái)理解)。
實(shí)施例6-A軟質(zhì)可咀嚼的膠囊組合物本發(fā)明的軟質(zhì)可咀嚼的膠囊組合物可以含有以下基質(zhì)和外鞘
表7.膠囊組合物

實(shí)施例7聚合物改性劑對(duì)基質(zhì)性能的影響制作由14.6％明膠(60-80起霜值)、14.6％甘油、14.6％SORBITOLSPECIALTM(SPI Polyols，Inc.New Castle，Delaware)、40％水(干燥前)和1.48％檸檬酸組成的凝膠基質(zhì)，通過(guò)將混合物在60℃下加熱處理約2小時(shí)。該熟化的基質(zhì)具有29℃的熔點(diǎn)。保溫24小時(shí)之后，同樣的基質(zhì)具有25.3℃的熔點(diǎn)并且其粘度降至初始值的52％，通過(guò)錐板式流變儀(TA instruments，Leatherhead，England)測(cè)試。
實(shí)施例8基質(zhì)和外鞘組合物及制備方法基質(zhì)組合物由以下成分組成明膠(60-80起霜值) 9.68明膠水解物 29.05檸檬酸 1.80三氯蔗糖 0.15甘油 21.28水 25.12色料和香精， 添加至100.00
將明膠和凝膠水解物在增塑劑的存在下于約60℃下溶解于水中。還將聚合物改性劑添加至混合物中并且通過(guò)在60℃下保溫12小時(shí)來(lái)改性混合物質(zhì)結(jié)構(gòu)。上述基質(zhì)配方具有水分活度0.39。保溫后，使用旋轉(zhuǎn)模機(jī)器進(jìn)行包膠，用以下的凝膠外鞘組合物明膠(100起霜值)39.92檸檬酸 1.00SORBITOL SPECIALTM19.57甘油 19.57水 24.95色料 0.004將膠囊在轉(zhuǎn)鼓式干燥器中干燥，其中，在開(kāi)始階段使用冷風(fēng)，以便將膠囊物質(zhì)凍凝并且保持外殼形狀完整。然后，使用隧道式干燥器完全干燥。干燥后的膠囊具有9.8％的含水量，和堅(jiān)硬的質(zhì)地(硬度峰值為91.9克力)，用TA-XT2質(zhì)地分析儀(Texture Technologies，Scarsdale，New York)，使用標(biāo)準(zhǔn)雙位(two bite)質(zhì)地分布分析，用0.25英寸直徑的探針在室溫下測(cè)定。
實(shí)施例9基質(zhì)和外鞘組合物及制備方法基質(zhì)組合物由以下成分組成明膠(60-80起霜值)9.03明膠水解物 27.09檸檬酸 1.79三氯蔗糖 0.14甘油 36.18水 25.56色料和香精， 添加至100.00
將明膠和凝膠水解物在增塑劑的存在下于60℃下溶解于水中。還將聚合物改性劑添加至混合物中并且通過(guò)在60℃下保溫12小時(shí)改性物質(zhì)結(jié)構(gòu)。保溫后，使用旋轉(zhuǎn)模機(jī)器進(jìn)行包膠，用以下的凝膠外鞘組合物明膠(100起霜值) 39.92檸檬酸 1.00SORBITOL SPECIALTM19.57甘油19.57水 24.95色料0.004將膠囊在轉(zhuǎn)鼓式干燥器中干燥，其中，在開(kāi)始階段使用冷風(fēng)，以便將膠囊物質(zhì)凍凝并且保持外殼形狀完整。然后，使用隧道式干燥器完全干燥。干燥后的膠囊具有10％的含水量，和柔軟的質(zhì)地(硬度峰值22.7克力)，用TA-XT2質(zhì)地分析儀，使用標(biāo)準(zhǔn)雙位質(zhì)地分布分析，用0.25英寸直徑的探針在室溫下測(cè)定。
實(shí)施例10含有溶液形式的活性成分的可咀嚼軟膠囊基質(zhì)使用實(shí)施例9和10中解釋的方法制備含有6.25mg/單位劑量的抗組胺藥(苯海拉明)的可咀嚼的軟膠囊制劑，其中在用聚合物改性劑保溫改性后，將活性物摻入填充料基質(zhì)中?；|(zhì)由9％明膠(60-80起霜值)、26.9％明膠水解物、26.9％甘油、9％山梨糖醇、1.8％檸檬酸、24.7％水和少于1％的甜味劑、色料和香精組成。
實(shí)施例11含有懸浮液形式的活性成分的可咀嚼軟膠囊基質(zhì)使用實(shí)施例9和10中解釋的方法制備含有80mg/劑量鎮(zhèn)痛解熱活性劑(對(duì)乙酰氨基酚)的可咀嚼的軟膠囊基質(zhì)，其中在用聚合物改性劑保溫改性后，將活性物摻入填充料基質(zhì)中?；|(zhì)由8.1％明膠(60-80起霜值)、24.4％明膠水解物、31.8％甘油、1.6％檸檬酸和10.8％包衣粉末形式的對(duì)乙酰氨基酚。
在閱讀了前面的描述后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以做出某些改進(jìn)和改良。應(yīng)當(dāng)理解的是，所有這些改進(jìn)和改良嚴(yán)格地講都屬于以下權(quán)利要求書(shū)的范圍。
權(quán)利要求
1.一種適宜于咀嚼的可咀嚼的軟膠囊，該軟膠囊具有基質(zhì)，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有至少一種凝膠形成用組合物，其含有聚合物、低聚物、單體、聚合物水解物或其的組合；至少一種增塑劑；至少一種聚合物改性劑；和水。
2.權(quán)利要求1的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的增塑劑是多元醇。
3.權(quán)利要求1的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的增塑劑選自甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇及其的組合。
