專利名稱：用于持續(xù),不變且獨立釋放活性化合物的基質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種儲存穩(wěn)定的藥學(xué)配制劑，其在基本上不可膨脹的擴散基質(zhì)中含有至少一種藥學(xué)活性化合物，其中該化合物是以持續(xù)、不變且獨立(若有數(shù)種化合物存在時)的方式從基質(zhì)中釋出。至于它的本質(zhì)釋放特性，該基質(zhì)是由多種乙基纖維素及至少一種脂肪醇形成。
本發(fā)明也涉及儲存穩(wěn)定的藥學(xué)配制劑的制造方法，該藥學(xué)配制劑在不可膨脹的擴散基質(zhì)中含有至少一種藥學(xué)活性化合物，其中所述至少一種化合物是以持續(xù)且不變的方式從基質(zhì)中釋出，若有數(shù)種化合物存在時也以獨立的方式從基質(zhì)中釋出。
背景技術(shù)：
藥學(xué)制劑的持續(xù)釋放型配制劑在改良治療的發(fā)展中占有重要角色。所有持續(xù)釋放型制劑的目的是在給藥之后可提供比快速釋放的劑型的給藥后普遍經(jīng)歷的時間有更長期限的藥理學(xué)反應(yīng)。持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑含有相當大量的藥學(xué)活性化合物，且可以以控制的且調(diào)節(jié)的方式在較長時間(一般2-16小時)內(nèi)釋放化合物，進而確使患者服藥的頻率減少，并可使患者達到較高的順應(yīng)性。
持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑可確?；钚曰衔镉休^長的釋放期限及伴隨的延長效果，而且可提供很多治療利益，這是對應(yīng)的短效果、且立即釋放的制劑所無法達成的。通過使用持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑，可延續(xù)治療，例如可整夜無需中斷患者的睡眠。例如，在癲癇患者治療中，這起了作用，因而可防止夜間發(fā)作的發(fā)生。以此相同的方式，承受慢性疼痛的患者也可有不受干擾的睡眠。
從醫(yī)學(xué)藥理學(xué)觀點來看，持續(xù)釋放型配制劑的優(yōu)點之一是血液中有非常均一的活性化合物濃度，進而產(chǎn)生持久效果并減少副作用。例如，在使用鴉片類治療疼痛的過程中，減低副作用起了決定性的作用。在其他鴉片類誘發(fā)的副作用中包括發(fā)展成上癮的危險。因為對活性化合物的上癮潛在性并非由該活性化合物本身來定義，而由給藥方式及依此產(chǎn)生的藥理動力學(xué)(例如，腦部遇到活性化合物的速率)所致，所以鴉片類止痛劑的持續(xù)釋放可減少對這類活性化合物的上癮潛在性(Nolte，T.STK-Zeitschrift fürangewandte Schmerztherapie，2001，vol.2)。
由于持續(xù)釋放型配制劑允許在血液中有均一高的活性化合物濃度，所以活性化合物的生物藥效率會提高。很多因素都對活性化合物的生物藥效率有貢獻。這些因素包括在各自的生理學(xué)液體(如血液中)的活性化合物濃度、活性化合物通過膜的可吸收性(例如，在胃腸系統(tǒng)中的再吸收)、以及活性化合物在所需組織位置中的有效性。
為了被吸收，例如為了被腸內(nèi)系統(tǒng)吸收，活性化合物必須是溶液方式。單位劑量的藥學(xué)制劑中給定比例的活性化合物溶解在各自的生理學(xué)液體中所需的時間表示為溶解時間，也可表示為釋放時間或釋放速率。活性化合物的溶解時間是基于標準化的條件下所進行的試驗方法，在指定的時間內(nèi)從單位劑型中釋放活性化合物的比例來確定的。在其內(nèi)確定活性化合物的溶解時間的生理學(xué)液體可為例如，胃腸系統(tǒng)的液體。本領(lǐng)域的認知可滿足用于測量藥物組合物的溶解時間(相應(yīng)為活性化合物的釋放速率)的試驗過程，而這些試驗過程描述在全世界的正式綱要中。
影響藥物組合物的溶解時間，及依此的活性化合物釋放速率的各種因素包括易受溶解溶劑介質(zhì)影響的藥物組合物的表面積、溶解溶劑介質(zhì)的pH值、活性化合物在溶解溶劑介質(zhì)中的溶解度、以及溶解物質(zhì)在溶解溶劑介質(zhì)中的飽和濃度。
盡管有不同因素影響活性化合物在溶解介質(zhì)中的溶解及活性化合物的吸收，但是已經(jīng)在所測量的藥學(xué)制劑的體外溶解時間與活性化合物的體內(nèi)生物藥效率之間建立了強相關(guān)性。該相關(guān)性得到了良好的建立，以致于可認為溶解時間(活性化合物的釋放速率)是藥學(xué)制劑中活性化合物的生物藥效率的一般公認的標準?？紤]到該相關(guān)性，因此對藥物組合物中活性化合物所測定的釋放速率是評估持續(xù)釋放型配制劑時必需考慮的重要基本特性之一，這一點將很清楚。
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)知道不同的方法來配制持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑。這些方法的共同之處是活性化合物將與添加劑組合而形成實體，如片劑或糖衣丸，而添加劑形成了活性化合物釋放或溶解的障壁(barrier)。取決于釋放障壁的特性，可區(qū)別不同的持續(xù)釋放方法。例如，包括有滲透系統(tǒng)、通過包衣而獲得延遲的系統(tǒng)、或活性化合物包埋在蠟、聚甲基丙烯酸酯、凝膠形成劑或硅酸內(nèi)的系統(tǒng)。此外，還有所謂基質(zhì)形式，其在配制持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑時十分重要?；|(zhì)是指成形實體，其含有與盡可能為惰性的添加劑結(jié)合的活性化合物。取決于基質(zhì)的類型，可分為可膨脹的或不可膨脹的基質(zhì)。并且，取決于活性化合物是通過純擴散還是通過基質(zhì)的腐蝕來釋放的，基質(zhì)各不相同(U.Scheffling，Arzneiformenlehre，1998，3rdedition，DeutscherApotheker-Verlag，Stuttgart)。
用來制備持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑的添加劑經(jīng)常會引起有關(guān)藥學(xué)制劑長久儲存后穩(wěn)定性的問題。例如對蠟而言，已顯示其會經(jīng)過改變，因此為了防止儲存期間的改變，甚至在制造時就必須采取廣泛的預(yù)防步驟。若由水性分散液制得的聚合物所形成的膜包衣用于延遲，則這些藥學(xué)制劑也常會顯出儲存穩(wěn)定的問題。
現(xiàn)有技術(shù)已揭示了持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑，其具有所謂藥學(xué)活性化合物控制釋放，也就是不僅可延長活性化合物的釋放，還可調(diào)整至預(yù)定的釋放速率。取決于那些用來制備，例如基于基質(zhì)的且具有控制釋放的持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑的聚合物(羥烷基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或烷基纖維素)，各藥學(xué)活性化合物的釋放行為可不同，但活性化合物的釋放行為經(jīng)常卻很難預(yù)測。
一般而言，即使藥學(xué)配制劑中包含不同絕對量的活性化合物，也應(yīng)確使具有給定藥學(xué)配制劑的藥學(xué)制劑能以可再現(xiàn)的等量釋放速率或釋放分布(release profile)釋放各種化合物。然而，因為造成持續(xù)釋放的組分引起了穩(wěn)定的問題，所以這無法受到保證。
有很多用于不同治療應(yīng)用的持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑，它們經(jīng)常只包含一種活性化合物。例如，用于疼痛治療的Oxygesic藥劑只含有羥考酮(oxycodone)作為唯一的止痛活性化合物。Kapanol藥劑也是用于疼痛治療上，其包含嗎啡硫酸鹽作為止痛活性化合物。
由于長期應(yīng)用鴉片類止痛劑，如羥考酮，會發(fā)展成諸如呼吸抑郁及頑固性便秘的副作用，所以給患者服用會特定地抵消鴉片類誘發(fā)的副作用的鴉片類拮抗劑的共同治療(co-treatment)是必需的。若以含有鴉片類止痛劑的制劑來治療尋求減緩疼痛的患者時，需要用含有諸如納曲酮(naltrexone)或納洛酮(naloxone)的拮抗劑的制劑來同時治療，以抵消上述的副作用。如果含鴉片類的制劑是持續(xù)釋放型制劑，則拮抗劑制劑應(yīng)也提供持續(xù)釋放，否則不能有效地抑制副作用的發(fā)展。然而，只含有例如，納洛酮的持續(xù)釋放型配制劑并不能從市場上購買。
因此，在治療不同的癥狀時，為了抵消活性化合物所引起的副作用，共同的策略是通過同時給藥選擇性地減少這些副作用的另一化合物。如果，例如鴉片類止痛劑是用于疼痛治療，則除了形成已提及的依賴性及上癮的危險外，還會發(fā)生如頑固性便秘及呼吸抑郁的副作用。因此，通過同時給藥可抵消鴉片類止痛劑的拮抗劑，已經(jīng)進行了各種嘗試，來消除或至少顯著地減少鴉片類止痛劑的上癮及成癮潛在性以及其他副作用。
考慮到此類組合制劑的顯著優(yōu)點，以及前述的持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑的總優(yōu)點，所以極其需要此類組合制劑的持續(xù)釋放型配制劑。此類組合制劑的持續(xù)釋放型配制劑應(yīng)以理想方式結(jié)合，不同活性化合物的積極、協(xié)同效果使其具有持久釋放及相對增長時間的效益。
以持續(xù)方式釋放數(shù)種化合物的組合制劑的實例之一是獲自Gedecke公司的Valoron，其含有痛立定(tilidine)作為止痛活性化合物及納洛酮作為拮抗劑。
然而，組合制劑經(jīng)常發(fā)生的問題之一是不同化學(xué)結(jié)構(gòu)及物理特性的活性化合物需組合在一個基質(zhì)內(nèi)。該組合通常導(dǎo)致兩種化合物具有不同的釋放分布。然而，從醫(yī)學(xué)觀點來看，極其需要具有相同釋放分布的兩種化合物的釋放。而且，優(yōu)選兩種化合物由相同基質(zhì)釋放，這是因為以這種方式，可制造能分開的片劑。該片劑適于單獨的劑量給藥，且可顯著簡化相應(yīng)制劑的制備方法。另一方面，當數(shù)種不同結(jié)構(gòu)的化合物存在時，在較長的儲存期限中這些化合物在基質(zhì)內(nèi)的穩(wěn)定性會各有不同。此外，在此類組合制劑中一種化合物量的變化可能使其他化合物的釋放分布無法預(yù)料地改變，因而導(dǎo)致具有不同量的活性化合物的制劑在制造上的花費相當大，這是因為無法從一種制劑的釋放行為中推斷出另一制劑的釋放行為。
通常，必須以活性化合物在標準儲存條件下盡可能長時間穩(wěn)定的方式來配制藥劑。也必須以長時間儲存中活性化合物預(yù)計的釋放分布不會改變的方式來配制藥劑。
同時需確保的是，給定的持續(xù)釋放型配制劑中一種活性化合物的釋放分布不應(yīng)隨活性化合物的量而變化。這適用于藥學(xué)制劑中存在單一化合物或同時數(shù)種化合物情況。
此外(也是在活性化合物組合物的情況中)，每種單一化合物的釋放分布應(yīng)是根據(jù)需要可選擇的。為了獲得該目的所采用的措施不應(yīng)防止或甚至妨礙到其他活性化合物的釋放分布，例如在具有不同活性化合物的組合物情況中(其也可根據(jù)需要來選擇)。因此，釋放分布之間不應(yīng)有任何相互依賴性。
在各種治療應(yīng)用中，對組合制劑的需求很大。特別是對疼痛治療而言，要求組合制劑由鴉片類止痛劑及相應(yīng)的拮抗劑組成，其中各自的藥學(xué)制劑是以持續(xù)方式釋出兩種化合物并且同時擁有前述的特性。但從現(xiàn)有技術(shù)中并無法得知這樣的基質(zhì)配制劑，這種基質(zhì)基質(zhì)可確使通常活性化合物及鴉片類止痛劑和特別是拮抗劑的持續(xù)釋放，并擁有前述特性。
德國專利申請DE 4325465A1涉及在疼痛治療過程中，通過由鴉片類止痛劑及拮抗劑組成的制劑治療副作用。該申請公開的內(nèi)容的特征在于拮抗劑不一定必須以持續(xù)方式釋出，而鴉片類激動劑以持續(xù)方式釋出。
國際專利申請WO 99/32120也涉及由鴉片類止痛劑及拮抗劑組成的制劑。根據(jù)該申請公開的內(nèi)容，兩種化合物應(yīng)以持續(xù)方式釋出。然而，化合物的儲存穩(wěn)定及釋放分布的相互依賴性并非該申請的主題。
前文所述的疼痛減輕藥劑Valoron是痛立定/納洛酮的組合物。根據(jù)制造商的數(shù)據(jù)，其是兩種活性化合物皆以持續(xù)方式釋出的配制劑。因為所用的基質(zhì)包括相當部分的水可膨脹物質(zhì)(羥丙基甲基纖維素(HPMC))，所以可視為可膨脹的(可能有部分腐蝕)擴散基質(zhì)。該已知配制劑的缺點是如果在某一pH值下測量釋放時，具有給定的相同質(zhì)量比但不同絕對量的痛立定及納洛酮將表現(xiàn)出不同的釋放分布。激動劑及拮抗劑的釋放速率并不互相獨立，此可能是所用的持續(xù)釋放型配制劑所致。因此，即使醫(yī)師沒有改變痛立定與納洛酮的質(zhì)量比，如果他想增加每個單個患者的劑量，他必需進行廣泛的滴定實驗，這是因為醫(yī)師并無法確保兩種組分的釋放分布將保持不變。因此，醫(yī)師可利用的止痛劑在治療上可用的量的范圍將受到限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供藥學(xué)制劑的配制劑，其可確使制劑的活性化合物以持續(xù)方式釋放，在長儲存時間下穩(wěn)定，且即使使用不同量的活性化合物，化合物之一的釋放也不會改變。本發(fā)明的另一目的是提供表現(xiàn)上述特征且活性化合物的釋放分布沒有相互依賴性的藥學(xué)制劑的配制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供制造含有至少一種藥學(xué)活性化合物的藥學(xué)配制劑的方法，其中該化合物是以持續(xù)、再現(xiàn)且不變的方式釋放，若存在有數(shù)種化合物時以獨立方式釋放。即使在較長的儲存時間后，此類配制劑也會保持穩(wěn)定。
本發(fā)明的特定目的是提供含有鴉片類拮抗劑納洛酮的藥學(xué)制劑的配制劑，其中該活性化合物具有長時間的儲存穩(wěn)定性并且是以持續(xù)及再現(xiàn)且不變的方式從該制劑中釋出?，F(xiàn)有技術(shù)中并無從得知可獲得此目的的配制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供含有至少一種鴉片類止痛劑及至少一種抵消鴉片類止痛劑的拮抗劑的疼痛治療用藥學(xué)制劑的配制劑，其中該配制劑具有長時間的儲存穩(wěn)定性，并且該活性化合物是以持續(xù)及再現(xiàn)且不變的方式各自獨立地從該制劑中釋出。
