專利名稱：用于治療缺鐵性貧血的鐵糊精化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的鐵糊精化合物并涉及其制備方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及鐵糊精在制備治療人或家畜的缺鐵性貧血的藥物組合物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
從全球來看，缺鐵性貧血已經(jīng)被描述為最普遍的人類病理狀況之一，可能是最普遍的人類病理狀況。除非采取合適的預(yù)防措施，在現(xiàn)代農(nóng)場(chǎng)喂養(yǎng)的豬和其它家養(yǎng)動(dòng)物中缺鐵性貧血也是問題。
雖然缺鐵性貧血通?？梢酝ㄟ^口服給藥包含鐵的制劑被預(yù)防或治愈，但是在許多情況下優(yōu)選應(yīng)用可腸胃外給藥的鐵制劑來避免口服給藥的生物利用度變化和確保有效的給藥。
因此，用于腸胃外應(yīng)用，即指皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的包含鐵的制劑，已經(jīng)被獸醫(yī)或人類醫(yī)生從業(yè)者使用了很多年。
雖然各種包含鐵的物質(zhì)已經(jīng)被使用或被建議作為抗缺鐵性貧血的腸胃外可注射用制劑的組分，但是如今最普遍可接受的制劑是那些包含與葡聚糖締合的羥基氧化鐵(或氫氧化鐵)的結(jié)合產(chǎn)品。葡聚糖是由微生物腸系膜樣明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)產(chǎn)生的聚合的碳水化合物。
盡管葡聚糖在許多方面是理想的化合物，但是它也有缺點(diǎn)，即在人體內(nèi)其僅以有限的程度代謝。此外，當(dāng)腸胃外給藥時(shí)，葡聚糖會(huì)引起過敏反應(yīng)。
用于腸胃外注射的包含鐵的制劑顯然應(yīng)該滿足若干需求，包括用于血紅蛋白合成的鐵的易得性，無局部或全身副作用以及使得在環(huán)境溫度有令人滿意的貯藏期限的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
通常理想的是口服給予鐵制劑，因?yàn)閷?duì)于接受者這是最方便的。在口服給予鐵制劑后頻繁遇到的缺點(diǎn)是消化不良。良好的鐵制劑應(yīng)該在胃腸道中以受控方式向機(jī)體提供鐵，以便提供通過腸上皮吸收的足夠的鐵，并且不應(yīng)該對(duì)消化有這樣的不利影響。
GB1,076,219公開了用于預(yù)防或治療缺鐵性貧血的包含鐵、低分子量糊精或葡聚糖和山梨醇的復(fù)合物的制備方法。
US4927756公開了鐵葡聚糖化合物的制備過程，其中葡聚糖的分子量為2000-4000。進(jìn)一步陳述的是分子量低于1000Da的葡聚糖和糖類在反應(yīng)條件下分解，產(chǎn)生毒性產(chǎn)物。
WO9900160公開了由重量平均分子量為700-1400和數(shù)均分子量為400-1400道爾頓的葡聚糖與羥基氧化鐵穩(wěn)定締合構(gòu)成的鐵葡聚糖。公開的鐵葡聚糖復(fù)合物使過敏副作用的發(fā)生數(shù)減少。
另外的已知用于治療缺鐵性貧血的鐵制劑例如鐵-蔗糖和鐵-葡糖酸鹽化合物。這些化合物與鐵結(jié)合的不緊密，結(jié)果是游離Fe3+離子的濃度較高，當(dāng)腸胃外給予時(shí)其增加了鐵化合物的毒性，并且當(dāng)口服給予時(shí)會(huì)導(dǎo)致消化障礙。
已有描述，在Banthu人中缺鐵性貧血的發(fā)生率很低，而鐵過載的相對(duì)發(fā)生率較為頻繁。作為谷物稀粥飲食在鐵鍋中傳統(tǒng)制備的結(jié)果，鐵主要通過飲食供給。盡管還沒有提供直接的證據(jù)，但是人們假設(shè)鐵被胃的酸性介質(zhì)溶解，與來自水解的飲食淀粉的糖混合，然后被傳輸至小腸，在那里富含糖和鐵的食物團(tuán)被中和以形成鐵的可溶性碳水化合物復(fù)合物。這些可溶性鐵糖復(fù)合物能容易地被傳送和被腸道吸收，而沒有觀察到粘膜阻礙。(Spiro和Saltman.Polynuclear complexes of Iron andtheir biological ImplicationsStructure and bonding，第116-156頁)。
