專利名稱：醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑的藥物組合的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及在患有由于內(nèi)源性鹽皮質(zhì)激素活性引起或由其加劇的病癥的個體中，特別是在異常脂血癥存在下或在易患有或患有異常脂血癥的個體中治療和/或預(yù)防一種或多種病原效應(yīng)的方法。特別地，本發(fā)明涉及將醛固酮受體拮抗劑與HMG CoA還原酶抑制劑聯(lián)合用于治療選自但不限于以下疾病的一種或多種病原效應(yīng)與心血管有關(guān)的病癥、與炎癥有關(guān)的病癥、神經(jīng)病相關(guān)病癥、與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥、與新陳代謝有關(guān)的病癥、與內(nèi)分泌有關(guān)的病癥、皮膚病相關(guān)病癥和與癌有關(guān)的病癥。更特別地，本發(fā)明涉及用所述的聯(lián)合治療來治療一種或多種所述的病癥，其中所述醛固酮受體拮抗劑是環(huán)氧-甾類化合物，例如依普利酮。
相關(guān)領(lǐng)域的描述醛固酮受體拮抗劑醛固酮(aldosterone，ALDO)是身體內(nèi)已知的最有效力的鹽皮質(zhì)激素類激素。正如術(shù)語鹽皮質(zhì)激素所內(nèi)含的意義，這種甾類激素具有礦物調(diào)節(jié)活性。它不但在腎中，而且還從下腸胃道以及唾腺和汗腺—其代表典型的ALDO-敏感性組織—中促進(jìn)Na+的再吸收。ALDO以鉀(K+)和鎂(Mg2+)的排泄為代價來調(diào)節(jié)Na+和水的再吸收。
ALDO還能夠在非上皮細(xì)胞中激起反應(yīng)。這些反應(yīng)對于心血管系統(tǒng)以及其它組織和器官的結(jié)構(gòu)和功能會具有不利的結(jié)果。因此，ALDO會由于多種原因而引起這些器官的衰竭。
多種因素調(diào)節(jié)ALDO的合成和新陳代謝。這些因素包括腎素以及促進(jìn)ALDO合成的非腎素依賴性因素(例如K+、ACTH)。肝血流量通過調(diào)節(jié)循環(huán)的ALDO的清除來輔助確定ALDO的血漿濃度，而血漿濃度在特征是心輸出量和肝血流量減少的心力衰竭中是一個重要因素。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是涉及調(diào)節(jié)壓力/容量的體內(nèi)平衡并且還涉及高血壓發(fā)展的一個激素機制。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活從腎中的腎小球旁細(xì)胞分泌出腎素開始，并在形成血管緊張素II-該系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)—時達(dá)到頂點。這種八肽—血管緊張素II是強效的血管收縮劑，并且還產(chǎn)生其它的生理學(xué)效應(yīng)例如刺激醛固酮分泌，促進(jìn)鈉和流體的保持，抑制腎素分泌，提高交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，刺激加壓素的分泌，引起正心臟收縮能效應(yīng)以及調(diào)節(jié)其它激素系統(tǒng)。
以前的研究表明，因為這種八肽的關(guān)鍵作用是通過與各種組織受體相互作用而介導(dǎo)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用，所以在其受體上拮抗血管緊張素II結(jié)合是可行的抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的途徑。有若干已知的肽類或非肽類血管緊張素II拮抗劑。
許多醛固酮受體阻滯藥物是已知的。例如，螺甾內(nèi)酯是一種通過競爭性抑制醛固酮的結(jié)合而在鹽皮質(zhì)激素受體水平上起作用的藥物。該甾類化合物已被用于阻滯腎遠(yuǎn)端小管中依賴醛固酮的鈉傳輸，以減輕水腫并治療特發(fā)性高血壓和原發(fā)性高醛固酮癥[F.Mantero等人，Clin.Sci.Mol.Med.，45(Suppl 1)，219s-224s(1973)]。螺甾內(nèi)酯通常也被用于治療其它與高醛固酮有關(guān)的疾病，例如肝硬化和充血性心力衰竭。將從每天1mg增至每天400mg的逐漸增加劑量的螺甾內(nèi)酯[即1mg/天、5mg/天、20mg/天]給以螺甾內(nèi)酯不耐性患者以治療與硬化有關(guān)的腹水[P.A.Greenberger等人，N.Eng.Reg.AllergyProc.，7(4)，343-345(Jul-Aug，1986)]。已經(jīng)認(rèn)識到，心肌纖維化的發(fā)展對于血管緊張素II和醛固酮的循環(huán)水平敏感，而醛固酮拮抗劑螺甾內(nèi)酯在動物模型中能夠預(yù)防心肌的纖維化，因此就將醛固酮與過多的膠原沉積聯(lián)系起來[D.Klug等人，Am.J.Cardiol.，71(3)，46A-54A(1993)]。不考慮左心室肥大的發(fā)展和高血壓的存在，已表明螺甾內(nèi)酯在動物模型中能夠預(yù)防纖維化[C.G.Brilla等人，J.Mol.Cell.Cardiol.，25(5)，563-575(1993)]。當(dāng)口服給以的鉀補充劑或其它鉀缺乏治療方案被認(rèn)為不合適時，可將螺甾內(nèi)酯以25mg-100mg/天的劑量用于治療利尿劑導(dǎo)致的低鉀血癥[Physicians’DeskReference，55th Edn.，p.2971，Medical Economics Company Inc.，Montvale，N.J.(2001)]。
以前的研究表明，通過基本上完全阻止血管緊張素II的形成，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)可導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)被抑制。許多ACE抑制劑已經(jīng)在臨床上用于控制高血壓。盡管ACE抑制劑可以有效地控制高血壓，但卻通常伴隨有包括長期咳嗽、皮疹、味覺喪失、蛋白尿和嗜中性白血球減少在內(nèi)的副作用。
此外，雖然ACE抑制劑能夠有效地阻止血管緊張素II的形成，但在某些患有心血管病的患者中，醛固酮水平并沒有得到很好的控制。例如，雖然在接受卡托普利的高血壓患者中ACE持續(xù)受到抑制，但還是觀察到血漿醛固酮又逐漸回復(fù)到基線水平[J.Staessen等人，J.Endocrinol.，91，457465(1981)]。在接受佐芬普利的心肌梗塞患者中也觀察到類似的效應(yīng)[C.Borghi等人，J.Clin.Pharmacol.，33，40-45(1993)]。這種現(xiàn)象被稱做“醛固酮逃逸”。