獨立權(quán)利要求的特征可用來獲得這些特點和本發(fā)明下述說明所記錄的其他目的。從屬權(quán)利要求由本發(fā)明的優(yōu)選實施方案限定。
根據(jù)本發(fā)明，這些目的可通過提供藥學(xué)配制劑而獲得，所述藥學(xué)配制劑在基本上不可膨脹的擴散基質(zhì)中含有至少一種藥學(xué)活性化合物，其中至于它的本質(zhì)釋放特性，該基質(zhì)是由乙基纖維素及至少一種脂肪醇形成。
預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)只有基于乙基纖維素及至少一種脂肪醇的、具有(基本上)不可膨脹的擴散基質(zhì)的配制劑才能確使活性化合物持續(xù)、不變且獨立地(若有數(shù)種活性化合物存在時)釋放活性化合物。
本發(fā)明具有長時間的儲存穩(wěn)定性的基質(zhì)配制劑可持久地確使活性化合物總是以預(yù)定的百分比釋放，且釋放速率不會互相影響。對含有，例如鴉片類止痛劑及各自的拮抗劑的組合制劑而言，應(yīng)防止濫用一些藥劑，這些藥劑預(yù)示可從配制劑中選擇性地萃取激動劑。
不管所選擇的激動劑和拮抗劑的絕對量及相對量，本發(fā)明的配制劑即使在沒有相應(yīng)量的拮抗劑，也不能從制劑中選擇性萃取激動劑。再者，此類制劑可減少鴉片類應(yīng)用期限經(jīng)常發(fā)生的副作用。由于活性化合物是從相同的基質(zhì)種釋出的，這使得簡化且更有效率的制備方法成為可能。這也適用于含有其他化合物而非鴉片類止痛劑或其拮抗劑的組合制劑。
而且，本發(fā)明的藥劑配制劑確使在同一相對量條件下，活性化合物表現(xiàn)相同的釋放分布，不管活性化合物存在的絕對量是多少。該獨立釋放行為為醫(yī)師提供了更廣泛的可使用的活性化合物絕對量的范圍，其中最佳的化合物比率(例如，鴉片類激動劑/拮抗劑比率)是已知的。因此，通過逐漸增加劑量，或需要時通過逐漸減低劑量，有可能適合地為各個單獨的患者調(diào)整劑量。
本發(fā)明的配制劑也允許以相同釋放分布釋出具有不同結(jié)構(gòu)的活性化合物的藥學(xué)制劑的制造。
由于活性化合物從本發(fā)明的配制劑中可預(yù)定的釋放不因該化合物的量及數(shù)目而有所改變，并可在相同基質(zhì)內(nèi)進行，所以一旦建立活性化合物的組合后，無需顯著的技術(shù)努力便可制造出具有不同量的活性化合物的制劑，并且也可提供用于不同治療上相關(guān)領(lǐng)域的相應(yīng)制劑。
本發(fā)明的特征是該化合物是從不可膨脹的(至少不到與釋放相關(guān)的程度)擴散基質(zhì)中以持續(xù)、不變且獨立(若有數(shù)種化合物存在時)的方式釋放的，其中該基質(zhì)是以它的本質(zhì)釋放特性是由乙基纖維素及至少一種脂肪醇，以及保持長時間儲存穩(wěn)定性的化合物來確定的。
根據(jù)本發(fā)明，“持續(xù)”或“控制的持續(xù)釋放”或“延遲”是表示藥學(xué)活性化合物在較長的時間內(nèi)從藥劑中釋放，而不是已知的立即釋放型配制劑。優(yōu)選地，釋放可進行2至24小時或2至20小時，優(yōu)選地2至16小時或2至12小時，且其規(guī)格滿足合法的要求。
在本發(fā)明的上下文中，“持續(xù)釋放”并不表示活性化合物是以依賴于pH的方式從配制劑或藥劑中釋放。根據(jù)本發(fā)明，“持續(xù)釋放”是指為在延長時間內(nèi)，活性化合物從藥劑中釋放。這并非意味著指定位置下的控制釋放；所以也并不是表示活性化合物只在胃中或是只在腸中釋放。相應(yīng)地，活性化合物從本發(fā)明的配制劑中的釋放優(yōu)選為以不依賴于pH的方式發(fā)生。
(當然，在指定位置的依賴于pH的釋放可通過藥劑的腸涂覆來達成，但目前看來，這似乎并無優(yōu)勢)。
根據(jù)本發(fā)明，“獨立釋放”是指在存在至少兩種活性化合物的條件下，其中一種化合物的絕對量的變化并不會影響另一化合物的釋放分布，因此另一化合物的釋放分布也不會改變。對本發(fā)明的配制劑而言，該獨立釋放行為不依賴于測量釋放時的pH或制造方法。此pH獨立性可特別適用于酸性范圍，如pH值小于7。釋放分布(釋放行為)定義為活性化合物從配制劑中的釋放隨時間、隨釋放的各種活性化合物量(占全部活性化合物的百分比)而變化。釋放行為可通過已知試驗確定。
具體地，舉例說明，這是指如果具有相同配制劑的相應(yīng)制劑含有12毫克羥考酮及6毫克納洛酮，則當觀察含有12毫克羥考酮及4毫克納洛酮的羥考酮/納洛酮組合物時，羥考酮釋放分布并不改變。
該獨立釋放特性優(yōu)選為指比較具有基本上相同組分的制劑的釋放分布的情況?；旧舷嗤M分的制劑可具有不同量的活性化合物，但在其他方面，本質(zhì)上影響釋放行為的組合物組分基本上相同。
如果比較上述兩種制劑(第一種制劑含有12毫克羥考酮及4毫克納洛酮，而第二種制劑含有12毫克羥考酮及6毫克納洛酮)，在這兩種制劑具有相同總重量的條件下，且如果納洛酮量的差異是以配制劑中一般不會影響釋放行為的組分來代替時，則羥考酮及納洛酮可提供相同的釋放分布。如實施例部分所示，納洛酮量的差異可由典型的藥學(xué)惰性填充劑如乳糖來代替，而不改變釋放分布。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員清楚地知道，如果兩種制劑中活性化合物量的差異被對配制劑的釋放行為有本質(zhì)上影響的物質(zhì)如乙基纖維素或脂肪醇代替，則釋放行為的差異就會發(fā)生。因此，獨立的釋放特性優(yōu)選地適用于那些具有不同活性化合物量的，但其他方面對本質(zhì)上影響釋放行為的組分而言是相同的或至少高度類似的配制劑(條件是比較的配制劑的總重量相同)。
根據(jù)本發(fā)明，定義了“不變的釋放行為”或“不變的釋放分布”使得每時間單位內(nèi)釋出的各種活性化合物的絕對量的百分比在絕對量改變時，也并不會顯著地改變并維持十分恒定(因而不會實質(zhì)地變化)。十分恒定的百分比是指每時間單位內(nèi)釋出的百分比的誤差不大于20％，優(yōu)選地不大于15％，更優(yōu)選不大于10％的平均值。該平均值是從六個釋放分布的測量中計算得到的。當然，每時間單位內(nèi)所釋放的量必須滿足合法及調(diào)節(jié)的需求。
具體地，舉例說明，這是指在含有12毫克羥考酮及4毫克納洛酮的羥考酮/納洛酮組合物的條件下，在第一個4小時期限內(nèi)可釋放25％羥考酮及20％納洛酮。如果羥考酮/納洛酮組合物更換為含有24毫克羥考酮及8毫克納洛酮時，在第一個4小時期限內(nèi)也將可釋放25％羥考酮及20％納洛酮。在這二種情況下，誤差將不大于平均值的20％(在25％羥考酮及20％納洛酮的情況中)。
如獨立釋放行為所概括，不變的釋放特性也優(yōu)選為指比較具有基本上相同組分的制劑的情況。此類制劑的活性化合物的量各不同，但對影響釋放的制劑組分而言，具有相同或至少高度類似的組分。典型地，活性化合物量的差異可由不會實質(zhì)影響制劑的釋放的藥學(xué)惰性賦形劑的量來補充。該藥學(xué)賦形劑可為乳糖，其是藥學(xué)制劑中典型的填充劑。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員清楚地知道，不變的釋放特性不適用于以下的制劑，該制劑中活性化合物量的差異是由已知會本質(zhì)上影響制劑的釋放行為的物質(zhì)，如乙基纖維素或脂肪醇來替代。
在實施例部分指出，如果含有20毫克羥考酮及1毫克納洛酮或是20毫克羥考酮及10毫克納洛酮的制劑，其中納洛酮的差異由乳糖替代時，兩種具有相同重量的制劑提供相同的釋放分布，因而它們表現(xiàn)出了持續(xù)、不變且獨立的釋放行為。
根據(jù)本發(fā)明，“儲存穩(wěn)定”或“具有儲存穩(wěn)定性”是指在標準條件下(在室溫及通常濕度下至少2年)儲存時，藥劑配制劑中活性化合物量偏離其初始量不會大于通用藥典的規(guī)格或準測中給定的值。根據(jù)本發(fā)明，具有儲存穩(wěn)定性也是指如本發(fā)明所制得的制劑在供應(yīng)市場需求時可于標準條件(60％相對濕度，25℃)下儲存。
根據(jù)本發(fā)明，“儲存穩(wěn)定”或“時間穩(wěn)定”也是指在標準條件下儲存后，該活性化合物表現(xiàn)出如同沒有儲存而立即使用的釋放分布。根據(jù)本發(fā)明，釋放分布可允許的波動，其特征是每時間單位釋放的量相對于平均值不大于20％，優(yōu)選地不大于15％，更優(yōu)選地不大于10％。該平均值是由六個釋放分布的測量中計算得到的。
術(shù)語“儲存穩(wěn)定”是用于活性化合物，以及本發(fā)明配制劑內(nèi)的其他組分，因此也可用于整個配制劑。
優(yōu)選地，活性化合物從持續(xù)釋放型配制劑中的釋放是根據(jù)USP的Basket方法在pH為1.2或pH為6.5下用HPLC測量的。
儲存穩(wěn)定性優(yōu)選地由根據(jù)USP的Basket方法在pH為1.2下用HPLC測量。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“配制劑”是指以能使活性化合物的活性在各個應(yīng)用中有最佳釋放、分布及發(fā)展為目的的、具有藥學(xué)活性物質(zhì)與添加劑(配制輔助劑)的制劑。
根據(jù)本發(fā)明，“不可膨脹的”或“基本上不可膨脹的”的擴散基質(zhì)是其中活性化合物的釋放不會受基質(zhì)的膨脹(特別是在患者身體內(nèi)相關(guān)目標位置的生理學(xué)液體中)而影響(或至少不會有相當程度的影響)的基質(zhì)配制劑。
根據(jù)本發(fā)明，“基本上不可膨脹的”的擴散基質(zhì)也是指在水溶液中(特別是在患者身體內(nèi)相關(guān)目標位置的生理學(xué)液體中)其體積將增加約300％、優(yōu)選地約200％，更優(yōu)選地約100％，約75％或約50％，甚至更優(yōu)選地約30％或約20％，最優(yōu)選地約15％、約10％，約5％或約1％的基質(zhì)。
目前，預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)，具有基本上不可膨脹的擴散基質(zhì)的藥劑配制劑， 當其擴散基質(zhì)包含乙基纖維素作為基質(zhì)骨架形成物質(zhì)(matrix-scaffold-forming substance)時可使活性化合物以持續(xù)、不變且獨立(若有數(shù)種化合物存在時)的方式釋出，而且和本質(zhì)釋放特性有關(guān)的基質(zhì)是由乙基纖維素和/或至少一種脂肪醇確定的。此外，此類配制劑的特征為具有良好的儲存穩(wěn)定。依據(jù)目前的認知，具有此擴散基質(zhì)的配制劑主要可讓活性化合物依前述的本發(fā)明方式釋放。具有(基本上)可膨脹的擴散基質(zhì)或腐蝕性基質(zhì)目前并不認為可適用于此。
因此，水可膨脹的物質(zhì)及特別是水溶性聚合物通常并不用作制造本發(fā)明的配制劑的基質(zhì)的骨架形成物質(zhì)。特定地，常用的基質(zhì)形成聚合物，如聚乙烯基吡咯酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、聚(乙烯醇)、藻酸酯(alginates)、水合羥烷基纖維素及羥丙基甲基纖維素醚目前并不認為可適用于制造本發(fā)明的配制劑。
如果可形成不可膨脹的擴散基質(zhì)的骨架形成物質(zhì)能提供本發(fā)明的活性化合物的釋放行為，即持續(xù)、不變且獨立(若有數(shù)種化合物存在時)的釋出，以及提供配制劑的儲存穩(wěn)定，則它們可用來制造本發(fā)明的配制劑。常用于制造基于基質(zhì)的持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑的水不溶性聚合物也不能直接地用來制造本發(fā)明的配制劑。常用的骨架形成物質(zhì)，如丙烯酸與甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯共聚物、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯胺或藻酸目前并不認為可適用于制造本發(fā)明的配制劑。
基于聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit RD30D及Eudragit RL30D)的基質(zhì)，或含有相當量的水可膨脹物質(zhì)(特別是如HPMC的羥烷基纖維素)的基質(zhì)，目前不適合用在本發(fā)明。
目前，烷基纖維素通常也并不認為可用來制造本發(fā)明的配制劑。例如，丙基纖維素太具親脂性而無法制得具有本發(fā)明的釋放特性的基質(zhì)。甲基纖維素也不適于本發(fā)明的配制劑。
根據(jù)本發(fā)明，以這樣的方式選擇確使活性化合物持續(xù)釋放的基質(zhì)，即活性化合物的釋放是以持續(xù)、不變且獨立(若有數(shù)種化合物存在時)的方式進行，同時該配制劑儲存穩(wěn)定。優(yōu)選地，此類基質(zhì)包含基于乙基纖維素的聚合物，乙基纖維素為更優(yōu)選的聚合物。特別優(yōu)選的是那些含有商標為Surelease的市場上可購買的聚合物的基質(zhì)。更優(yōu)選為使用SureleaseE-7-7050。
其他延遲方法，如可確保持續(xù)釋放的薄膜包衣目前并不認為適于制造根據(jù)本發(fā)明可提供活性化合物的持續(xù)釋放的配制劑。再者。它們也不認為適于制造確保具有儲存穩(wěn)定性的配制劑。
對含有基于乙基纖維素的不可膨脹的擴散基質(zhì)的配制劑而言，該基質(zhì)中乙基纖維素(SureleaseE-7-7050)的量將在1-15％，優(yōu)選地3-12％，更優(yōu)選地5-9％，甚至更優(yōu)選地6-8％之間變化。百分比表示乙基纖維素(Surelease)的量相對于制劑的總重量。
制劑調(diào)配的配制劑優(yōu)選地包含脂肪醇作為除乙基纖維素之外的第二個具有持續(xù)釋放效果的組分。脂肪醇可包括月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鯨蠟基硬脂醇、二十六烷基醇和/或鯨蠟醇。優(yōu)選地使用硬脂醇和/或鯨蠟醇。脂肪醇在基質(zhì)中的量是為5-30％，優(yōu)選地10-25％，更優(yōu)選地15-20％。更優(yōu)選地，脂肪醇的量應(yīng)基本上為20％(如果基質(zhì)是以噴霧?；绞街圃斓?，或基本上應(yīng)為18％(如果基質(zhì)是以擠出方式制造時)。所有百分不表示脂肪醇的量相對于制劑的總重量。