不管上面提及的關(guān)于鐵產(chǎn)品制備的方法，理想的是提供可用于制備治療或預(yù)防缺鐵性貧血的組合物的制劑的鐵化合物，此鐵化合物不提供固有的與葡聚糖相關(guān)的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目標(biāo)是提供用于治療缺鐵性貧血的新的鐵制劑，此制劑滿足所有下面的要求-當(dāng)口服給予時(shí)，鐵在腸內(nèi)吸收的高度有效性，而不引起消化問題；-以在腸內(nèi)容易吸收的方式提供鐵；-當(dāng)腸胃外給予時(shí)鐵的高度有效性，而沒有由Fe3+的高局部濃度引起毒性的風(fēng)險(xiǎn)；-與過敏反應(yīng)無關(guān)；-包含大量鐵；-能夠形成包含大量鐵的所述鐵制劑的穩(wěn)定的溶液，此溶液滿足藥物組合物的基本需求，即能被滅菌，優(yōu)選通過高壓滅菌，并且在環(huán)境溫度經(jīng)長期儲(chǔ)存其是穩(wěn)定的。
本發(fā)明出乎意料地實(shí)現(xiàn)了，即本發(fā)明的鐵糊精化合物迎合所有上面的需求。
按照本發(fā)明，提供鐵(III)-糊精化合物。
糊精化合物是通過水解淀粉制備的。糊精是主要通過α-1，4-糖苷鍵連接在一起的葡萄糖單元構(gòu)成的糖類。
糊精通常是通過淀粉的解聚作用制備的，利用已知的解聚方法，例如酸、堿或酶。取決于起點(diǎn)的淀粉，其也包含位于聚合葡萄糖鏈的支化點(diǎn)的少量α-1，6-糖苷鍵。因此糊精也可以包含相似低比例的α-1，6-糖苷鍵。通過調(diào)整解聚淀粉的條件，能夠促進(jìn)斷裂α-1，4-糖苷鍵或α-1，6-糖苷鍵，這樣鍵的這些類型之間的比例在起始的淀粉和制備的糊精之間不同。
淀粉和糊精的特性之一是它們的膠凝性質(zhì)。與葡聚糖相比，淀粉與高等糊精甚至在適當(dāng)?shù)臐舛染湍z凝化，這使得處理更加困難。
淀粉和糊精的膠凝性質(zhì)可以通過水解降低分子量來降低，然而，水解不應(yīng)該太廣泛，因?yàn)橐阎?dāng)與鐵在締合復(fù)合物中結(jié)合時(shí)，糖和小糊精會(huì)引發(fā)毒性問題。
優(yōu)選地水解淀粉直到它不與碘形成強(qiáng)有色的復(fù)合物。水解至這一程度的淀粉的溶液包含在理想的分子尺寸范圍內(nèi)的大量的糊精，并且具有足夠低的能允許容易和準(zhǔn)確地處理溶液的粘度。
按照本發(fā)明，淀粉的分子量優(yōu)選是通過酸水解形成的，利用強(qiáng)無機(jī)酸例如硫酸、磷酸或鹽酸。鹽酸是水解淀粉的優(yōu)選酸。
此外發(fā)明人認(rèn)識(shí)到，理想的是純化糊精至狹窄分子量分布，以便獲得更均勻的鐵-糊精復(fù)合物。
因此，本發(fā)明的重要特征是將糊精水解至合適低的分子量，并且被分成狹窄范圍的分子量，避免高分子量糊精和低分子糖類。
按照本發(fā)明將與鐵結(jié)合的糊精的重量平均分子量(MW)必須低于3000道爾頓，并且數(shù)均分子量(Mn)必須高于400道爾頓。
糊精的分子量必須狹窄這一點(diǎn)是本發(fā)明的另一個(gè)重要特征，即最高分子量的糊精的10％部分具有低于4500道爾頓的平均分子量，并且90％的糊精具有低于3000道爾頓的分子量。另外重要的是10％部分的最低分子量具有重量平均分子量為340道爾頓或更高。
在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，最高分子量的糊精的10％部分具有低于4000Da的平均分子量，90％的糊精具有低于3000道爾頓的分子量，且10％部分的最低分子量具有重量平均分子量為800道爾頓或更高。
