專利名稱：治療接受激素替代療法之婦女中的高血壓的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利涉及一種對(duì)于接受激素替代療法(HRT)并患有高血壓的女性(婦女)進(jìn)行降血壓并實(shí)施HRT的方法，其中包括對(duì)所述婦女給藥有效量的屈螺酮和雌激素。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)婦女同時(shí)給藥抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
屈螺酮(DRSP)是一種孕激素的17-α-螺內(nèi)酯衍生物，與雌激素一起，被用于針對(duì)如絕經(jīng)后婦女的激素替代療法中。令人意想不到的是，本發(fā)明的發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對(duì)于需要進(jìn)行HRT的高血壓婦女，如已經(jīng)在進(jìn)行抗高血壓治療的婦女組合給藥DRSP和雌激素時(shí)，與僅進(jìn)行抗高血壓治療的婦女相比，其血壓出人意料地得到了降低。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，雌激素是炔雌醇、17-β-雌二醇或其酯，或結(jié)合雌激素；組合物可以經(jīng)口服、，透皮吸收或注射給藥，優(yōu)選通過口服給藥，雌激素為17-β-雌二醇，劑量約為1-3mg/天，屈螺酮約為1-3mg/天，婦女為絕經(jīng)期后的，和/或高血壓為輕微高血壓或嚴(yán)重高血壓。
在一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)本發(fā)明方法治療的婦女不使用抗高血壓藥物。參見實(shí)施例3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在給藥本發(fā)明的藥物組合之前或之后，或與給藥本發(fā)明的藥物組合的同時(shí)，使用本發(fā)明的藥物組合的婦女也使用抗高血壓藥物?？垢哐獕核幬锟梢允抢缋騽ⅵ?腎上腺素能阻斷劑、腎上腺能神經(jīng)元阻斷劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻斷劑、腎素抑制劑。典型地，采用ACE抑制劑。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，組合給藥屈螺酮和雌二，同時(shí)不使用抗高血壓藥物，婦女的血壓出人意料地得到了降低。參見實(shí)施例3。
適于本發(fā)明治療方法的婦女為患有高血壓的婦女(患有高血壓，血壓偏高)。可以患有任何程度的高血壓，如邊緣型、輕微(如一期高血壓)、或嚴(yán)重高血壓。
被降低的血壓包括舒張壓、收縮壓、平均和/或動(dòng)脈血壓或其組合，并且可以是動(dòng)態(tài)血壓或偶測(cè)血壓(優(yōu)選為動(dòng)態(tài)血壓)，可以在休息或運(yùn)動(dòng)過程中、或白天和/或夜晚、和/或給藥本發(fā)明的藥物組合后任意指定的時(shí)間進(jìn)行血壓的測(cè)量。典型地，組合給藥約14天內(nèi)血壓出現(xiàn)下降。
可以采取任何常規(guī)的方法測(cè)量血壓。例如參見本發(fā)明實(shí)施例中所列的幾種監(jiān)測(cè)人體血壓的方法。
適于本發(fā)明方法治療的婦女是需要進(jìn)行HRT的婦女。典型地，婦女處于絕經(jīng)期或絕經(jīng)期后。如本發(fā)明所述，術(shù)語“絕經(jīng)”和“絕經(jīng)的”包括絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后。需要進(jìn)行HRT的婦女包括因正常衰老過程所致，進(jìn)入或開始進(jìn)入絕經(jīng)期的婦女，或因與年齡無關(guān)的原因，如運(yùn)動(dòng)過度或手術(shù)(如子宮切除或卵巢切除)而終止月經(jīng)的婦女。
在一個(gè)實(shí)施方案中，接受本發(fā)明方法治療的婦女使用抗高血壓藥物，例如，在給藥本發(fā)明的藥物組合之前患者就已經(jīng)接受了抗高血壓藥物的治療，或者在給藥本發(fā)明的藥物組合的同時(shí)或之后，患者接受抗高血壓藥物的治療。開始進(jìn)行抗高血壓藥物治療和給藥本發(fā)明的藥物組合之間的時(shí)間間隔并不重要。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，接受本發(fā)明的藥物組合治療的婦女血壓下降程度要大于單純采用抗高血壓藥物治療所達(dá)到的降壓效果。
