專利名稱：一種治療銀屑病的口服藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于含有原料或其與不明結(jié)構(gòu)之反應(yīng)產(chǎn)物的醫(yī)用配制品，具體涉及到來(lái)源于植物的材料。
背景技術(shù)：
銀屑病是一種發(fā)病率較高且易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，在我國(guó)分布的特點(diǎn)是男性患病率高于女性，以青壯年為多，城市高于農(nóng)村，北方多于南方，截止1997年，我國(guó)銀屑病患者人數(shù)已超過280萬(wàn)人。有資料表明在自然人群中的發(fā)病率約為1％～3％左右，具有一定的遺傳傾向，15％～30％的患者中，有家族發(fā)病史。在國(guó)外，銀屑病發(fā)病率亦很高，如根據(jù)1995年的調(diào)查，美國(guó)銀屑病發(fā)病率高達(dá)2.6％，僅美國(guó)現(xiàn)有的銀屑病患者就多達(dá)600萬(wàn)～700萬(wàn)人；法國(guó)Vaillant等報(bào)告指出，到2000年為止，根據(jù)收集的SUVIMAX群體(生活在法國(guó)的60歲以下健康成人的國(guó)家樣本)資料，銀屑病終生流行者，男性占5.8％，女性占3.5％，銀屑病發(fā)病的年齡中位數(shù)是30歲，且其研究還發(fā)現(xiàn)，銀屑病發(fā)病與教育水平、職業(yè)類型、或住所之間無(wú)相關(guān)意義?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病確切的病因至今尚無(wú)定論，存在遺傳、感染、代謝障礙、內(nèi)分泌影響、神經(jīng)精神因素及免疫紊亂等多種學(xué)說。銀屑病對(duì)與健康相關(guān)的生活質(zhì)量有極大的影響，如在2000年第9屆歐洲皮膚病及性病學(xué)術(shù)會(huì)議上，美國(guó)Fleischer等指出，銀屑病對(duì)患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQOL)有很深的影響，包括身體功能、性功能、精神功能的影響。長(zhǎng)期以來(lái)，如何治愈銀屑病已成為世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大難題，是國(guó)內(nèi)外皮膚領(lǐng)域重點(diǎn)研究防治的疾病之一，目前對(duì)其尚無(wú)特效藥物，而中醫(yī)藥在預(yù)防、治療及康復(fù)方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種療效顯著而無(wú)毒副作用的治療銀屑病的口服藥物。
解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案它是以下述組分及其配比(用量為重量份)制成的藥劑槐花8～25份 土茯苓8～25份 鳳尾草6～20份 苦參7～20份紫草7～20份 徐長(zhǎng)卿2～16份 松香1～8份 青黛1～8份制備本發(fā)明藥物的優(yōu)選重量配比是槐花10～20份 土茯苓10～20份 鳳尾草10～15份 苦參10～15份紫草10～15份 徐長(zhǎng)卿5～15份 松香3～6份 青黛3～6份制備本發(fā)明藥物的最佳重量配比是槐花15份 土茯苓15份 鳳尾草12份 苦參13份紫草13份 徐長(zhǎng)卿8份 松香4份 青黛4份將上述各組分按常規(guī)方法制成的固體口服藥劑是制劑學(xué)上所說的散劑或膠囊劑或片劑。
本發(fā)明藥物散劑的制備工藝如下1、藥物有效成分的提取(1)槐花、紫草有效成分的提取取槐花、紫草混勻，分別加8倍量90％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，濾液合并，備用。
(2)徐長(zhǎng)卿有效成分的提取取徐長(zhǎng)卿加12倍量水，采用水蒸氣蒸餾法提取，收集9倍量餾出液，加鹽酸調(diào)pH為1，冷藏24小時(shí)，濾過，加少量水冼滌，收集結(jié)晶，40℃烘干，備用。
(3)將苦參、土茯苓、鳳尾草、松香四味藥材與槐花、紫草藥渣以及徐長(zhǎng)卿藥渣混勻，分別加水11、10、10倍量煎煮三次，每次2.0小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10(60℃)，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，攪拌，室溫靜置24小時(shí)，濾過，備用。
2、將(3)制備的濾液與(1)制備的醇提液合并，回收乙醇至無(wú)醇味，余液濃縮，減壓干燥(70℃，0.09Mpa)，粉碎，加入(2)中收集的結(jié)晶、青黛，用攪拌機(jī)攪拌混勻，60℃烘干，粉碎成100目細(xì)度，加入糊精賦形劑，至每克本發(fā)明藥物散劑中含原生藥0.815g，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆颍尤?5％的乙醇，整粒，50℃干燥。
3、按本發(fā)明藥物散劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，經(jīng)紫外線滅菌后裝入塑料袋，封裝，入庫(kù)。每袋6g，每克含原生藥0.815g。
本發(fā)明藥物膠囊劑的制備工藝如下1、藥物有效成分的提取
(1)槐花、紫草有效成分的提取取槐花、紫草混勻，分別加8倍量90％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，濾液合并，備用。
(2)徐長(zhǎng)卿有效成分的提取取徐長(zhǎng)卿加12倍量水采用水蒸氣蒸餾法提取，收集9倍量餾出液，加鹽酸調(diào)pH為1，冷藏24小時(shí)，濾過，加少量水冼滌，收集結(jié)晶，40℃烘干，備用。