另一系列甾類型醛固酮受體拮抗劑的實例是含有環(huán)氧基的螺甾內(nèi)酯衍生物。例如授予Grob等人的美國專利4，559，332描述了用作利尿劑的含有9α，11α-環(huán)氧基的螺甾內(nèi)酯衍生物。已經(jīng)評估了這些9α，11α-環(huán)氧-甾類化合物與螺甾內(nèi)酯相比的內(nèi)分泌作用[M.deGasparo等人，J.Pharm.Exp.Ther.，240(2)，650-656(1987)]。
另一系列甾類-型的醛固酮受體拮抗劑的實例是屈螺酮。這種由Schering AG開發(fā)的化合物是有效的鹽皮質(zhì)激素和雄激素受體的拮抗劑，同時也具有孕激素特性。
已研究了醛固酮拮抗劑與ACE抑制劑聯(lián)合用于治療心臟衰竭的效果。已知在血漿醛固酮水平升高的情況下，患者的死亡率較高，并且當(dāng)CHF由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活而發(fā)展時，醛固酮的水平就會增高。常規(guī)使用利尿劑會進(jìn)一步提高醛固酮的水平。ACE抑制劑能夠始終如一地抑制血管緊張素的形成，但卻僅產(chǎn)生輕微而短暫的抗醛固酮作用。
有人建議將ACE抑制劑與螺甾內(nèi)酯聯(lián)合使用來提供整個RAAS的實質(zhì)抑制。例如，將依那普利與螺甾內(nèi)酯聯(lián)合施用給門診患者，同時對血壓進(jìn)行監(jiān)測[P.Poncelet等人，Am.J.Cardiol.，65(2)，33K-35K(1990)]。在用90名患者進(jìn)行的研究中，將卡托普利和螺甾內(nèi)酯聯(lián)合給藥，發(fā)現(xiàn)能夠有效地控制頑固性CHF，而且沒有發(fā)生嚴(yán)重的血鉀過高事故[U.Dahlstrom等人，Am.J.Cardiol.，71，29A-33A(21 Jan1993)]。據(jù)報道，將螺甾內(nèi)酯與ACE抑制劑聯(lián)合給以16名患有充血性心力衰竭的患者，其中13名患者具有非常好的效果[A.A.van Vliet等人，Am.J.Cardiol.，71，21A-28A(21 Jan 1993)]。對于接受螺甾內(nèi)酯和ACE抑制劑依那普利的聯(lián)合治療的患者，已經(jīng)有了臨床改善的報道，雖然該報道提到還需要進(jìn)行對照試驗來確定最低有效劑量，并鑒定哪些患者從聯(lián)合治療中受益最大[F.Zannad，Am.J.Cardiol.，71(3)，34A-39A(1993)]。在隨機的螺甾內(nèi)酯評估研究中，螺甾內(nèi)酯和ACE抑制劑的效果評估是在1663名患有嚴(yán)重心力衰竭的患者中進(jìn)行的[B.Pitt，等人NEJM 341(10)709-17(1999)]。該研究得出的結(jié)果表明，當(dāng)將螺甾內(nèi)酯加到ACE抑制劑中治療時，死亡率降低30％，入院治療率降低35％。目前正在6000多名患者中進(jìn)行一項更大的臨床研究-EPHESUS，以試驗與ACE抑制劑聯(lián)合使用時依普利酮(epoxymexrenone)的功效。
血管緊張素II受體拮抗劑與醛固酮受體拮抗劑的藥物組合是已知的。例如，在1992年6月25日出版的PCT申請US91/09362中描述了聯(lián)合使用含有咪唑的血管緊張素II拮抗劑化合物與螺甾內(nèi)酯來治療高血壓。
與醛固酮拮抗劑的聯(lián)合治療也可以用做避孕藥。屈螺酮與雌二醇(SH-641，Angeliq)的藥物組合以及屈螺酮與乙炔基雌二醇(SH-470，Yasmin)的藥物組合是已知的。SH-470被認(rèn)為可用做口服避孕藥。
HMG-CoA還原酶抑制劑用于治療高血脂病癥和疾病的、具有不同作用方式的為數(shù)眾多的抗高血脂藥劑已經(jīng)公開于文獻(xiàn)中。這些活性劑包括例如市售的藥物例如煙酸，膽汁酸鰲合劑，包括考來烯胺和考來替泊、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶-A還原酶抑制劑(“HMG輔酶-A還原酶抑制劑”或“他汀類藥物”)、普羅布考和fibric acid衍生物，包括吉非貝齊和氯貝特。
稱為HMG Co-A還原酶抑制劑的抗高血脂類活性劑是通過抑制肝酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶-A還原酶(“HMG Co-A還原酶”)而起作用的。通過單獨給以HMG Co-A還原酶抑制劑例如普伐他汀來直接抑制HMG Co-A還原酶，已經(jīng)證明是臨床上降低血清LDL膽固醇的有效方法。Sacks等人，“在具有平均膽固醇水平的患者中心肌梗塞后普伐他汀對于冠狀動脈事件的效果”，New England Journal of Medicine，335(14)1001-9(1996)。用普伐他汀進(jìn)行的單一療法可以導(dǎo)致細(xì)胞表面LDL受體的上調(diào)，作為將膽固醇提供給肝以支持膽汁酸合成的機制。Fujioka等人，“普伐他汀鈉—一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶-A還原酶抑制劑的顯著降血清膽固醇作用的機制，在長耳短腿小獵犬和兔子中進(jìn)行的每天一次和每天兩次的治療方案”，Jpn.J.Pharmacol.，Vol. 70，pp.329-335(1996)。
尖端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(apical sodium-dependent bileacid transporter，ASBT)抑制劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的聯(lián)合給藥一般性地公開于PCT申請WO 98/40375中。
用HMG Co-A還原酶抑制劑與膽汁酸鰲合性樹脂聯(lián)合治療高膽固醇血癥在有關(guān)的文獻(xiàn)中也有報道。HMG Co-A還原酶抑制劑洛伐他汀與膽汁酸鰲合性樹脂考來替泊的聯(lián)合給藥公開于Vega等人，“用洛伐他汀(Mevinolin)和考來替泊治療初期中度高膽固醇血癥”，JAMA，Vol.257(1)，pp.33-38(1987)。HMG Co-A還原酶抑制劑普伐他汀與膽汁酸鰲合性樹脂考來烯胺的聯(lián)合給藥公開于Pan等人，“單獨的或與考來烯胺一起的普伐他汀在高膽固醇血癥中的藥動學(xué)和藥效學(xué)”，Clin.Pharmacol.Ther.，Vol.48，No.2，pp.201-207(August 1990)。包含膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的聯(lián)合治療給藥公開于美國專利5,932,587中。
用其它選擇的聯(lián)合方案治療高膽固醇血癥在有關(guān)的文獻(xiàn)中也有報道。Ginsberg，“用HMG Co-A還原酶抑制劑和聯(lián)合治療方案更新高膽固醇血癥的治療”，Clin.Cardiol.，Vol.18(6)，pp.307-315(June1995)中報道，對于高膽固醇血癥的耐藥病例，用HMG Co-A還原酶抑制劑與膽汁酸鰲合性樹脂、煙酸或fibric acid衍生物進(jìn)行的聯(lián)合治療通常有效且耐受良好。Pasternak等人，“在患有冠心病但膽固醇水平’正?！幕颊咧薪档椭|(zhì)的藥物的聯(lián)合治療的效果”，Annals ofInternal Medicine，Vol.125，No.7，pp.529-540(October 1，1996)中報道，HMG Co-A還原酶抑制劑普伐他汀與煙酸的藥物組合或普伐他汀與fibric acid衍生物吉非貝齊的藥物組合能夠有效降低LDL膽固醇水平。