接受本發(fā)明方法治療的婦女可以采用任何常規(guī)的抗高血壓藥物(可有效減輕或緩解高血壓的藥物)，其中包括例如利尿劑、α-和/或β-腎上腺素能阻斷劑、作用CNS的藥物、腎上腺能神經(jīng)元阻斷劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻斷劑、腎素抑制劑、或其它抗高血壓藥物及其組合。
利尿劑包括例如乙酰唑胺、阿米洛利、芐氟噻嗪、芐噻嗪、丁胺速尿、氯噻嗪、氯噻酮、環(huán)噻嗪、利尿酸、呋喃苯胺酸、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、茚達(dá)利酮(外消旋混合物，或純(+)或(-)對(duì)映異構(gòu)體，所述對(duì)映異構(gòu)體以受控比例，如9∶1構(gòu)成的混合物)、美托拉宗、甲氯噻嗪、氯唑啉胺、泊利噻嗪、喹乙唑酮、利尿酸鈉、硝普鈉、噻吩利尿酸、氨苯喋啶以及三氯噻嗪。
α-腎上腺素能阻斷劑包括例如雙芐甲胺、酚妥拉明、酚芐明、哌唑嗪和妥拉唑林。
β-腎上腺素能阻斷劑包括例如阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、以及USP5,001,113所列的多種其他藥物。
作用CNS的藥物包括例如可樂定和甲基多巴。
腎上腺能神經(jīng)元阻斷劑包括例如quanethidine、利血平以及其他蘿芙木屬生物堿，如瑞西那明。
血管擴(kuò)張劑包括例如二氮嗪、肼屈嗪以及米諾地爾。
鈣通道阻斷劑包括例如USP5,001,113及其文獻(xiàn)中所列的藥物。
腎素抑制劑包括例如抑胃酶素以及USP5,001,113中所列二肽或三肽腎素抑制劑。
其他抗高血壓藥物包括例如氨茶堿、綠藜安的乙酸鹽和鞣酸鹽、地舍平、meremethoxylline procaine、帕吉林、以及樟磺酸咪噻芬。
典型地，采用本發(fā)明方法治療的婦女使用ACE抑制劑，如貝那普利、卡托普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、賴諾譜利、噴托普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、transolapril、佐芬普利、USP6,232,438及其文獻(xiàn)中所描述的肽類、USP6,300,362中所描述的化合物、以及USP5,001,113中所列的藥劑等。
這些抗高血壓藥物按常規(guī)方法，采用常規(guī)劑量、裝置、用藥方案和用藥模式進(jìn)行給藥。
任何本領(lǐng)域?yàn)槿怂熘拇萍に鼐梢杂糜诩に靥娲煼ā＿@些雌激素包括例如炔雌醇、美雌醇、雌二醇(特別是17-β-雌二醇、其代號(hào)為E2)及其酯(如戊酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯或十一酸酯)、雌三醇、雌三醇琥珀酸酯、聚磷酸雌三醇、雌酮、硫酸雌酮、天然或合成雌激素、以及結(jié)合雌激素。
DRSP可以購(gòu)買得到(例如，從Schering Aktiengesellschaft購(gòu)買)或采用常規(guī)方法合成得到，如USP 6,121,465和Drugs ofthe Future 2000，25(12)，1247-1256中所述的方法。
可以按常規(guī)方法，采用常規(guī)劑量、裝置、用藥方案和用藥模式對(duì)患者給藥DRSP和雌激素。
用藥方案是HRT領(lǐng)域中常規(guī)并且為人所熟知的。雌激素和DRSP可以按任意時(shí)間段同時(shí)進(jìn)行給藥，如每日，每周1-4次，每周，每月2-3周等。例如，采用常規(guī)藥盒，兩組分可分別給藥(如USP 6,083,528中所公開的那樣)，或以組合制劑的形式(如片劑或膠囊)進(jìn)行給藥。
本發(fā)明的藥用組合物可以按任何常見的方式進(jìn)行給藥，如口服(如溶液劑、混懸劑、片劑、糖衣片、膠囊或錠劑)，非腸道給藥(包括皮下注射、或者經(jīng)靜脈、肌肉或胸骨內(nèi)注射或滴注)，吸入氣霧劑，透皮吸收，經(jīng)直腸或陰道(如陰道環(huán)或藥膏)。
兩組分可以采取相同模式進(jìn)行給藥，或不同模式進(jìn)行給藥(例如，透皮給藥雌激素，經(jīng)陰道給藥DRSP)。
“有效”進(jìn)行激素替代療法的劑量可防止或緩解(減輕)因體內(nèi)雌激素量減少所致的不利生理效應(yīng)或癥狀，如骨流失及其所導(dǎo)致的身體變形等。本發(fā)明組合物“有效”降低血壓的劑量是血壓明顯降低所需的劑量。本發(fā)明方法中可采用任何有效的劑量，優(yōu)選采用低劑量處方。
雌激素的有效劑量在本領(lǐng)域中是常規(guī)并且為人所熟知的。典型地，口服給藥的大概劑量為如炔雌醇(0.001-0.030mg/天)，美雌醇(5-25mg/天)，雌二醇(包括17-β-雌二醇)(0.5-6mg/天)，聚磷酸雌三醇(2-8mg/天)以及結(jié)合雌激素(0.3-1.2mg/天)。其它給藥方式所需的劑量對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。例如，根據(jù)所采用載體的吸收效能對(duì)透皮給藥的劑量進(jìn)行調(diào)整。