4.權(quán)利要求1的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的聚合物改性劑是酸。
5.權(quán)利要求1的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的聚合物改性劑選自羧酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、前述酸的鹽和前述酸的組合。
6.權(quán)利要求1的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的聚合物改性劑是檸檬酸。
7.權(quán)利要求1的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的聚合物改性劑包括至少兩種羧酸的組合，其中所說(shuō)的羧酸選自乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、前述酸的鹽和前述酸的緩沖液。
8.權(quán)利要求1的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的凝膠形成用組合物是顯出約20至約250起霜值的明膠或明膠水解物。
9.權(quán)利要求1的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的凝膠形成用組合物是顯出約60至約80起霜值的明膠或明膠水解物。
10.權(quán)利要求1的可咀嚼的軟膠囊，還含有活性成分。
11.權(quán)利要求10的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的活性成分選自NSAIDs、鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、平喘藥、抗癲癇藥、抗生素、減充血?jiǎng)?、抗過(guò)敏反應(yīng)藥和食品補(bǔ)劑。
12.權(quán)利要求1的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有約20％至約50wt％的水。
13.權(quán)利要求1的可咀嚼的軟膠囊，其中基質(zhì)含有約25％至約35wt％的水。
14.一種可咀嚼的軟膠囊，含有基質(zhì)，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有第一凝膠形成用組合物，其含有聚合物、低聚物、單體、聚合物水解物或其的組合；第一增塑劑；聚合物改性劑；水和活性成分；和外鞘，其中所說(shuō)的外鞘含有第二凝膠形成用組合物和第二增塑劑。
15.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的第一凝膠形成用組合物是部分水解的明膠。
16.權(quán)利要求15的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的明膠顯出約20至約250的起霜值。
17.權(quán)利要求15的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的明膠顯出約40至約80的起霜值。
18.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的第二凝膠形成用組合物是明膠。
19.權(quán)利要求18的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的明膠顯出約80至約250的起霜值。
20.權(quán)利要求18的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的明膠顯出約100至約150的起霜值。
21.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的聚合物改性劑是酸。
22.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的聚合物改性劑選自羧酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、前述酸的鹽和前述酸的組合。
23.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的聚合物改性劑是檸檬酸。
24.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的聚合物改性劑包括至少兩種羧酸的組合，其中所說(shuō)的羧酸選自乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸和乙醇酸。
25.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有約20至約80wt％所說(shuō)的第一凝膠形成用組合物。
26.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有約30至約70wt％所說(shuō)的第一凝膠形成用組合物。
27.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有約5至約40wt％所說(shuō)的第一增塑劑。