本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，這種糊精部分具有足夠低的粘度，其允許糊精溶液的容易和可靠的處理，并且進(jìn)一步這種糊精部分以非常均一的尺寸提供與鐵的締合復(fù)合物。
分級(jí)原則上可以利用已知分級(jí)低聚糖的方法來做，其適于分級(jí)成狹窄范圍的分子量。這些方法包括色譜純化、離子色譜方法和利用膜分離技術(shù)的純化，其中通過膜方法純化是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的是利用分離點(diǎn)在340-800道爾頓范圍的膜的膜方法，被用來除去低分子量的糖類。
與利用膜方法的分離相比，傳統(tǒng)利用的基于沉淀的分級(jí)技術(shù)不是用于本發(fā)明的合適的分級(jí)技術(shù)，可能因?yàn)楂@得的糊精部分不會(huì)足夠狹窄。所以，利用通過傳統(tǒng)沉淀分級(jí)的糊精制備的鐵糊精化合物不會(huì)具有本發(fā)明鐵糊精化合物的有益性質(zhì)。
在與鐵結(jié)合之前，除去糊精的還原能力。這可以通過將糊精的末端醛基氫化成醇來做到。這一還原可以利用公知的步驟進(jìn)行。利用硼氫化鈉的氫化是優(yōu)選的。
在氫化后，糊精的還原能力應(yīng)該低于3.0％，利用銅氧化方法測(cè)定。
純化的和氫化的糊精作為水溶液與至少一種水溶性鐵鹽結(jié)合；向得到的溶液中加入堿以形成氫氧化鐵，并加熱得到的混合物來將氫氧化鐵轉(zhuǎn)化成羥基氧化鐵作為與糊精的締合化合物。
水溶性鐵鹽的優(yōu)選的例子是氯化鐵。
該方法的優(yōu)選具體實(shí)施方案包括下面(i)制備包含純化的氫化糊精和至少一種水溶性鐵鹽的水溶液；(ii)通過加入堿調(diào)節(jié)所述水溶液的pH至高于7的值；(iii)加熱混合物至溫度高于85℃，直到它轉(zhuǎn)變成黑色或暗棕色膠體溶液，其能被過濾通過0.45μm的過濾器；和(iv)利用過濾、加熱和膜方法以及添加一種或多種穩(wěn)定劑來進(jìn)一步純化和穩(wěn)定，并任選地干燥溶液來獲得作為穩(wěn)定粉末的理想的鐵-糊精化合物。
甚至更優(yōu)選的是通過加入堿在步驟(ii)中將水溶液的pH值調(diào)節(jié)至高于8.5的值。
穩(wěn)定化通過添加有機(jī)羥酸優(yōu)選的是檸檬酸鹽合適地發(fā)生。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及呈水溶性粉末包含高至50％(w/w)鐵的鐵糊精化合物。優(yōu)選地，粉末的鐵含量在10-50％(w/w)范圍內(nèi)，更優(yōu)選的在20-45％(w/w)范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選的在30-42％(w/w)范圍內(nèi)。
本發(fā)明因此涉及鐵-糊精化合物，其非理想副作用的發(fā)生頻率極低，并且在滅菌和作為水溶液的儲(chǔ)存期間也是令人滿意地穩(wěn)定的，此鐵-糊精化合物可以被用作通過腸胃外或口服給藥的用來預(yù)防或治療動(dòng)物或人類患者缺鐵的藥物組合物中的成分，此鐵-糊精化合物的特征在于其包含與羥基氧化鐵穩(wěn)定締合的氫化糊精，此糊精的重量平均分子量(Mw)低于3000道爾頓，優(yōu)選大約1000道爾頓，數(shù)均分子量(Mn)等于或高于400道爾頓。
可選地，省略干燥操作，從純化的溶液生產(chǎn)注射液體，而不用中間干燥它。
在進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，通過在水溶液中的硼氫化鈉來進(jìn)行糊精的氫化。
本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，與先前已知的鐵糊精化合物相比，本發(fā)明的鐵糊精化合物具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。