對(duì)于口服給藥而言，本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合包括3mg DRSP/1mg E2以及1mg DRSP/1mg E2。
當(dāng)然，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到就患者而言，其具體劑量水平以及給藥頻率有賴于多種因素，如所采用具體化合物的活性，化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間，年齡，體重，健康狀況，性別，飲食，給藥方式及時(shí)間，清除速度，藥物組合，癥狀的嚴(yán)重程度以及患者所接受的治療等。
由于本發(fā)明的方法涉及進(jìn)行HRT，需要在長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)，即大于一個(gè)月，通常為幾個(gè)月，一般為一至幾年，經(jīng)常是十至幾十年內(nèi)給藥雌激素和DRSP。在此期間雌激素或DRSP或二者的劑量可以被調(diào)整至少一次，經(jīng)常是調(diào)整二次或多次，通常分階段增加雌激素的劑量，直到找到最佳治療劑量為止。通常，患者由絕經(jīng)期進(jìn)入絕經(jīng)期后之后，需要降低劑量。這是因?yàn)榉乐菇^經(jīng)期骨流失所需雌激素的劑量要高于治療更年期綜合癥所需的劑量。
可以按可接受的制藥方法，采用常規(guī)的藥學(xué)可接受載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑、和/或佐劑等，以任何指定的單元?jiǎng)┬团渲票景l(fā)明的組合物。
用于口服給藥的制劑在本領(lǐng)域是常規(guī)的，例如片劑通常包含藥學(xué)可接受的載體，例如，粘合劑如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣或纖維素；崩解劑如玉米淀粉或藻酸；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；和/或甜味劑或增香劑。當(dāng)單元藥物為膠囊時(shí)，除上述材料外，還可包含液體載體如脂肪油?？刹捎枚喾N其它的材料作為包衣或改善單元?jiǎng)┬偷奈锢硇再|(zhì)。例如，片劑或膠囊可以涂布蟲膠或糖，或者這兩種組分。糖漿劑或酏劑可以包含活性成分，作為載體的水或醇等，起增溶作用的甘油，作為甜味劑的蔗糖，作為防腐劑的羥苯甲酸甲酯和丙酯，染料和增香劑如櫻桃或桔子香精。當(dāng)口服給藥制劑是混懸劑時(shí)，這些組合物中可包含作為填充劑的微晶纖維素，作為懸浮劑的藻酸或藻酸鈉，作為增稠劑的甲基纖維素，以及本領(lǐng)域已知的甜味劑和/或增香劑。作為速釋片，組合物中可包含微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或本領(lǐng)域已知的其它賦形劑、粘合劑、崩解劑、稀釋劑和潤(rùn)滑劑。
適用于注射給藥的制劑包括滅菌水溶液或分散液，以及用于臨時(shí)制備可注射滅菌水溶液或分散液的滅菌粉末。溶液是穩(wěn)定的并且可以防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染?？梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的方法，采用無毒的、非腸道給藥可接受的適宜稀釋劑或溶劑，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液或等滲氯化鈉溶液，或適用的分散或潤(rùn)濕和懸浮劑，如滅菌的低刺激性的不揮發(fā)性油，包括合成甘油單酯或二酯，以及脂肪酸，包括油酸配制可注射滅菌水溶液或分散液。
當(dāng)采用栓劑形式進(jìn)行直腸給藥時(shí)，可以將藥物與無刺激性的適用賦形劑，如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇混合以制備這些組合物，這些賦形劑的特點(diǎn)是常溫下為固體，但在直腸內(nèi)液化和/或溶解，使得藥物被釋放出來。
USP 6,083,528中公開了局部給藥HRT制劑(如可擠出的粘稠液，半固體制劑，如凝膠、軟膏或藥膏，或可鋪展的固體，如除臭膠棒)的配制方法及其使用方法(例如施用至患者的皮膚或粘膜上)。
在前文和以下的實(shí)施方案中，所有溫度均為攝氏度，溫度計(jì)未作校正，除非另有說明，否則所有份數(shù)及百分比均以重量為計(jì)。


圖1顯示治療第14天時(shí)，24小時(shí)收縮壓相對(duì)于基線值(治療前1天)的改變。