(3)將苦參、土茯苓、鳳尾草、松香四味藥材與槐花、紫草藥渣以及徐長(zhǎng)卿藥渣混勻，分別加水11、10、10倍量煎煮三次，每次2.0小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10(60℃)，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，攪拌，室溫靜置24小時(shí)，濾過，備用。
2、將(3)制備的濾液與(1)制備的醇提液合并，回收乙醇至無(wú)醇味，余液濃縮，減壓干燥(70℃，0.09Mpa)，粉碎，加入(2)中收集的結(jié)晶、青黛和淀粉，淀粉加至每克本發(fā)明藥物膠囊劑含原生藥5.82g，混勻，用85％7醇溶液制軟材，用14目篩制粒，40℃烘干，用20目篩整粒，裝膠囊，即得。
3、按本發(fā)明藥物膠囊劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，經(jīng)紫外線滅菌消毒后裝入膠囊內(nèi)，制成本發(fā)明膠囊劑。膠囊所用的原料配比以及制備工藝按制劑學(xué)膠囊原料配比按常規(guī)的制備工藝制作。
膠囊劑每粒重0.28g，每克藥粉含原生藥5.82g。
本發(fā)明藥物片劑的制備工藝如下本發(fā)明片劑所用的中藥原料的配比以及有效成分的提取與本發(fā)明藥物膠囊劑所用中藥原料的配比以及有效成分的提取完全相同，所用的輔料及用量按片劑的常規(guī)工藝進(jìn)行。每片重0.6g，每克含原生藥3.056g。
本發(fā)明藥物膠囊劑經(jīng)過衛(wèi)生部指定的藥理試驗(yàn)基地進(jìn)行了藥效學(xué)試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果證明本發(fā)明藥物膠囊對(duì)心得安所致豚鼠耳表皮過度不全角化有明顯減少作用，模型組10例中有8例出現(xiàn)過度不全角化，本發(fā)明藥物膠囊4.89g生藥/kg、2.44g生藥/kg及1.22g生藥/kg分別有3例、4例及6例過度不全角化；對(duì)乙烯雌酚所致小鼠陰道粘膜基底細(xì)胞層細(xì)胞有絲分裂有明顯的抑制作用，其中正常對(duì)照組、模型組、本發(fā)明藥物膠囊7.33g生藥/kg及3.67g生藥/kg組基底細(xì)胞分裂指數(shù)分別為1.8±0.84、5.0±1.63、2.1±1.10(P＜0.01)、2.5±1.18(p＜0.01)；明顯促進(jìn)小鼠尾部顆粒層的形成，其中對(duì)照組、本發(fā)明藥物膠囊7.33g生藥/kg、3.67g藥/kg組每100個(gè)鱗片中有顆粒層的鱗片數(shù)分別為14.6±2.63、23.7±4.52(P＜0.01)、20.40±4.46(P＜0.01)。對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹有明顯減輕作用。對(duì)照組、本發(fā)明藥物膠囊7.33g生藥/kg、3.67g生藥/kg組的腫脹度分別為3.72±1.10、2.19±1.24(P＜0.01)、2.38±1.8(P＜0.05)。對(duì)角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹4.89g生藥/kg、2.44g生藥/kg組在致炎后1h、2h、3h、4h均表現(xiàn)有明顯減輕作用。體外抗菌試驗(yàn)表明，本發(fā)明藥物對(duì)紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、犬小孢子菌、斷發(fā)毛癬菌、白色念珠菌、酵母菌，MIC分別為0.582g生藥/ml、0.873g生藥/ml、0.873g生藥/ml、2.328生藥/ml、0.582g生藥/ml、0.291g生藥/ml，對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希氏菌有明顯的抑制和殺滅作用，其MIC和MBC分別為0.045g生藥/ml和0.364g生藥/ml，0.045g生藥/ml和0.182g生藥/ml及0.002g生藥/ml和0.091g生藥/ml。對(duì)乙型溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌也有較強(qiáng)的抑制和殺滅作用，其MIC和MBC分別為0.182g生藥/ml和0.728g生藥/ml，0.364g生藥/ml和1.455g生藥/ml，對(duì)綠膿假單孢菌也有一定的作用。對(duì)磷酸組織胺致癢反應(yīng)有明顯抑制作用，模型對(duì)照組、本發(fā)明藥物膠囊4.89g生藥/kg、2.44g生藥/kg及1.22g生藥/kg劑量組的致癢閾分別為54.58±43.22、128.56±68.72(P＜0.01)、105.23±41.65(p＜0.05)、87.54±38.25(p＞0.05)。對(duì)高血粘度大鼠的血液流變性有一定改善作用，其中對(duì)高切粘度、血漿粘度、還原粘度、血沉、紅細(xì)胞壓積有明顯降低作用。對(duì)小鼠耳廓微循環(huán)有明顯改善作用，其中7.33g生藥/kg，3.67g生藥/kg，1.83g生藥/kg均可顯著增加毛細(xì)血管開放量及血流速度，顯著增大血管輸入管徑，7.33g生藥/kg、3.67g生藥/kg顯著增大毛細(xì)血管輸出管徑。
本發(fā)明藥物可進(jìn)入初步臨床觀測(cè)試驗(yàn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1以生產(chǎn)本發(fā)明散劑產(chǎn)品1000g為例所用的原料及其配比為槐花 145.54g土茯苓 145.54g鳳尾草 116.43g苦參 126.13g
