專利名稱：可咀嚼的膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以可咀嚼的乳劑膠嚢形式口服給藥的組合物，其中含有生理 耐受的脂肪酸酯油。
背景技術(shù)：
此處使用的術(shù)語脂肪酸酯油涉及?；视王ズ土字?，即含有通過酯基連 接到"醇"(即多元醇)殘基上的脂肪酸側(cè)鏈的化合物。這類化合物是脂肪酸
的重要飲食來源，尤其是多不飽和脂肪酸(PUFA),更具體是必需脂肪酸 的重要飲食來源。它們可以作為必需脂肪酸例如可以用于減肥食譜中的共軛 亞油酸(CLA)的飲食替代物的來源。特別重要的必需脂肪酸包括(o-3、 co-6 和co-9酸，例如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。其他常 用于保健品和藥物的脂肪酸包括花生四烯酸(AA) 、 a-亞麻酸(ALA)、 共輒亞麻酸(CLA ) 、 二高-y-亞麻酸(dihomo-gamma-linoleinic acid, DGLA ) 和Y-亞麻酸(GLA)。這樣的脂肪酸通常會(huì)含有12~26個(gè)碳，更加典型的 是含有16 22個(gè)碳，且具有飽和烴鏈，或單-或多-烯化(ethylenically)-不 飽和烴鏈。
通常這類脂肪酸酯油的食物來源包括諸如動(dòng)物、魚、植物或微生物的甘 油三酯和磷脂的脂類，尤其是甘油三酯。但是單甘油酯或二甘油酯與其他酯 一樣可以使用，例如，低級烷基(如C"6烷基，例如乙基)酯和游離脂肪酸 或其生理可接受的鹽以及脂肪酸酯蠟。尤其重要的來源是魚油，特別是諸如 鱈魚肝油、大比目魚肝油等的油狀魚油，因?yàn)檫@些魚油富含①-3、 co-6和co-9 脂肪酸。
然而，任何在孩童時(shí)期曾經(jīng)吃過魚油的人都會(huì)回憶起它們惡劣的味道、
口感和氣味。其部分原因是由于魚油對氧化的敏感性。所以脂肪酸酯油傾向 于以膠嚢形式給藥，在軟凝膠殼中包含液體油。這種膠嚢包衣通常由哺乳動(dòng) 物明膠制成，通常來源于豬或牛。為了輸送適當(dāng)劑量的油，所述膠嚢傾向于 較大，大到甚至引起年幼和年老的人吞咽的問題。結(jié)果，攝取經(jīng)常會(huì)伴隨著 在口中嚼破膠嚢，使這種令人不快的味道的油內(nèi)容物被釋放。
所以對脂肪酸酯油的改進(jìn)的口服給藥形式一直都有需求，尤其是在咀嚼 時(shí)不會(huì)釋放大量油的可咀嚼的膠嚢。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣的可咀嚼的膠嚢可以通過提供水包油乳劑形式的內(nèi) 容物來制備，所述乳劑中的水相被膠凝，以這種形式，即使膠嚢的殼在嘴里 破裂了 ，其內(nèi)容物也能在油從乳劑中顯著釋放之前被咽下。

發(fā)明內(nèi)容
所以，從本發(fā)明的一個(gè)方面來看，提供了一種可口服給藥的可咀嚼的膠 嚢，其包括膠嚢殼，其中裝入了水相被膠凝的水包油乳劑或所述乳劑的含油 滴的千燥剩余物。
在此使用的術(shù)語"可咀嚼的，，具有在藥物和保健品產(chǎn)業(yè)中的常規(guī)含義。也 就是說，所述膠嚢是以能夠通過咀嚼而破碎、裂開或碎裂的形式存在。
此處使用的術(shù)語"膠嚢，，指具有外殼或包衣(在此稱為膠嚢殼)的單位劑 量形式，其中裝入了固體(如顆粒或粉末)、半固體(例如凝膠)或液體(如 乳劑)物質(zhì)。
本發(fā)明的可咀嚼的膠嚢可以是藥物，但是優(yōu)選為保健品。 在本發(fā)明的膠嚢中，所述殼可以是任何生理可耐受的材料，但通常是糖 類、生物聚合物或可溶的或可在唾液或胃腸道液中崩解的合成或半合成的聚 合物。所述殼可以是軟的，但優(yōu)選大體上是硬的。特別優(yōu)選的是，所述膠嚢
具有"膠質(zhì)軟糖(jellybean)"的軟硬度。優(yōu)選，所述殼所使用的材料和所具 有的厚度可以防止其內(nèi)容物變腐臭。特別優(yōu)選的是，所述殼可以是糖、明膠 或纖維素，尤其是糖或明膠，更具體的是山梨糖醇或明膠，特別是非哺乳動(dòng)
物來源的明膠。在藥物和保健品領(lǐng)域中，糖、明膠和纖維素作為膠嚢殼材料 的應(yīng)用是眾所周知的。
所以膠嚢殼材料通常是糖，例如蔗糖、果糖、麥芽糖、木糖醇、麥芽糖 醇或山梨糖醇，但還可含有親水膠體材料例如明膠、鹿角菜膠、藻酸鹽、果 膠、纖維素、改性纖維素、淀粉、改性淀粉、阿拉伯樹膠等。此外，膠嚢殼 還可進(jìn)一步包括諸如人工甜味劑、著色劑、填充劑、調(diào)味劑、抗氧化劑等成 分。