圖2顯示治療第14天時(shí)，24小時(shí)舒張壓相對(duì)于基線值(治療前1天)的改變。
圖3顯示在穩(wěn)定態(tài)時(shí)(第14天)，接受DRSP/E2或安慰劑的實(shí)驗(yàn)對(duì)象(患有輕微高血壓的絕經(jīng)期后婦女，實(shí)驗(yàn)期間繼續(xù)使用依那普利(20mg/天))24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓相對(duì)于基線值(治療前1天)的改變，水平線表示平均值。
圖4顯示在穩(wěn)定態(tài)時(shí)(第14天)，接受DRSP/E2或安慰劑的實(shí)驗(yàn)對(duì)象(患有輕微高血壓的絕經(jīng)期后婦女，實(shí)驗(yàn)期間繼續(xù)使用依那普利(20mg/天))24小時(shí)動(dòng)態(tài)舒張壓相對(duì)于基線值(治療前1天)的改變，水平線表示平均值。
圖5顯示在穩(wěn)定態(tài)時(shí)(第14天)，接受DRSP/E2或安慰劑的實(shí)驗(yàn)對(duì)象(患有輕微高血壓的絕經(jīng)期后婦女，實(shí)驗(yàn)期間繼續(xù)使用依那普利(20mg/天))24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓在白天和夜晚相對(duì)于基線值(治療前1天)的改變，水平線表示平均值。
圖6顯示在穩(wěn)定態(tài)時(shí)(第14天)，接受DRSP/E2或安慰劑的實(shí)驗(yàn)對(duì)象(患有輕微高血壓的絕經(jīng)期后婦女，實(shí)驗(yàn)期間繼續(xù)使用依那普利(20mg/天))24小時(shí)動(dòng)態(tài)舒張壓在白天和夜晚相對(duì)于基線值(治療前1天)的改變，水平線表示平均值。
圖7顯示實(shí)驗(yàn)期間的平均收縮壓(偶測(cè)血壓，第1和14天為24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓)。實(shí)驗(yàn)第1天為治療前1天。
圖8顯示實(shí)驗(yàn)期間的平均舒張壓(偶測(cè)血壓，第1和14天為24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓)。實(shí)驗(yàn)第1天為治療前1天。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 對(duì)于采用ACE抑制劑治療的患有輕微高血壓的絕經(jīng)期后婦女給藥DRSP/E2該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是一個(gè)雙盲、隨機(jī)、二平行對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)，用于對(duì)比DRSP/E2和安慰劑對(duì)于患有輕微高血壓的絕經(jīng)期后婦女(采用馬來酸依那普利治療高血壓，每天二次，每次10mg)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓的作用效果。
實(shí)驗(yàn)對(duì)象參與該項(xiàng)研究的實(shí)驗(yàn)對(duì)象必須滿足以下條件健康，處于絕經(jīng)期后(因自然或手術(shù)原因)，年齡在45至75歲之間，采用依那普利治療所患的輕微高血壓(每天二次，每次10mg，至少治療7天)，體重不小于100磅，其體重在其標(biāo)準(zhǔn)體重(按實(shí)驗(yàn)對(duì)象身高和骨架計(jì)算)的±15％以內(nèi)。實(shí)驗(yàn)對(duì)象的收縮壓等于或小于150mmHg，舒張壓等于或小于90mmHg。對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行篩選，其血清鉀含量在3.5至4.5mEq/L之間，肌酸酐清除速度大于60ml/min。在篩選評(píng)價(jià)期間，如果實(shí)驗(yàn)對(duì)象滿足以下指標(biāo)則被排除從臨床角度看，化驗(yàn)值明顯不正常，心電圖(EEG)不正常；明顯的疾病史，過去10年間有吸毒或酗酒史，B型或C型肝炎或HIV陽(yáng)性；實(shí)驗(yàn)之前檢查出患有任何類型的癌癥；實(shí)驗(yàn)前1年內(nèi)吸煙；實(shí)驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血一品脫或更多，對(duì)雌激素、DRSP或依那普利過敏。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)這是一個(gè)多中心，隨機(jī)，二平行對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)組為試驗(yàn)組依那普利(每天二次，每次10mg)+DRSP(3mg)/E2(1mg)口服片劑(每天一次，共14天)。