首先，利用本發(fā)明的方法可以制備具有很高鐵含量的鐵糊精，以鐵與總鐵糊精復(fù)合物之間的比率計(jì)算。
其次，本發(fā)明的鐵糊精化合物在水中溶解度高，這使得其能夠制備包含極大量鐵的本發(fā)明的鐵糊精的水溶液。這些溶液是穩(wěn)定的，并且不會(huì)通過儲(chǔ)存例如通過膠凝或沉淀變質(zhì)。
此外本發(fā)明的鐵糊精化合物的溶液可以通過高壓滅菌法被滅菌，而溶液沒有本質(zhì)的物理改變。因此，溶液可以被高壓滅菌，而復(fù)合物的分子量或溶液的粘度沒有任何顯著的改變。
所以，本發(fā)明的鐵糊精化合物提供了制備每質(zhì)量單位包含極高量的鐵的藥物組合物的可能性，此組合物滿足對(duì)于藥物組合物的所有需求，例如能被高壓滅菌并且在環(huán)境溫度能長時(shí)間保持穩(wěn)定。
例如按照本發(fā)明可以制備包含20％鐵的注射液體。這種包含高含量鐵的注射液體提供了有利條件，即較少量的液體需要被注射入被治療的受試者，這對(duì)于被治療的受試者以及進(jìn)行治療的人顯然也是有利條件。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供包含按照本發(fā)明的鐵糊精化合物的水溶液，其中鐵含量高至35％。優(yōu)選地，鐵含量在1-35％范圍內(nèi)，更優(yōu)選在5-35％范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選在5-30％范圍內(nèi)，并且最優(yōu)選在10-25％范圍內(nèi)。包含1、2、5、10、20、25、30％鐵的水溶液也是本發(fā)明的優(yōu)選的具體實(shí)施方案。
水溶液可以利用任何公認(rèn)的保存技術(shù)被保存，例如高壓滅菌、在無菌條件下通過0.2-0.5微米過濾器過濾或加入防腐劑。作為防腐劑的例子可以提及的是0.5％的苯酚。
高壓滅菌是保存本發(fā)明水溶液的優(yōu)選方法。尤其優(yōu)選的是在121-135℃的溫度高壓滅菌5-40分鐘時(shí)間段。如果水溶液的pH低于7.5，優(yōu)選高壓滅菌溶液的時(shí)間段小于40分鐘。
在進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，所述水溶液是藥物組合物。
在本說明書中，術(shù)語藥物組合物應(yīng)該被廣泛地理解，并且包含治療或預(yù)防人類個(gè)體或動(dòng)物例如家養(yǎng)動(dòng)物缺鐵性貧血的組合物。
包含本發(fā)明鐵糊精化合物的藥物組合物可以利用對(duì)于技術(shù)人員公知的方法制備。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，通過提供本發(fā)明的鐵糊精的水溶液來制備注射液體，如果需要在合適的溶劑中稀釋，調(diào)節(jié)pH，通過過濾滅菌并填充入預(yù)先滅菌的安瓿或小瓶。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，通過提供本發(fā)明的鐵糊精的水溶液來制備注射液體，如果需要在合適的溶劑中稀釋，調(diào)節(jié)pH，填充入預(yù)先滅菌的安瓿或小瓶，然后通過高壓滅菌法來滅菌充填好的安瓿或小瓶。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案提供意欲給予人的注射液體，注射液體的每質(zhì)量單元包含1-20％鐵。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案提供意欲給予動(dòng)物的注射液體，注射液體的每質(zhì)量單元包含10-30％鐵。