膠嚢殼可以在乳劑或乳劑剩余物填充到殼中情況下預(yù)成形，或者可以將 殼前體(如溶液)包覆到乳劑或乳劑剩余物上，例如用標(biāo)準(zhǔn)包衣技術(shù)。如果
需要的話，膠嚢可以被進(jìn)一步包覆，例如用蠟。
雖然包含在本發(fā)明的膠嚢中的乳劑的油相可以是任何口服給藥的油，例 如油狀的藥物，但是所述油相優(yōu)選含有如上所述的生理可耐受的脂肪酸酯或 游離脂肪酸(或鹽)油，特別是酰基甘油酯或脂肪酸乙酯，特別是魚或植物 甘油三酯。更優(yōu)選地，它含有魚油。除了這樣的油或其混合物，如果需要的 話，油相還可含有生理可耐受的脂溶性物質(zhì)，例如，維生素、抗氧化劑、調(diào) 味劑、著色劑和其他生理活性物質(zhì)。如果需要的話，油相可以全部或部分由 磷脂構(gòu)成，尤其是海產(chǎn)的(例如遠(yuǎn)洋魚類，如鱈魚或大比目魚，或曱殼類，
例如磷奸)磷脂。油相優(yōu)選含有一種或多種必需脂肪酸，特別是EPA和/或 DHA建議日劑量的25 ~ 100%。通常每個(gè)膠嚢中油相為0.05 ~ 5g，優(yōu)選0.1 ~ 3g,尤其是0.2 2g，特別是0.3~ 1.25g,更加特別是0.4 ~ 0.75g。或者，油 相優(yōu)選構(gòu)成膠嚢的5 ~ 75wt%，尤其是30 ~ 50wt%,例如40 ~ 50wt%。
本發(fā)明的膠嚢中含有的乳劑的水相包含水和生理可耐受的膠凝劑，優(yōu)選 糖類(例如寡糖或多糖)、蛋白質(zhì)或糖蛋白。適宜的膠凝劑在食品、藥物和 保健品工業(yè)中是眾所周知，例如，有些記述于"Phillips etal,(Ed.) "Handbook of hydrocolloids (親水膠體手冊)"，Woodhead Publishing, Cambridge, UH, 2000，，中。膠凝劑優(yōu)選為能夠進(jìn)行溶膠-凝膠轉(zhuǎn)化的材料，例如，在諸如溫度、 pH、金屬離子(例如第1族或第2族金屬離子)存在等生理化學(xué)參數(shù)改變
的影響下進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
優(yōu)選用作膠凝劑的是明膠或明膠與多糖的混合物，或結(jié)冷膠(gellan), 或藻酸鹽(如藻酸鈉)，或藻酸鹽與葡糖酸-5-內(nèi)酯(GDL)的混合物，或果 膠。
在本發(fā)明的膠嚢中用作膠凝劑的明膠可以從任何哺乳動(dòng)物的膠原或任 何水生物種的膠原制得，然而，優(yōu)選使用來自咸水魚，特別是冷水性魚的明 膠。優(yōu)選含有5 ~ 25 wt %的亞氨基酸的明膠，尤其優(yōu)選的是含有10 ~ 25 wt % 的亞氨基酸的明膠。明膠的重均分子量通常為10 - 250kDa，優(yōu)選75 ~ 220kDa,尤其優(yōu)選80 ~ 200kDa。優(yōu)選Bloom值為60- 300,尤其是90~200 的明膠。通常明膠在水相中的濃度為l~50wt%，優(yōu)選2-35wt%, 特別優(yōu)選 5 ~ 25wt%。在明膠與多糖混合物的情況下，在水相中明膠與多糖的重量比 通常是50:1 5:1，優(yōu)選40:1-9:1,特別優(yōu)選20:1 ~ 10:1。
當(dāng)用多糖或多糖與明膠的混合物作為膠凝劑時(shí)，優(yōu)選使用天然多糖、合一 成多糖或半合成多糖，例如，來自植物、魚類、陸生哺乳動(dòng)物、藻類、細(xì)菌 的多糖及其衍生物和破碎產(chǎn)物。典型的海產(chǎn)多糖包括鹿角菜膠、藻酸鹽、瓊 脂和殼聚糖。典型的植物多糖包括果膠。典型的微生物多糖包括結(jié)冷膠和硬 葡聚糖。優(yōu)選使用帶電荷的，例如帶靜電荷的，和/或硫酸鹽化的多糖，如， 使用海產(chǎn)多糖，特別是鹿角菜膠和藻酸鹽，尤其是鹿角菜膠。下面用鹿角菜 膠作為代表性多糖膠凝劑。
包括l-和K-鹿角菜膠的鹿角菜膠類，是一類由紅藻類產(chǎn)生的線性硫酸鹽 化的多糖。k-鹿角菜膠中重復(fù)的二糖單元是(3-D-半乳糖-4-硫酸鹽和3,6-脫水 -a-D-半乳糖，而在i-鹿角菜膠中的是p-D-半乳糖-4-硫酸鹽和3，6-脫水-a-D-半乳糖-2-硫酸鹽。i-和K-鹿角菜膠都在食品生產(chǎn)中使用。鹿角菜膠用作穩(wěn)定 劑、乳化劑、膠凝劑和脂肪替代劑。
在水性環(huán)境中，i-和k-鹿角菜膠都形成鹽-凝固或冷-凝固的可逆的凝膠。