對(duì)照組依那普利(每天二次，每次10mg)+類似DRSP/E2的對(duì)照口服片劑(每天一次，共14天)。
實(shí)驗(yàn)前實(shí)驗(yàn)對(duì)象使用依那普利至少7天，并且在實(shí)驗(yàn)期間(14天)內(nèi)繼續(xù)使用。因此，24名絕經(jīng)期后婦女被隨機(jī)分至上述兩組之一。實(shí)驗(yàn)主要以門診患者為主。在實(shí)驗(yàn)前1天，實(shí)驗(yàn)對(duì)象到醫(yī)院進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)及化驗(yàn)。在治療的第1天，實(shí)驗(yàn)對(duì)象服藥后回家，從此開始14天的活性劑或安慰劑的實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)期間繼續(xù)使用依那普利。實(shí)驗(yàn)對(duì)象被告知在治療的第2天以及隨后的每2天(直到治療的第12天)到醫(yī)院作安全性化驗(yàn)和血漿DRSP濃度分析。在治療的第14天，實(shí)驗(yàn)對(duì)象被告知在醫(yī)院停留約24小時(shí)，此期間服用最后一次實(shí)驗(yàn)藥物，并監(jiān)測(cè)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓以及進(jìn)行化驗(yàn)。
動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)采用Spacelabs公司(Spacelabs Inc.，Redmond Washington)90207型測(cè)量?jī)x，按標(biāo)準(zhǔn)方法在實(shí)驗(yàn)前1天和治療的第14天進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)。開啟監(jiān)視器，將測(cè)血壓袖套戴于實(shí)驗(yàn)對(duì)象的非主動(dòng)手臂上。采用水銀血壓計(jì)(Baumanometer，W.A.Baum Co.，Inc.，Copiague，New York)取5次讀數(shù)，對(duì)測(cè)量?jī)x進(jìn)行校正。在7AM至11PM期間每20分鐘讀數(shù)一次，11PM至7PM期間每30分鐘讀數(shù)一次。然后中止24小時(shí)血壓監(jiān)測(cè)并除去監(jiān)視器。ABPM數(shù)據(jù)通過與專用電話線連接的調(diào)制解調(diào)器傳送至Biomedical系統(tǒng)中進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)對(duì)象被告知在讀取血壓數(shù)據(jù)時(shí)保持手臂不動(dòng)。血壓監(jiān)測(cè)期間不允許洗澡和劇烈運(yùn)動(dòng)。
化驗(yàn)分析采用商品RIA測(cè)量血管緊張素原生成血管緊張素I，由此對(duì)血漿腎素活性(PRA)進(jìn)行測(cè)定。給藥前24小時(shí)(實(shí)驗(yàn)零時(shí)，實(shí)驗(yàn)前1天)于早晨起床至少1小時(shí)后，以及實(shí)驗(yàn)第1天和實(shí)驗(yàn)第14天的同一時(shí)刻于禁食狀態(tài)下采集血樣。此外，采樣前實(shí)驗(yàn)對(duì)象走動(dòng)30min。優(yōu)選在血樣采集前3周實(shí)驗(yàn)對(duì)象被禁止使用藥物。
采用商品RIA測(cè)量血清醛甾酮。給藥前24小時(shí)(實(shí)驗(yàn)零時(shí)，實(shí)驗(yàn)前1天)采集血樣。采樣前2小時(shí)以及采樣過程中實(shí)驗(yàn)對(duì)象處于走動(dòng)狀態(tài)，優(yōu)選在血樣采集前3周實(shí)驗(yàn)對(duì)象被禁止使用藥物。
統(tǒng)計(jì)方法利用ANCOVA，以基線值(實(shí)驗(yàn)前1天)為共變量對(duì)24小時(shí)平均收縮壓和舒張壓數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。假設(shè)血壓數(shù)據(jù)以公因子方差常態(tài)分布。變異的原因有治療(試驗(yàn)組和對(duì)照組固定因子)、以及基線值(共變量)。以剩余圖檢查擬合優(yōu)度。檢驗(yàn)假設(shè)條件為H0μT＝μP或H1顯著性水平為5％時(shí)μT≠μP。采用成對(duì)t檢驗(yàn)分析24小時(shí)，白天和夜晚收縮壓和舒張壓相對(duì)于基線值的偏離。