口服應(yīng)用的制劑可以利用對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法生產(chǎn)。作為口服應(yīng)用的制劑的例子，可以提及的是片劑、膠囊、糖漿、糊劑和混合物。
包含本發(fā)明的鐵糊精化合物的藥物組合物可以配有另外的營養(yǎng)劑或制藥學(xué)上有用的試劑，例如維生素，優(yōu)選水溶性維生素，微量營養(yǎng)素例如微量金屬例如鈷、銅、鋅或硒，或抗生素例如泰樂菌素。在水中不溶的維生素甚至也可以利用合適的乳化劑被乳化進(jìn)入包含本發(fā)明鐵糊精化合物的水溶液。
技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到此優(yōu)點(diǎn)，即與葡聚糖相比，沒有與糊精相關(guān)的過敏問題。結(jié)果是即使高分子量分子的除去不如預(yù)期的有效率，在接受者中誘導(dǎo)不利的反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也減少，因?yàn)樗蟹肿恿康暮际前踩?，不?huì)傾向于引起任何過敏反應(yīng)。
出乎意料地，本發(fā)明的鐵糊精每重量單元碳水化合物可以結(jié)合等量或更多鐵，并且與現(xiàn)有技術(shù)的鐵糊精相比是更易溶的。糊精進(jìn)一步包含位于糖基團(tuán)6-位的伯醇基團(tuán)，在那在堿性條件下可以除去伯醇基團(tuán)的質(zhì)子。不希望被任何理論束縛，假設(shè)所述伯醇基團(tuán)的結(jié)合性質(zhì)是造成此事實(shí)的原因，即糊精和鐵的結(jié)合與葡聚糖與鐵的結(jié)合不同。
與先前已知的鐵糊精化合物相比，本發(fā)明的鐵糊精化合物是更易溶的，并且在生產(chǎn)和儲(chǔ)存期間膠凝的趨勢(shì)較小。
當(dāng)本發(fā)明的鐵糊精化合物以藥學(xué)有效量被口服給予時(shí)，其提供鐵在腸內(nèi)吸收的令人滿意的利用度，而對(duì)于消化沒有任何副作用。
現(xiàn)在通過下面的非限制性實(shí)施例對(duì)發(fā)明做進(jìn)一步說明。
實(shí)施例實(shí)施例1糊精的水解和氫化在pH1.5，在溫度95℃水解Mw＞3000的明膠形成的糊精。通過取樣并利用凝膠滲透色譜法色譜分析地分析它們來監(jiān)測(cè)反應(yīng)。
當(dāng)糊精的分子量達(dá)到理想值，即重量平均分子量低于3000Da，通過冷卻和中和終止水解。
通過水解，低分子量糊精和葡萄糖形成。
使冷卻和中和的糊精溶液進(jìn)行分離點(diǎn)值為340-800Da的膜純化過程，以便除去在水解期間形成的葡萄糖和較小的糊精，然后利用折射計(jì)測(cè)定糊精的含量并利用銅氧化測(cè)定還原糖。
通過用硼氫化鈉處理來減少還原能力(RC)。在用硼氫化鈉處理后，還原能力低于3.0％。
接下來，將溶液中和至pH＜7.0，并隨后被除去離子。利用葡聚糖作為標(biāo)準(zhǔn)，色譜分析地測(cè)定平均分子量和分子量分布。
實(shí)施例2制備鐵糊精化合物將如上生產(chǎn)的A kg糊精溶液與在水溶液中的B kg FeCl3·6H2O混合。向攪拌的混合物中加入呈飽和水溶液的C kg Na2CO3，接下來利用濃的含水NaOH(27％w/v)(大約251)將pH升高至10.0。
將因此獲得的混合物加熱至高于85℃，直到它轉(zhuǎn)變成黑色或暗棕色膠體溶液，它能夠過濾通過0.45μm過濾器并隨后被冷卻。在冷卻后，利用濃的鹽酸(大約2-51)將溶液調(diào)節(jié)至pH5.8。利用膜方法純化溶液，直到溶液中的氯含量低于0.15％，在包含5％w/v鐵的溶液的基礎(chǔ)上計(jì)算。
如果溶液的氯含量低于加入的期望的氯化鈉，利用鹽酸或氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)至5.6，并將溶液過濾通過0.45μm膜過濾器。
最后，將溶液噴霧干燥以形成鐵-糊精粉末。
至于A、B、C的值，見下表。