巻繞-螺旋轉(zhuǎn)換和螺旋的聚集形成凝膠的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。K-鹿角菜膠具有特異的單
價(jià)陽離子的結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致凝膠形成，以Cs+〉K+〉Na+〉Li+的順序，其剪切
模量和彈性模量逐漸降低。其原則是，鹽濃度越高，K-鹿角菜膠凝膠的彈性 模量和凝固及融化溫度越高。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明使用K-鹿角菜膠時(shí)，優(yōu)選以例如
高至100mM，特別是高至50mM的濃度使用水溶性鉀、銣或銫化合物，特 別是鉀化合物，更特別是天然產(chǎn)生的化合物(如鹽)。對于i-鹿角菜膠也發(fā) 現(xiàn)了鹽依賴的構(gòu)象轉(zhuǎn)換。還已知所述分子在多價(jià)陽離子如Ca"的存在下進(jìn)行 具有強(qiáng)螺旋穩(wěn)定性的巻繞-螺旋轉(zhuǎn)換。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明使用i-鹿角菜膠時(shí)，優(yōu) 選以例如高至100mM的濃度使用水溶性鈣、鍶、鋇、鐵或鋁化合物，特別 是鈣化合物，尤其是天然產(chǎn)生的化合物(如鹽)。
根據(jù)本發(fā)明使用的多糖膠凝劑通常具有的重均分子量為5kDa ~ 2MDa， 優(yōu)選10kDa lMDa,最優(yōu)選100kDa ~卯0kDa，尤其是400 ~ 800kDa。通常 以在水相中0.01 ~ 5wt。/。的濃度使用，優(yōu)選0.1-1.5 wt°/。，特別是0.2 ~ lwt%。 當(dāng)水相中包括單價(jià)或多價(jià)陽離子，通常是1族或2族金屬離子時(shí)，其濃度通 常為2.5 100mM，特別是5 50mM。
除了所述膠凝劑和水和任何需要的膠凝引發(fā)劑，所述膠嚢內(nèi)容物的水相 中還可以存在其他的生理可耐受物質(zhì)，例如乳化劑、乳劑穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié) 劑、粘度調(diào)節(jié)劑、甜味劑、填充劑、維生素(例如維生素C、維生素Bl、 核黃素、煙酸、維生素B6、維生素B12、葉酸、泛酸)、礦物質(zhì)、芳香劑、 調(diào)味劑、著色劑、生理活性劑等。尤其優(yōu)選的是所述膠嚢內(nèi)容物的油相中包 括親脂性抗氧化劑，例如維生素E。油相中還可以存在的其他維生素有維生 素A、維生素D和維生素K。這些進(jìn)一步的成分廣泛用于食物、藥物和保健 品工業(yè)中。尤其優(yōu)選的是纖維素衍生物(如羥曱丙基纖維素)用作乳劑穩(wěn)定 劑。
所述乳劑的水相的pH優(yōu)選為2~9，特別優(yōu)選為3~7.5。 所述水相的膠凝溫度優(yōu)選為10~30°C,更優(yōu)選為15~28°C,溶化溫度
為20 80。C,更優(yōu)選為24- 60°C，特別是28- 50。C。
當(dāng)水相中包括甜味劑時(shí)，所述甜味劑通常選自天然甜味劑，例如蔗糖、
果糖、葡萄糖、還原葡萄糖、麥芽糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、甘露
醇、乳糖醇、異麥芽酮糖醇、赤蘚醇、聚多羥基糖醇(polyglycitol)、聚葡 萄糖醇(polyglucitol )和甘油，和人工甜味劑，例如阿斯巴甜、安賽蜜 (acesulfame-K )、紐3計(jì)(neotame )、升唐4青、三氯蔗4唐(sucralose )。優(yōu)選 使用不生齲齒的甜味劑。
所述乳劑優(yōu)選具有1 90wt。/。的油含量，特別優(yōu)選5 80wt。/。，更特別優(yōu) 選20- 75 wt%。但是，乳化和膠凝化之后，可以干燥所述乳劑來減少水的 含量，例如減少至0.01 ~ 50wt%,優(yōu)選0.1 ~ 40wt%，特別優(yōu)選0.5 ~ 30 wt%。 但是即使在任何干燥步驟之后，特別優(yōu)選的是所述水相構(gòu)成乳劑"剩余物，，的 至少10wt%，更優(yōu)選至少20wt%,尤其優(yōu)選至少30wt%,特別優(yōu)選至少 40wt%。當(dāng)乳劑通過例如凍干干燥之后，即使所述乳劑剩余物的水含量非常 低，還是能夠保持油相的不連續(xù)性。但是一般來講，當(dāng)使用干燥的膠凝乳劑 時(shí)，優(yōu)選其仍舊含有連續(xù)的凝膠網(wǎng)絡(luò)相，例如可以被電鏡檢測到的連續(xù)凝膠 網(wǎng)絡(luò)相。