實(shí)施例2 對(duì)于采用ACE抑制劑治療的患有輕微高血壓的絕經(jīng)期后婦女給藥DRSP/E2的治療效果人口數(shù)據(jù)24名患有輕微高血壓但健康的絕經(jīng)期后婦女被隨機(jī)分組，參與這個(gè)雙盲的二平行對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)對(duì)象為絕經(jīng)期后婦女，對(duì)照組和DRSP/E2治療組的平均(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)年齡分別為57±5和62±6歲，體重分別為77±7和70±7kg。實(shí)驗(yàn)對(duì)象的人種包括高加索人(4％)，非洲裔美國(guó)人(4％)、西班牙人(92％)。24名實(shí)驗(yàn)對(duì)象均完成了實(shí)驗(yàn)。24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓及心率表1列出了對(duì)照組和DRSP/E2治療組24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓的簡(jiǎn)要結(jié)果。
表124小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓(mmHg)，數(shù)據(jù)為平均值治療前1天 治療第14安慰劑+DRSP+ 安慰劑+DRSP+ACE抑制劑 ACE抑制劑 ACE抑制劑 ACE抑制劑(n＝12) (n＝12) (n＝12) (n＝12)收縮壓 舒張壓 收縮壓 舒張壓 收縮壓 舒張壓 收縮壓舒張壓139(12) 83(8)139(19) 80(7) 139(11) 83(9) 130*(16) 75**(5)ACE＝血管緊張素；DRSP＝屈螺酮；E2＝雌二醇*p＝0.006相對(duì)于對(duì)照組，治療第14天DRSP/E2組的基線校正的平均值**p＝0.003相對(duì)于對(duì)照組，治療第14天DRSP/E2組的基線校正的平均值DRSP/E2組的收縮壓和舒張壓均明顯低于對(duì)照組。相對(duì)于基線值，收縮壓降低了9mmHg(p＝0.006)，舒張壓降低了6mmHg(p＝0.003)。參見圖1和2。各試驗(yàn)對(duì)象的收縮壓和舒張壓相對(duì)于基線值的改變?nèi)鐖D3和4所示。治療前1天至治療第14天期間對(duì)照組的收縮壓和舒張壓均無明顯改變。在治療第14天時(shí)，DRSP/E2組的平均收縮壓/舒張壓從基線值139/80mmHg降至130/75mmHg。與對(duì)照組相比，DRSP/E2治療組的收縮壓(p＝0.014)和舒張壓(p＝0.007)相對(duì)于基線的變化值均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。夜晚血壓沒有顯著變化。
圖5和6列出對(duì)照組和DRSP/E2組白天和夜晚收縮壓和舒張壓相對(duì)于基線的變化值。對(duì)白天和夜晚血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，對(duì)照組相對(duì)于基線的變化值無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，而DRSP/E2組的收縮壓(p＝0.007)和舒張壓(p＝0.006)相對(duì)于基線的變化值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
圖7和8列出了治療第14天時(shí)24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓和舒張壓相對(duì)于基線每小時(shí)的平均變化值。對(duì)照組中實(shí)驗(yàn)對(duì)象的平均變化值相對(duì)于基線上下波動(dòng)，說明在24小時(shí)檢測(cè)期內(nèi)無明顯變化趨勢(shì)。反之，DRSP/E2組中實(shí)驗(yàn)對(duì)象的平均變化值均低于基線，說明存在持續(xù)和一致的降壓效應(yīng)。
在治療第1天至治療第14天期間，對(duì)照組和DRSP/E2組在白天和夜晚的心率變化方面并無不同之處。