28.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有約10至約30wt％所說(shuō)的第一增塑劑。
29.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有約0.1至約10wt％所說(shuō)的聚合物改性劑。
30.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有約0.25至約5wt％所說(shuō)的聚合物改性劑。
31.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有約20％至約50wt％水。
32.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有約25％至約35wt％水。
33.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的外鞘含有約60至約95wt％所說(shuō)的第二凝膠形成用組合物。
34.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的外鞘含有約5至約40％所說(shuō)的第二增塑劑。
35.權(quán)利要求14的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的活性成分選自NSAIDs，鎮(zhèn)痛藥，抗組胺藥，平喘藥，抗癲癇藥，抗生素，減充血?jiǎng)?，抗過(guò)敏反應(yīng)藥和食品補(bǔ)劑。
36.一種可咀嚼的軟膠囊，含有基質(zhì)，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有約20至約80wt％凝膠形成用組合物，該凝膠形成用組合物含有聚合物、低聚物、單體、聚合物水解物或其的組合；約5至約40wt％增塑劑；約0.1至約10wt％聚合物改性劑；約20至約50wt％水；和活性成分。
37.權(quán)利要求36的可咀嚼的軟膠囊，還含有外鞘，其中所說(shuō)的外鞘含有約60至約95wt％凝膠形成用聚合物和約5至約40wt％增塑劑。
38.權(quán)利要求36的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的聚合物改性劑是酸。
39.權(quán)利要求36的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的聚合物改性劑選自羧酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、前述酸的鹽和前述酸的組合。
40.權(quán)利要求36的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的聚合物改性劑是檸檬酸。
41.權(quán)利要求36的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的聚合物改性劑包括至少兩種羧酸的組合，其中所說(shuō)的羧酸選自乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、及其鹽和緩沖液。
42.權(quán)利要求36的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的凝膠形成用組合物選自碳水化合物、carbopolymers、多糖、淀粉、改性淀粉、藻酸鹽、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、蛋白質(zhì)、明膠或其的組合。
43.權(quán)利要求36的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的活性成分選自NSAIDs、鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、平喘藥、抗癲癇藥、抗生素、減充血?jiǎng)?、抗過(guò)敏反應(yīng)藥和食品補(bǔ)劑。
44.權(quán)利要求36的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的凝膠形成用組合物是顯出約20至約250起霜值的明膠。
45.權(quán)利要求36的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的凝膠形成用組合物是顯出約40至約80起霜值的明膠。
46.一種可咀嚼的軟膠囊，含有基質(zhì)，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有明膠、聚合物改性劑、增塑劑、水和活性成分，其中所說(shuō)的明膠顯出約20至約250的起霜值，其中所說(shuō)的聚合物改性劑包含羧酸，并且其中所說(shuō)的增塑劑包含多元醇；和外鞘，其中所說(shuō)的外鞘含有明膠和增塑劑，其中所說(shuō)的明膠顯出約80至約250的起霜值，并且其中所說(shuō)的增塑劑包含多元醇。
47.權(quán)利要求46的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的基質(zhì)含有0.1至約10wt％所說(shuō)的羧酸。