可以包括在本發(fā)明的膠嚢中的生理活性劑的例子包括例如鎮(zhèn)痛藥(例如 樸熱息痛和乙酰水楊酸)和抗組胺劑。
優(yōu)選整個(gè)膠嚢重量是0.25 ~3g,特別優(yōu)選0.5~2.5g，更加特別優(yōu)選 0.75 ~2g。
從本發(fā)明進(jìn)一 步的方面來看，還提供了其水相被膠凝的水包油乳劑在制 備可口服給藥的可咀嚼的藥物或保健品膠嚢中的應(yīng)用，其中所述乳劑或其干 燥的剩余物被裝入膠嚢，所述膠嚢用于以諸如脂肪酸酯、游離脂肪酸或溶于 油中的脂溶劑等油的形式將生理有益的藥劑給藥。
從本發(fā)明進(jìn)一步的方面來看，還提供了通過以油的形式存在的或溶于油 中的有效量的活性劑口服給藥來對人進(jìn)行治療的方法，其改進(jìn)包括所述活性 劑在本發(fā)明的可咀嚼的膠嚢中給藥。所以所述方法典型的可以是治療疾病或 不適(例如疼痛)的方法、營養(yǎng)補(bǔ)充(例如用甘油三酯)的方法或減輕體重 的方法。
可以用常規(guī)技術(shù)形成乳劑，但是優(yōu)選在非氧化氣氛(如氮?dú)?下進(jìn)行乳
化。同樣，優(yōu)選在乳化之前對乳劑的成分進(jìn)行脫氣，并且包覆或膠嚢填充也 優(yōu)選在非氧化氣氛如氮?dú)庀逻M(jìn)行。
可以通過將乳劑(膠凝之前、之中或之后)填充到預(yù)先成形的膠嚢殼中 形成本發(fā)明的膠嚢，或?qū)︻A(yù)先形成的乳劑物質(zhì)進(jìn)行包覆，例如通過形成膠凝 乳劑片、從中切割膠嚢核并進(jìn)行包覆來形成本發(fā)明的膠嚢，或通過將膠凝的 乳劑形成碎片，然后將這些碎片填充到預(yù)先形成的殼中，或?qū)⑵鋲撼?核"， 再包覆這些核來形成本發(fā)明的膠嚢。
特別地，不僅以膠凝的乳劑形式存在的油相暴露于空氣中不容易變腐 臭，而且令人驚奇的是當(dāng)所述酯是如上所述的不飽和脂肪酸的酯時(shí)，所述乳 劑不需裝入膠嚢中。這樣的不裝入膠嚢的膠凝的乳劑構(gòu)成本發(fā)明的又 一 個(gè)方 面。從本發(fā)明的這一方面看，提供了一種可口服給藥的組合物，包括水相被 膠凝的水包油乳劑，或所述乳劑的含油滴的干燥剩余物。
尤其優(yōu)選的是，本發(fā)明的膠嚢和組合物含有桔味調(diào)味劑(例如橘子或檸 檬油)，以掩蓋咀嚼時(shí)出現(xiàn)的任何殘余的油的味道。另外尤其優(yōu)選的是，本
發(fā)明的膠嚢或組合物含有木糖醇，例如含有0.5~50wt%,優(yōu)選l-40wt。/。， 例如15 40wt。/。的木糖醇，以掩蓋味道和口感。在這兩種情況下，這些物質(zhì) 可以存在于所述殼中、水相中或油相中(例如作為水包油包水乳劑)，或存 在于其中兩處或更多處；但是一般包含在所述殼和/或水相中就足夠了 。
本發(fā)明的組合物的劑量單位優(yōu)選單獨(dú)包裝在氣密的容器中，例如密封的 包裝材料，或更優(yōu)選密封在泡罩包裝的泡中。從本發(fā)明的另一方面來看，還 提供了 一種包括氣密隔室的包裝，所述隔室中含有本發(fā)明的組合物的一個(gè)劑 量單位。
根據(jù)本發(fā)明的包裝優(yōu)選為泡罩包裝形式，所述泡罩包裝含有至少兩個(gè)劑 量單位，例如2 100個(gè)，優(yōu)選6~30個(gè)。眾所周知泡罩包裝通常包括塑料 片底板，其具有鑄塑的凹陷或淺盤，其中放置要包裝的物品。該包裝通常通 過加熱所述凹陷或淺盤之間的區(qū)域用箔密封， 一般是用金屬箔，或金屬/塑 料層壓薄片。
根據(jù)本發(fā)明的包裝優(yōu)選在非氧化氣氛(如氮?dú)?下填充，或在密封前用 這樣的氣體沖洗。
可以通過例如模制、擠出或切割等形成所述乳劑的劑量單位。對于成人
使用的，所述劑量單位優(yōu)選為片劑或錠劑；而對于兒童使用的，其劑量單位
可以是對兒童適宜的形式，例如諸如棒、條和管等幾何形狀，或動(dòng)物、玩偶 或汽車形狀，例如流行卡通形象的形狀。
具體實(shí)施例方式
下面參考下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一 步說明本發(fā)明。 實(shí)施例1