紫草126.13g徐長(zhǎng)卿 77.62g松香38.81g青黛38.81g糊精加至1000g其制備工藝按本發(fā)明散劑的制備工藝進(jìn)行。每袋重6g，每克含原生藥0.815g，每天服三次，每次1袋。
以生產(chǎn)本發(fā)明膠囊劑產(chǎn)品1000粒為例所用的原料及其配比為槐花 291.00g土茯苓 291.00g鳳尾草 232.80g苦參 252.20g紫草 252.20g徐長(zhǎng)卿 155.20g松香 77.60g青黛 77.60g淀粉 加至280g其制備工藝按本發(fā)明膠囊劑的制備工藝進(jìn)行。每粒重0.28g，每克含原生藥5.82g，每天服三次，每次3粒。
在其配比中，中藥原料各組分的重量份為槐花15份 土茯苓15份 鳳尾草12份苦參13份紫草13份 徐長(zhǎng)卿8份松香4份 青黛4份實(shí)施例2以生產(chǎn)本發(fā)明散劑產(chǎn)品1000g為例所用的原料及其配比為槐花 163g土茯苓 163g鳳尾草 122.25g苦參 142.63g紫草 142.63g徐長(zhǎng)卿 40.75g
松香20.38g青黛20.38g糊精加至1000g其制備工藝按本發(fā)明散劑的制備工藝進(jìn)行。每包重6g，每克含原生藥0.815g。
以生產(chǎn)本發(fā)明膠囊劑產(chǎn)品1000粒為例所用的原料及其配比為槐花325.92g土茯苓 325.92g鳳尾草 244.44g苦參285.18g紫草285.18g徐長(zhǎng)卿 81.48g松香40.74g青黛40.74g淀粉加至280g其制備工藝按本發(fā)明膠囊劑的制備工藝進(jìn)行。每粒重0.28g，每克含原生藥5.82g。
在其配比中，中藥原料各組分的重量份為槐花8份 土茯苓8份 鳳尾草6份苦參7份紫草7份 徐長(zhǎng)卿2份 松香1份 青黛1份實(shí)施例3以生產(chǎn)本發(fā)明散劑產(chǎn)品1000g為例所用的原料及其配比為槐花143.49g土茯苓 143.49g鳳尾草 114.79g苦參114.79g紫草114.79g徐長(zhǎng)卿 91.83g松香45.92g青黛45.92g糊精加至1000g
其制備工藝按本發(fā)明散劑的制備工藝進(jìn)行。每包重6g，每克含原生藥0.815g。
以生產(chǎn)本發(fā)明膠囊劑產(chǎn)品1000粒為例所用的原料及其配比為槐花286.90g土茯苓 286.90g鳳尾草 229.52g苦參229.52g紫草229.52g徐長(zhǎng)卿 183.62g松香91.81g青黛91.81g淀粉加至280g其制備工藝按本發(fā)明膠囊劑的制備工藝進(jìn)行。每粒重0.28g，每克含原生藥5.82g。
在其配比中，中藥原料各組分的重量份為槐花25份 土茯苓25份 鳳尾草20份苦參20份紫草20份 徐長(zhǎng)卿16份 松香8份 青黛8份以上給出了本發(fā)明散劑和膠囊劑所用中藥原料的配比實(shí)施例，同樣可適用制備相同重量本發(fā)明藥物片劑所用中藥原料的配比，制備本發(fā)明藥物片劑所用輔料的選擇和輔料的配比、以及制備工藝，按常規(guī)制劑法片劑的制備工藝進(jìn)行。每片重0.6g，每克含原生藥3.056g，每日服兩次，每次4片。
為了驗(yàn)證本發(fā)明藥物對(duì)銀屑病的治療效果，申請(qǐng)人所在單位將采用本發(fā)明實(shí)施例1配比制備的本發(fā)明藥物(試驗(yàn)時(shí)名稱為銀屑寧)膠囊劑委托衛(wèi)生部指定的藥理試驗(yàn)基地陜西省中醫(yī)藥研究院進(jìn)行了藥效學(xué)試驗(yàn)，各種試驗(yàn)情況如下一、實(shí)驗(yàn)材料1.儀器全自動(dòng)血液流變分析儀&0uth990，重慶南方醫(yī)療設(shè)備公司。
WX-9型多部位微循環(huán)顯微儀，蘇藥器監(jiān)(準(zhǔn))字96第222037號(hào)，徐州光學(xué)儀器總廠。
2、試劑心得安(鹽酸普萘洛爾片)晉衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1996)第035016號(hào)，批號(hào)020501，有效期至2005年4月。
乙烯雌酚注射液津衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1981)第001598號(hào)，批號(hào)0204231，有效期至2006年3月。
鹽酸腎上腺素滬衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1995)第010049號(hào)，上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)0208017，有效期至2004年7月。
3、陽(yáng)性藥郁金銀屑片(以下簡(jiǎn)稱郁金片)ZZ-523-陜衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1995)第01210號(hào)，批號(hào)20020602，有效期至2005年06月。
醋酸潑尼松片(強(qiáng)的松)陜衛(wèi)藥準(zhǔn)字[1 993]第000532號(hào)，西安利君制藥股份公司出品，批號(hào)020315，有效期至2004年3月。
阿斯匹林腸溶片陜衛(wèi)藥準(zhǔn)字 第001031號(hào)，陜西白鹿制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)020327，有效期至2005年3月。
息斯敏國(guó)藥準(zhǔn)字XF19992015號(hào)，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)020707025，有效期至2007年6月。
多貝斯國(guó)藥準(zhǔn)字X2000073，西安利君制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)0209036，有效期至2004年9月。