具有本發(fā)明的釋放行為的配制劑具體包含基質(zhì)，該基質(zhì)包括乙基纖維素及至少一種脂肪醇作為本質(zhì)上影響基質(zhì)的釋放特性的組分。乙基纖維素及至少一種脂肪醇的量可顯著變化，可獲得具有不同釋放分布的制劑。即使本發(fā)明制劑經(jīng)常含有前述二種組分。在一些情況下，該制劑優(yōu)選地只含有乙基纖維素或脂肪醇作為決定釋放的組分。
若需要時，本發(fā)明的配制劑可進一步含有具有持續(xù)釋放效果的組分。然而，必須確認的是，活性化合物從配制劑中的釋放及配制劑的儲存穩(wěn)定是如本發(fā)明所說明，且沒有負面影響。此類具有持續(xù)釋放效果的額外組分包括聚亞烷基二醇，且優(yōu)選地為聚乙二醇。
根據(jù)本發(fā)明，可對本發(fā)明的活性化合物提供釋放的配制劑除含有基質(zhì)形成聚合物之外，還可包含填充劑及額外的物質(zhì)，如?；o助劑、潤滑劑、染料、流動劑及增塑劑。
乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉及其水解產(chǎn)物、微晶纖維素、乳糖一水合物與纖維素的混合物類(cellactose)、糖醇類如山梨糖醇或甘露醇、微溶性鈣鹽如磷酸氫鈣、磷酸二鈣、或磷酸三鈣都可用作填充劑。
聚乙烯吡咯烷酮(povidone)可用作為粒化輔助劑。
優(yōu)選地，高分散性二氧化硅(Acerosil)、滑石、玉米淀粉、氧化鎂以及硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣都可用作為流動劑或潤滑劑。
硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣優(yōu)選地也可用作潤滑劑。也可以優(yōu)選地使用如硬脂酸的脂肪酸，或是氫化蓖麻油的脂。
也可以使用聚乙二醇和/或如鯨蠟醇和/或硬脂醇和/或鯨蠟基硬脂醇作為影響延遲作用的額外物質(zhì)。
如果配制劑仍需提供本發(fā)明的持續(xù)行為，即持續(xù)、不變且獨立(若有數(shù)種化合物存在時)的釋放時，本領(lǐng)域中已知的其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如表面活性劑、保存劑、稀釋劑、粒化輔助劑、著色劑、芳族化合物、清潔劑、緩沖劑和/或抗粘性劑也都可包括于持續(xù)釋放型基質(zhì)中。該制劑也必須提供基質(zhì)內(nèi)活性化合物的良好儲存穩(wěn)定性。
如果使用填充劑及額外物質(zhì)如染料以及上述的滑潤劑、流動劑及增塑劑，則需注意的是，根據(jù)本發(fā)明只有使用此類物質(zhì)與基質(zhì)形成物質(zhì)的組合物和/或基質(zhì)形成物質(zhì)才可確保本發(fā)明的活性化合物的釋放分布。
所有這些配制劑的額外組分將依下列方式，即釋放基質(zhì)是獲得基本上無水或無緩沖物-可膨脹且無腐蝕性的擴散基質(zhì)的特性的方式來選擇。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的配制劑是含有乙基纖維素或SureleaseE-7-7050作為基質(zhì)建筑物質(zhì)、硬脂醇作為脂肪醇、硬脂酸鎂為潤滑劑、乳糖為填充劑以及聚乙烯吡咯烷酮作為粒化輔助劑的配制劑。
本發(fā)明的基質(zhì)可用來制造以持續(xù)、獨立且不變的方式釋放活性化合物，并且每時間單位內(nèi)可釋放相同量的活性化合物的制劑。具體地，這是指，含有12毫克羥考酮及4毫克納洛酮的羥考酮/納洛酮組合物的情況而言，在第一個4小時內(nèi)會釋放25％毫克羥考酮及25％納洛酮。相應(yīng)地，對含有24毫克羥考酮及8毫克納洛酮的羥考酮/納洛酮組合物的情況而言，在第一個4小時內(nèi)會釋放25％毫克羥考酮及25％納洛酮，而在二種情況中誤差是不大于平均值(在此情況中是25％羥考酮或納洛酮)的20％。
在醫(yī)學(xué)方面，要求這兩種活性化合物具有相同的釋放行為。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及在15分鐘后可釋放1％至40％，優(yōu)選地5％至35％，更優(yōu)選地10％至30％，甚至更優(yōu)選地15％至25％羥考酮和/或納洛酮的制劑。在本發(fā)明的其他優(yōu)選實施方案中，15分鐘后可釋放15％至20％、20％至25％、約15％、約20％或約25％羥考酮和/或納洛酮。
本發(fā)明的其他優(yōu)選實施方案涉及一種在1小時后可釋放25％至65％，優(yōu)選地30％至60％，更優(yōu)選地35％至55％，甚至更優(yōu)選地40％至50％羥考酮和/或納洛酮的制劑。本發(fā)明的其他優(yōu)選實施方案也涉及在1小時后可釋放40％至45％、45％至50％、約40％、約45％或約50％的羥考酮和/或納洛酮的制劑。
本發(fā)明另一些優(yōu)選實施方案涉及在2小時后可釋放40％至85％，優(yōu)選地45％至80％，更優(yōu)選地45％至75％，甚至更優(yōu)選地45％至55％、50％至55％、55％至65％、65％至75％或75％至85％羥考酮和/或納洛酮的制劑。同時，其他優(yōu)選實施方案也包括在2小時后可釋放約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％或約85％的羥考酮和/或納洛酮的制劑。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案之一涉及在4小時后可釋放60％至100％，優(yōu)選地75％至95％，更優(yōu)選地80％至95％，甚至更優(yōu)選地80％至90％羥考酮和/或納洛酮的制劑。本發(fā)明的其他優(yōu)選實施方案也涉及在4小時后可釋放80％至85％、85％至90％、約80％、約85％或約90％的羥考酮和/或納洛酮的制劑。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案之一也涉及在7小時后可釋放65％至100％，優(yōu)選地75％至100％，更優(yōu)選地80％至95％，甚至更優(yōu)選地80％至85％、85％至90％或90％至95％羥考酮和/或納洛酮的制劑。本發(fā)明的其他優(yōu)選實施方案也涉及在7小時后可釋放約80％、約85％、約90％或約90％的羥考酮和/或納洛酮的制劑。
本發(fā)明另一些優(yōu)選實施方案涉及在12小時后可釋放85％至100％，優(yōu)選地90％至100％，更優(yōu)選地95％至100％，甚至更優(yōu)選地約95％至100％羥考酮和/或納洛酮的制劑。
本發(fā)明的制劑可依原理上適于延遲配制劑且可確使活性化合物以本發(fā)明的方式釋放的所有常用的應(yīng)用形態(tài)來制造。特別合適的是片劑、多層膜片劑及膠囊。也可使用其他的應(yīng)用形態(tài)，如顆粒或粉末，但只有那些提供本發(fā)明的充分的延遲作用及釋放行為的應(yīng)用形態(tài)可接受。
藥學(xué)制劑也可包括薄膜包衣。然而，應(yīng)確使該薄膜包衣不會負面地影響活性化合物從基質(zhì)中的釋放及活性化合物在基質(zhì)內(nèi)的儲存穩(wěn)定。若需要時，此類薄膜包衣可經(jīng)著色或可包含起始劑量的活性化合物。此起始劑量的活性化合物將立刻地釋放，如此就可快速地達到治療上有效的血漿值。必須確保的是，通過包覆本發(fā)明的制劑，并不會對活性化合物的釋放行為產(chǎn)生負面影響。
本發(fā)明的配制劑中包含的活性化合物，同時是以持續(xù)、不變且獨立(若有數(shù)種化合物存在時)的方式從本發(fā)明的基質(zhì)中釋出，并且在基質(zhì)內(nèi)也具有儲存穩(wěn)定性的活性化合物并不受限于某一特殊種類的化合物。
因此，本發(fā)明的藥學(xué)活性化合物包括退熱劑、止痛劑及抗炎藥如消炎痛、阿斯匹靈、二克氯吩、布洛勞抗炎藥，抗?jié)兯幦缡鎸?，冠狀血管舒張藥如利心平，周圍血管舒張藥如酒石酸芐哌酚胺，抗生素劑如氨比西林、氯霉素或紅霉素，合成的抗菌劑如萘啶酸，止痙攣藥如溴化普魯本辛，鎮(zhèn)咳藥及平喘藥如茶堿或氨茶堿，支氣管擴張藥如二羥丙基茶堿，利尿劑如速尿靈，肌肉遲緩劑如氯吩尼辛(chlorophenesin)、胺基甲酸酯、大腦代謝促進劑如氫氯酸氯酯醒，未成年的鎮(zhèn)定劑如 唑侖、穩(wěn)定、氯西泮，成年的鎮(zhèn)定劑如，β-阻滯劑如心得靜，抗心律失常藥如氫氯酸普魯卡因酰胺，抗凝血劑如氫氯酸氯芐噻哌啶，抗癲癇藥如苯妥因，抗組胺劑如馬來酸氯屈米，止吐藥如氫氯酸地芬尼多，抗高血壓藥如氫氯酸二甲胺基乙基利血比林(reserpilinate)，擬交感神經(jīng)藥如甲基磺酸二氫麥角胺，除痰劑如氫氯酸溴芐環(huán)己胺，口服抗糖尿病藥如優(yōu)降糖，心血管系統(tǒng)藥物如癸烯醌，鐵制劑如硫酸鐵，非類固醇抗炎藥物如維他命。特別優(yōu)選的是含有鴉片劑及鴉片類的止痛劑如羥考酮、嗎啡、二氫可待因、氧化嗎啡、丁丙諾啡叔丁啡(buprenorphine)或曲馬朵(tramadol)。也優(yōu)選止痛性拮抗劑如納曲酮或納洛酮。例如，其他鴉片類激動劑及拮抗劑可于國際公告申請WO 99/32119中發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明的更優(yōu)選的配制劑含有鴉片類止痛劑(鴉片類激動劑)和/或鴉片類拮抗劑作為藥學(xué)活性化合物。
根據(jù)本發(fā)明，鴉片類止痛劑或鴉片類激動劑是包括根據(jù)WHO的ATC分類的所有屬于NO2A等級鴉片類止痛劑的化合物，且該化合物一旦根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用時即會表現(xiàn)止痛效果。優(yōu)選地，鴉片類激動劑是選自于嗎啡、羥考酮、氫嗎啡酮、丙氧芬(propoxyphene)、煙堿酰嗎啡(nicomorphine)、二氫可待因、海洛因、罌粟滕(papaveretum)、可待因、乙基嗎啡、苯基哌啶及其衍生物、美沙酮(methadone)、右旋丙氧芬、丁丙諾啡叔丁啡、噴他佐辛(pentazocin)、痛立定、曲馬朵、二氫可待因酮?？捎糜诒景l(fā)明的有效益止痛劑的另外實例有哌替啶、氧化嗎啡酮、阿法普魯汀、安尼勒立汀、右旋嗎拉密特、甲基二氫嗎啡酮、左嗎喃、吩那唑新、依拖嘿他嗪(etoheptazine)、丙吡胺、普費多(profadol)、非那丙胺、噻吩丁烯(thiambuten)、?？啥ā⒖纱?、二氫可待因酮、吩太尼、3-反式-二甲胺基-4-苯基-4-反式-乙酯基-A′-環(huán)己烯、3-二甲胺基-0-(4-甲氧苯基-胺基甲酰基)-丙酰苯酮肟、(-)β-2′-羥基-2，9-二甲基-5-苯基-6，7-苯駢嗎泛、(-)2′-羥基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9-甲基-5-苯基-6，7-苯駢嗎泛、批林硝酰胺(pirinitramide)、(-)α-5，9-二乙基-2′-羥基-2-甲基-6，7-苯駢嗎泛、1-(2-二甲胺基乙基)-4，5，6，7-四氫-3-甲基-4-氧代-6-苯基-吲哚-2-羧酸乙酯、1-苯甲酰甲基-2，3-二甲基-3-(間-羥基-苯基)-哌啶、N-烯丙基-7α(1-R-羥基-1-甲基丁基)-6，14-內(nèi)-乙醇四氫原奧瑞沛芬(ethanotetrahydronororipavine)、(-)2′-羥基-2-甲基-6，7-苯駢嗎泛、原?；郎扯?、吩諾配立汀、α-d1-美沙多、α-1-美沙多、β-d1-乙?；郎扯唷ⅵ?1-乙?；郎扯嗉唉?1-乙基基美沙多。應(yīng)理解，這些列舉并非窮盡性的。
特別優(yōu)選的止痛有效的鴉片類激動劑是羥考酮、氫可酮、嗎啡、可待因、二氫可待因、美沙酮、氧化嗎啡酮、芬太尼及蘇芬太尼。更特別地，鴉片類激動劑是羥考酮。
根據(jù)本發(fā)明，拮抗劑包含可抵消鴉片類激動劑(如上所述的)的化合物。此類化合物也可于WHO的ATC分類中發(fā)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物是根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，能減少副作用，即因鴉片類激動劑所引起的成癮效應(yīng)及上癮潛在性的化合物。拮抗劑包括有納曲酮、納洛酮、納美芬(nalmefene)、烯丙嗎啡(nalorphine)、納布啡(nalbuphin)、納洛酮阿自能(naloxonazinene)、甲基納曲酮、游羰基環(huán)佐辛(ketylcyclazocine)、原畢納拖啡敏(norbinaltorphimine)、納屈吲哚(naltrindol)、6-β-納洛醇(naloxol)及6-β-納曲醇(naltrexol)。
更優(yōu)選的拮抗劑包括納曲酮、納美芬及納洛酮。特別優(yōu)選的拮抗劑是納洛酮。
根據(jù)本發(fā)明，以羥考酮為激動劑及納洛酮為拮抗劑的組合的配制劑為特別優(yōu)選。過量的激動劑的定義是以組合制劑中拮抗劑的單位劑量的規(guī)定為基礎(chǔ)。鴉片類激動劑的過量范圍通常以激動劑對拮抗劑的重量比來表示。
在羥考酮及納洛酮的情況中，激動劑對拮抗劑的優(yōu)選重量比最大為25∶1，更優(yōu)選為15∶1、10∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1及1∶1。
所用的激動劑及拮抗劑的絕對量取決于所選擇的活性化合物。根據(jù)本發(fā)明，需注意的是，激動劑及拮抗劑只能以獨立且不變方式從已配制成持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑中釋出。
如果使用羥考酮與納洛酮作為組合制劑時，則優(yōu)選地每單位劑量使用10至150毫克，更優(yōu)選地10至80毫克羥考酮(典型的使用量)，以及優(yōu)選地1至50毫克納洛酮。
在本發(fā)明的另一些優(yōu)選實施方案中，制劑可包含5至50毫克羥考酮，10至40毫克羥考酮，10至30毫克羥考酮或約20毫克羥考酮。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案也可包括每單位劑量具有1至40毫克納洛酮，1至30毫克納洛酮，1至20毫克納洛酮或1至10毫克納洛酮的制劑。
根據(jù)本發(fā)明，羥考酮與納洛酮之間的比率必須依如下方式選擇，即須保證本發(fā)明的這兩種活性物質(zhì)的釋放分布，并且激動劑仍能表現(xiàn)止痛效益的方式來選擇；而拮抗劑的量是以可減低或消除成癮-促進或上癮-促進效應(yīng)及激動劑的副作用，但卻不會(實質(zhì)地)影響激動劑的止痛效果的方式來選擇。根據(jù)本發(fā)明，成癮及上癮的發(fā)展以及頑固性便秘和呼吸抑郁被視為是止痛上有效的鴉片類激動劑的副作用。