某些治療心血管病的聯(lián)合治療在有關(guān)文獻(xiàn)中已有報道。用于治療心血管病的ASBT抑制劑與HMG CoA還原酶抑制劑的藥物組合公開于美國專利申請09/037,308中。
J.Sasaki等人(Id.)描述了氟伐他汀與戊四煙酯的聯(lián)合治療。那些研究人員斷定，氟伐他汀與戊四煙酯的藥物組合“以750mg/天的劑量似乎不能增強或減弱氟伐他汀的有益效果”。
L.Cashin-Hemphill等人(J.Am.Med.Assoc.，264(23)，3013-17(1990))中描述了考來替泊和煙酸的聯(lián)合治療對于冠狀動脈粥樣硬化的有益效果。該描述的效果包括先天性冠狀動脈損害的不發(fā)展和回復(fù)。
阿西莫司與辛伐他汀的聯(lián)合治療在具有高甘油三酯水平的患者中顯示了有益的HDL效果(N.Hoogerbrugge等人，J.Internal Med.，241，151-55(1997))。
H.Gylling等人描述了谷甾烷醇酯margarine與普伐他汀的聯(lián)合治療(J.Lipid Res.，37，1776-85(1996))。據(jù)報道，該治療能夠在男性非胰島素依賴性糖尿病患者中抑制膽固醇的吸收，同時顯著降低LDL膽固醇。
Brown等人(New Eng.J.Med.，323(19)，1289-1339(1990))描述了與單獨的洛伐他汀相比，洛伐他汀與考來替泊的聯(lián)合治療能減輕動脈粥樣硬化損害的漸進(jìn)和促進(jìn)損害的消退。
apoB分泌抑制劑與CETP抑制劑的聯(lián)合治療由Chang等人公開于PCT專利申請WO 9823593中。
Buch等人(PCT專利申請WO 9911263)描述了用于治療心絞痛、動脈粥樣硬化、并發(fā)的高血壓和高脂血癥的個體的聯(lián)合治療，其中包括氨氯地平和他汀類化合物，還描述了心臟停搏的治療。Buch等人在PCT專利申請WO 9911259中描述了包含氨氯地平和阿托伐他汀的聯(lián)合治療。
Scott等人(PCT專利申請WO 9911260)描述了包含阿托伐他汀和抗高血壓藥劑的聯(lián)合治療。
Dettmar和Gibson(UK專利申請GB 2329334 A)要求保護用于降低血漿低密度脂蛋白和膽固醇水平的治療組合物，其中該組合物包含HMG CoA還原酶制劑和膽汁鰲合劑。
以上參考文獻(xiàn)表明，用于預(yù)防或治療疾病的安全性高、效果優(yōu)良的活性劑仍然是不斷需要的。
聯(lián)合治療改進(jìn)的藥物治療，特別是對于那些對常規(guī)藥物治療的反應(yīng)不令人滿意的患者來說，是非常需要的。而且，這樣的病原效應(yīng)，特別是選自與心血管有關(guān)的病癥、與炎癥有關(guān)的病癥、神經(jīng)病相關(guān)病癥、與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥、與新陳代謝有關(guān)的病癥、與內(nèi)分泌有關(guān)的病癥、皮膚病相關(guān)病癥和與癌癥有關(guān)的病癥的病原效應(yīng)日趨盛行，提出需要更新的治療介入和對策來取代或補充當(dāng)前的治療手段。本發(fā)明針對這個需要提供了新的藥物治療方法，包括給以與一種多種HMG CoA還原酶抑制劑化合物聯(lián)合使用的一種或多種醛固酮拮抗劑化合物，用于在以異常脂血癥為特點或易患異常脂血癥的個體群中治療起因于內(nèi)源鹽皮質(zhì)激素活性或由其加劇的上述一種或多種病原效應(yīng)。這對起因于動脈粥樣硬化的病原效應(yīng)是頗有意義的，因此在一個實施方案中，聯(lián)合治療可用于預(yù)防或治療心肌梗塞或中風(fēng)。在另一個實施方案中，聯(lián)合治療可用于預(yù)防或治療高血壓或心臟衰竭或血管疾病。在另一個實施方案中，聯(lián)合治療可用于預(yù)防或治療腎功能障礙或末端器官損害。在另一個實施方案中，聯(lián)合治療可用于預(yù)防或治療糖尿病。在另一個實施方案中，聯(lián)合治療可用于預(yù)防或治療阿爾茨海默病或癡呆或抑郁癥。這樣的治療并不限于兩種組分，而是可以包括一種或多種用于治療相同或相關(guān)疾病并給患者提供某些額外益處的另外的治療組分(例如三聯(lián)治療)。
與以前公開于出版文獻(xiàn)中的治療方法相比，本發(fā)明新的藥物組合顯示了例如提高的效力、提高的效能和/或降低的活性化合物劑量需求。
發(fā)明概述在本發(fā)明的各個方面當(dāng)中有1.在個體中治療和/或預(yù)防起因于內(nèi)源鹽皮質(zhì)激素或由其加劇的一種或多種病原效應(yīng)的方法，其中所述方法包括給以治療有效量的醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑。
2.用于治療選自與心血管有關(guān)的病癥、與炎癥有關(guān)的病癥、神經(jīng)病相關(guān)病癥、與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥、與新陳代謝有關(guān)的病癥、與內(nèi)分泌有關(guān)的病癥、皮膚病相關(guān)病癥和與癌癥有關(guān)的病癥的一種或多種病原效應(yīng)的方法，包括給以治療有效量的醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑。
3.在另一個方面，本發(fā)明提供用所述聯(lián)合治療來治療一種或多種所述病癥的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是環(huán)氧-甾類化合物例如依普利酮。
4.在另一個方面，本發(fā)明提供用所述聯(lián)合治療來治療一種或多種所述病癥的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯類化合物例如螺甾內(nèi)酯。
5.本發(fā)明還涉及藥物組合，包括藥物組合物，其中包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑。
6.在另一個方面，所述藥物組合包含一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑，其中所述拮抗劑是環(huán)氧-甾類化合物例如依普利酮。
7.在另一個方面，所述藥物組合包含一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑，其中所述拮抗劑是螺甾內(nèi)酯化合物例如螺甾內(nèi)酯。
8.本發(fā)明還涉及包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑的藥盒。