血清和血漿藥代動(dòng)力學(xué)變化治療第1天至治療第14天期間，實(shí)驗(yàn)對(duì)象PRA和血清醛甾酮的變化值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。DRSP/E2組PRA的變化值(平均值(標(biāo)準(zhǔn)偏差))為1.13(2.12)，相對(duì)于對(duì)照組2.3(5.1)無顯著性變化，p＝0.50。反之，DRSP/E2組中血清醛甾酮增加了2.6(4.5)，而對(duì)照組降低了0.3(5.5)，存在顯著性差別(p＝0.08)。對(duì)于接受DRSP/E2治療的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，其血清醛甾酮濃度相對(duì)于基線值的增加與DRSP所致的輕微抗礦質(zhì)皮質(zhì)素物質(zhì)效應(yīng)相一致。有關(guān)DRSP藥代動(dòng)力學(xué)和血清鉀的安全性評(píng)估在文獻(xiàn)中有報(bào)道(Karara等人，(2001)，J.Clin.Pharmacol.，41，1014-1033)。
實(shí)施例3 對(duì)未接受ACE抑制劑治療的患有高血壓的絕經(jīng)期后婦女給藥DRSP/E2在一個(gè)多中心、雙盲隨即分組的研究中，相對(duì)于單獨(dú)使用E2，檢查4種劑量(0.5、1、2和3mg)DRSP治療1年對(duì)于1142名絕經(jīng)期后婦女子宮內(nèi)膜的作用效果，所有治療組的平均收縮壓和舒張壓相對(duì)于基線值均降低。對(duì)其中一些婦女(E2 1mg N＝15，E2 1mg+0.5mg DRSP N＝20，E2 1mg+1mg DRSP N＝27，E2 1mg+2mg DRSP N＝15，E2 1mg+3mgDRSP N＝25)進(jìn)行post hop分析，血壓相對(duì)于基線值升高(收縮壓＞＝140mmHg，舒張壓＞＝90mmHg)，11周后所有實(shí)驗(yàn)組的平均收縮壓和舒張壓下降，其中收縮壓下降更為明顯。與單獨(dú)使用E2的實(shí)驗(yàn)組(降低3.7mmHg)相比，DRSP+E2組的平均收縮壓下降更為明顯(降低8.9至12.7mmHg)。所有DRSP+E2的血壓平均下降值均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P＜0.05)。
通過以上描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地了解本發(fā)明的基本特征，并且在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下能夠?qū)Ρ景l(fā)明作改變和改良，以適應(yīng)不同用途和情況。
在不需要作進(jìn)一步工作的情況下，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員依據(jù)以上描述能夠?qū)⒈景l(fā)明應(yīng)用到最大程度。因此，上述具體的優(yōu)選實(shí)施方案僅起講解作用，沒有任何限定本發(fā)明范圍的意思。
上文和附圖中引用的所有專利申請(qǐng)書、專利和出版物均被全文引用作為參考。
本專利的一個(gè)方面包括一種對(duì)于接受激素替代療法(HRT)并患有高血壓的女性(婦女)進(jìn)行降血壓并實(shí)施HRT的方法，其中包括對(duì)婦女給藥有效量的屈螺酮和雌激素；其中所述藥物組合可以經(jīng)口服、透皮吸收或注射給藥；雌激素是炔雌醇、17-β-雌二醇或其酯、或結(jié)合雌激素；其中雌激素為17-β-雌二醇，劑量約為1-3mg/天，而屈螺酮約為1-3mg/天，其中婦女為絕經(jīng)期后的。
本專利的另一個(gè)方面包括一種對(duì)于接受激素替代療法(HRT)并患有高血壓的女性(婦女)進(jìn)行降血壓并實(shí)施HRT的方法，其中包括對(duì)婦女給藥有效量的屈螺酮和雌激素，其中所述婦女使用抗高血壓藥物；其中在給藥所述組合藥物之前或之后，婦女開始使用抗高血壓藥物；其中給藥所述組合藥物的同時(shí)，婦女開始使用抗高血壓藥物；其中抗高血壓藥物為利尿劑、α-腎上腺素能阻斷劑、腎上腺能神經(jīng)元阻斷劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻斷劑、腎素抑制劑；其中藥物組合可以經(jīng)口服、透皮吸收或注射給藥；雌激素是炔雌醇、17-β-雌二醇或其酯、或結(jié)合雌激素；其中雌激素為17-β-雌二醇，劑量約為1-3mg/天，而屈螺酮約為1-3mg/天，和/或婦女為絕經(jīng)期后的。