4、動(dòng)物SD大白鼠體重250-300g，陜西省中醫(yī)藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)，陜醫(yī)動(dòng)字第08-25號(hào)。
ICR小白鼠體重18-22g，陜西省中醫(yī)藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)，陜醫(yī)動(dòng)字第08-24號(hào)。
豚鼠體重300-400g，西安交大實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
5.受試藥物本發(fā)明藥物膠囊(以下簡(jiǎn)稱本發(fā)明藥物)。
5.1來(lái)源西安尚益康醫(yī)藥研究所。
5.2批號(hào)20020819。
5.3含量每粒含藥粉0.28g，每克含生藥5.82g。
5.4臨床人用量每日3次，每次3粒，人日用量約為0.24g生藥/kg。
5.5配制將本發(fā)明藥物藥粉用去離子水配成12.6％濃度混懸液，放入4℃冰箱待用，用時(shí)根據(jù)需要稀釋。
6、劑量設(shè)置
6.1豚鼠、大鼠給藥量大劑量4.89g生藥/kg，中劑量2.44g生藥/kg，小劑量1.22g生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床人用量的20、10及5倍。
6.2小鼠給藥量大劑量7.33g生藥/kg，中劑量3.67g生藥/kg，小劑量1.83g生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床人用量的30、15及7.5倍。
7.給藥方式采用灌胃或喂服給藥。
二、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果1、本發(fā)明藥物對(duì)心得安致豚鼠耳部過度不全角化的影響按文獻(xiàn)[1]方法選取健康豚鼠48只，體重300-400g，雌雄不限，均勻分為6組，每組8只。第1組為正常對(duì)照組，正常飼養(yǎng)每日喂服去離子水10ml/kg，第2-6組，每日每只豚鼠右耳廓涂5％心得安乳劑2次，連續(xù)8日，同時(shí)第2組喂服去離子水10ml/kg，作為模型對(duì)照組；第3組喂服郁金片0.96g/kg(為臨床用量的20倍)；第4-6組分別喂服銀屑寧4.89g/kg，2.44g/kg及1.22g/kg。第9日將豚鼠用3.5％戊巴比妥鈉麻醉，取右耳廓，浸泡于10％甲醛溶液中，做病理切片。結(jié)果表明，正常對(duì)照組10例上皮的角化層較薄，顆粒層約1-3層，棘層約為3-7層，真皮層無(wú)血管擴(kuò)張，無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)等；模型組10例皮膚上皮增厚，其中8例表層為過度不全角化，8例真皮層血管輕度擴(kuò)張，真皮層有炎細(xì)胞浸潤(rùn)，2例角化層內(nèi)有微膿腫形成；陽(yáng)性對(duì)照組8例皮膚表層呈復(fù)層鱗狀上皮增厚，其中4例表層為過度不全角化，3例真皮層血管輕度擴(kuò)張，有少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)；大劑量組，7例皮膚表層呈復(fù)層鱗片上皮增厚，其中3例表層為過度不全角化，2例真皮層血管輕度擴(kuò)張有炎細(xì)胞浸潤(rùn)；中劑量有4例表層為過度不全角化，4例真皮層血管輕度擴(kuò)張有炎細(xì)胞浸潤(rùn)，小劑量有6例表層過度不全角化6例真皮層血管輕度擴(kuò)張，有炎細(xì)胞浸潤(rùn)。說明本發(fā)明藥物能明顯抑制上皮組織過度不全角化、真皮層血管擴(kuò)張及炎細(xì)胞浸潤(rùn)。
2、本發(fā)明藥物對(duì)小鼠陰道粘膜基底細(xì)胞層細(xì)胞有絲分裂的影響按文獻(xiàn)[2]方法，選健康ICR小鼠60只，雌性，體重18-22g，隨機(jī)分為6組，每組10只。第1組正常對(duì)照組，灌胃去離子水10ml/kg，第2-6組均腹腔注射乙烯雌酚0.2mg/只，每天1次，連續(xù)3天。并且第2組灌胃去離子水10ml/kg，為模型對(duì)照組，第3組陽(yáng)性對(duì)照組灌胃郁金片0.96g/kg，為臨床用量的20倍，第4-6組分別灌胃本發(fā)明藥物7.33g/kg，3.67g/kg及1.83g/kg。連續(xù)8天。第8日給藥后4小時(shí)，脫頸處死小鼠，取陰道組織，10％甲醛固定，做病理切片。并計(jì)數(shù)300個(gè)基底細(xì)胞中有絲分裂細(xì)胞數(shù)，計(jì)算分裂指數(shù)(％)見表1，結(jié)果進(jìn)行組間比較，t檢驗(yàn)。
表1本發(fā)明藥物對(duì)小鼠陰道粘膜基底細(xì)胞有絲分裂指數(shù)的影響(X±S)組別 劑量動(dòng)物數(shù)基底C分裂指數(shù)P值正常對(duì)照組 -10 1.80±0.84模型對(duì)照組 -10 5.00±1.63郁金片組0.96g/kg10 2.30±1.16＜0.01本發(fā)明藥物組7.33g/kg10 2.10±1.10＜0.01本發(fā)明藥物組3.67g/kg10 2.50±1.18＜0.01本發(fā)明藥物組1.83g/kg10 3.70±1.34＞0.05從表1可見，本發(fā)明藥物7.33g/kg及3.67g/kg劑量組能明顯抑制小鼠陰道粘膜基底細(xì)胞有絲分裂。