具有即硬且脆包衣的可咀嚼的膠囊 水相
明月交10wt% 山梨糖醇50wt% 檸檬調(diào)p未劑0.15wt% 黃色著色劑0.1wt% 水100wt%
將明膠加入水中溶脹30分鐘。然后在連續(xù)攪拌下加熱該明膠溶液至 60。C持續(xù)45分鐘。然后將山梨糖醇加入到該溶液中，攪拌30- 60分鐘使其 溶解。 一接著在攪拌下加入調(diào)味劑和著色劑。該溶液混合30分鐘后停止攪拌， 然后放置30分鐘。真空下將得到的溶液脫氣以去除氣泡。在該溶液中加入 0.02wt。/。的卵磷脂。
海產(chǎn)的油(例如市售的魚肝油)與0.15wt。/。的檸檬調(diào)味劑混合。 在45 - 50。C下用ultra turrax(高速分散機(jī))將海產(chǎn)的油和所述水溶液以 l:2的重量比乳化。當(dāng)乳劑調(diào)勻之后，通過模制制備軟核并使其在22°。膠凝 30分鐘。干燥所述軟核以減少其水含量至大約15wt%,然后用含有山梨糖 醇(80wt%)、檸檬調(diào)味劑(0.15wt%)、黃色著色劑(0.5wt%)和水(加 至100wt。/。)的山梨糖醇溶液包覆。
使用之前所述包覆溶液優(yōu)選在90 ~ 95°C固化4 ~ 5小時(shí)。 用蘸或掛糖衣法在40 45X:包覆。包覆若干層包覆材料，并在各層形 成之間進(jìn)行干燥直至所述組合物層既硬且脆，以防止所述核變腐臭。
實(shí)施例2
具有軟包衣的可咀嚼的膠嚢
按實(shí)施例1的方法制備乳劑，并用注射器將其填充至軟凝膠膠嚢殼(例 如市售的明膠膠嚢殼)中。通常這樣的膠嚢殼包括明膠(40wt%)、甘油 (30wt%)、檸檬調(diào)味劑(0.15wt%)、黃色著色劑(0.5wt%)和水(加至 100wt%)。
實(shí)施例3
具有即硬且脆的包衣的可咀嚼的膠嚢 水相
明膠10wt% 木糖醇36wt% 山梨糖醇14wt% 檸檬調(diào)味劑0.15wt% 黃色著色劑0.1 wt% 50%檸檬酸lwt% 水加至100wt%
將明膠加入水中溶脹30分鐘。然后在連續(xù)攪拌下加熱該明膠溶液至 60。C持續(xù)45分鐘。然后將木糖醇和山梨糖醇加入到該溶液中，攪拌30~60 分鐘使其溶解。接著在攪拌下加入所述酸、調(diào)味劑和著色劑。該溶液混合 30分鐘后停止攪拌，然后放置30分鐘。真空下將得到的溶液脫氣以去除氣 泡。
海產(chǎn)的油(例如市售的魚肝油)與0.15wt。/。的檸檬調(diào)味劑混合。 在45 50。C下用ultraturrax將所述海產(chǎn)的油和所述水溶液以l:2的重量 比乳化。當(dāng)乳劑調(diào)勻之后，通過模制制備軟核并使其在22"膠凝60分鐘。 千燥所述軟核以減少其水含量至大約10wt%,然后用含有山梨糖醇
(80wt%)、檸檬調(diào)味劑(0.15wt%)、黃色著色劑(0.5wt%)和水(加至
100wt% )的山梨糖醇溶液包覆。
使用之前所述包覆溶液優(yōu)選在卯~ 95°C固化4 ~ 5小時(shí)。 用蘸或掛糖衣法在40 45""C包覆。包覆若干層包覆材料，并在各層形
成之間進(jìn)行干燥，直至所述組合物層既硬且脆，來防止所述核變腐臭。
實(shí)施例4
具有即硬且脆包衣的可咀嚼的膠囊 水相
明月交10wt°/o 木糖醇36wt% 山梨糖醇14wt% 檸檬調(diào)味劑0.15wt% 黃色著色劑0.1wt% 50%檸檬酸lwt% 水加至100wt%
將明膠加入水中溶脹30分鐘。然后在連續(xù)攪拌下加熱該明膠溶液至 60。C持續(xù)45分鐘。然后將木糖醇和山梨糖醇加入到該溶液中，攪拌30~60 分鐘使其溶解。接著在攪拌下加入所述酸、調(diào)味劑和著色劑。該溶液混合 30分鐘后停止攪拌，然后放置30分鐘。真空下將得到的溶液脫氣以去除氣 泡。
橄欖油(例如市售的Ybarra (億芭利)油)與0.15wt。/。的檸檬調(diào)味劑混合。
在45 50。C下用ultra turrax將所述油和所述水溶液以1:2的重量比乳 化。當(dāng)乳劑調(diào)勻之后，通過模制制備軟核并使其在22'C膠凝60分鐘。干燥 所述軟核以減少其水含量至大約10wt%，然后用含有山梨糖醇(80wt%)、 檸檬調(diào)味劑(0.15wt%)、黃色著色劑(0.5wt%)和水(加至100wt°/。)的 山梨糖醇溶液包覆。
使用之前所述包覆溶液優(yōu)選在卯~ 95°C固化4 ~ 5小時(shí)。