實(shí)施例3制備鐵糊精檸檬酸鹽化合物將如實(shí)施例1制備的A kg糊精溶液與在水溶液中的B kg FeCl3·6H2O混合。向攪拌的混合物中加入呈飽和水溶液的C kg Na2CO3，接下來利用濃的含水NaOH(27％w/v)(大約251)將pH升高至10.0。
將因此獲得的混合物加熱至高于85℃，直到它轉(zhuǎn)變成黑色或暗棕色膠體溶液，它能夠過濾通過0.45μm過濾器并隨后被冷卻。在冷卻后，利用濃的鹽酸(大約2-51)將溶液調(diào)節(jié)至pH5.8。利用膜方法純化溶液，直到溶液中的氯含量低于0.15％，在包含5％w/v鐵的溶液的基礎(chǔ)上計(jì)算。
加入量為D kg的檸檬酸鹽，并利用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至高于8.0，并通過升高溫度至高于100℃ 60分鐘來穩(wěn)定溶液。
隨后利用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至pH5.6。萬一溶液的氯含量低于預(yù)期，利用氯化鈉調(diào)節(jié)它。
然后，將溶液過濾通過0.45μm膜過濾器，并噴霧干燥以形成鐵-糊精粉末。
表I按照實(shí)施例1-3制備的鐵糊精化合物

實(shí)施例4分析制備的鐵糊精化合物分析鐵糊精制劑的化學(xué)組成。結(jié)果見下面表II。
利用凝膠滲透色譜法進(jìn)一步測(cè)量形成的復(fù)合物的分子量。在包含復(fù)合物的溶液中沒有檢測(cè)到游離鐵。
表II.復(fù)合物的分析數(shù)據(jù)

N.A.＝未分析實(shí)施例5鐵糊精制劑的毒性檢驗(yàn)作為包含2％Fe(III)的水溶液制備的在表I中公開的制劑能夠在120℃高壓滅菌而沒有副作用。
此外，當(dāng)作為水溶液制備時(shí)，最終的制劑能通過按照USP24進(jìn)行的異常毒性實(shí)驗(yàn)。
實(shí)施例6利用下面的一般過程制備在表III中列出的鐵糊精。
一般過程將在實(shí)施例1中制備的還原能力(RC)為1.05％的A kg糊精溶液(批號(hào)T02013-1)與在水溶液中的B kg FeCl3·6H2O混合。向攪拌的混合物中加入呈飽和水溶液的Ca kg Na2CO3，接下來通過加入Cb1濃的NaOH(27％w/v)將pH升高至10。
將因此獲得的混合物加熱至高于85℃，直到它轉(zhuǎn)變成黑色或暗棕色膠體溶液，它能夠過濾通過0.45μm過濾器。在冷卻后，利用濃鹽酸將溶液調(diào)節(jié)至pH大約6.0(5.0-7.0)。利用膜分離純化該溶液，直到溶液中的氯含量低于0.15％，在包含5％w/v鐵的溶液的基礎(chǔ)上計(jì)算。
加入量為D kg的檸檬酸，并利用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至高于8.0，并通過提高溫度至高于100℃60分鐘來穩(wěn)定溶液。
隨后利用鹽酸調(diào)節(jié)pH至大約7.5(6.0-9.0)。萬一溶液的氯含量低于預(yù)期，利用氯化鈉對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)。
接下來將溶液過濾通過0.45μm過濾器，并噴霧干燥以形成鐵糊精粉末。
表III在實(shí)施例6中制備的鐵糊精

利用相同量的成分制備相似的鐵糊精，但是不用檸檬酸(數(shù)據(jù)未顯示)實(shí)施例7分析實(shí)施例6的鐵糊精制劑的化學(xué)組成。結(jié)果見下面表IV。
利用凝膠滲透色譜法進(jìn)一步測(cè)量形成的復(fù)合物的分子量。在包含復(fù)合物的溶液中沒有檢測(cè)到游離鐵。
表IV鐵糊精粉末的分析數(shù)據(jù)

實(shí)施例8在實(shí)施例6中制備的鐵糊精化合物被用來制備包含100mg鐵(III)/ml(10％)和200mg鐵(III)/ml(20％)的水溶液。在121℃高壓滅菌前和高壓滅菌20和40分鐘后分析溶液。在高壓滅菌后，鐵糊精溶液似乎沒有變化。結(jié)果見下面表V-VIII。
