專利名稱：鹽酸奧芬噠唑的制備與應(yīng)用的制作方法
奧芬噠唑(Oxfendazol)是一種高效、廣普的抗寄生蟲藥，它對(duì)寄生于動(dòng)物的體內(nèi)線蟲和部分吸蟲及絳蟲有較高的活性，但由于奧芬噠唑幾乎不溶于水和醫(yī)藥上常用的有機(jī)溶劑，為此，奧芬噠唑一般只能制備成混懸劑和非水溶性固體制劑。
實(shí)驗(yàn)表明，將奧芬噠唑轉(zhuǎn)化為鹽酸奧芬噠唑，在許多有機(jī)溶劑中都有很高的溶解度，如在1，2-丙二醇、甲醛縮甘油等溶劑中的溶解度都大于20％。因此，鹽酸奧芬噠唑易制備成溶液型制劑(口服液、注射液或澆潑劑)。
本發(fā)明是一種將硫苯咪唑(Fenbendazole)或奧芬噠唑轉(zhuǎn)化為鹽酸奧芬噠唑的制備方法，重點(diǎn)描述將硫苯咪唑與含氯化氫的溶液和過(guò)氧化氫反應(yīng)，直接制備鹽酸奧芬噠唑；或?qū)W芬噠唑與含氯化氫的溶液反應(yīng)來(lái)制備鹽酸奧芬噠唑。
本發(fā)明的鹽酸奧芬噠唑的制備方法，其特征在于鹽酸奧芬噠唑可由含氯化氫的溶液與硫苯咪唑和氧化劑反應(yīng)來(lái)制備；也可由含氯化氫的溶液與奧芬噠唑反應(yīng)來(lái)制備；也可向含有硫苯咪唑或奧芬噠唑的液體中通入氯化氫氣體來(lái)制備。反應(yīng)原理與反應(yīng)式表示如下反應(yīng)式(1)反應(yīng)式(2)如上所述的制備方法，其特征在于所述的氧化劑優(yōu)選過(guò)氧化氫或過(guò)酸或由過(guò)酸形成的鹽；特別選擇在氯化氫存在條件下，用過(guò)氧化氫氧化硫苯咪唑制備鹽酸奧芬噠唑。
優(yōu)選的制備鹽酸奧芬噠唑的具體方法如下方法(1)將硫苯咪唑與含氯化氫的溶液按1∶0.4～5(W/V)的比例混合，加入與硫苯咪唑等摩爾或略多的過(guò)氧化氫溶液，反應(yīng)至硫苯咪唑90％以上轉(zhuǎn)化為奧芬噠唑之后，結(jié)束反應(yīng)，分離、純化反應(yīng)物，優(yōu)選的分離、純化方法是向反應(yīng)物中加入晶種，待析晶完成后，取出結(jié)晶物用乙酸乙酯或冷乙醇洗(也可不洗)，過(guò)濾或離心，將獲得的結(jié)晶物干燥、粉碎，即得鹽酸奧芬噠唑微粉。也可將反應(yīng)物直接減壓蒸干，除去多余的氯化氫和溶劑，干燥、粉碎，即得鹽酸奧芬噠唑微粉。也可向反應(yīng)物中直接加入生物相容性好的稀釋劑及助劑，直接制備含鹽酸奧芬噠唑的溶液型制劑或半固體制劑或固體制劑。
方法(2)將奧芬噠唑與含氯化氫的溶液按1∶0.4～5(W/V)的比例混合，反應(yīng)10～30分鐘，即可分離、純化鹽酸奧芬噠唑。優(yōu)選的分離、純化方法是向反應(yīng)物中加入晶種，待析晶完成后，取出結(jié)晶物用乙酸乙酯或冷乙醇洗，過(guò)濾或離心，將獲得的結(jié)晶物干燥、粉碎，即得鹽酸奧芬噠唑微粉。也可將反應(yīng)物直接減壓蒸干，除去多余的氯化氫和溶劑，干燥、粉碎，即得鹽酸奧芬噠唑。也可向反應(yīng)物中直接加入生物相容性好的稀釋劑及助劑，直接制備含鹽酸奧芬噠唑的溶液型制劑或半固體制劑或固體制劑。
所述的含氯化氫的溶液是由氯化氫與水(鹽酸溶液)或氯化氫與有機(jī)溶劑組成的，或由鹽酸與有機(jī)溶劑組成的溶液。
所述的有機(jī)溶劑選擇1-6個(gè)碳的一元醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇(200～600)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、甲醛縮甘油。