9.本發(fā)明還涉及包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑的藥物的制備。
本發(fā)明的其它方面將在下文中部分說明和提出。
優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，向個體施用一種或多種醛固酮受體拮抗劑(尤其是選自下述具體化合物的那些醛固酮受體拮抗劑)和一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑(尤其是選自下述具體化合物的那些HMG Co-A還原酶抑制劑)，可給患有由于內(nèi)源性鹽皮質(zhì)激素活性引起或由其加劇的病癥的個體，特別是在異常脂血癥存在下，或給易患有或患有異常脂血癥的個體提供改善的治療和/或預(yù)防一種或多種病原效應(yīng)的效果。特別是，本發(fā)明涉及將醛固酮受體拮抗劑與HMG CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用，來治療選自下列的一種或多種病原效應(yīng)與心血管有關(guān)的病癥、與炎癥有關(guān)的病癥、神經(jīng)病相關(guān)病癥、與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥、與新陳代謝有關(guān)的病癥、與內(nèi)分泌有關(guān)的病癥、與皮膚病有關(guān)的病癥和與癌癥有關(guān)的病癥的。其中感興趣的是起因于動脈粥樣硬化的病原效應(yīng)，因此在一個實施方案中，聯(lián)合治療用于預(yù)防或治療心肌梗塞或中風(fēng)或內(nèi)皮功能障礙。在另一個實施方案中，聯(lián)合治療用于預(yù)防或治療高血壓或心力衰竭或左心室肥大或血管疾病。在另一個實施方案中，聯(lián)合治療用于預(yù)防或治療腎功能衰竭或靶器官損傷。在另一個實施方案中，聯(lián)合治療用于預(yù)防或治療糖尿病或肥胖癥或綜合癥X或惡病質(zhì)或皮膚病。在另一個實施方案中，聯(lián)合治療用于預(yù)防或治療阿爾茨海默病或癡呆癥或抑郁癥或記憶喪失或藥物成癮或藥物戒斷或腦損傷。在另一方案中，聯(lián)合治療用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥或肌肉乏力。在另一個實施方案中，聯(lián)合治療用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎或組織排斥或膿毒性休克或過敏癥或與煙草有關(guān)的病理學(xué)效應(yīng)。在另一個實施方案中，聯(lián)合治療用于預(yù)防或治療血栓形成或心律失常。在另一個實施方案中，聯(lián)合治療用于預(yù)防或治療組織增生疾病或癌癥。更特別地，本發(fā)明涉及用所述聯(lián)合治療治療一種或多種所述疾病，其中醛固酮受體拮抗劑是環(huán)氧-甾類化合物，例如依普利酮。
在單獨的實施方案中，可以用單一的療法治療或預(yù)防一種或多種所述病原效應(yīng)，包括以有效治療或預(yù)防所述病原效應(yīng)的劑量給以一種或多種所述醛固酮受體拮抗劑。
醛固酮受體拮抗劑術(shù)語“醛固酮拮抗劑”指能夠結(jié)合醛固酮受體的化合物，以作為醛固酮本身在受體部位作用的競爭抑制劑來調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的醛固酮活性。
用于本發(fā)明方法的醛固酮拮抗劑通常是螺甾內(nèi)酯型甾類化合物。術(shù)語“螺甾內(nèi)酯型”是用于描述這樣的結(jié)構(gòu)，其包含經(jīng)由螺鍵構(gòu)型連接在甾核上，一般在甾類“D”環(huán)上的內(nèi)酯環(huán)。一小組螺甾內(nèi)酯型醛固酮拮抗劑化合物由環(huán)氧-甾類醛固酮拮抗劑化合物例如依普利酮組成。另一小組螺甾內(nèi)酯型拮抗劑化合物由非環(huán)氧-甾類醛固酮拮抗劑化合物例如螺甾內(nèi)酯組成。
用于本發(fā)明方法的環(huán)氧-甾類醛固酮拮抗劑化合物通常具有一個被環(huán)氧型部分取代的甾核。術(shù)語“環(huán)氧型”部分意指包括任何特征是在兩個碳原子之間具有一個氧原子作為橋的部分 環(huán)氧乙基 1，3-環(huán)氧丙基1，2-環(huán)氧丙基術(shù)語“甾類”，如短語“環(huán)氧-甾類”中所用，表示由環(huán)戊烯并菲部分提供的母核，其具有常規(guī)的“A”、“B”、“C”和“D”環(huán)。該環(huán)氧部分可以在任何可附著或可取代的位置附著到環(huán)戊烯并菲核上，也就是說，稠合到甾核的一個環(huán)上，或者該部分可在環(huán)系的環(huán)單元上被取代。短語“環(huán)氧-甾類”意指包括具有一個或多個附著于此的環(huán)氧部分的甾核。
適合用于本發(fā)明方法的環(huán)氧-甾類醛固酮拮抗劑，包括具有個稠合到甾核“C”環(huán)上的環(huán)氧部分的化合物族。特別優(yōu)選的是含有9’Y，11’Y-取代的環(huán)氧部分的20-spiroxane化合物。下面的化合物1-11，是可以用于本發(fā)明方法的例證性9’Y，11’Y-環(huán)氧甾類化合物。使用環(huán)氧-甾類醛固酮拮抗劑的特別好處，如由依普利酮所例證，是這類醛固酮拮抗劑對鹽皮質(zhì)激素有高度選擇性。依普利酮優(yōu)良的選擇性導(dǎo)致副作用減低，這種副作用可以由醛固酮拮抗劑引起，其表現(xiàn)為非選擇性地結(jié)合于非鹽皮質(zhì)激素受體，例如雄激素或孕激素受體。
這些環(huán)氧-甾類化合物可以由描述于Grob等人的美國專利4,559,332中的方法制備。另外的制備9，11-環(huán)氧-甾類化合物和它們的鹽的方法，公開于Ng等人的WO97/21720和Ng等人的WO98/25948中。
表I醛固酮受體拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 名稱 孕-4-烯-7，21二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17β)- 孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，二甲酯，(7α，11α，17β)-
表I醛固酮受體拮抗劑化合物#結(jié)構(gòu) 名稱 3’H-環(huán)丙烷并[6，7]孕-4，6-二烯-21甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β) 孕-4-烯-7，21二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-(1-甲基乙基)酯，一鉀鹽，(7α，11α，17β)-
表I醛固酮受體拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 名稱 孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-甲基乙基)酯，一鉀鹽，(7α，11α，17β)- 3’H-環(huán)丙烷并[6，7]孕-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯(6β，7β，11α)-