用蘸或掛糖衣法在40 45。C包覆。包覆若干層包覆材料，并在各層形 成之間進(jìn)行干燥，直至所述組合物層既硬且脆，來保護(hù)所述核。
實(shí)施例5
具有即硬且脆包衣的可咀嚼的膠囊 水相
明月交10wt% 木糖醇36wt% 山梨糖醇14wt% 檸檬調(diào)味劑0.15wt% 黃著色劑0.1wt% 50%檸檬酸lwt% 水力口至100wt%
將明膠加入水中溶脹30分鐘。然后在連續(xù)攪拌下加熱該明膠溶液至 60。C持續(xù)45分鐘。然后將木糖醇和山梨糖醇加入到該溶液中，攪拌30~60 分鐘使其溶解。接著在攪拌下加入所述酸、調(diào)味劑和著色劑?；旌显撊芤?30分鐘后停止攪拌，然后放置30分鐘。真空下將得到的溶液脫氣以去除氣泡。
菜籽油(Landlord REMA1000)與0.15wt。/。的檸檬調(diào)味劑混合。 在45 5(TC下用ultra turrax將所述油和所述水溶液以1:2的重量比乳 化。當(dāng)乳劑調(diào)勻之后，通過模制制備軟核并使其在22。C膠凝60分鐘。干燥 所述核以減少其水含量至大約10wt%，然后用含有山梨糖醇(80wt%)、檸 檬調(diào)味劑(0.15wt%)、黃色著色劑(0.5wt%)和水(加至100wt%)的山 梨糖醇溶液包覆。
使用之前所述包覆溶液優(yōu)選在90~ 95"C固化4~ 5小時(shí)。 用蘸或掛糖衣法在40~45"€包覆。包覆若干層包覆材料，并在各層形 成之間進(jìn)行干燥，直至所述組合物層既硬且脆，來保護(hù)所述核。
實(shí)施例6
具有即硬且脆包衣的可咀嚼的膠囊
說明書第12/17頁
水相
魚明膠10wt% K-鹿角菜膠0.5wt% 木糖醇36wt% 山梨糖醇14wt% 檸檬調(diào)味劑0.15wt% 黃色著色劑0.1 wt% 水加至100wt%
將K-鹿角菜膠和魚明膠加入水中溶脹30分鐘。然后在連續(xù)攪拌下加熱 該混合物至卯。C持續(xù)45分鐘。然后將木糖醇和山梨糖醇加入到該溶液中， 70。C下攪拌30~ 60分鐘使其溶解。接著在攪拌下加入所述調(diào)味劑和著色劑。 該溶液混合30分鐘后停止攪拌，然后放置30分鐘。真空下將得到的溶液脫 氣以去除氣泡。
海產(chǎn)的油(例如市售的魚肝油)與0.15wt。/。的檸檬調(diào)味劑混合。
在45 ~ 50。C下用ultra turrax將所述海產(chǎn)的油和所述水溶液以l:2的重量
比乳化。當(dāng)乳劑調(diào)勻之后，通過模制制備軟核并使其在4'C膠凝12小時(shí)。
室溫干燥所述核以減少其水含量至大約10wt%，然后用含有山梨糖醇 (80wt%)、檸檬調(diào)味劑(0.15wt%)、黃色著色劑(0.5wt%)和水(加至
100wt%)的山梨糖醇溶液包覆。
使用之前所述包覆溶液優(yōu)選在卯 95X:固化4~5小時(shí)。 用蘸或掛糖衣法在40 45。C包覆。包覆若干層包覆材料，并在各層形
成之間進(jìn)行干燥，直至所述組合物層既硬且脆，來保護(hù)所述核。
實(shí)施例7
具有即硬且脆包衣的可咀嚼的膠嚢 水相
結(jié)冷膠0.5wt% 木糖醇36wt% 山梨糖醇14wt% 水加至100wt%
CaCl2溶液水相中15mM
將結(jié)冷膠加入水中，得到的混合物連續(xù)攪拌下加熱該混合物至95。C持 續(xù)30分鐘。然后將木糖醇和山梨糖醇加入到該溶液中，70。C下攪拌30-60 分鐘使其溶解。該溶液混合30分鐘后停止攪拌，然后放置30分鐘。真空下 將得到的溶液脫氣以去除氣泡。
海產(chǎn)的油(例如市售的魚肝油)與0.15wt。/。的擰檬調(diào)味劑混合。 在60。C下用ultraturrax將所述海產(chǎn)的油和所述水溶液以l:2的重量比乳 化。當(dāng)乳劑調(diào)勻之后，加入CaCl2溶液至終濃度為15mM，通過模制制備軟 核并使其在4。C膠凝180分鐘。室溫干燥所述核以減少其水含量至大約 10wt%，然后用含有山梨糖醇(80wt%)、檸檬調(diào)味劑(0.15wt%)、黃著 色劑(0.5wt%)和水(加至100wt%)的山梨糖醇溶液包覆。 使用之前所述包覆溶液優(yōu)選在90 - 95°(:固化4~ 5小時(shí)。 用蘸或掛糖衣法在40 45。C實(shí)現(xiàn)包覆。包覆若千層包覆材料，并在各 層形成之間進(jìn)行干燥，直至所述組合物層既硬且脆，來保護(hù)所述核。
實(shí)施例8