即使可能不易清楚表達，“激動劑”或“拮抗劑”通常包括藥學(xué)上可接受的及相同作用的衍生物、鹽類等。例如，如果提及羥考酮或納洛酮，這也包括除了游離堿之外的氫氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽等。
根據(jù)本發(fā)明，激動劑與拮抗劑是以如下方式配制的，即它們是以持續(xù)、獨立且不變的方式從制得的藥學(xué)制劑中釋出的方式來配制。但這并不表示拮抗劑比激動劑過量。相反地，在表現(xiàn)出本發(fā)明的釋放分布的、含有激動劑/拮抗劑組合的配制劑中，優(yōu)選激動劑比拮抗劑過量。
根據(jù)本發(fā)明制得的制劑可依口服方式、經(jīng)鼻方式、經(jīng)直腸方式和/或吸入方式以用于疼痛治療。根據(jù)本發(fā)明，并不建議非腸道方式。特別優(yōu)選為以口服方式施用的配制劑。
本發(fā)明的配制劑可通過例如，熔化、噴霧冰凍、噴霧干燥、?；?、直接壓片和/或擠出等方式將活性化合物包埋入基質(zhì)中而制得。
本發(fā)明的藥學(xué)制劑或它們初步階段可通過積聚或分散的?；饔枚圃?。優(yōu)選的實施方案是通過噴霧?；?，隨后再干燥這些顆粒而制得。另一優(yōu)選實施方案是通過鼓內(nèi)或?；P上進行積聚?；饔枚频妙w粒。然后，經(jīng)由使用適當?shù)钠渌镔|(zhì)及步驟將該顆粒壓成片劑。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟悉可應(yīng)用于藥學(xué)技術(shù)的?；夹g(shù)。實施方案(如下所述)將說明本發(fā)明的具體實例。然而，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員為了達成特定目的而改編的方法參數(shù)將屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的藥學(xué)配制劑或它們的前驅(qū)物可通過擠出(以替代?；饔?而有效益地制造，因可省略數(shù)個步驟(如在噴霧?；^程中的顆粒干燥)，所以本發(fā)明的配制劑可有效地并以較少的成本制得。
由于本發(fā)明的配制劑的擠出制造是連續(xù)方法，其可省略數(shù)個步驟(當與其他制造方法，如噴霧粒化比較時)，進而產(chǎn)生更有效用的制造。
可通過擠出Surelease以制造本發(fā)明的配制劑。
無需使用含有癸二酸二丁酯作為增塑劑及額外其他組分的E-7-7050而直接使用乙基纖維素，如此即可產(chǎn)生較便宜又更有效率的制造方法。
通過擠出技術(shù)來制造本發(fā)明的藥學(xué)制劑或它們的初步階段是特別有利的。在優(yōu)選實施方案之一中，藥學(xué)制劑或它們的初步階段是通過包含兩個螺桿的同向-或反向旋轉(zhuǎn)的擠出機進行熔融擠出而制得。另一優(yōu)選實施方案是通過含有一或多個螺桿的擠出機的擠出來制得。這些擠出機也可包含捏合元件。
在藥學(xué)技術(shù)中，擠出是已經(jīng)良好建立的生產(chǎn)方法，且為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員清楚地知道，在擠出過程中可以改變各種參數(shù)如進料速率、螺桿速度、不同擠出機區(qū)域(如果可用的話)的加熱溫度、水含量等，以生產(chǎn)具有所需特征的產(chǎn)物。實施例部分提供了多個通過擠出制造的本發(fā)明的制劑實例。
前述的參數(shù)將取決于所用的擠出機的具體類型。對本發(fā)明的配制劑的制造而言，可使用一或多個反向旋轉(zhuǎn)或同向旋轉(zhuǎn)的螺桿的螺旋擠出機來進行擠出。組分的進料速率取決于具體的擠出機類型。
前述的參數(shù)將取決于所用的擠出機的具體類型。在擠出過程，熔化本發(fā)明配制劑的組分的加熱區(qū)的溫度可為40至120℃，優(yōu)選地50至100℃，更優(yōu)選地50至90℃，甚至更優(yōu)選地50至70℃，最優(yōu)選地50至65℃，特別是使用反向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(如Leistritz Micro 18 GGL)時。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員清楚地知道，并非每個加熱區(qū)都需加熱。特別是在進料器后面混合組分之處只需在25℃左右冷卻。螺旋速度可在100至500轉(zhuǎn)每分鐘(rpm)之間變化，優(yōu)選地100至250rpm，更優(yōu)選地100至200rpm，最優(yōu)選地約150rpm，特別是使用反向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(如Leistritz Micro 18 GGL)時。噴嘴的形狀及直徑可隨需要而選擇。常用擠出機的噴嘴直徑典型地是1至10毫米，優(yōu)選地2至8毫米，最優(yōu)選地3至5毫米。不同的擠出機將因其裝備而有所不同，并可包括捏合元件?？捎脕碇苽浔景l(fā)明制劑的擠出機地螺桿長度與直徑比典型地是約40∶1。
可通過擠出以制備本發(fā)明的配制劑的典型螺桿輪廓示于圖1A及1B。本領(lǐng)域地普通技術(shù)人員清楚地知道用來制造可顯示持續(xù)釋放型藥學(xué)制劑的擠出步驟。
在優(yōu)選實施方案中，使用反向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機以制備本發(fā)明的配制劑。例如，其可為Micro 18GGL類型(Leistriz AG公司，Nuernberg，德國)的擠出機。對該優(yōu)選實施方案而言，擠出機并沒有捏合元件(可同時參閱圖1A)。制備本發(fā)明配制劑時，組分的進料速率是1-3公斤/小時，優(yōu)選地1-2公斤/小時，更優(yōu)選為1.5公斤/小時。加熱區(qū)的溫度為40-120℃，50-100℃，優(yōu)選地50-90℃，更優(yōu)選地50-70℃。特別優(yōu)選的是50-65℃。此擠出機提供有10個加熱區(qū)。在第一個加熱區(qū)中組分通常是在約25℃下冷卻。然后，其他加熱區(qū)的溫度優(yōu)選為約50-65℃，且隨著每一加熱區(qū)而變化。螺旋速度將在1-500rpm之間，優(yōu)選地1-250rpm，更優(yōu)選地120-200rpm，甚至更優(yōu)選地約150rpm。噴嘴直徑是1-10毫米，優(yōu)選地2-8毫米，或3-5毫米之間。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案中，噴嘴直徑是約3毫米。
一般而言，選擇加熱區(qū)的溫度，使得沒有任何溫度會發(fā)展而破壞藥學(xué)活性化合物。選擇進料速率及螺旋速度，以使藥學(xué)活性化合物能以持續(xù)、獨立且不變的方式從該通過擠出所制得的制劑中釋出，并能在基質(zhì)中具有儲存穩(wěn)定性。如果進料速率增加，則螺旋速度也必需相應(yīng)地增加以確保相同的延遲。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員清楚地知道，所有前述的參數(shù)取決于具體的制造條件(擠出機形式、螺桿形式、組分數(shù)目等)，并且可以更改，以使通過擠出生產(chǎn)的制劑可提供持續(xù)、獨立且不變的釋放以及前述的儲存穩(wěn)定。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員知道如何正確地調(diào)整前述的參數(shù)。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可從實施例(如下所示)中推斷，通過改變擠出過程的參數(shù)及改變可實質(zhì)響應(yīng)制劑的釋放行為的化合物的組成，便可獲得具有不同釋放分布的制劑。因此，本發(fā)明可允許在片劑制造過程通過改變脂肪酸或基質(zhì)形成聚合物乙基纖維素的量，以及制造參數(shù)如溫度、螺旋速度(擠出過程)或壓力，優(yōu)先制造具有所需的羥考酮與納洛酮釋放分布或單獨是納洛酮釋放分布的制劑。
一旦獲得具有所需釋放分布的制劑，本發(fā)明的制劑就可使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員如上文所述來改變制劑中活性化合物的量。然而，含有不同量的活性化合物，但另方面具有實質(zhì)相同組合物的制劑將可提供持續(xù)、不變且獨立釋放的特性。
因此，實施例部分披露了多個實施例，它們顯示出通過改變乙基纖維素的量即可獲得具有不同釋放分布的制劑。其他實例則顯示，一旦具有所需釋放分布的制劑完成，如果活性化合物量的差異是以藥學(xué)上惰性賦形劑如乳糖來替代時，則納洛酮量的改變將不會影響此類制劑的釋放行為。
如果配制劑是含有鴉片類止痛劑及鴉片類拮抗劑作為活性化合物，則通過擠出來制備本發(fā)明的配制劑是優(yōu)選的。更優(yōu)選為制備本發(fā)明的含有羥考酮及納洛酮的配制劑，其中激動劑與拮抗劑的優(yōu)選重量比最大為25∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選地20∶1、15∶1、10∶1、5∶1、2∶1及1∶1。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及含有本發(fā)明基質(zhì)及作為藥學(xué)活性化合物的納洛酮的制劑。此類制劑可有利地用于各種不同的適應(yīng)癥中。
本發(fā)明的含有鴉片類拮抗劑如納洛酮作為藥學(xué)活性化合物的制劑可用來完全或部分處理鴉片類誘發(fā)的副作用。此種副作用包括頭昏眼花、呼吸抑制、鴉片爛用、容忍度及上癮的發(fā)展，特別是頑固性便秘。
本發(fā)明的含有納洛酮作為藥學(xué)活性化合物的制劑優(yōu)選地可用來治療鴉片類誘發(fā)的頑固性便秘。幾乎90％的病患在鴉片類治療下會顯現(xiàn)頑固性便秘癥狀，而這是造成其他病征，如不適感、緊張及腹部疼痛、反胃及嘔吐、厭食、痔疾、肛裂、大便失禁、矛盾性腹瀉、尿停滯、腸內(nèi)假性阻塞，以及會引起穿孔的結(jié)腸褥瘡的原因(Neuenschanderet.Al.(2002)Palliativmedizinaufeinen Blick，Schweizerische Krebsliga)。
目前鴉片類誘發(fā)的頑固性便秘已可通過施用輕瀉藥而獲得治療。然而，典型的輕瀉藥的施用并不能同時治療其他鴉片類誘發(fā)的副作用。
使用本發(fā)明的含有納洛酮的制劑的優(yōu)點是可使拮抗劑納洛酮持續(xù)釋放。若疼痛的患者同時以鴉片類止痛劑治療，則施用此類含有納洛酮的制劑將可允許長時間治療包括頑固性便秘的鴉片類誘發(fā)的副作用。具體地，施用納洛酮作為持續(xù)釋放型配制劑應(yīng)可有效地治療鴉片類誘發(fā)的頑固性便秘。同時也可確信的是，若同時服用，就不會有助于鴉片類止痛劑的容忍性發(fā)展。而且，使用納洛酮，在水和電解質(zhì)代謝中并不會引起任何干擾，也不會誘發(fā)結(jié)腸刺激。
供應(yīng)含有納洛酮作為唯一的藥學(xué)活性劑化合物的持續(xù)釋放型配制劑也會有如下優(yōu)點，即以鴉片類止痛劑治療的患者可接收到劑量的納洛酮，該劑量足以抵消鴉片類誘發(fā)的副作用且不會顯著減少痛覺缺失。本發(fā)明制劑可含有不同量的納洛酮，因而變得很有效，可行性之一是能特定地治療需要不同量鴉片類激動劑的疼痛治療的患者，或是以不同鴉片類激動劑來治療的患者。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案涉及使用本發(fā)明的含有納洛酮的制劑來治療鴉片類誘發(fā)的瘙癢癥。鴉片類誘發(fā)的瘙癢癥是患者經(jīng)歷到的極度不愉悅的副作用之一。
在本發(fā)明的另一實施方案中，含有納洛酮的制劑也可用來治療自發(fā)綜合癥(idiopathic syndrome)，如自發(fā)瘙癢癥(pruritus)或因膽汁郁積和/或腎功能失調(diào)所致的瘙癢癥。這些制劑也可用于治療慢性自發(fā)頑固性便秘或急燥性腸綜合癥。因此，本發(fā)明的含有納洛酮作為藥學(xué)活性化合物的制劑可用于眾多的治療指示及目的上(不管是鴉片類誘發(fā)的或不是)。本發(fā)明制劑可提供持續(xù)及再現(xiàn)且不變的釋放行為，它們也可對上述的綜合癥提供充分的治療。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，含有納洛酮作為活性化合物的制劑在90分鐘后可釋放30％至60％，優(yōu)選地35％至55％，更優(yōu)選地40％至50％，甚至更優(yōu)選地40％至45％或45％至50％的納洛酮。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，含有納洛酮的制劑在90分鐘后可釋放約40％，約45％，或約50％的活性化合物。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的含有納洛酮的制劑在120分鐘后可釋放30％至70％，優(yōu)選地35％至65％，更優(yōu)選地40％至60％的納洛酮。在本發(fā)明的另一實施方案中，含有納洛酮的制劑在120分鐘后優(yōu)選地可釋放35％至40％，40％至45％及45％至50％的納洛酮。在本發(fā)明的另一實施方案中，含有納洛酮的制劑在120分鐘后優(yōu)選地可釋放約35％，約40％，約45％，約50％或約55％的納洛酮。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的含有納洛酮的制劑在420分鐘后可釋放55％-90％，優(yōu)選地60％至80％，更優(yōu)選地65％至75％，甚至更優(yōu)選地65％至70％或70％至75％的納洛酮。在本發(fā)明的另一實施方案中，含有納洛酮的制劑在420分鐘后優(yōu)選地可釋放約65％，約70％或約75％的納洛酮。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的含有納洛酮的制劑在600分鐘后可釋放60％至90％，優(yōu)選地65％至85％，更優(yōu)選地70％至80％，甚至更優(yōu)選地75％至80％的納洛酮。在本發(fā)明的另一實施方案中，含有納洛酮的制劑在600分鐘后可釋放約75％，約80％或約85％的納洛酮。