表I醛固酮受體拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 名稱 3’H-環(huán)丙烷并[6，7]孕-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)- 3’H-環(huán)丙烷并[6，7]孕-4，6-二烯-2甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，一鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-
表I醛固酮受體拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu)名稱 3’H-環(huán)丙烷并[6，7]孕-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯(6β，7β，11α，17β)- 孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，乙酯，(7α，11α，17β)-
表I醛固酮受體拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 名稱 孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，1-甲基乙酯(7α，11α，17β)-
特別值得關(guān)注的是作為如上所示的化合物1的依普利酮(也稱為epoxymexrenone)。依普利酮是一種醛固酮受體拮抗劑，并且對于醛固酮受體具有比例如螺甾內(nèi)酯更高的特異性。選擇依普利酮作為本發(fā)明方法的醛固酮拮抗劑將有利于降低某些副作用，例如由于使用具有較低特異性的醛固酮拮抗劑而發(fā)生的男子女性型乳房。
適用于本發(fā)明方法中的非環(huán)氧-甾類醛固酮拮抗劑，包括由式I所定義的一族螺甾內(nèi)酯型化合物 其中 是 或 其中R是具有可高達(dá)5個碳原子的低級烷基，并且其中 是 或 低圾烷基殘基包括支鏈和無支鏈基團，優(yōu)選甲基、乙基和正丙基。
具體的值得關(guān)注的式I化合物如下7α-乙酰硫基-3-氧代-4，15-雄二烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮；3-氧代-7α-丙酰硫基-4，15-雄二烯-[17((β-1’)-螺-5’)全氫呋喃-2’-酮；6β，7β-亞甲基-3-氧代-4，15-雄二烯-[17((β-1’)-螺-5’)全氫呋喃-2’-酮；15α，16α-亞甲基-3-氧代-4，7α-丙酰硫基-4-雄烯[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮；6β，7β，15α，16α-二亞甲基-3-氧代-4-雄烯[17(β-1’)-螺-5’]-全氫呋喃-2’-酮；7α-乙酰硫基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-4-雄烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮；15β，16β-亞甲基-3-氧代-7β-丙酰硫基-4-雄烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮；和6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-4-雄烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮。
制備式I化合物的方法描述于1978年12月12日公布的、授予Wiechart等人的美國專利4,129,564中。
另一族值得關(guān)注的非環(huán)氧-甾類化合物由式II代表 其中R1是C1-3-烷基或C1-3-?；⑶襌2是H或C1-3-烷基。
具體的值得關(guān)注的式II化合物如下1α-乙酰硫基-15β，16β-亞甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-甲內(nèi)酯(carbolactone)；和
15β，16β-亞甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-甲內(nèi)酯.
制備式II化合物的方法描述于1988年12月6日公布的、授予Nickisch等人的美國專利4,789,668中。
另一族值得關(guān)注的非環(huán)氧-甾類化合物由式III代表 其中R是低級烷基，優(yōu)選的低級烷基團是甲基、乙基、丙基和丁基。具體的值得關(guān)注的化合物包括3β，21-二羥基-17α-孕-5，15-二烯-17-甲酸γ-內(nèi)酯；3β，2-二羥基-17α-孕-5，15-二烯-17-甲酸γ-內(nèi)酯3-乙酸酯；3β，21-二羥基-17α-孕-5-烯-17-甲酸γ-內(nèi)酯；3β，21-二羥基-17α-孕-5-烯-17-甲酸γ-內(nèi)酯3-乙酸酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-甲酸γ-內(nèi)酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕-4，6-二烯-17-甲酸γ-內(nèi)酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕-1，4-二烯-17-甲酸γ-內(nèi)酯；7α-酰硫基(acylthiol)-21-羥基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-甲酸γ-內(nèi)酯；和7α-乙酰硫基-21-羥基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-甲酸γ-內(nèi)酯。
制備式III化合物的方法描述于1966年6月21日公布的、授予Patchett的美國專利3,257,390中。
另一族值得關(guān)注的非環(huán)氧-甾類化合物由式IV代表
其中E’選自亞乙基、亞乙烯基和(低級烷?；?硫基亞乙基，E”選自亞乙基、亞乙烯基、(低級烷?；?硫基亞乙基和(低級烷酰基)硫基亞丙基；R是甲基，但當(dāng)E’和E”分別是亞乙基和(低級烷酰基)硫基亞乙基時，R選自氫和甲基；E’和E”的選擇是至少要存在一個(低級烷?；?硫基。
一族優(yōu)選的式IV非環(huán)氧-甾類化合物由式V表示 式V更優(yōu)選的化合物是1-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄-4-烯-3-酮內(nèi)酯。
另一族優(yōu)選的式IV非環(huán)氧-甾類化合物由式VI表示