具有即硬且脆包衣的可咀嚼的膠囊 水相
明膠7.5wt% 木糖醇36wt% 山梨糖醇14wt% 50%檸檬酸lwt% 擰檬調(diào)^未劑0.15wt% 黃色著色劑0.1 wt% 水加至100wt%
樸熱息痛125mg/1.5g乳劑
將明膠加入水中溶脹30分鐘。然后在連續(xù)攪拌下加熱該明膠溶液至 60。C持續(xù)45分鐘。然后將所述酸、木糖醇和山梨糖醇加入到該溶液中，攪 拌30- 60分鐘使其溶解。接著在攪拌下加入所述調(diào)味劑和著色劑。混合該
溶液30分鐘后停止攪拌，然后放置30分鐘。真空下將得到的溶液脫氣以去 除氣泡。
將橄欖油與0.15wt。/。的檸檬調(diào)味劑混合。
在6(TC下用ultra turrax將所述橄欖油和所述水溶液以1:2的重量比乳 化。當(dāng)所述乳劑調(diào)勻之后，將樸熱息痛粉末用ultra turrax混入所述乳劑中， 通過模制制備軟核并使其在20。C膠凝180分鐘。室溫干燥所述核以減少其 水含量至大約10wt%,然后用含有山梨糖醇(80wt%)、檸檬調(diào)味劑 (0.15wt%)、黃色著色劑(0.5wt%)和水(加至100wt%)的山梨糖醇溶 液包覆。
用蘸或掛糖衣法在40 45。C包覆。包覆若干層包覆材料，并在各層形 成之間進(jìn)行干燥，直至所述組合物層既硬且脆，來保護(hù)所述核。
實(shí)施例9
具有即硬且脆包衣的可咀嚼的膠嚢 水相
藻酸鈉0.5wt% 木糖醇36wt% 山梨糖醇14wt% 檸檬調(diào)味劑0.15wt% 黃色著色劑0.1 wt% 水加至100wt%
GDL: 30mM CaC03: 15mM
將藻酸鹽加入水中室溫連續(xù)攪拌6小時(shí)溶解。然后將木糖醇和山梨糖醇 加入到該溶液中，70。C下攪拌30- 60分鐘使其溶解。溶液冷卻至室溫，并 加入所述調(diào)味劑和著色劑。真空下將得到的溶液脫氣以去除氣泡。 海產(chǎn)的油(例如市售的魚肝油)與0.15wt。/。的檸檬調(diào)味劑混合。 在室溫下用ultraturrax將所述海產(chǎn)的油和所述水溶液以l:2的重量比乳 化。當(dāng)乳劑調(diào)勻之后，依次加入CaC03和GDL粉末并用ultra turrax混入所
述乳劑中。通過模制制備軟核并使其在室溫下膠凝24小時(shí)。室溫干燥所述 軟核以減少其水含量至大約10wt%,然后用含有山梨糖醇(80wt%)、檸檬 調(diào)味劑(0.15wt%)、黃色著色劑(0.5wt%)和水(加至100wt%)的山梨 糖醇溶液包覆。
使用之前所述包覆溶液優(yōu)選在卯~ 95。C固化4~ 5小時(shí)。 用蘸或掛糖衣法在40 45。C包覆。包覆若干層包覆材料，并在各層形 成之間進(jìn)行干燥，直至所述組合物層既硬且脆，來保護(hù)所述核。
實(shí)施例10
具有即硬且脆的包衣的可咀嚼的膠嚢 水相
藻酸鈉0.5wt% 木糖醇36wt% 山梨糖醇14wt% 檸檬調(diào)味劑0.15wt% 黃色著色劑0.1 wt% 水加至100wt%
硫酸釣(CaS04x2H20) : 0.3% 焦磷酸四鈉(Na4P207) : 0.03%
將藻酸鹽加入水中室溫連續(xù)攪拌6小時(shí)溶解。然后將木糖醇和山梨糖醇 加入到該溶液中，7(TC下攪拌30~60分鐘使其溶解。溶液冷卻至室溫，并 加入所述調(diào)味劑和著色劑。真空下將得到的溶液脫氣以去除氣泡。 海產(chǎn)的油(例如市售的魚肝油)與0.15wt。/。的檸檬調(diào)味劑混合。 在室溫下用ultraturrax將所述海產(chǎn)的油和所述水溶液以l:2的重量比乳 化。當(dāng)乳劑調(diào)勻之后，依次加入CaS04和焦磷酸四鈉粉末并用ultra turrax 混入所述乳劑中。通過模制制備軟核并使其在室溫下膠凝24小時(shí)。室溫干 燥所述核以減少其水含量至大約10wt%，然后用含有山梨糖醇(80wt%)、 檸檬調(diào)味劑(0.15wt%)、黃色著色劑(0.5wt%)和水(加至100wt%)的 山梨糖醇溶液包覆。
用蘸或掛糖衣法在40~45"包覆。包覆若干層包覆材料，并在各層形 成之間進(jìn)行干燥，直至所述組合物層既硬且脆，來保護(hù)所述核。
實(shí)施例11
具硬且脆包衣的可咀嚼膠囊 水相
明月交10wt% 木糖醇36wt% 山梨糖醇14wt% 檸檬調(diào)味劑0.15wt% 黃色著色劑0.1wt% 50%檸檬酸lwt% 水加至100wt%
維生素C (抗壞血酸)10g