在本專利的另一個(gè)方面中，給藥屈螺酮和雌二醇組合，同時(shí)不使用抗高血壓藥物，婦女的血壓出人意料地得到了降低。參見實(shí)施例3。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)于高血壓的女性患者進(jìn)行降血壓并實(shí)施激素替代療法(HRT)的方法，其中包括對(duì)該患者給藥有效量的屈螺酮(DRSP)和至少一種雌激素。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)所述患者給藥抗高血壓藥物。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中在給藥所述DRSP和雌激素之前，所述患者開始使用所述抗高血壓藥物。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中在給藥所述DRSP和雌激素的同時(shí)，所述患者開始使用所述抗高血壓藥物。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中在給藥所述DRSP和雌激素之后，所述患者開始使用所述抗高血壓藥物。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中抗高血壓藥物為利尿劑、α-腎上腺素能阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑、作用CNS的藥物、腎上腺能神經(jīng)元阻斷劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻斷劑、腎素抑制劑或其混合物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述抗高血壓藥物為ACE抑制劑。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述ACE抑制劑為貝那普利、卡托普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、賴諾譜利、噴托普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、transolapril、或佐芬普利。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述DRSP和雌激素經(jīng)口服、透皮吸收或注射給藥。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述DRSP和雌激素經(jīng)口服給藥。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述雌激素炔雌醇、美雌醇、17-β-雌二醇、雌二醇酯、雌三醇、雌三醇琥珀酸酯、聚磷酸雌三醇、雌酮、硫酸雌酮、天然或合成雌激素、以及結(jié)合雌激素。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中雌激素為17-β-雌二醇。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述17-β-雌二醇的劑量為1至3mg/天，而屈螺酮的劑量為1至3mg/天。
14.如權(quán)利要求2所述的方法，其中雌激素為17-β-雌二醇，所述抗高血壓藥物為馬來酸依那普利。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中患者處于絕經(jīng)期前、絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述高血壓為輕微或嚴(yán)重高血壓。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述雌激素為炔雌酮，劑量在0.001-0.030mg/天之間，美雌醇的劑量在5-25mg/天，雌二醇的劑量在0.5-6mg/天，聚磷酸雌三醇的劑量在2-8mg/天，結(jié)合雌激素的劑量在0.3-1.2mg/天。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述DRSP的劑量為1至3mg/天。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述DRSP的劑量為1至3mg/天。
20.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述DRSP的劑量為3mg，而所述17-β-雌二醇的劑量為1mg。
21.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述DRSP的劑量為1mg，而所述17-β-雌二醇的劑量為1mg。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種對(duì)于接受激素替代療法(HRT)并患有高血壓的婦女進(jìn)行降血壓并實(shí)施HRT的方法，其中包括對(duì)婦女給藥有效量的屈螺酮和雌激素。在一個(gè)實(shí)施方案中，在使用本發(fā)明時(shí)婦女已經(jīng)在使用抗高血壓藥物。
文檔編號(hào)A61K31/567GK1649596SQ03809387
公開日2005年8月3日 申請(qǐng)日期2003年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月26日
發(fā)明者阿德爾·H.·卡拉拉 申請(qǐng)人:舍林股份公司