更優(yōu)選的式VI化合物包括如下7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄-4-烯-3-酮內(nèi)酯；7β-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄-4-烯-3-酮內(nèi)酯；1α，7α-二乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄-4，6-二烯-3-酮內(nèi)酯；7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄-1，4-二烯-3-酮內(nèi)酯；7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-19-去甲雄-4-烯-3-酮內(nèi)酯；和7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-6α-甲基雄-4-烯-3-酮內(nèi)酯；在式IV-VI中，術(shù)語“烷基”意欲包括含有1-約8個碳的直鏈和支鏈烷基。術(shù)語“(低級烷?；?硫基”包括式低級烷基-C(＝0)-S所示集團。
特別值得關(guān)注的是具有下面結(jié)構(gòu)和正式名稱的化合物螺甾內(nèi)酯 “螺甾內(nèi)酯”17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯乙酸酯。
制備式IV-VI化合物方法描述于1961年12月12日公布的、授予Cella等人的美國專利3,013,012。每片劑量為25mg、50mg和100mg的片劑形式的螺甾內(nèi)酯由G.D.Searle&Co.，Skokie，Illinois銷售，商品名“ALDACTONE”。
另一個甾類醛固酮拮抗劑族的實例是屈螺酮[6R-(6α，7α，8β，9α，10β，13β，14α，15α，16α，17β)]-1，3’，4’，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，20，21-十六氫-10，13-二甲基螺[17H-二環(huán)丙烷并[6，715，16]環(huán)戊烷并[a]菲-17，2’(5’H)-呋喃]-3，5’(2H)-二酮，CAS登記號67392-87-4。制備和使用屈螺酮的方法描述于專利GB 1550568 1979中，優(yōu)先權(quán)DE 2652761 1976。
HMG Co-A還原酶抑制劑術(shù)語“HMG Co-A還原酶抑制劑”表示能夠降低由酶HMG Co-A還原酶所催化的反應(yīng)的速度、或完全阻止該反應(yīng)的化合物。包括各種結(jié)構(gòu)的HMG Co-A還原酶抑制劑都可以用于本發(fā)明的組合和方法中。這樣的HMG Co-A還原酶抑制劑可以是，例如，合成或半合成制得的化合物，從天然資源例如植物中提取的化合物，或從適當(dāng)?shù)奈⑸锏呐囵B(yǎng)物中作為真菌代謝物分離出來的化合物?？梢杂糜诒景l(fā)明的、HMG Co-A還原酶抑制劑的非限制性實例包括公開于表2的那些HMG Co-A還原酶抑制劑，包括非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋物、鹽、互變異構(gòu)體、共軛酸、和表2所列的HMG Co-A還原酶抑制劑的前藥。表2的治療化合物能夠以各種形式使用于本發(fā)明中，包括酸形式、鹽形式、外消旋體、對映異構(gòu)體、兩性離子和互變異構(gòu)體。
表2
表2(續(xù))
表2續(xù)
表2續(xù)
實施例3由Westvaco Corporation生產(chǎn)和銷售用于機動車排放控制的成型活性炭(2mm)采用斑脫粘土作為粘合劑(根據(jù)在較早提及的一個或者多個Westvaco專利公開制造)。這些專利教導(dǎo)了需要非常高溫的處理。類似炭樣品根據(jù)圖2的流程圖進(jìn)行制造，不包括任何功能助劑。市售樣品和本發(fā)明的樣品用于測定灰份含量，結(jié)果顯示在表II中。
表IICMC-粘合和粘土粘合的成型活性炭的灰份含量
如表II所示，CMC-粘合炭樣品的平均灰份含量大約7.0％對粘土粘合炭的24.1％。因此，新的CMC粘合劑產(chǎn)生所含灰份含量(＜10％)低于粘土粘合劑的產(chǎn)品。通過在大約650℃的馬氟爐(ASTM D2866-94)中焙燒3小時后測定重量損失確定灰份含量。
實施例4為了顯示相同大小的CMC-粘合成型活性炭體(丸粒)和現(xiàn)有技術(shù)成型活性炭體(丸粒)的性能比較，利用每種類型的粘合劑生產(chǎn)成型活性炭丸粒樣品，并比較它們的特征。根據(jù)上述提及的美國專利4,677,086描述的過程生產(chǎn)粘土粘合的樣品。根據(jù)上述提及的美國專利5,736,485描述的方法生產(chǎn)酚醛樹脂為基礎(chǔ)的樣品，該過程包括將原始丸粒鼓轉(zhuǎn)的步驟以減少起始粉塵，和丸粒的粉塵率。本發(fā)明的CMC-粘合樣品用此處公開和權(quán)利要求的方法生產(chǎn)(但是不加功能助劑)。每種樣品的特征測定列在下表III中。
表2續(xù)
表2續(xù)
表2(續(xù))
在一個實施方案中，他汀類藥物選自美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、泊伐他汀、ZD4522(也稱做osuvastatin)、BMS 180431、NK-104(也稱做匹伐他汀、nisvastatin、伊伐他汀)、carvastatin、PD-135022、克伐他汀、阿昔替酯、DMP-565、格侖伐他汀、1-659699、1-69262、S-2467和S-2468。
在另一個實施方案中，他汀類藥物選自列入下面表3的他汀類藥物。表3注明的各個專利文件描述了這些他汀類藥物的制備方法，在本文中將它們引用做參考。
表3
在另外的實施方案中，他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、ZD-4522(稱做羅蘇伐他汀)、和NK-104(也稱做匹伐他汀、nisvastatin、伊伐他汀)。
在另外的實施方案中，他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、和ZD-4522(也稱做羅蘇伐他汀)。
在另外的實施方案中，他汀類藥物選自辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、和ZD-4522(也稱做羅蘇伐他汀)。
在另外的實施方案中，他汀類藥物選自西立伐他汀、ZD-4522(也稱做羅蘇伐他汀)和NK-104(也稱做匹伐他汀、nisvastatin、伊伐他汀)。
在另外的實施方案中，他汀類藥物選自ZD-4522(也稱做羅蘇伐他汀)和NK-104(也稱做匹伐他汀、nisvastatin、伊伐他汀)。
在另外的實施方案中，他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、和阿托伐他汀。
