專利名稱：阿達(dá)帕林治療皮膚病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸在藥物組合物，特別是皮膚病學(xué)組合物中，用于治療伴有炎癥或增生的皮膚病的用途，所述6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(以下稱作阿達(dá)帕林)是由萘甲酸衍生而來的類維生素A物質(zhì)，具有抗炎功能。該分子已被用于局部治療尋常痤瘡和對(duì)類維生素A物質(zhì)敏感的皮膚病。
在EP 0 199 636中申請(qǐng)人對(duì)阿達(dá)帕林已有描述，并且在EP 0 358574中提供了合成該組分的方法。
該申請(qǐng)人銷售以0.1％重量濃度配制的阿達(dá)帕林，為醇洗液、水凝膠和乳膏形式。這些組合物用于治療痤瘡。
最后，阿達(dá)帕林被描述為對(duì)光損傷皮膚具有有益功能(“阿達(dá)帕林0.1和0.3％的凝膠和賦形劑在光損傷皮膚上作用的詳細(xì)評(píng)價(jià)”，M.Goldfarb等人，Clinical Dermatology，Vienna，Austria，2000年5月)。
申請(qǐng)人現(xiàn)已研究開發(fā)出一種新的藥物組合物，含有0.3％重量濃度的阿達(dá)帕林，用于治療伴有炎癥或增生的皮膚病。具體地，申請(qǐng)人吃驚地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物，除顯示比已知組合物更好的治療功效外，還具有與已知含有較低濃度活性成分的組合物相當(dāng)?shù)牧己媚褪苄浴?br> 在本發(fā)明范圍內(nèi)不能使用從平均年齡65歲個(gè)體獲得的、在有關(guān)光損傷皮膚(表示“光致?lián)p傷”)試驗(yàn)中觀察到的耐受性效果。具體的，關(guān)于在年輕個(gè)體上應(yīng)用阿達(dá)帕林(特別是有關(guān)于青少年或青年成人人群的痤瘡)，皮膚顯示非常不同的病生理特征(出現(xiàn)許多損害，特別是炎性損害，改變皮膚的滲透性，濾泡通道的過度角化，免疫應(yīng)答，皮膚細(xì)菌建群(痤瘡丙酸桿菌)，伴有過度皮脂溢的皮脂增生。
因此，本發(fā)明的主題是6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿達(dá)帕林)或其鹽在制備治療伴有炎癥或增生的皮膚病的藥物組合物中的用途，其特征在于該藥物組合物中含有占組合物總重量0.3重量％的阿達(dá)帕林。
術(shù)語“阿達(dá)帕林鹽”是指與藥學(xué)上可接受的堿，特別是無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氨水，或有機(jī)堿，如賴氨酸、精氨酸或N-甲基葡糖胺形成的鹽。
術(shù)語“阿達(dá)帕林鹽”也指與脂肪胺，如二辛基胺和硬脂胺形成的鹽。
本發(fā)明組合物可以經(jīng)腸道、腸胃外、局部或眼部(occularly)給藥。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選被局部給藥。
對(duì)于腸道給藥，本發(fā)明的藥物組合物可以是片劑、明膠膠囊、糖錠劑、糖漿劑、混懸液、溶液、粉末、顆粒、乳劑，或者控釋的微球或納米球或者類脂或聚合物囊泡的混懸液。對(duì)于腸胃外給藥，藥物組合物可以采用輸液或注射用溶液或混懸液的形式。
對(duì)于局部給藥，本發(fā)明的藥物組合物特別用于治療皮膚和粘膜，可以是軟膏、乳膏、乳劑、香膏劑、粉末、浸漬墊、溶液、凝膠、噴霧劑、洗液或混懸液形式。也可以是控釋的微球或納米球或者類脂或聚合物囊泡的混懸液、或聚合物貼片和水凝膠的形式。這種局部應(yīng)用的組合物可以是無水形式、含水形式或乳液形式。
在本發(fā)明優(yōu)選方案中，本發(fā)明的藥物組合物是凝膠、乳膏或洗液。
特別地，該藥物組合物可以是特別含有一種或多種選自卡波姆940(BF Goodrich，Carbopol 980)和丙二醇的成分的水凝膠，或特別含有一種或多種選自全氫角鯊烯、環(huán)甲基硅酮、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯和甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯的成分的乳膏，或基于聚乙二醇的醇洗液。
本發(fā)明的藥物組合物還可以含有惰性添加劑或這些添加劑的組合，例如-潤濕劑；-增香劑；-防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸酯；-穩(wěn)定劑；-濕度調(diào)節(jié)劑；-pH調(diào)節(jié)劑；-滲透壓調(diào)節(jié)劑；-乳化劑；-UV-A和UV-B掩蔽劑；-和抗氧化劑，如α-生育酚、丁基羥基苯甲醚或丁基羥基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金屬螯合劑。