以硫苯咪唑?yàn)樵现苽潲}酸奧芬噠唑時(shí)，其特征在于適宜的反應(yīng)條件為(1)硫苯咪唑與過(guò)氧化氫與氯化氫以等摩爾為適，必要時(shí)可適當(dāng)增加過(guò)氧化氫和氯化氫的含量；(2)反應(yīng)溫度范圍為1～100℃，以30～70℃較適宜；(3)氯化氫溶液的適宜組成為氯化氫/乙醇(1∶8-10)溶液、鹽酸/乙醇(1∶1-3)溶液、氯化氫或鹽酸/二甲基甲酰胺溶液、氯化氫或鹽酸/丙二醇或甲醛縮甘油或丙二醇和甲醛縮甘油溶液。
以?shī)W芬噠唑?yàn)樵现苽潲}酸奧芬噠唑時(shí)，其特征在于適宜的反應(yīng)條件為(1)奧芬噠唑與氯化氫以等摩爾反應(yīng)為適，適當(dāng)增加氯化氫的含量，對(duì)反應(yīng)影響不大，酸濃度過(guò)高時(shí)，在結(jié)束反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)將多余的酸除去，否則副產(chǎn)物增加；(2)反應(yīng)溫度范圍為-10～100℃，以1～20℃較適宜；(3)氯化氫溶液的適宜組成為氯化氫/乙醇(1∶8-10)溶液、鹽酸/乙醇(1∶1-3)溶液、氯化氫或鹽酸/二甲基甲酰胺溶液、氯化氫或鹽酸/丙二醇或甲醛縮甘油溶液。
本發(fā)明特別選擇的制備含鹽酸奧芬噠唑溶液型制劑的制備方法為方法(1)、將硫苯咪唑分散于3-25倍(W/V)的1，2-丙二醇或甲醛縮甘油或1，2-丙二醇和甲醛縮甘油中，通入氯化氫或加入與硫苯咪唑等摩爾的鹽酸，再加入等摩爾的過(guò)氧化氫，反應(yīng)結(jié)束時(shí)，加入剩余介質(zhì)至終體積，過(guò)濾，即得含鹽酸奧芬噠唑的液體制劑。用于動(dòng)物寄生蟲防治，該制劑可口服給藥，也可注射給藥，也可經(jīng)皮給藥，使用劑量為0.5-30mg鹽酸奧芬噠唑/每公斤體重。
方法(2)、將奧芬噠唑分散于3-25倍(W/V)的1，2-丙二醇或甲醛縮甘油或1，2-丙二醇和甲醛縮甘油中，通入氯化氫或加入與奧芬噠唑等摩爾的鹽酸，反應(yīng)結(jié)束時(shí)，加入剩余介質(zhì)至終體積，過(guò)濾，即得含鹽酸奧芬噠唑的液體制劑。用于動(dòng)物寄生蟲防治，該制劑可口服給藥，也可注射給藥，也可經(jīng)皮給藥，使用劑量為0.5-30mg鹽酸奧芬噠唑/每公斤體重。
本發(fā)明制備的鹽酸奧芬噠唑微粉，可制備成液體制劑或半固體制劑或固體制劑，用于動(dòng)物寄生蟲防治，可口服給藥，也可注射給藥，也可經(jīng)皮給藥，使用劑量為0.5～30mg/每公斤體重，可一次給藥，也可連續(xù)給藥。半固體制劑或固體制劑可兌液體分散介質(zhì)溶解或分散后使用。
下面用實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明，但實(shí)例不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。
實(shí)例1、本實(shí)例是由硫苯咪唑制備鹽酸奧芬噠唑?qū)?kg硫苯咪唑溶于1.5L含30％鹽酸的乙醇溶液中，加入等摩爾或稍過(guò)量的H2O2液，控制溫度為50-70℃，反應(yīng)10分鐘，之后在20-30℃反應(yīng)30分鐘左右，用HPLC監(jiān)測(cè)，待奧芬噠唑產(chǎn)率達(dá)90％以上時(shí)，加入晶種，結(jié)晶完成后，真空抽濾，用冷乙醇洗滌，除去多余酸液，干燥，即得鹽酸奧芬噠唑。濾液和洗液可重復(fù)使用，也可減壓蒸餾除去溶媒，回收母液中的鹽酸奧芬噠唑。