圖1A和1B表示制備本發(fā)明的配制劑的典型螺桿輪廓。
圖2表示實施例3中的羥考酮/納洛酮片劑的釋放分布。
圖3A和圖3B表示實施例4中的羥考酮/納洛酮片劑的釋放分布。
圖4A和4B表示實施例5中的Valoron片劑的釋放行為。
圖5A表示在25倍方法倍率下Ox/Nal-10片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于2毫米。
圖5B表示在200倍方法倍率下Ox/Nal-10片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于200μm。
圖6A表示在40倍方法倍率下Oxy/Nal-Extr片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于700μm。
圖6B表示在200倍方法倍率下Oxy/Nal-Extr片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于300μm。
圖7A表示在25倍方法倍率下Valoron片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于2毫米。
圖7B表示在100倍方法倍率下Valoron片劑的表面，其具有結(jié)晶(痛立定，在左下圖)。電壓是10kV，比例尺相當于500μm。
圖8A和8B表示實施例9中的納洛酮片劑的釋放分布。
圖9表示實施例10中的納洛酮片劑的釋放分布。
圖10A表示在25倍方法倍率下Nal-5-Eud片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于2毫米。
圖10B表示在100倍方法倍率下Nal-5-Eud片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于200μm。
圖11A表示在25倍方法倍率下Nal-Extr片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于2毫米。
圖11B表示在100倍方法倍率下Nal-Extr片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于200μm。
圖12A表示在30倍方法倍率下Nal-10-Sure片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于1毫米。
圖12B表示在200倍方法倍率下Nal-10-Sure片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于100μm。
圖13A表示在30倍方法倍率下Nal-Extr片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于1毫米。
圖13B表示在200倍方法倍率下Nal-Extr片劑的表面。電壓是10kV，比例尺相當于100μm。
圖14A和14B表示實施例13中的基質(zhì)的納洛酮片劑的儲存穩(wěn)定。
具體實施例方式
表現(xiàn)極其有利的本發(fā)明實施方案的實施例如下文所示。這些實施例同時也顯示了本發(fā)明的具有持續(xù)釋放的配制劑在結(jié)構(gòu)上的主要不同，并可通過通用的骨架形成聚合物(scaffold-forming polymer)而制得。只有根據(jù)本發(fā)明所制得的配制劑可提供持續(xù)、不變且獨立(若有數(shù)種化合物存在時)的釋放活性化合物，并且具有儲存穩(wěn)定性。這些實施例不應(yīng)解釋為用來限制本發(fā)明的可行實施方案。
實施例1-通過噴霧?；灾圃煸诓豢膳蛎浀臄U散基質(zhì)中具有不同的羥考酮/納洛酮量的片劑下列組分的量可用來制造本發(fā)明的羥考酮/納洛酮片劑。