當(dāng)然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)注意以如下方式對(duì)任選添加到這些組合物中的化合物進(jìn)行選擇，即所設(shè)計(jì)的添加應(yīng)不會(huì)利地影響或者基本上不會(huì)不利地影響本發(fā)明內(nèi)在的有益性質(zhì)。
用于制備本發(fā)明藥物組合物的阿達(dá)帕林的使用意在用于治療伴有炎癥或增生的皮膚病，選自-尋常痤瘡、黑頭粉刺、多形痤瘡、結(jié)囊性痤瘡、聚合性痤瘡、繼發(fā)性痤瘡，如日光性、藥物相關(guān)或職業(yè)性痤瘡，-廣布和/或重型牛皮癬、魚鱗病和魚鱗病樣狀況，-達(dá)里埃氏病，-光化性角化病，-掌跖角皮病和毛化角化病，-粘膜白斑病(leucoplasias)和粘膜白斑病樣狀況、扁平苔蘚，-任何良性或惡性的、重度和擴(kuò)散性皮膚病學(xué)標(biāo)本。
本發(fā)明的組合物特別適合治療痤瘡，如尋常痤瘡，和特別是治療中度至中重度的尋常痤瘡。
為了說明本發(fā)明，現(xiàn)在給出含有0.3％阿達(dá)帕林的組合物的各種制劑，但不以任何方式限制本發(fā)明。同時(shí)給出顯示本發(fā)明組合物的治療模式和所治患者對(duì)其良好耐受性的結(jié)果。
實(shí)施例1-局部給藥制劑在本實(shí)施例中，舉例說明各種含有0.3％阿達(dá)帕林的具體局部用制劑。
本實(shí)施例中的阿達(dá)帕林由Sylachim，Division Finorga公司提供(產(chǎn)品編號(hào)CF9611996)。
(a)乳膏阿達(dá)帕林 3mg卡波姆934(BF Goodrich Carbopol 974)4.5mg乙二胺四乙酸二鈉 1mgPEG 20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯 35mg甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯 35mg甘油 30mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯 2mg環(huán)甲基硅酮 130mg全氫角鯊烯 60mg苯氧乙醇 5mg對(duì)羥基苯甲酸丙酯 1mg氫氧化鈉調(diào)至pH6.5+/-0.3所需的量純凈水 足量至1g(b)洗液阿達(dá)帕林 3mgPEG 4001700mg乙醇 足量至1g(c)水凝膠阿達(dá)帕林 3mg卡波姆940(BF Goodrich Carbapol 980)11mg乙二胺四乙酸二鈉 1mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯 2mg泊洛沙姆1242mg丙二醇 40mg氫氧化鈉調(diào)至pH5.0+/-0.3所需的量純凈水 足量至1g
實(shí)施例2-0.3％阿達(dá)帕林凝膠劑的效力和與0.1％阿達(dá)帕林凝膠劑的比較試驗(yàn)在痤瘡患者組成的群體中進(jìn)行。在該群體中，分成三組第一組接受每日局部給藥0.3％阿達(dá)帕林凝膠劑，第二組接受每日局部給藥在同樣賦形劑中的0.1％阿達(dá)帕林凝膠劑，第三組是對(duì)照組，接受每天局部給藥與前兩種凝膠劑相對(duì)應(yīng)但不含活性成分的凝膠劑。
根據(jù)損害性質(zhì)，

圖1至3給出了所得到的損害數(shù)目消退結(jié)果。
從這些觀察結(jié)果得出以下結(jié)論-0.3％阿達(dá)帕林凝膠劑比0.1％阿達(dá)帕林凝膠劑起效快；具體地，從治療第四周，可以看出0.1％阿達(dá)帕林凝膠劑和0.3％阿達(dá)帕林凝膠劑效力的區(qū)別；-治療八周后，0.3％阿達(dá)帕林凝膠劑明顯表現(xiàn)出更強(qiáng)的治療效果。
實(shí)施例3-關(guān)于0.3％阿達(dá)帕林凝膠劑的耐受性1、阿達(dá)帕林血漿濃度的測(cè)定八個(gè)中度至中重度尋常痤瘡患者，每天用2g 0.3％阿達(dá)帕林凝膠劑涂敷在1000cm2要治療的皮膚(面部、胸部和背部)上進(jìn)行治療，治療10天。
分別在第1、2、4、6、8和10天取血樣。在第10天中并在最終的涂敷之后，在第1、2、6、8、10、12、16和24小時(shí)取樣。
使用以下程序檢測(cè)這些試樣中的總阿達(dá)帕林(游離和結(jié)合的阿達(dá)帕林)的血漿濃度-用β-葡糖醛酸糖苷酶(glucurodinase)和芳基硫酸酯酶的混合物進(jìn)行酶水解；-液-液萃??；-通過HPLC(高效液相色譜)；-然后進(jìn)行熒光檢測(cè)。