3、本發(fā)明藥物對(duì)小鼠尾部表皮顆粒層的影響按文獻(xiàn)[2]方法，選健康ICR小鼠50只，體重18-22g，雌雄各半，按體重大小分為5組，每組10只，♀♂各半。第1組為正常對(duì)照組，每日灌胃去離子水10ml/kg，第2組陽(yáng)性對(duì)照組灌胃郁金片1.44g/kg(相當(dāng)于臨床用人量30倍)，第3-5組分別每日灌胃本發(fā)明藥物7.33g/kg、3.67g/kg及1.83g/kg，連續(xù)給藥21天，第21日給藥后4小時(shí)，脫頸處死小鼠，截取從尾根往下2cm的一段鼠尾，10％甲醛浸泡，做病理切片，并計(jì)數(shù)100個(gè)鱗片中有顆粒層的鱗片數(shù)(見表2)。組間比較，t檢驗(yàn)。
表2本發(fā)明藥物對(duì)小鼠尾部顆粒層形成的影響組別 劑量動(dòng)物數(shù) 鱗片數(shù)/100個(gè) P值正常對(duì)照組 -10 14.6±2.63郁金片 1.44g/kg10 21.3±5.08＜0.01本發(fā)明藥物組7.33g/kg10 23.7±4.52＜0.01本發(fā)明藥物組3.67g/kg10 20.4±4.46＜0.01本發(fā)明藥物組1.83g/kg10 17.2±5.07＞0.05
從表2可見，本發(fā)明藥物7.33g/kg及3.67g/kg劑量組能明顯促進(jìn)小鼠尾部顆粒層的形成。
4、體外抗菌試驗(yàn)4.1本發(fā)明藥物提取液對(duì)致病性淺部真菌的抑菌作用[3，4]。
1、實(shí)驗(yàn)材料1.1藥物本發(fā)明藥物批號(hào)20020819由西安尚益康醫(yī)藥研究所提供。
準(zhǔn)確稱取本發(fā)明藥物200g藥粉，加蒸餾水2000ml，浸泡1h后，煎煮30min，倒出濾液，藥渣中再加水1000ml，煎煮20min后，合并濾液，加熱濃縮至200ml，即成每1ml含有相當(dāng)于原生藥5.82g，10磅20min高壓消毒后置冰箱備用。
1.2菌種紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、犬小孢子菌、斷發(fā)毛癬菌、白色念珠菌、酵母菌。
以上均為西安交通大學(xué)第一醫(yī)院王剛主管檢驗(yàn)師分離鑒定之臨床株。
1.3培養(yǎng)基沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基，按《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)》配制。
2、實(shí)驗(yàn)方法采用試管藥基法，為較準(zhǔn)確地測(cè)定本發(fā)明藥物MIC和MBC，避免倍比釋稀濃度跨度太大，故采用50％的濃度為起點(diǎn)濃度，以5％遞減稀釋。
2.1取100％藥液100ml，以蒸餾水為稀釋液，分別配成50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％不同濃度藥液，然后以各藥液為基質(zhì)，分別加入4％葡萄糖、1％蛋白胨、2％瓊脂，配成不同濃度的藥物培養(yǎng)基。10磅20min高壓消毒，常規(guī)倒成每管4ml的斜面培養(yǎng)基。對(duì)照管用蒸餾水代替藥液配制。
2.2被試菌種定量菌液濃度5×105個(gè)/ml，每管接種100μl。每一菌種，每一濃度各接種兩管，另各設(shè)兩個(gè)陽(yáng)性及兩個(gè)空白對(duì)照管。
2.3培養(yǎng)條件油電兩用恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)，27℃。
3.觀察方法每3天觀察記錄一次，最長(zhǎng)觀察21天。
4.結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3本發(fā)明藥物對(duì)6種真菌的抑制試驗(yàn)結(jié)果MIC菌株MIC(g生藥/ml)紅色毛癬菌0.582須癬毛癬菌0.873犬小孢子菌0.873斷發(fā)毛癬菌2.328酵母菌0.291白色念珠菌0.582結(jié)果表明本發(fā)明藥物在體外能明顯抑制紅色毛癬菌、白色念珠菌和酵母菌的生長(zhǎng)，其MIC分別為0.582g生藥/ml、0.582g生藥/ml、0.291g生藥/ml，對(duì)須癬毛癬菌、犬小孢子菌也有較強(qiáng)的抑制作用，其MIC均為0.873g生藥/ml，對(duì)斷發(fā)毛癬菌也有一定的抑制作用。
4.2本發(fā)明藥物提取液對(duì)細(xì)菌的抑制和殺滅作用[5]1、實(shí)驗(yàn)材料1.1藥物本發(fā)明藥物批號(hào)20020819由西安尚益康醫(yī)藥研究所提供。
準(zhǔn)確稱取本發(fā)明藥物20g藥粉，加水200ml，浸泡1h后，煎煮30min，倒出濾液，藥渣中再加水100ml，同法煎煮20min，合并二次濾液，加熱濃縮成20ml，即成1∶1濾液，8磅20min消毒后置冰箱備用。
1.2試驗(yàn)菌株大腸埃希氏菌 ATCC 25922株金黃色葡萄球菌ATCC 25923株綠膿假單孢菌 ATCC 27853株表皮葡萄球菌 26069株乙型溶血性鏈球菌 000034株肺炎鏈球菌 31001株以上標(biāo)準(zhǔn)菌株凍干菌株購(gòu)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京藥品生物制品鑒定所中國(guó)細(xì)菌保藏中心，2002年11月復(fù)蘇，試驗(yàn)前傳代備用。
1.3試驗(yàn)菌液配制大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、綠膿假單孢菌接種于MH肉湯，置普通培養(yǎng)箱37℃、18小時(shí)培養(yǎng)；麥?zhǔn)蠘?biāo)準(zhǔn)比濁管調(diào)整菌液濃度為1×108，再稀釋100倍即成1×106CFU/ml后備用。
1.4試驗(yàn)儀器CO2培養(yǎng)箱，普通培養(yǎng)箱。
1.5培養(yǎng)基MH培養(yǎng)基，由北京陸橋技術(shù)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)020710。