實(shí)例2、本實(shí)例是由奧芬噠唑制備鹽酸奧芬噠唑取1kg奧芬噠唑，加入1.2L鹽酸/乙醇(3∶7)溶液，攪拌混勻，反應(yīng)30分鐘左右，連續(xù)抽真空或減壓干燥，除去多余HCI，粉碎，即得鹽酸奧芬噠唑。
實(shí)例3、本實(shí)例是由硫苯咪唑制備鹽酸奧芬噠唑?qū)?kg硫苯咪唑分散于1.5L二甲基乙酰胺中，加入36％鹽酸400ml，混勻，加入等摩爾或稍過(guò)量的H2O2液，控制溫度為50℃左右，反應(yīng)10分鐘，之后在20-30℃反應(yīng)1小時(shí)，用HPLC監(jiān)測(cè)，待奧芬噠唑產(chǎn)率達(dá)90％以上時(shí)，加入晶種，結(jié)晶完成后，真空抽濾，用冷乙醇洗滌，除去多余酸液，減壓干燥，即得鹽酸奧芬噠唑。濾液和洗液可重復(fù)使用。
實(shí)例4、本實(shí)例是由硫苯咪唑制備鹽酸奧芬噠唑?qū)?kg硫苯咪唑溶于1.2L含10％氯化氫的乙醇溶液中，加入等摩爾或稍過(guò)量的H2O2液，控制溫度為50℃左右，反應(yīng)4分鐘，之后在20-30℃反應(yīng)1小時(shí)，用HPLC監(jiān)測(cè)，待奧芬噠唑產(chǎn)率達(dá)90％以上時(shí)，加入晶種，結(jié)晶完成后，真空抽濾，用冷乙醇洗滌，除去多余酸液，干燥，即得鹽酸奧芬噠唑。濾液和洗液可重復(fù)使用，也可減壓蒸餾除去溶媒，回收母液中的鹽酸奧芬噠唑。
實(shí)例5、本實(shí)例是由奧芬噠唑制備鹽酸奧芬噠唑?qū)?kg奧芬噠唑，加入1.2L10％氯化氫/乙醇溶液，攪拌混勻，反應(yīng)10分鐘左右，連續(xù)抽真空或減壓蒸餾，直至多余HCI排除為止，干燥、粉碎，即得鹽酸奧芬噠唑。
實(shí)例6、制備含鹽酸奧芬噠唑15％的液體制劑取16.5g鹽酸奧芬噠唑，加入40ml甲醛縮甘油，再加入1，2-丙二醇至100ml。本劑可注射、可口服，用于動(dòng)物驅(qū)蟲，使用劑量為1-30mg/kg b.w，適宜使用劑量為1-5mg/kg b.w。
實(shí)例7、以硫苯咪唑?yàn)樵?，直接制備含鹽酸奧芬噠唑的溶液型制劑取1份硫苯咪唑，加1.5-25倍的1，2-丙二醇，調(diào)和混勻，加0.3-0.5份的鹽酸(也可將1，2-丙二醇與鹽酸混合成1∶2.3-4的鹽酸/1，2-丙二醇溶液后再與硫苯咪唑混合)，混勻，在攪拌和控制溫度的條件下，緩慢加入與硫苯咪唑等摩爾或略多的H2O2溶液，反應(yīng)至硫苯咪唑含量小于1％左右，終止反應(yīng)(可加適量的硫代硫酸鈉或抗壞血酸等還原劑)，將反應(yīng)物連續(xù)抽真空(減壓)處理，除去多余HCl，之后加入溶劑(1，2-丙二醇或PEG或甲醛縮甘油或聯(lián)合使用)及助劑至終體積，即得含鹽酸奧芬噠唑的溶液型制劑(口服液或注射液或經(jīng)皮給藥制劑)。
實(shí)例8、用奧芬噠唑制備含鹽酸奧芬噠唑的溶液型制劑取1份奧芬噠唑，加1.5-25倍的1，2-丙二醇，調(diào)和混勻，在攪拌和控制溫度的條件下，滴加鹽酸至液體剛剛變清，停止加入鹽酸，過(guò)濾，加入剩余溶劑及助劑至終體積，即得含鹽酸奧芬噠唑的溶液型制劑(口服液或注射液或經(jīng)皮給藥制劑)。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸奧芬噠唑(Oxfendazol)的制備方法，其特征在于鹽酸奧芬噠唑可由含氯化氫的溶液與硫苯咪唑(Fenbendazole)和氧化劑反應(yīng)來(lái)制備；也可由含氯化氫的溶液與奧芬噠唑反應(yīng)來(lái)制備；也可向含有硫苯咪唑或奧芬噠唑的液體中通入氯化氫氣體來(lái)制備。以上化學(xué)反應(yīng)路線表示如下反應(yīng)路線(1)反應(yīng)路線(2)