如上面所述，可用于本發(fā)明聯(lián)合治療的醛固酮受體拮抗劑和HMGCo-A還原酶抑制劑還包括抑制劑的外消旋體和立體異構(gòu)體，例如非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。這樣的立體異構(gòu)體可以使用常規(guī)技術(shù)，通過用對映體原料反應(yīng)或通過分離出本發(fā)明化合物的異構(gòu)體來制備和分離。異構(gòu)體可包括幾何異構(gòu)體，沿著雙鍵的順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體。所有這樣的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明化合物當(dāng)中。這樣的異構(gòu)體可以以純的形式或以與上述抑制劑混合的形式使用。
此外，如上面所述，可用于本發(fā)明聯(lián)合治療中的醛固酮受體拮抗劑和/或HMG Co-A還原酶抑制劑可以由前藥構(gòu)成或配制成前藥。術(shù)語“前藥”包括是藥物前體的化合物，其給以個體并被吸收后，在體內(nèi)經(jīng)由某些過程，例如新陳代謝轉(zhuǎn)化，被轉(zhuǎn)變成活性化合物。得自轉(zhuǎn)化過程的其它產(chǎn)物可以輕易地被機體處理。較為優(yōu)選的前藥從轉(zhuǎn)化過程產(chǎn)生通常認(rèn)為是安全的產(chǎn)物。例如，該前藥可以是活性化合物的?；问健?br> 除了特別適合于人使用外，本發(fā)明聯(lián)合治療也適用于動物，包括哺乳動物，例如馬、狗、貓、大鼠、小鼠、羊、豬等。
活性化合物的晶體形式選擇每一種活性化合物的易于操作、形式上具有重現(xiàn)性、容易制備、穩(wěn)定且不吸潮的形式是特別有用的。作為說明而不是限制，已經(jīng)鑒定了醛固酮拮抗劑依普利酮的若干晶體形式。這些包括形式H、形式L、各種晶體溶劑合物和無定形依普利酮。這些形式、制備這些形式的方法以及這些形式在制備組合物和藥物中的使用，公開于下面發(fā)表的文獻(xiàn)中，將其引入本文以供參考WO 98/25948、WO 00/33847、WO 01/41535、WO 01/41770和WO 01/42272。
定義此中所用的術(shù)語“個體”，指的是作為治療、觀察或試驗對象的動物、優(yōu)選哺乳動物、尤其是人。
術(shù)語“治療”，指的是其中對哺乳動物、包括人類進(jìn)行醫(yī)學(xué)救助的任何方法、作用、應(yīng)用、治療等，目的在于直接或間接地改善哺乳動物的病癥，包括減輕病理學(xué)效應(yīng)。
術(shù)語“預(yù)防”和“避免”，包括在個體中完全避免臨床上明顯的病癥的發(fā)作或者避免臨床前明顯期的病癥的發(fā)作。這些術(shù)語包括對具有發(fā)展成病癥危險的個體進(jìn)行預(yù)防治療。
術(shù)語“聯(lián)合治療”，意指給以兩種或多種藥劑來治療病癥。此種給藥包括以基本上同時進(jìn)行的方式，例如以具有固定比例的活性劑的單一膠囊，或以每一種抑制劑的復(fù)合、單獨膠囊的形式給藥。另外，這種給藥還包括以順序方式使用每一種治療劑。在這兩者的任何一種情況下，該治療方案在治療病癥方面都將產(chǎn)生藥物聯(lián)合的有益效果。
用語“治療有效的” 看作是，在每一種藥劑單獨治療結(jié)束后，將達(dá)到改善病癥的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率目的，同時避免通常與其它治療有關(guān)的不利副作用的每一藥劑的量。
術(shù)語“可藥用的”此中用做形容詞，意指所修飾的名詞適合使用于藥物產(chǎn)品。藥物學(xué)上可接受的陽離子包括金屬離子和有機離子。更優(yōu)選的金屬離子包括但不限于適當(dāng)?shù)膲A金屬鹽、堿土金屬鹽和其它生理學(xué)可接受的金屬離子。離子的實例包括處于其常見化合價的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優(yōu)選的有機離子包括質(zhì)子化的叔胺和季銨陽離子，部分地包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。典型的可藥用酸包括而不限于鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡萄酸、葡萄糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富馬酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。所使用的具體的鹽將取決于藥物產(chǎn)物中的活性劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)。選擇可藥用鹽的方法在相關(guān)領(lǐng)域中是眾所周知的，并且可以見之于標(biāo)準(zhǔn)的教科書和參考書，例如IUPAC藥用鹽手冊，P.H.Stahl，等人，eds.(Wiley-VCH，2002)，此中引用做參考。
作用機理如果不考慮本發(fā)明聯(lián)合治療的特殊作用機理，可以假定這些選擇的醛固酮受體拮抗劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的聯(lián)合給藥之所以有效，是因為組織和/器官對這兩種類別不同的藥物產(chǎn)生了同時的和相關(guān)的反應(yīng)響應(yīng)于醛固酮拮抗劑，顯著下調(diào)醛固酮激發(fā)的遺傳效應(yīng)，響應(yīng)于HMG Co-A還原酶抑制劑，有力抑制膽固醇和各種中間體的從頭合成。相關(guān)機理的非限制性實例是，由于HMG Co-A還原酶抑制劑的原因，致使醛固酮前體膽固醇減少，從而導(dǎo)致醛固酮合成的降低。這樣的效應(yīng)對醛固酮受體拮抗劑的治療使用將產(chǎn)生協(xié)同益處。醛固酮拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑之間的另一個治療相互作用機理，則可能是起因于這些藥物的抗炎效應(yīng)，協(xié)同降低血清LDL和高血壓，這在治療或預(yù)防與動脈粥樣硬化有關(guān)的疾病上將產(chǎn)生額外的益處。
聯(lián)合治療的優(yōu)點本發(fā)明選擇的醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑聯(lián)合作用，產(chǎn)生的不僅僅是加成性有益效果。例如，醛固酮受體拮抗劑和HMGCo-A還原酶抑制劑的聯(lián)合給藥，能夠?qū)е聞用}粥樣硬化中多種危險因素的病原效應(yīng)，例如高LDL水平、高醛固酮水平、高血壓、內(nèi)皮機能障礙、斑塊形成和破裂等的近乎同時的降低。
與本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法相比，本發(fā)明方法還可以有效預(yù)防和/或治療病癥，同時降低副作用。例如，HMG Co-A還原酶抑制劑的給藥會導(dǎo)致的副作用例如，但不限于，橫紋肌炎(rhabdomyocytis)、提高的肝酶、便秘、腹痛、消化不良、腹瀉、發(fā)熱、氣脹、頭痛、肌病、竇炎、咽炎、肌痛、關(guān)節(jié)痛、無力、和背痛。橫紋肌炎(肌肉痛)和提高的肝酶(例如轉(zhuǎn)氨酶)在大多數(shù)HMG Co-A還原酶抑制劑的最高推薦劑量下發(fā)生更為頻繁。在本發(fā)明聯(lián)合治療中，將HMG Co-A還原酶抑制劑的劑量降至低于常規(guī)單一治療劑量以下時，與例如單一治療的HMGCo-A還原酶抑制劑的給藥有關(guān)的副作用相比，與本發(fā)明聯(lián)合治療有關(guān)的副作用將會減至最小或甚至消除。