將明膠加入水中溶脹30分鐘。連續(xù)攪拌下加熱該明膠溶液至70。C持續(xù) 45分鐘。然后將木糖醇和山梨糖醇加入到該溶液中，連續(xù)攪拌30 60分鐘 使其溶解。然后在攪拌下加入所述酸、調(diào)味劑和著色劑。溫度降至50°C， 將維生素C粉末加入到該溶液中。該溶液混合30分鐘后，停止攪拌，并靜 置30分鐘。
海產(chǎn)的油(例如市售的魚肝油)與0.15wt。/。的檸檬調(diào)味劑混合。 在40 45。C用ultraturrax將所述海產(chǎn)的油和所述水溶液以l:2的重量比 乳化。將得到的溶液真空脫氣以去除氣泡。當(dāng)乳劑調(diào)勻之后，通過模制制備 軟核并使其在22。C膠凝60分鐘。干燥所述核以減少其水含量至大約1 Owt% ， 然后用含有山梨糖醇(80wt% )、檸檬調(diào)味劑(0.15wt°/。)、黃色著色劑(0.5wt% ) 和水(加至100wt%)的山梨糖醇溶液包覆。
使用之前所述包覆溶液優(yōu)選在90 ~ 95°C固化4 ~ 5小時(shí)。 用蘸或掛糖衣法在40 45t:實(shí)現(xiàn)包覆。包覆若干層包覆材料，并在各 層形成之間進(jìn)行干燥，直至所述組合物層既硬且脆，來保護(hù)所述核。
實(shí)施例12
可咀嚼的乳劑的形狀
按實(shí)施例1的方法制備乳劑，并用注射器將其填充到動(dòng)物形狀的模具 中。然后將所述形狀的乳劑密封到泡罩包裝中。
實(shí)施例13 泡罩包裝
將實(shí)施例1、 2和4~ 11的未包覆的乳劑核填充至泡罩包裝淺盤中，然 后在上面用塑料/金屬箔層壓薄層熱封。
實(shí)施例14 可咀嚼的條
在凝固之前，將實(shí)施例1、 2和4~ 11的乳劑擠成條，然后密封入單個(gè) 的塑料/金屬箔層壓薄層的封袋中。
權(quán)利要求
1、一種可口服給藥的可咀嚼的膠囊，包括膠囊殼，其中裝入了水相被膠凝的水包油乳劑或所述乳劑的含油滴的干燥剩余物。
2、 如權(quán)利要求l所述的膠嚢，其中所述乳劑的油相包含生理可耐受的甘油 三酯。
3、 如權(quán)利要求l所述的膠嚢，其中所述乳劑的油相包含魚油。
4、 如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的膠嚢，其中所述水相包含選自明膠、 多糖及其混合物所組成的組中的膠凝劑。
5、 如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的膠嚢，其中所述水相包含明膠和鹿角 菜膠。
6、 如權(quán)利要求1 ~5中任一項(xiàng)所述的膠嚢或組合物，其中含有至少lwt。/。的 木糖醇。
7、 如權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的膠嚢或組合物，含有桔味調(diào)味劑。
8、 如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的膠嚢，其中所述水相包含水溶性維生素。
9、 一種水相被膠凝的水包油乳劑在制備可口服給藥的可咀嚼的藥物或保健 品膠嚢中的應(yīng)用，其中所述乳劑或其干燥剩余物被裝入膠嚢，所述膠嚢用于以 油的形式將生理有益的藥劑給藥。
10、 一種通過以油的形式存在的或溶于油中的有效量的活性劑口服給藥來 對人進(jìn)行治療的方法，其改進(jìn)包括將所述活性劑在權(quán)利要求1 ~ 8中任一項(xiàng)所述 的可咀嚼的膠嚢或組合物中給藥。
11、 如權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述活性劑為止痛劑。
12、 如權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述活性劑為甘油三酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可口服給藥的可咀嚼的膠囊，其包括膠囊殼，其中裝入了水相被膠凝的水包油乳劑或所述乳劑的含油滴的干燥剩余物。
文檔編號A23L1/0562GK101384252SQ200780005997
公開日2009年3月11日 申請日期2007年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月25日
發(fā)明者因格里德·海于格, 庫爾特·英瓦爾·德拉蓋特 申請人:普羅拜爾紐徹克提克斯公司