48.權(quán)利要求46的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的羧酸選自乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、前述酸的鹽和前述酸的組合。
49.權(quán)利要求46的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的羧酸是檸檬酸。
50.權(quán)利要求46的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的多元醇選自甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇及其的組合。
51.權(quán)利要求46的可咀嚼的軟膠囊，其中所說(shuō)的活性成分選自NSAIDs、鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、平喘藥、抗癲癇藥、抗生素、減充血?jiǎng)?、抗過(guò)敏反應(yīng)藥和食品補(bǔ)劑。
52.一種制作可咀嚼的軟膠囊的方法，包括將凝膠形成用組合物與聚合物改性劑合并，其中所說(shuō)的凝膠形成用組合物含有聚合物、低聚物、單體、聚合物水解物或其的組合；將合并的凝膠形成用組合物和聚合物改性劑保溫足以形成可流動(dòng)基質(zhì)的時(shí)間；和將基質(zhì)包膠，形成可咀嚼的軟膠囊。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所說(shuō)的聚合物改性劑是酸。
54.權(quán)利要求52的方法，其中所說(shuō)的聚合物改性劑選自羧酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、前述酸的鹽和前述酸的組合。
55.權(quán)利要求52的方法，其中所說(shuō)的聚合物改性劑是檸檬酸。
56.權(quán)利要求52的方法，其中基質(zhì)含有約0.1至約10wt％聚合物改性劑。
57.權(quán)利要求52的方法，其中基質(zhì)含有約0.25至約5wt％聚合物改性劑。
58.權(quán)利要求52的方法，其中合并步驟還包括向凝膠形成用組合物中添加水和增塑劑。
59.權(quán)利要求52的方法，其中凝膠形成用組合物是顯出約20至約250起霜值的明膠。
60.權(quán)利要求52的方法，其中凝膠形成用組合物是顯出約40至約80起霜值的明膠。
61.權(quán)利要求52的方法，其中包膠步驟包括將基質(zhì)與外鞘合并，所說(shuō)的外鞘含有凝膠形成用聚合物和增塑劑。
62.權(quán)利要求52的方法，其中保溫步驟進(jìn)行約4至約72小時(shí)。
63.權(quán)利要求52的方法，其中在保溫步驟過(guò)程中，將合并的凝膠形成用組合物和聚合物改性劑的溫度保持在約40℃至約75℃。
64.權(quán)利要求52的方法，還包括在包膠步驟之前將基質(zhì)冷卻。
65.權(quán)利要求52的方法，還包括將可咀嚼的軟膠囊的含水量調(diào)節(jié)至約5至約20wt％。
66.一種形成可咀嚼的軟膠囊的方法，其中所說(shuō)的軟膠囊用于進(jìn)給口服劑量的活性成分，所說(shuō)的方法包括以下步驟將明膠組合物、增塑劑、聚合物改性劑和水一起混合，形成基質(zhì)，其中明膠組合物顯出約20至約250的起霜值，其中增塑劑包含多元醇，并且其中聚合物改性劑包含羧酸；將基質(zhì)保溫；將基質(zhì)冷卻；將基質(zhì)包膠在外鞘中，其中外鞘含有增塑劑和顯出約80至約250起霜值的明膠。
67.權(quán)利要求66的方法，其中在保溫步驟過(guò)程中，將基質(zhì)的溫度保持在約40至約75℃。
68.權(quán)利要求66的方法，其中保溫步驟進(jìn)行約4至約72小時(shí)。
69.權(quán)利要求66的方法，其中基質(zhì)含有約0.1至約10wt％羧酸。
70.一種可咀嚼的軟膠囊，含有膠囊基質(zhì)，其中所說(shuō)的膠囊基質(zhì)含有至少一種凝膠形成用組合物，其含有親水性聚合物、低聚物、聚合物水解物或其的組合；至少一種增塑劑；至少一種聚合物改性劑和水；和外鞘，其中所說(shuō)的外鞘含有至少一種凝膠形成用組合物，其含有親水性聚合物、低聚物、聚合物水解物或其的組合；至少一種增塑劑；至少一種聚合物改性劑和水，其在干燥之前為約20％至約50％并且在干燥之后為約5％至約20％，其中所說(shuō)的膠囊是使用旋轉(zhuǎn)模機(jī)器來(lái)制備的。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于軟質(zhì)可咀嚼的膠囊的基質(zhì)制劑，其含有凝膠形成用組合物、增塑劑、聚合物改性劑和水。聚合物改性劑可以是羧酸和其它能夠改變膠囊制劑物理和/或化學(xué)性能的有機(jī)化合物。本發(fā)明還提供一種可咀嚼的軟膠囊，其具有增強(qiáng)的感觀和加工性能。使用這種劑量形式可以將活性物質(zhì)傳遞給使用者。本發(fā)明還提供一種形成可咀嚼的軟膠囊的方法。
文檔編號(hào)A61K9/64GK1655770SQ03811824
公開(kāi)日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月25日
發(fā)明者E·M·哈桑, W·W·金特, R·E·喬頓 申請(qǐng)人:旗幟藥物膠囊公司