2.按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的氧化劑優(yōu)選過(guò)氧化氫或過(guò)酸或由過(guò)酸形成的鹽；特別選擇在含氯化氫的有機(jī)溶液中或在鹽酸溶液中，用過(guò)氧化氫氧化硫苯咪唑，制備鹽酸奧芬噠唑。
3.按權(quán)利要求1和2所述的制備方法，其特征在于選擇的制備方法如下將硫苯咪唑與含氯化氫的溶液按1∶0.4～5(W/V)的比例混合，加入與硫苯咪唑等摩爾或略多的過(guò)氧化氫溶液，反應(yīng)至硫苯咪唑90％以上轉(zhuǎn)化為鹽酸奧芬噠唑之后，結(jié)束反應(yīng)，分離、純化反應(yīng)物，優(yōu)選的分離、純化方法是向反應(yīng)物中加入晶種，待析晶完成后，取出結(jié)晶物用乙酸乙酯或冷乙醇洗(也可不洗)，過(guò)濾或離心，將獲得的結(jié)晶物干燥、粉碎，即得鹽酸奧芬噠唑微粉。也可將反應(yīng)物直接減壓蒸干，除去多余的氯化氫和溶劑，干燥、粉碎，即得鹽酸奧芬噠唑微粉。也可向反應(yīng)物中直接加入生物相容性好的稀釋劑及助劑，直接制備含鹽酸奧芬噠唑的溶液型制劑或半固體制劑或固體制劑。
4.按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于選擇的鹽酸奧芬噠唑的制備方法如下將奧芬噠唑與含氯化氫的溶液按1∶0.4～5(W/V)的比例混合，反應(yīng)10～30分鐘，即可分離、純化鹽酸奧芬噠唑。優(yōu)選的分離、純化方法是向反應(yīng)物中加入晶種，待析晶完成后，取出結(jié)晶物用乙酸乙酯或冷乙醇洗，過(guò)濾或離心，將獲得的結(jié)晶物干燥、粉碎，即得鹽酸奧芬噠唑微粉。也可將反應(yīng)物直接減壓蒸干，除去多余的氯化氫和溶劑，干燥、粉碎，即得鹽酸奧芬噠唑。也可向反應(yīng)物中直接加入生物相容性好的稀釋劑及助劑，直接制備含鹽酸奧芬噠唑的溶液型制劑或半固體制劑或固體制劑。
5.按權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在于所述的含氯化氫的溶液是指由氯化氫與水組成的溶液或氯化氫與有機(jī)溶劑組成的溶液，或由氯化氫/水溶液(即鹽酸)與有機(jī)溶劑組成的溶液。
6.按權(quán)利要求5所述的含氯化氫的溶液，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選擇1-6個(gè)碳的一元醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇(200-600)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、甲醛縮甘油。
7.按權(quán)利要求3所述的鹽酸奧芬噠唑制備方法，其特征在于適宜的反應(yīng)條件為(1)硫苯咪唑∶過(guò)氧化氫∶氯化氫以等摩爾為適，必要時(shí)可適當(dāng)增加過(guò)氧化氫和氯化氫的含量；(2)反應(yīng)溫度范圍為∶1～100℃，以30～70℃較適宜；(3)氯化氫溶液的適宜組成為氯化氫/乙醇(1∶8～10)溶液、鹽酸/乙醇(1∶1～3)溶液、氯化氫或鹽酸/二甲基甲酰胺溶液或氯化氫或鹽酸/丙二醇或甲醛縮甘油溶液。