表V10％w/v鐵糊精溶液的分析數(shù)據(jù)，在121℃高壓滅菌前和高壓滅菌20分鐘和40分鐘后測(cè)量的相對(duì)粘度。

表VI10％w/v鐵糊精溶液的分析數(shù)據(jù)，在高壓滅菌前和高壓滅菌20分鐘后和40分鐘后測(cè)量的峰值分子量。

表VII20％鐵糊精溶液的分析數(shù)據(jù)，在121℃高壓滅菌前和高壓滅菌20分鐘和40分鐘后測(cè)量的相對(duì)粘度。

表VIII20％鐵糊精溶液的分析數(shù)據(jù)，在高壓滅菌前和高壓滅菌20分鐘后和40分鐘后測(cè)量的峰值分子量。

此外，這些制劑可以通過按照USP 24進(jìn)行的異常毒性實(shí)驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.鐵糊精化合物，由與羥基氧化鐵穩(wěn)定締合的氫化糊精構(gòu)成，其特征在于所述氫化糊精的重量平均分子量(Mw)等于或低于3,000道爾頓且數(shù)均分子量高于或等于400道爾頓，其中具有最高分子量的所述氫化糊精的10％部分具有重量平均分子量低于4,500道爾頓，且90％的該糊精具有低于3,500道爾頓的分子量，并且其中具有最低分子量的所述氫化糊精的10％部分具有重量平均分子量為340道爾頓或更多。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的鐵糊精化合物，其中所述糊精的Mw為大約1,000道爾頓。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的鐵糊精化合物，是鐵含量為10-45％(w/w)的粉末。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的鐵糊精化合物的水溶液，其中鐵含量為1-30％(重量/體積)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的鐵糊精化合物的水溶液，其中鐵含量為5-25％(重量/體積)。
6.權(quán)利要求1的鐵糊精化合物的制備方法，包括步驟(a)水解淀粉或糊精以便減少其分子量，直到水解的淀粉或糊精與碘不形成強(qiáng)有色的復(fù)合物，(b)氫化得到的水解糊精以將功能性醛基轉(zhuǎn)化成醇基，(c)按照尺寸分級(jí)氫化水解的混合物以便純化的部分的重量平均分子量等于或低于3,000道爾頓，并且數(shù)均分子量等于或高于400道爾頓，其中具有最高分子量的所述氫化糊精的10％部分具有重量平均分子量低于4,500道爾頓，并且90％的該糊精具有低于3,500道爾頓的分子量，并且其中具有最低分子量的所述氫化糊精的10％部分具有重量平均分子量為340道爾頓或更多。(d)將得到的分級(jí)的氫化糊精作為水溶液與至少一種水溶性鐵鹽結(jié)合，(e)向得到的水溶液中加入堿以調(diào)節(jié)溶液的pH值至高于7.0的值，以便形成氫氧化鐵，并(f)加熱得到的堿溶液以將氫氧化鐵轉(zhuǎn)化成與所述糊精締合的羥基氧化鐵。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中利用膜方法進(jìn)行步驟(c)中的分級(jí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中在步驟(e)中利用所述堿將得到的溶液調(diào)節(jié)至pH高于8.5，并且其中在步驟(f)中在高于85℃的溫度進(jìn)行加熱，直到溶液轉(zhuǎn)變成黑色或暗棕色膠體溶液，然后將其過濾通過0.45μm的膜；此后加入穩(wěn)定劑，并任選地干燥溶液以獲得穩(wěn)定的粉末。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中穩(wěn)定劑是有機(jī)羥酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中穩(wěn)定劑是檸檬酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-7中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(b)中的所述氫化利用在水溶液中的硼氫化鈉進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)的方法，其中至少一種水溶性鐵鹽是氯化鐵。