5％羊血肉湯，95ml肉湯中加入5ml無(wú)菌脫纖維羊血。
血平板培養(yǎng)基，按《實(shí)用醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)》制備。
2、實(shí)驗(yàn)方法采用試管二倍稀釋法測(cè)定MIC，平板轉(zhuǎn)種法測(cè)定MBC。
2.1對(duì)大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、綠膿假單孢菌于培養(yǎng)箱37℃、18小時(shí)培養(yǎng)，觀察最低抑菌濃度(MIC)，再依次將未見細(xì)菌生長(zhǎng)各管的培養(yǎng)物0.1ml分別加入到MH培養(yǎng)基中，置普通培養(yǎng)箱37℃，18小時(shí)培養(yǎng)，平板上菌落數(shù)小于5個(gè)的平板中所含最小藥物濃度為最小殺菌濃度(MBC)。
2.2對(duì)乙型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌的MIC、MBC測(cè)定。
將本發(fā)明藥物提取液用MH肉湯由50％(W/V)為起點(diǎn)進(jìn)行2ml/2ml連續(xù)2倍梯度稀釋，依次加入濃度為106CFU/ml的試驗(yàn)菌液0.05ml。同時(shí)設(shè)立細(xì)菌以及培養(yǎng)基對(duì)照。置4℃冰箱作用12小時(shí)。置5％CO2培養(yǎng)箱37℃、24小時(shí)培養(yǎng)，平板上菌落數(shù)小于5個(gè)的平板中所含最小藥物濃度為最小殺菌濃度(MBC)。
2.結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果見表4。
表4本發(fā)明藥物提取液對(duì)7株標(biāo)準(zhǔn)菌株的MIC和MBC菌株 MIC(g生藥/ml) MBC(g生藥/ml)金黃色葡萄球菌ATCC 25923株0.045 0.364綠膿假單孢菌 ATCC 27853株0.728 1.455大腸埃希氏菌 ATCC 25922株0.002 0.091表皮葡萄球菌 26069株0.045 0.182乙型溶血性鏈球菌 000034株 0.182 0.728肺炎鏈球菌 31001株0.364 1.455結(jié)果表明，本發(fā)明藥物能夠有效地抑制和滅活皮膚常見致病菌。
5、抗炎實(shí)驗(yàn)5.1對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響按文獻(xiàn)[6]方法，取健康ICR小鼠50只，體重18-22g，隨機(jī)分為5組，每組10只，♀♂各半。分別為模型對(duì)照組，灌胃去離子水10ml/kg，陽(yáng)性對(duì)照組，灌胃強(qiáng)的松10mg/kg，本發(fā)明藥物三個(gè)劑量組，7.33g/kg組、3.67g/kg組、1.83g/kg組。連續(xù)給藥3天，第3天給藥后30min。給小鼠右耳前后兩面，涂二甲苯約30μl，左耳做正常對(duì)照。60min后，將小鼠拉頸處死，剪下雙耳，用5mm打孔器在左右耳同一位置打孔，在精密扭力天平上稱重，右耳重量減去左耳重量即為該鼠的腫脹度，結(jié)果見表5。
表5本發(fā)明藥物對(duì)小鼠耳腫的影響(X±S)組別 劑量 腫脹度P值正常對(duì)照組 -3.72±1.10強(qiáng)的松組10mg/kg 1.73±0.99＜0.01本發(fā)明藥物組7.33g/kg2.19±1.24＜0.01本發(fā)明藥物組3.67g/kg2.38±1.18＜0.05本發(fā)明藥物組1.83g/kg3.12±1.32＞0.05從表5可以看出，本發(fā)明藥物7.33/gkg及0.81g/kg劑量組能明顯抑制二甲苯所致小鼠耳腫。
5.2對(duì)角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響按文獻(xiàn)[6]方法，選取健康SD大鼠40只，體重200-250g，隨機(jī)分為5組，每組8只，♀♂各半。分別為模型對(duì)照組，灌胃去離子水10ml/kg，陽(yáng)性對(duì)照組灌胃阿斯匹林0.2g/kg，本發(fā)明藥物三個(gè)劑量組4.89g/kg、2.44g/kg及1.22g/kg。連續(xù)給藥3天，于第3日給藥后測(cè)量大鼠右足跖圍。測(cè)量時(shí)要保持在同一位置，用手術(shù)絲線纏繞兩周，纏繞時(shí)保持松緊一致，從絲線交叉處根部用眼科剪刀剪斷，用米尺測(cè)量剪下絲線長(zhǎng)度，即為大鼠正常足跖圍。然后給每只大鼠右足足跖皮下同一位置注射1％角叉菜膠0.1ml/只，測(cè)量致炎后1h、2h、3h、4h時(shí)大鼠足跖圍，減去致炎前的正常足跖圍即為大鼠足跖的腫脹度，進(jìn)行組間比較，t檢驗(yàn)。結(jié)果見表6。
表6本發(fā)明藥物對(duì)大鼠足跖腫脹的影響(X±S)n＝8足跖腫脹度組別劑量給藥前足跖圍1h 2h 3h 4h模型對(duì)照組 40.75±2.4811.68±1.38 17.87±3.00 20.50±2.68 23.75±2.56阿斯匹林組0.2g/kg 41.38±1.798.0±2.05**11.12±3.10**12.56±2.61**16.38±5.64**本發(fā)明藥物組 4.89g/kg 41.69±2.199.06±1.64**11.44±1.66**13.88±1.80**16.25±1.66**本發(fā)明藥物組 2.44g/kg 40.63±1.989.12±1.48**12.75±2.07**14.75±1.51**17.00±1.28**本發(fā)明藥物組 1.22g/kg 41.00±1.3110.52±1.60 17.06±2.46 18.75±2.71 21.50±2.44與模型對(duì)照組比較**p＜0.01。