8.按權(quán)利要求4所述的鹽酸奧芬噠唑制備方法，其特征在于適宜的反應(yīng)條件為(1)奧芬噠唑∶氯化氫以等摩爾為適，必要時(shí)可適當(dāng)增加氯化氫的含量；(2)反應(yīng)溫度范圍為-10～100℃，以1～20℃較適宜；(3)氯化氫溶液的適宜組成為氯化氫/乙醇(1∶8～10)溶液、鹽酸/乙醇(1∶1～3)溶液、氯化氫或鹽酸/二甲基甲酰胺溶液、氯化氫或鹽酸/丙二醇或甲醛縮甘油溶液。
9.按權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在于特別選擇的制備含鹽酸奧芬噠唑溶液型制劑的制備方法為方法(1)、將硫苯咪唑分散于3-25倍(W/V)的1，2-丙二醇或甲醛縮甘油或1，2-丙二醇和甲醛縮甘油中，通入氯化氫或加入與硫苯咪唑等摩爾的鹽酸，再加入等摩爾的過(guò)氧化氫，反應(yīng)結(jié)束時(shí)，加入剩余介質(zhì)至終體積，過(guò)濾，即得含鹽酸奧芬噠唑的液體制劑。用于動(dòng)物寄生蟲防治，該制劑可口服給藥，也可注射給藥，也可經(jīng)皮給藥，使用劑量為0.5-30mg鹽酸奧芬噠唑/每公斤體重。方法(2)、將奧芬噠唑分散于3-25倍(W/V)的1，2-丙二醇或甲醛縮甘油或1，2-丙二醇和甲醛縮甘油中，通入氯化氫或加入與奧芬噠唑等摩爾的鹽酸，反應(yīng)結(jié)束時(shí)，加入剩余介質(zhì)至終體積，過(guò)濾，即得含鹽酸奧芬噠唑的液體制劑。用于動(dòng)物寄生蟲防治，該制劑可口服給藥，也可注射給藥，也可經(jīng)皮給藥，使用劑量為0.5-30mg鹽酸奧芬噠唑/每公斤體重。
10.依據(jù)權(quán)利要求1-4所制備的鹽酸奧芬噠唑微粉，其特征在于該化合物可用于制備獸用抗寄生蟲制劑，可制備成固體制劑、半固體制劑或液體制劑；優(yōu)選制備成液體制劑，液體制劑中鹽酸奧芬噠唑的適宜含量為1-20％(W/V)，其余為液體分散介質(zhì)和占制劑體積0-1％的三氯叔丁醇，優(yōu)選的液體分散介質(zhì)為甲醛縮甘油、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇200-600或由它們?yōu)橹黧w組成的共溶劑。該制劑可口服，可注射，也可經(jīng)皮給藥，使用劑量為0.5-30mg/每公斤體重，可一次給藥，也可連續(xù)給藥。固體制劑可兌液體分散介質(zhì)溶解或分散后使用。
全文摘要
本發(fā)明是一種將奧芬噠唑或硫苯咪唑轉(zhuǎn)化為鹽酸奧芬噠唑的制備方法，重點(diǎn)描述了在含鹽酸或氯化氫的溶液中直接氧化硫苯咪唑，制備鹽酸奧芬噠唑微粉或含鹽酸奧芬噠唑的溶液型制劑；或用奧芬噠唑與含HCl的溶液反應(yīng)制備鹽酸奧芬噠唑微粉或含鹽酸奧芬噠唑的溶液型制劑；優(yōu)化的含鹽酸或氯化氫的溶液為鹽酸/乙醇溶液或氯化氫/乙醇溶液或鹽酸/1，2－丙二醇溶液。制備的鹽酸奧芬噠唑微粉在可注射使用的1，2－丙二醇和甲醛縮甘油中的溶解度均大于20％(W/V)，因此，可用這些溶劑制備含鹽酸奧芬噠唑的口服液、注射液或澆潑劑。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1523017SQ03104510
公開(kāi)日2004年8月25日 申請(qǐng)日期2003年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月19日
發(fā)明者王玉萬(wàn), 潘貞德, 戴曉曦 申請(qǐng)人:王玉萬(wàn)