13.用于治療或預(yù)防動(dòng)物或人類患者缺鐵性貧血的藥物組合物，包含藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的鐵糊精化合物，其中治療組合物被制備用于腸胃外或口服給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中組合物被制成片劑、膠囊、糊劑、顆粒劑、溶液、混合物或注射液體。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中組合物是用于腸胃外給藥的鐵含量高至20％w/v的水溶液。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其中此組合物預(yù)期是對(duì)人類給藥并且包含1-20％鐵。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其中組合物包含2-10％鐵。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中組合物包含2％、5％或10％鐵。
19.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中此組合物預(yù)期是對(duì)動(dòng)物給藥并且包含1-30％鐵。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中組合物包含10-20％鐵。
21.根據(jù)權(quán)利要求13-20中任一項(xiàng)的藥物組合物，進(jìn)一步包含一種或多種營養(yǎng)劑或藥學(xué)上有用的試劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其中營養(yǎng)劑或藥學(xué)上有用的試劑選自維生素、銅、鈷、鋅或硒。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其中水不溶性維生素利用乳化劑來乳化。
24.權(quán)利要求13的藥物組合物的制備方法，包括將鐵糊精化合物溶解或分散在含水液體中。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中通過過濾滅菌得到的溶液或分散體，此后將其填充入預(yù)先滅菌的安瓿或小瓶。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中將得到的溶液或分散體填充入安瓿或小瓶，然后高壓滅菌填充好的安瓿或小瓶。
全文摘要
治療缺鐵性貧血的鐵－糊精化合物，包含重量平均分子量等于或低于3,000道爾頓且數(shù)均分子量高于或等于400道爾頓的氫化糊精，其與羥基氧化鐵穩(wěn)定的締合。由于糊精的分子量必須狹窄，本發(fā)明的另一個(gè)重要特征是具有最高分子量的糊精的10％部分具有低于4,500道爾頓的重量平均分子量，且該糊精的90％部分具有低于3,000道爾頓的分子量。進(jìn)一步重要的是具有最低分子量的10％部分具有340道爾頓或更高的重量平均分子量。
文檔編號(hào)A61K47/48GK1646568SQ03807968
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月9日
發(fā)明者H·B·安得里森, L·克里斯坦森 申請(qǐng)人:法瑪科思莫斯控股有限公司