從表6可見，從致炎后第1h開始，大、中劑量大鼠足跖腫脹度明顯低于模型對(duì)照組足跖腫脹度，表現(xiàn)出明顯抑制足跖腫脹的作用。
6、止癢試驗(yàn)按文獻(xiàn)[7]方法選取健康豚鼠50只，體重300-350g，分為5組，每只10只，♀♂兼用。第1組模型對(duì)照組，喂服去離子水10ml/kg；第2組陽(yáng)性對(duì)照組，喂服去離子水10ml/kg；第3-5組分別喂服本發(fā)明藥物4.89/kg，2.44g/kg及1.22g/kg連續(xù)5天，第5天給藥后1h開始測(cè)定致癢閾。陽(yáng)性組第5天喂服息斯敏3.3mg/kg，1h后測(cè)致癢閾。測(cè)定時(shí)，先用粗砂紙擦傷左右足背，面積大約1cm2，然后在創(chuàng)傷面涂0.01％磷酸組織胺0.05ml/只，以后每隔3min成倍遞增濃度，每次均0.05ml/只，直至出現(xiàn)豚鼠回頭舔后足，這時(shí)所給予的磷酸組織胺總量為致癢閾(mg)，致癢閾越高，止癢作用越強(qiáng)，計(jì)算每組動(dòng)物平均致癢閾，組間比較，t檢驗(yàn)，結(jié)果見表7。
表7本發(fā)明藥物對(duì)豚鼠致癢閾的影響(X±S)組別 劑量 動(dòng)物數(shù) 致癢閾(mg) P值模型對(duì)照組 10 54.58±43.22息斯敏組3.3mg/kg10 143.75±57.79＜0.01本發(fā)明藥物組4.89g/kg10 128.56±68.72＜0.01本發(fā)明藥物組2.44g/kg10 105.23±41.65＜0.05本發(fā)明藥物組1.22g/kg10 87.54±38.25 ＞0.05從表7可見，本發(fā)明藥物4.89/gkg及2.44g/kg明顯提高豚鼠致癢閾，表明有止癢作用。
7、本發(fā)明藥物對(duì)大鼠血液流變性的影響按文獻(xiàn)[8]方法，選健康SD大鼠54只，體重♀180-220g，♂250-300g，按體重大小分為6組，每組9只，♀♂兼用。第1組正常對(duì)照組，第2組模型對(duì)照組，均灌胃去離子水10ml/kg；第3組陽(yáng)性對(duì)照組，灌胃多貝斯0.5g/kg；第4-6組分別灌胃本發(fā)明藥物4.89g/kg、2.44g/kg及1.22g/kg，均連續(xù)給藥或水7日，于第7日給藥或水后1h，除正常對(duì)照組外，均皮下注射0.15ml鹽酸腎上腺素，共2次，間隔4h，于第一次注射后2h，將大鼠浸入4℃冰水中5min，然后擦干大鼠毛發(fā)，并用吹風(fēng)機(jī)烘干，禁食不禁水18h。次日，10％烏拉坦腹腔注射(1ml/100g)麻醉，分離頸總A，插管取血5ml自然流入內(nèi)含少量肝素鈉的試管，邊流邊搖使血抗凝，每取10管立即送檢驗(yàn)科，在全自動(dòng)血液流變分析儀&outh990上檢測(cè)，室溫28℃，樣品恒溫25℃，結(jié)果見表8(附后)。
從表8可見，本發(fā)明藥物大、中、小三個(gè)劑量均能明顯降低高粘大鼠高切粘度，大、中劑量能明顯降低全血還原粘度，大劑量能明顯降低血漿粘度及血沉，中劑量能明顯降低電泳時(shí)間。
8、本發(fā)明藥物對(duì)小鼠耳廓微循環(huán)的影響按文獻(xiàn)[6]方法，選健康ICR小鼠50只，體重25±2g，隨機(jī)分成5組，每組10只，♀♂各半。將小鼠用1％戊巴比妥鈉0.05ml/10g腹腔注射麻醉(嚴(yán)格消毒)，腹向下固定在小鼠觀察臺(tái)上，使耳廓平展在耳托上，并選定耳邊界某處用苦味酸標(biāo)記，在耳托上和耳廓表面滴加少許香柏油，將觀察臺(tái)置于WX-9型多部位微循環(huán)顯微儀的顯微鏡載物臺(tái)上，調(diào)節(jié)泛光源適當(dāng)亮度，在50倍鏡下觀察，啟動(dòng)微循環(huán)軟件，調(diào)整鏡下視野，使由攝像機(jī)傳輸?shù)诫娔X屏幕上的圖像清晰，在標(biāo)記點(diǎn)附近選定某一邊界，畫出血管分布草圖(以備下次觀測(cè)時(shí)找到原測(cè)血管部位)，測(cè)量其毛細(xì)血管開放管、血液速度(微米/秒)，血管輸入口徑(微米)及血管輸出口徑(微米)。然后從第2日開始，連續(xù)給藥或去離子水3日，第1組為正常對(duì)照組灌胃去離子水0.1ml/10g，第2組灌胃多貝斯0.5g/kg，第3-5組灌胃本發(fā)明藥物7.33g/kg，3.67g/kg及1.83g/kg。第3次給藥后1h，測(cè)量小鼠相同部位的血管開放量，血液速度，血管輸入口徑及血管輸出口徑，減去給藥前的相應(yīng)值即為血管開放量變化值，血流速度變化值，血管輸入輸出口徑變化值，結(jié)果見表9、表10(附后)，組間對(duì)比，t檢驗(yàn)。
從表9、10可見，本發(fā)明藥物大中小劑量均可顯著增加毛細(xì)血管開放量及血流速度，顯著增大毛細(xì)血管輸入管徑，大中劑量顯著增大毛細(xì)血管輸出管徑。
三、實(shí)驗(yàn)結(jié)論銀屑病的基本病理特點(diǎn)是表皮增殖過快和角化不全。小鼠尾部鱗片表皮缺少顆粒層，為天然銀屑病模型，本發(fā)明藥物能顯著促進(jìn)表皮顆粒層形成。小鼠在乙烯雌酚刺激下，陰道粘膜基底細(xì)胞層細(xì)胞有絲分裂加快，類似銀屑病表皮增殖過快，本發(fā)明藥物能明顯抑制小鼠陰道粘膜基底細(xì)胞層細(xì)胞有絲分裂。豚鼠涂抹心得安表皮造成過度不全角化、顆粒層變、真皮層血管輕度擴(kuò)張，并有炎細(xì)胞浸潤(rùn)，本發(fā)明藥物可明顯減少表皮過度不全角化，使顆粒層明顯，明顯減少真皮層血管輕度擴(kuò)張和炎細(xì)胞浸潤(rùn)。以上三種銀屑病動(dòng)物模型可說明本發(fā)明藥物具有一定的治療銀屑病的作用。另外，本發(fā)明藥物對(duì)紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、犬小孢子菌、斷發(fā)毛癬菌、酵母菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、綠膿假單孢菌、大腸埃希氏菌有不同程度的抑制和殺滅作用；對(duì)二甲苯所致小鼠耳腫及角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹有明顯抑制作用，明顯提高豚鼠的致癢閾；并對(duì)高粘大鼠血液流變性有一定改善作用及明顯改善小鼠耳廓微循環(huán)的作用。