所用的SureleaseE-7-7050聚合物混合物具有下列組成分。

關(guān)于片劑的制備，將羥考酮HCl、納洛酮HCl、Povidone 30及乳糖FlowLac100混合在轉(zhuǎn)鼓混合器(Bohle)內(nèi)，隨后在流體槽?；b置(GPCG3)中以Surelease進行噴霧粒化。在Comill 1.4毫米篩子上過篩此物質(zhì)。在高切削混合物(Collette)內(nèi)以熔化的脂肪醇進行額外的?；襟E。所有由此步驟所制的片劑核心具有123毫克，基于干物質(zhì)的重量。
實施例2-通過擠出以制造在不可膨脹的擴散基質(zhì)中具有羥考酮及納洛酮量的片劑下列組分的量可用來制造本發(fā)明的羥考酮/納洛酮片劑。

在轉(zhuǎn)鼓混合器(Bohle)內(nèi)混合上述量的羥考酮HCl、納洛酮HCl、乙基纖維素45cpi、Kollidone 30、硬脂醇及乳糖Flow Lac100。隨后以型號為Micro18GGL的反向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(Leistritz AG公司，Nuernberg，德國)擠出該物質(zhì)。加熱區(qū)1的溫度是25℃，加熱區(qū)2為50℃，加熱區(qū)3至5為60℃，加熱區(qū)6至8為55℃，加熱區(qū)9是60℃，而加熱區(qū)10是65℃。螺旋轉(zhuǎn)速是150轉(zhuǎn)每分鐘(rpm)，所得的熔化溫度為87℃，進料速率是1.5公斤/小時，噴嘴開口的直徑是3毫米。用Frewitt 0.68×1.00毫米的篩子過篩該擠出的物質(zhì)。然后，將該磨碎的擠出物與已用1毫米手篩篩過的滑石及硬脂酸鎂混合，最后再將之壓成片劑。如圖1A所述般，該擠出機具有螺旋形狀。
與通過噴霧?；圃烨彝瑫r具有基于Surelease的不可膨脹的擴張基質(zhì)的羥考酮/納洛酮片劑(可參考實施例1)比較時，經(jīng)擠出的制劑含有較少的組分。
實施例3-取自實施例1的羥考酮/納洛酮片劑的釋放分布在pH1.2下使用HPLC并應(yīng)用USP的Basket方法，在12小時期限內(nèi)測量活性化合物的釋放。試驗片劑Ox/Nal-0、Ox/Nal-5或Ox/Nal-10。
從圖2及表中所列的值可得知，在基于Surelease的不可膨脹的擴張基質(zhì)的情況下，不管納洛酮量為何，不同量的羥考酮的釋放速率可維持相同。相應(yīng)地，在不同的羥考酮量下可觀察到納洛酮的不變的釋放分布。

釋放值是指羥考酮或納洛酮(第2行)并以百分比表示。在420分鐘時納洛酮的釋放平均值是92.7％。在420分鐘時最大誤差值為1％。Oxy及Nal代表羥考酮及納洛酮并表示為待測量的活性化合物。
實施例4-不同pH值下取自實施例2的羥考酮/納洛酮片劑的釋放分布在pH1.2下，在12小時期限內(nèi)或在pH1.2下在1小時期限內(nèi)，及隨后在pH6.5下在11小時期限內(nèi)測量活性化合物從片劑中的釋放。釋放速率是通過使用HPLC并根據(jù)USP的Basket方法來測量。
下列釋放速率是在pH1.2下在12小時內(nèi)測量的

實施例14具有斜邊的圓形、兩面微凸起的薄膜包衣片劑

1)84.24mg氟伐他汀的鈉鹽相當于80mg氟伐他汀游離酸2)由于存在水分(LOD)，進行調(diào)節(jié)3)在加工過程中除去實施例6-通過電子顯微鏡方法對實施例1及2與Valoron片劑做結(jié)構(gòu)比較在電子顯微鏡法中，所用的片劑是含有20毫克羥考酮及10毫克納洛酮且依實施例1的噴霧粒化而制造者(Ox/Nal-10)，或通過實施例2的擠出物(Oxy/Nal-Extr)。此外，還使用含有100毫克痛立定及8毫克納洛酮的Valoron片劑。圖5A及5B是顯示含有本發(fā)明的通過噴霧粒化而制得的配制劑的Ox/Nal-10-片劑，其在不同放大倍率下的掃描電子顯微圖。圖6A及6B是顯示含有本發(fā)明的配制劑的Oxy/Nal-Extr-片劑，其在不同放大倍率下的掃描電子顯微圖。圖7A及7B是顯示ValoronN-片劑的掃描電子顯微圖。
比較附圖，清楚得知，含有本發(fā)明的配制劑的片劑，不管是由噴霧?；驍D出所制得的片劑，其表面皆有相當精細且更均分的結(jié)構(gòu)，并且顯現(xiàn)出比ValoronN-片劑還少的裂縫。結(jié)構(gòu)上的差異可能是不同制劑有不同的釋放行為的原因。
實施例7-通過噴霧?；灾圃旌胁煌康募{洛酮及不同基質(zhì)的片劑下列組分的量可用來制造納洛酮片劑

EUDRAGITRS 30D可從Roehm GmbH公司，Darmstadt購得。Surelease則可從Colorcon Ltd.公司，Idstein購得。EUDRAGITRS 30D或Surelease-聚合物混合物具有下列組成份

關(guān)于片劑的制備，將納洛酮HCl、Povidone 30及乳糖Flow Lac100混合在轉(zhuǎn)鼓混合器(Bohle)內(nèi)，隨后在流化槽?；b置(GPCG3)中以EUDRAGITRS 30D或Surelease進行噴霧?；?。在高切削混合器(Collette)內(nèi)以熔化的脂肪醇進行額外的?；襟E。所有由此步驟所制的藥劑核心具有125毫克，基于干物質(zhì)的重量。
實施例8-通過擠出以制造在不可膨脹的擴散基質(zhì)中含有納洛酮的片劑下列組分的量可用來制造本發(fā)明的納洛酮片劑。