該方法可以檢測(cè)的最小濃度是0.15ng/ml，并且可以對(duì)最小濃度為0.25ng/ml的阿達(dá)帕林定量。
結(jié)論治療10天后，檢測(cè)到的阿達(dá)帕林的血漿濃度非常低，可以證實(shí)每天使用0.3％阿達(dá)帕林凝膠劑的安全性。
2a)臨床觀察局部施用0.3％阿達(dá)帕林凝膠劑所引起的副作用可以進(jìn)行兩種類型的觀察-第一，監(jiān)視按本實(shí)施例3第1點(diǎn)的方案治療的患者，可以注意到所有患者對(duì)0.3％阿達(dá)帕林凝膠劑的耐受性都很好。他們?nèi)匡@示皮膚干燥和脫屑的癥狀，峰值出現(xiàn)在治療的第七天，然后這些癥狀減輕直至治療結(jié)束。
2b)此外，還參考進(jìn)行上述實(shí)施例2中描述的試驗(yàn)。
與效力測(cè)定并行，試驗(yàn)員記錄可能引起的副反應(yīng)，首先是通過局部施用0.3％阿達(dá)帕林凝膠劑引起的副反應(yīng)引起的副作用，其次是施用0.1％阿達(dá)帕林凝膠劑引起的副反應(yīng)；最后，同樣觀察施用不含活性成分的凝膠劑的對(duì)照群體。
在下表中給出觀察結(jié)果
閱讀上表后，發(fā)現(xiàn)對(duì)于含兩種不同濃度活性成分的凝膠劑，不良副作用的出現(xiàn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是相等的。不良副作用的強(qiáng)度為平均水平，結(jié)論為患者對(duì)這兩種凝膠劑都有良好的耐受性。
以這些觀察為基礎(chǔ)，可以得出以下結(jié)論尋常痤瘡患者可以使用0.3％阿達(dá)帕林凝膠劑治療，這樣的阿達(dá)帕林暴露劑量據(jù)說在臨床條件下是微小的或非常微小的。
因此，基于這些不同的研究推知，含有0.3％阿達(dá)帕林的藥物組合物顯示特別適合治療伴有炎癥或增生的皮膚病，特別是尋常痤瘡的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。
權(quán)利要求
1. 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿達(dá)帕林)或其鹽在制備治療伴有炎癥或增生的皮膚病的藥物組合物中的用途，所述皮膚病選自尋常痤瘡，黑頭粉刺，多形痤瘡，結(jié)囊性痤瘡，聚合性痤瘡，諸如日光性、藥物相關(guān)或職業(yè)性痤瘡的繼發(fā)性痤瘡，廣布和/或重型牛皮癬，魚鱗病和魚鱗病樣狀況，達(dá)里埃氏病，掌跖角皮病和毛化角化病，以及炎癥后色素沉著，其特征在于所述藥物組合物包含占組合物總重量0.3重量％的阿達(dá)帕林。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿達(dá)帕林)或其鹽的用途，用于制備治療尋常痤瘡的藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿達(dá)帕林)或其鹽的用途，用于制備治療中度至中重度尋常痤瘡的藥物組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述組合物被局部施用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述組合物是凝膠劑、洗液或乳膏形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述組合物是具有如下配方的凝膠劑-阿達(dá)帕林 3mg-卡波姆940(BF Goodrich Carbopol 980) 11mg-乙二胺四乙酸二鈉 1mg-對(duì)羥基苯甲酸甲酯 2mg-泊洛沙姆124 2mg-丙二醇40mg-氫氧化鈉調(diào)至pH5.0+/-0.3所需的量-純凈水足量至1g
7.一種藥物組合物，其在生理上可接受的介質(zhì)中含有6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿達(dá)帕林)或其鹽，用于治療伴有炎癥或增生的皮膚病，特征在于所述藥物組合物含有占組合物總重量0.3重量％的阿達(dá)帕林。
全文摘要
本發(fā)明涉及6－[3－(1－金剛烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸(阿達(dá)帕林)或其鹽在制備治療伴有炎癥或增生的皮膚病的藥物組合物中的用途，所述藥物組合物包含占組合物總重量0.3重量％的阿達(dá)帕林。
文檔編號(hào)A61P17/10GK1642538SQ03805839
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月12日
發(fā)明者M·格雷伯, J·切爾尼萊夫斯基 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司