本發(fā)明的功能清熱涼血，除濕解毒。
本發(fā)明主治銀屑病。
本發(fā)明的規(guī)格本發(fā)明散劑每包重6g，每克含原生藥0.815g；本發(fā)明膠囊劑每粒0.28g，每克含原生藥5.82g；本發(fā)明片劑每片重0.6g，每克含原生藥3.056g。
本發(fā)明的用法用量本發(fā)明散劑或本發(fā)明膠囊劑，每日服三次，每次服散劑1包或每次服膠囊劑3粒；本發(fā)明藥物片劑，每日服兩次，每次4片。
本發(fā)明的儲(chǔ)藏密封陰涼干燥處儲(chǔ)藏。
本發(fā)明的有效期兩年。
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表9銀屑寧對(duì)小鼠耳廓毛細(xì)血管開放量及血流速度的影響(X±S)(N＝10)毛細(xì)血管開放量(個(gè)) 血流速度(μm/s)組別 劑量給藥前 給藥后 變化量 給藥前 給藥后 變化量正常對(duì)照組- 4.9±0.99 4.5±1.27 -0.4±0.70 1774.1±365.2 1724.8±324.5 -49.3±133.0多貝斯組0.5g/kg 4.2±1.14 5.2±0.92 0.8±0.79**1682.6±291.6 1972.3±342.3 289.7±120.0*銀屑寧 7.33g/kg 4.9±1.37 5.6±0.97 0.7±0.67**1914.6±349.9 2198.3±281.1 283.7±107.4*銀屑寧 3.67g/kg 4.5±1.08 5.0±1.42 0.5±0.94*1826.4±318.5 2060.3±341.8 233.9±113.3*銀屑寧 1.83g/kg 4.4±1.05 4.7±0.87 0.3±0.741755.7±347.1 1822.8±385.7 208.1±188.7與正常對(duì)照組比較**P＜0.01，*P＜0.05表10銀屑寧對(duì)小鼠耳廓毛細(xì)血管輸入管徑、輸出管徑的影響(X±S)(N＝10)輸入管徑(μm) 輸出管徑(μm)組別 劑量給藥前 給藥后 變化量 給藥前 給藥后 變化量正常對(duì)照組- 12.3±3.56 11.6±2.66 -0.7±1.96 11.8±3.8812.3±3.440.5±2.89多貝斯組0.5g/kg 11.3±6.07 15.4±4.28 4.1±2.96**11.9±4.9716.6±4.214.7±3.18**銀屑寧 7.33g/kg 12.9±6.01 16.6±4.24 3.7±3.54**13.5±4.1217.4±2.553.9±2.14**銀屑寧 3.67g/kg 12.8±4.52 16.0±3.06 3.2±2.86**12.4±3.2815.9±4.263.4±1.86*銀屑寧 1.83g/kg 12.5±4.90 14.7±4.43 2.2±2.56*14.5±3.0316.7±4.602.2±1.17與正常對(duì)照組比較**P＜0.01，*P＜0.0權(quán)利要求
1.一種治療銀屑病的口服藥物，其特征在于它是由下述重量份配比的原料按常規(guī)制劑方法制備的藥劑槐 花8～25份 土茯苓8～25份 鳳尾草6～20份苦 參7～20份紫 草7～20份 徐長(zhǎng)卿2～16份 松 香1～8份 青 黛1～8份
2.按照權(quán)利要求1所述的治療銀屑病的口服藥物，其中各原料的重量配比是槐 花10～20份 土茯苓10～20份 鳳尾草10～15份 苦 參10～15份紫 草10～15份 徐長(zhǎng)卿5～15份 松 香3～6份 青 黛3～6份
3.按照權(quán)利要求1所述的治療銀屑病的口服藥物，其中各原料的重量配比是槐 花15份 土茯苓15份 鳳尾草12份 苦 參13份紫 草13份 徐長(zhǎng)卿8份 松 香4份青 黛4份
4.按照權(quán)利要求1、2或3所述的治療銀屑病的口服藥物，其特征在于所說的藥劑是制劑學(xué)上所述的散劑或膠囊劑或片劑。
全文摘要
一種治療銀屑病的口服藥物，它是由下述重量份制成的藥劑槐花8～25份、土茯苓8～25份、鳳尾草6～20份、苦參7～20份、紫草7～20份、徐長(zhǎng)卿2～16份、松香1～8份、青黛1～8份。本發(fā)明藥物經(jīng)藥效試驗(yàn)，能顯著促進(jìn)表皮顆粒層形成，能抑制小鼠陰道粘膜基底細(xì)胞層細(xì)胞有絲分裂，可減少表皮過度不全角化，使顆粒層明顯，減少真皮層血管輕度擴(kuò)張和炎細(xì)胞浸潤(rùn)。本發(fā)明藥物對(duì)紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、犬小孢子菌、斷發(fā)毛癬菌、酵母菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、綠膿假單孢菌等有抑制和殺滅作用；對(duì)二甲苯所致小鼠耳腫及角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹有抑制作用，提高豚鼠的致癢閾；并對(duì)高粘大鼠血液流變性有改善作用。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1522736SQ0313457
公開日2004年8月25日 申請(qǐng)日期2003年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月12日
發(fā)明者竇建衛(wèi), 馬耀茹 申請(qǐng)人:竇建衛(wèi)