在轉(zhuǎn)鼓混合器(Bohle)內(nèi)混合上述量的納洛酮HCl、乙基纖維素45cpi、Kollidone 30、硬脂醇及乳糖Flow Lac100。隨后以型號為Micro 18GGL的反向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(Leistritz AG公司，Nuernberg，德國)擠出該混合物。加熱區(qū)1的溫度是25℃，加熱區(qū)2為50℃，加熱區(qū)3至10是55℃。螺旋轉(zhuǎn)速是140rpm，所得的熔化溫度為65℃，進料速率是1.25公斤/小時，而噴嘴開口的直徑是3毫米。用Frewitt 0.68×1.00毫米的篩子過篩該擠出的物質(zhì)。然后，將該磨碎的擠出物與已用1毫米手篩篩過的滑石及硬脂酸鎂混合，最后再將之壓成片劑。如圖1A所述般，該擠出機具有螺旋形狀。
與通過噴霧粒化制造且同時具有Surelease為基的不可膨脹的擴散基質(zhì)的羥考酮/納洛酮片劑(可參考實施例7)比較時，經(jīng)擠出的制劑含有較少的組分。
實施例9-取自實施例7的納洛酮片劑的釋放分布在pH1.2下使用HPLC并用USP的Basket方法，在16小時期限內(nèi)測量活性化合物的釋放。檢測Nal-5-Eud、Nal-5-Sure及兩Nal-10-Sure的兩種片劑(名稱為A及B)。
從圖8A及8B以及表中所列的值可得知，在基于Surelease的不可膨脹的擴散基質(zhì)的情況下，不管納洛酮的絕對量為何，其釋放速率有再現(xiàn)性地不改變，并且可維持幾乎完全相同(不變的)。這并不適用于基于EUDRAGITRS 30D的基質(zhì)中的納洛酮釋放。

釋放值是指納洛酮并以百分比表示。在Nal-Sure片劑的情況下，90分鐘時納洛酮的釋放平均值是46.3％。在90分鐘時最大誤差值為2.2％。而Nal-Eud片劑在此時間的平均值是33.3％，而誤差值為21.5％。
實施例10-取自實施例8的納洛酮片劑的釋放分布在pH1.2下使用HPLC并應(yīng)用USP的Basket方法在12小時期限內(nèi)來測量不同片劑中活性化合物的釋放。
從圖9及表中所列的值可得知，不管制造方法為何，當片劑已通過擠出制得時，納洛酮的釋放再現(xiàn)性地不改變

釋放值是指納洛酮并以百分比表示。在Nal-Extr片劑的情況下，120分鐘時納洛酮的釋放平均值是40.9％。在120分鐘時最大誤差值為2.4％。
實施例11-實施例7及8的納洛酮片劑的結(jié)構(gòu)比較在電子顯微鏡法中，顯示實施例7的含有5毫克的Nal-Eud片劑(Nal-5-Eud)及實施例8的Nal-Extr片劑。
圖10A及10B是顯示Nal-5-Eud片劑在不同放大倍率下的掃描電子顯微圖。圖11A及11B是顯示具有本發(fā)明的配制劑的Nal-Extr片劑，其在不同放大倍率下的掃描電子顯微圖。
比較附圖，清楚得知，本發(fā)明的配制劑其表面具有相當精細且更均分的結(jié)構(gòu)。在圖10A及10B中可看到納洛酮散開(blooms)，但在圖11A及11B中并沒有。此結(jié)構(gòu)上的差異可能是導(dǎo)致不同制劑有不同的釋放行為的原因。
實施例12-實施例7及8的納洛酮顆粒的結(jié)構(gòu)比較在電子顯微鏡法中，所用的顆粒是可用來制造實施例7的含有10毫克納洛酮的Nal-Sure片劑(Nal-10-Sure)，及實施例8的Nal-Extr片劑。
圖12A及12B是顯示Nal-10-Sure顆粒在不同放大倍率下的掃描電子顯微圖。圖13A及13B是顯示含有本發(fā)明的配制劑的Nal-Extr片劑其在不同放大倍率下的掃描電子顯微圖。
從中可清晰看出，不管制造方法為何，帶有本發(fā)明的配制劑的顆粒有著均勻結(jié)構(gòu)的表面且沒有較大的裂縫或散開。若不欲于受科學(xué)理論所限制，可假定為此表面特征是造成本發(fā)明的配制劑的釋放行為的原因。
實施例13-取決于所用的基質(zhì)的納洛酮片劑的儲存穩(wěn)定如實施例1所述般制備多個含有EUDRAGITRS 30D或Surelease及5毫克納洛酮的片劑。將這些片劑儲存在25℃及60％相對濕度下。在不同的時間點，如實施例4所述般試驗其釋放行為。
從圖14A及14B以及片劑中可得知，以EUDRAGITRS 30D配制的納洛酮片劑其釋放行為在短時間儲存后就不一致。相反地，用Surelease配制的片劑的釋放行為，即使在15個月的儲存后也幾乎不變。

<p>表1.藥物治療組的特征

除非特別注明，所有值均為平均值(SD)。
1P-值是基于連續(xù)變量的方差分析和絕對變量的卡方檢驗2成對比較差異顯著性(P≤0.05)抑制素+雪花胺與只有單獨的雪花胺相比；抑制素+雪花胺與兩者都沒有相比。
3由于丟失了數(shù)據(jù)N＝1311。
4微型智力狀態(tài)測試(MMSE)輕微的(MMSE≥18)作為與中等的對比(MMSE＜18)。
服用抑制素的病人的比例為6.9％(n＝92)。
抑制素亞組具有較低比例的女性(p＝0.06)抑制素+雪花胺組比非抑制素組年輕3歲(p＝0.05)
rpm(螺旋) 155rpm進料速率1.5kg/hOxN20/1-Extr-C 溫度55-63℃rpm(螺旋) 150rpm進料速率1.5kg/hOxN20/10-Extr-A 溫度55-63℃rpm(螺旋) 160rpm進料速率1.75kg/h通用的壓片裝置并依下列參數(shù)來進行片劑的制造OxN20/1-Extr-Arpm 40rpm壓力 9kNOxN20/1-Extr-Brpm 42rpm壓力 8.9kNOxN20/1-Extr-Crpm 36rpm壓力 9kNOxN20/10-Extr-Arpm 36rpm壓力 7.5kN在pH1.2下藉使用HPLC并應(yīng)用USP的Basket方法在12小時期限內(nèi)來測量活性化合物的釋放。試驗片劑OxN20/1-Extr-A、OxN20/1-Extr-B、OxN20/1-Extr-C及OxN20/10-Extr-A。
從表中所列的值可得知，在以乙基纖維素為基的不可膨脹的擴散基質(zhì)的情況下，不管羥考酮的量為何，不同量的納洛酮其釋放速率可維持幾乎完全相同。相應(yīng)地，該制劑可提供活性化合物有獨立且不變的釋放。

釋放值是指羥考酮或納洛酮(第2行)并是以百分比表示。在420分鐘時納洛酮的釋放平均值是92.3％。在420分鐘時最大誤差值為7.4％。Oxy及Nal代表羥考酮及納洛酮并表示為待試驗的活性化合物。
因此，一旦開發(fā)出具有所需的釋放分布的制劑，改變活性化合物的量時，也不會顯著地改變該活性化合物的釋放分布。含有不同量的活性化合物的制劑仍可提供該活性化合物有持續(xù)、獨立且不變的釋放。
實施例15-通過擠出以制造在不可膨脹的擴散基質(zhì)中具有羥考酮/納洛酮的片劑在下列實施例中可說明，使用本發(fā)明的配制劑，即可獲得具有特殊釋放行為的含羥考酮與納洛酮的制劑。
下列組分的量可用來制造本發(fā)明的羥考酮/納洛酮片劑。

依上文所述(實施例2)，并以下列參數(shù)進行擠出OxN20/1-Extr-D 溫度 55-63℃rpm(螺旋)150rpm進料速率 1.5kg/hOxN20/1-Extr-E 溫度 55-63℃rpm(螺旋)150rpm
進料速率 1.5kg/hOxN20/10-Extr-B 溫度 55-63℃rpm(螺旋)160rpm進料速率 1.75kg/hOxN20/10-Extr-C 溫度 55-63℃rpm(螺旋)160rpm進料速率 1.75kg/hOxN20/10-Extr-D 溫度 55-63℃rpm(螺旋)150rpm進料速率 1.5kg/hOxN20/10-Extr-E 溫度 55-63℃rpm(螺旋)150rpm進料速率 1.5kg/h通用的壓片裝置并依下列參數(shù)來進行片劑的制造OxN20/1-Extr-D rpm 39rpm壓力 11kNOxN20/1-Extr-E rpm 39rpm壓力 10.5kNOxN20/10-Extr-Brpm 36rpm壓力 9.5kNOxN20/10-Extr-Crpm 36rpm壓力 7.8kNOxN20/10-Extr-Drpm 39rpm壓力 9kNOxN20/10-Extr-Erpm 39rpm壓力 7.5kN在pH1.2下使用HPLC并應(yīng)用USP的Basket方法以12小時期限內(nèi)來測量活性化合物的釋放。同時試驗片劑OxN20/1-Extr-D、OxN20/1-Extr-E、OxN20/10-Extr-B、OxN20/10-Extr-C、OxN20/10-Extr-D及OxN20/10-Extr-E。

釋放值是指羥考酮或納洛酮(第2行)并是以百分比表示。Oxy及Nal代表羥考酮及納洛酮并表示為待試驗的活性化合物。
此實施例顯示出，若是使用乙基纖維素及脂肪醇作為可實質(zhì)影響制劑的釋放特性的基質(zhì)組分，則可制得具有特殊釋放分布的制劑。一旦獲得具有所需釋放特性的制劑時，就可改變活性化合物的量。彼等制劑仍可提供持續(xù)、獨立且不變的釋放行為(參考實施例14)。
實施例16-通過擠出以制造在不可膨脹的擴散基質(zhì)中含有納洛酮的片劑下列組分的量可用來制造本發(fā)明的納洛酮片劑。

依上文所述并以下列參數(shù)進行擠出
N10-Extr-1溫度55-63℃rpm(螺旋) 120rpm進料速率1.5kg/hN10-Extr-2溫度55-63℃rpm(螺旋) 140rpm進料速率1.5kg/hN10-Extr-3溫度55-63℃rpm(螺旋) 160rpm進料速率1.75kg/hN10-Extr-4溫度55℃rpm(螺旋) 120rpm進料速率1.75kg/hN10-Extr-5溫度55-63℃rpm(螺旋) 140rpm進料速率1.5kg/hN10-Extr-6溫度55℃rpm(螺旋) 160rpm進料速率1.5kg/h通用的壓片裝置并依下列參數(shù)來進行片劑的制造N10-Extr-1rpm 39rpm壓力 11.6kNN10-Extr-2rpm 39rpm壓力 12.5kNN10-Extr-3rpm 39rpm壓力 11.6kNN10-Extr-4rpm 36rpm壓力 14.5kNN10-Extr-5rpm 36rpm壓力 15.0kNN10-Extr-6rpm 36rpm壓力 15.0kN
在pH1.2下使用HPLC并應(yīng)用USP的Basket方法在12小時期限內(nèi)來測量活性化合物的釋放。同時試驗片劑N10-Extr-A、N10-Extr-B、N10-Extr-C、N10-Extr-D、N10-Extr-E及N10-Extr-F。
從表中所列的值可得知，在以乙基纖維素及脂肪醇為基的不可膨脹的擴散基質(zhì)的情況下，納洛酮的釋放速率可維持幾乎完全相同(不變的)。

釋放值是指納洛酮并是以百分比表示。在420分鐘時納洛酮的釋放平均值是67.8％。在420分鐘時最大誤差值為2.5％。
權(quán)利要求
1.儲存穩(wěn)定的藥學(xué)配制劑，其在擴散基質(zhì)中包含至少一種藥學(xué)活性化合物，其特征為該基質(zhì)的本質(zhì)釋放特性是由乙基纖維素或基于乙基纖維素的聚合物及至少一種脂肪醇確定的，且該活性化合物以持續(xù)、不變且，如果存在數(shù)種化合物時，獨立的方式從基本上不可膨脹的擴散基質(zhì)中釋出。
2.如權(quán)利要求1的藥學(xué)配制劑，其特征為該脂肪醇包括月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鯨蠟基硬脂醇、二十六烷基醇和/或鯨蠟醇，優(yōu)選為硬脂醇。
3.如權(quán)利要求1或2的藥學(xué)配制劑，其特征為該配制劑包含乙基纖維素。
4.如上述權(quán)利要求中任一項的藥學(xué)配制劑，其特征為該配制劑沒有包含相當量的堿和/或水可膨脹物質(zhì)，特別是丙烯酸和/或羥烷基纖維素的衍生物。
5.如上述權(quán)利要求中任一項的藥學(xué)配制劑，其特征為該配制劑包含常用的賦形劑，特別是填充劑、潤滑劑、流動劑和/或增塑劑。
6.如權(quán)利要求5的藥學(xué)配制劑，其特征為該填充劑選自糖類，優(yōu)選為乳糖、葡萄糖和/或蔗糖、淀粉類及其水解產(chǎn)物，優(yōu)選為微晶纖維素和/或乳糖一水合物與纖維素的混合物類、糖醇類，優(yōu)選為山梨糖醇和/或甘露醇、微溶性鈣鹽，優(yōu)選為磷酸氫鈣、磷酸二鈣或磷酸三鈣和/或聚乙烯吡咯烷酮。
7.如權(quán)利要求5的藥學(xué)配制劑，其特征為其包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和/或月桂酸鈣和/或脂肪酸，優(yōu)選為作為潤滑劑的硬脂酸。
8.如權(quán)利要求5的藥學(xué)配制劑，其特征為其包含高分散性二氧化硅，優(yōu)選為作為流動劑的Acerosil、滑石、玉米淀粉、氧化鎂、硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣。
9.如權(quán)利要求5的藥學(xué)配制劑，其特征為其包含作為增塑劑的癸二酸二丁酯。
10.如上述權(quán)利要求中任一項的藥學(xué)配制劑，其特征為該配制劑根據(jù)許可準測在標準條件(60％相對濕度，25℃)下可儲存至少超過兩年的期限。
11.如上述權(quán)利要求中任一項的藥學(xué)配制劑，其特征為其包含作為藥學(xué)活性化合物的鴉片類止痛劑和/或鴉片類拮抗劑，所述鴉片類止痛劑選自嗎啡、羥考酮、氫嗎啡酮、丙氧芬、煙堿酰嗎啡、二氫可待因、海洛因、罌粟滕、可待因、乙基嗎啡、苯基哌啶及其衍生物、美沙酮、右旋丙氧芬、丁丙諾啡叔丁啡、噴他佐辛、痛立定、曲馬朵及二氫可待因酮，所述鴉片類拮抗劑選自納曲酮、納洛酮、納美芬、烯丙嗎啡、納布啡、納洛酮阿自能、甲基納曲酮、羰基環(huán)佐辛、原畢納拖啡敏、納屈吲哚、6-β-納洛醇及6-β-納曲醇。
12.如權(quán)利要求11的藥學(xué)配制劑，其特征為該鴉片類止痛劑和/或拮抗劑是以藥學(xué)上可接受的及相同活性的衍生物形態(tài)存在，例如游離堿、鹽類等，優(yōu)選為氫氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、富馬酸鹽或琥珀酸鹽。
13.如權(quán)利要求11或12的藥學(xué)配制劑，其特征為該配制劑包含至少兩種活性化合物，其為羥考酮與納洛酮，且其中每單位劑量中存在10至150毫克，優(yōu)選10至80毫克量的羥考酮，1至50毫克量的納洛酮。
14.如權(quán)利要求13的藥學(xué)配制劑，其特征為其包含有重量比最大為25∶1，優(yōu)選最大為20∶1、15∶1，更優(yōu)選5∶1、4∶1、3∶1、2∶1及1∶1的羥考酮與納洛酮。
15.如權(quán)利要求11或12的藥學(xué)配制劑，其特征為其包含羥考酮及納洛酮，且其中存在10至150毫克，優(yōu)選地10至80毫克量的羥考酮，1至50毫克量的納洛酮。
16.如上述權(quán)利要求中任一項的藥學(xué)配制劑，其特征為該配制劑是片劑，優(yōu)選為多層膜片劑、膠囊、糖衣丸、顆粒和/或粉末。
17.如權(quán)利要求16的藥學(xué)配制劑，其特征為該藥學(xué)配制劑適于經(jīng)口服方式、經(jīng)鼻方式和/或經(jīng)直腸方式施用。
18.如上述權(quán)利要求中任一項的藥學(xué)配制劑，其特征為該配制劑是通過積聚和/或分散的粒化作用，優(yōu)選地由噴霧?；苽?。
19.如權(quán)利要求1-17中任一項的藥學(xué)配制劑，其特征為該配制劑是通過擠出而制備的。
20.儲存穩(wěn)定的藥學(xué)配制劑，其在持續(xù)釋放的基質(zhì)中包含至少一種活性化合物，其特征為該基質(zhì)是基本上不可膨脹的擴散基質(zhì)，其釋放特性是由作為基質(zhì)組分的乙基纖維素或基于乙基纖維素的聚合物及至少一種脂肪醇的量確定的，并且通過擠出該基質(zhì)物質(zhì)與活性化合物或使它們?；?，形成含活性化合物的基質(zhì)。
21.如權(quán)利要求20的儲存穩(wěn)定的藥學(xué)配制劑，其中該擴散基質(zhì)是基本上不腐蝕的基質(zhì)。
22.如權(quán)利要求20或21的儲存穩(wěn)定的藥學(xué)配制劑，其中該基質(zhì)物質(zhì)含有乙基纖維素。
23.如權(quán)利要求20-22中任一項的儲存穩(wěn)定的藥學(xué)配制劑，其中該基質(zhì)是通過擠出，優(yōu)選為通過熔融擠出而形成。
24.儲存穩(wěn)定的藥學(xué)配制劑，其在基本上不可膨脹的且不腐蝕的擴散基質(zhì)中含有有效量的鴉片類激動劑和/或鴉片類拮抗劑，它們的釋放特性是由乙基纖維素或基于乙基纖維素的聚合物及至少一種脂肪醇的量來確定的。
25.如權(quán)利要求24的儲存穩(wěn)定的藥學(xué)配制劑，其含有有效量的羥考酮和/或納洛酮，且其中每單位劑量中存在10至150毫克，優(yōu)選地10至80毫克量的羥考酮，1至50毫克量的納洛酮。
26.如權(quán)利要求24或25的儲存穩(wěn)定的藥學(xué)配制劑，其含有有效量的羥考酮和/或納洛酮，且其中羥考酮與納洛酮的重量比最大為25∶1，優(yōu)選地最大為20∶1、15∶1，更優(yōu)選地5∶1、4∶1、3∶1、2∶1及1∶1。
27.如權(quán)利要求1-26中任一項的配制劑的制造方法，其特征為使用?；?，優(yōu)選為積聚和/或分散的?；饔?，更優(yōu)選為噴霧?；?br> 28.如權(quán)利要求1-26中任一項的配制劑的制造方法，其是擠出方法，其中使用具有/不具有捏合元件的反向旋轉(zhuǎn)或同向旋轉(zhuǎn)的單個或多個螺桿擠出機。
29.如權(quán)利要求28的方法，其是擠出方法，其中使用優(yōu)選不具有捏合元件的反向旋轉(zhuǎn)的雙螺桿擠出機。
30.如權(quán)利要求28或29的方法，其特征為該擠出機中加熱區(qū)的溫度是在20-120℃，優(yōu)選地50-100℃，更優(yōu)選地50-90℃，甚至更優(yōu)選地50-70℃。
31.如權(quán)利要求28-30中任一項的方法，其特征為該擠出機上的噴嘴直徑是為1至10毫米，優(yōu)選地2至8毫米，更優(yōu)選地3至5毫米。
32.如權(quán)利要求28-31中任一項的方法，其特征為在該擠出機中得到的溫度并不影響活性化合物的穩(wěn)定性。
33.用于治療鴉片類誘發(fā)副作用的藥學(xué)劑形的制造方法，其特征為該藥學(xué)劑形包含如權(quán)利要求1-10中任一項的藥學(xué)配制劑。
34.如權(quán)利要求33的方法，其特征為該制劑用來治療鴉片類誘發(fā)的頑固性便秘，優(yōu)選地可用于治療鴉片類誘發(fā)的瘙癢癥。
35.用于治療自發(fā)綜合癥的藥學(xué)劑形的制造方法，其特征為該藥學(xué)劑形包含如權(quán)利要求1-10中任一項的藥學(xué)配制劑。
36.如權(quán)利要求35的方法，其特征為該制劑可用來治療過敏性大腸綜合癥，優(yōu)選地可用于治療自發(fā)瘙癢癥或因膽汁郁積和/或腎功能失調(diào)所致的瘙癢癥。
37.如權(quán)利要求33至36中任一項的方法，其特征為該基質(zhì)是基本上不可膨脹的擴散基質(zhì)，其釋放特性是由乙基纖維素或以基于乙基纖維素的聚合物及至少一種脂肪醇的量確定的。
38.如權(quán)利要求33至37中任一項的方法，其特征為該制劑包含約1至50毫克的納洛酮，優(yōu)選地約5至30毫克的納洛酮，及甚至更優(yōu)選地約5至20毫克的納洛酮。
39.如權(quán)利要求33至38中任一項的方法，其特征為納洛酮是以它的藥學(xué)上可接受的及相同活性的衍生物形態(tài)存在，例如游離堿、鹽類等，優(yōu)選地有氫氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、富馬酸鹽或琥珀酸鹽。
40.如權(quán)利要求33至39中任一項的方法，其特征為該基質(zhì)是通過擠出而制造。
全文摘要
本發(fā)明涉及儲存穩(wěn)定的藥學(xué)配制劑，其在不可膨脹的擴散基質(zhì)中優(yōu)選含有兩種活性化合物，從而該化合物是以持續(xù)、不變且獨立(若有數(shù)種化合物存在時)的方式從基質(zhì)中釋出，并且該基質(zhì)的本質(zhì)釋放特性是由乙基纖維素及至少一種脂肪醇所確定。同時本發(fā)明也涉及一種制造此類藥學(xué)配制劑的方法。
文檔編號A61K9/22GK1642529SQ03807177
公開日2005年7月20日 申請日期2003年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月5日
發(fā)明者比安卡·布羅格曼, 西爾克·米勞, 克里斯托弗·斯皮茨利 申請人:歐洲凱爾蒂克公司