周期性的肝酶試驗，通常每六周一次，是對接受HMG Co-A還原酶抑制劑單一療法的個體進(jìn)行的常規(guī)步驟。由于本發(fā)明聯(lián)合治療能夠?qū)⒊霈F(xiàn)肝酶水平提高的現(xiàn)象減輕或消除，所以與單一HMG Co-A還原酶抑制劑療法相比，可以中斷接受本發(fā)明聯(lián)合治療的個體的肝酶試驗，或僅需以非常低的頻率進(jìn)行。與HMG Co-A還原酶抑制劑有關(guān)的副作用通常是劑量依賴性的，因而其發(fā)生率在劑量較高時就會增加。相應(yīng)地，與單一療法中使用較高劑量的HMG Co-A還原酶抑制劑相比，有效劑量較低的HMG Co-A還原酶抑制劑產(chǎn)生的副作用會更少，或者會降低這樣的副作用的嚴(yán)重程度。另外，醛固酮拮抗劑的使用可以在預(yù)防或治療肝功能障礙(包括腹水的形成和肝纖維化)方面產(chǎn)生直接的有益效果。
本發(fā)明聯(lián)合治療的其他益處包括但不限于選擇的醛固酮受體拮抗劑類的使用可相對快速的引起治療效應(yīng)，并且作用延續(xù)相對長久。例如，一種所選的醛固酮受體拮抗劑之一可能能夠以提供持續(xù)阻止鹽皮質(zhì)激素受體激活的方式保持與醛固酮受體的結(jié)合。本發(fā)明聯(lián)合治療的另一益處包括，但不限于，使用選擇的醛固酮受體拮抗劑類，例如由依普利酮例證的環(huán)氧-甾類醛固酮拮抗劑時，由于它們是高度選擇性的醛固酮拮抗劑，故產(chǎn)生的副作用比使用對非鹽皮質(zhì)類固醇受體(如雄激素或孕激素受體)的結(jié)合不顯示選擇性的醛固酮拮抗劑時引起的副作用要更低。
劑量和治療方案醛固酮受體拮抗劑的給藥本發(fā)明方法的醛固酮拮抗劑的給藥和給藥方案取決于各種因素，包括年齡、體重、性別和個體的醫(yī)療狀況、病原效應(yīng)的嚴(yán)重程度、給藥的途徑和頻率、以及所使用的特定醛固酮拮抗劑，因此是變化甚大的。給以個體的每日劑量可以是大約0.001-30mg/kg體重，或大約0.005-20mg/kg體重，或大約0.01-15mg/kg體重，或大約0.05-10mg/kg體重，或大約0.01-5mg/kg體重。給與人類個體的醛固酮拮抗劑的量通常為大約0.1-2000mg，或0.5-500mg，或0.75-250mg，或1-100mg。個體中不產(chǎn)生實質(zhì)性的利尿和/或抗高血壓效應(yīng)的醛固酮拮抗劑的日常劑量尤其包括在本發(fā)明方法中。每日劑量可以每天一至四次的方式給藥。
藥物組合物的單位劑型通?？梢院欣?0、20、25、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg的醛固酮受體拮抗劑，例如依普利酮。優(yōu)選的單位劑型含有大約25、50、100、或150mg微?；榔绽??？梢詫挝粍┬图右赃x擇，以便適應(yīng)達(dá)到規(guī)定的日劑量所要求的給藥頻率。眾所周知，給以的藥物組合物的單位劑型的量和給藥方案取決于各種因素，包括年齡、體重、性別和個體的醫(yī)療狀況、疾病或病癥的嚴(yán)重程度、給以的途徑和頻率，因此可以有多種變化。
醛固酮拮抗劑的劑量可以在測量血壓或其它適宜的替代標(biāo)志物(例如利鈉尿肽、內(nèi)皮素和下面所述的其它替代標(biāo)志物)的基礎(chǔ)上加以確定和調(diào)整?？梢詫⒔o以醛固酮拮抗劑后血壓和/或替代標(biāo)志物的水平與給以醛固酮拮抗劑前的相應(yīng)基線水平加以比較，以便確定本方法的功效，并且按照需要進(jìn)行調(diào)節(jié)?？捎糜诒景l(fā)明方法的替代標(biāo)志物的非限制性實例是腎和心血管病的替代標(biāo)志物。
預(yù)防性用藥在所述的與炎癥有關(guān)的心血管病診斷以前預(yù)防性地給以醛固酮拮抗劑以及在個體易患與炎癥有關(guān)的心血管病期間繼續(xù)給以醛固酮拮抗劑是非常有益的。因此，對于沒有明顯臨床表現(xiàn)但仍然易受病理效應(yīng)影響的個體，可以給予預(yù)防劑量的醛固酮拮抗劑化合物。此種預(yù)防劑量可以低于用于治療具體病理效應(yīng)的劑量，但并非必須如此。心血管病癥用藥治療心血管功能病癥的劑量可以在測定利鈉尿肽血液濃度的基礎(chǔ)上加以確定和調(diào)整。利鈉尿肽是一類結(jié)構(gòu)相似但遺傳上截然不同的肽，其在心血管、腎和內(nèi)分泌體內(nèi)平衡方面具有不同的作用。心房利鈉尿肽(“ANP”)和腦利鈉尿肽(“BNP”)是心肌細(xì)胞起源的，而C-型利鈉尿肽(“CNP”)是內(nèi)皮起源的。ANP和BNP可結(jié)合利鈉尿肽-A受體(“NPR-A”)，其經(jīng)由3’，5’-環(huán)鳥苷一磷酸(cGMP)來介導(dǎo)鈉尿增多、血管舒張、腎素抑制、抗有絲分裂和lusitropic性質(zhì)。在處于血液體積膨脹狀態(tài)和血管損傷例如急性心肌梗塞的個體中，通常觀察到血液中利鈉尿肽水平提高，特別是血BNP水平提高，并且其在梗塞后的一段時間里繼續(xù)處于提高的狀態(tài)。(Uusimaa等人Int.J.Cardiol 1999；695-14)。
相對于給以醛固酮拮抗劑之前測定的基線水平，利鈉尿肽水平的降低表明醛固酮的病理效應(yīng)降低，并因此引起病理效應(yīng)的抑制。因此，可以將所要求的利鈉尿肽的血液水平與給以醛固酮拮抗劑之前的相應(yīng)基線水平進(jìn)行比較，以便確定本發(fā)明方法在治療病理效應(yīng)方面的功效。以這樣的利鈉尿肽水平測定為基礎(chǔ)，可對醛固酮拮抗劑的給藥進(jìn)行調(diào)整，從而降低心血管病理效應(yīng)。相似地，以循環(huán)和泌尿cGMP水平為基礎(chǔ)，也可以對心臟病癥加以確定，從而確定適宜的劑量。cGMP的血漿水平升高，對應(yīng)于平均動脈壓力的降低。cGMP的尿分泌增加則與鈉尿增多有關(guān)。
心臟病癥也可以由減少的排出物或心肌梗塞的出現(xiàn)或左心室肥大或心力衰竭來鑒定。左心室肥大可以由心回波圖或磁共振成像來確定，并用于監(jiān)測治療的進(jìn)程和劑量的適當(dāng)性。
因此，在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明方法可以用于降低利鈉尿肽水平，尤其是BNP水平，因此也治療相關(guān)的心血管病癥。
腎病用藥治療腎功能病癥的劑量可以在測定蛋白尿、微量蛋白尿、降低的腎小球過濾率(GFR)、或降低的肌酸酐清除率的基礎(chǔ)上來確定和調(diào)整。蛋白尿由24小時的尿樣中存在0.3g以上尿蛋白來確定。微量蛋白尿由可免疫測定的尿白蛋白的增加來確定。以這樣的測定為基礎(chǔ)，調(diào)整醛固酮拮抗劑的劑量以減輕腎病理效應(yīng)。
神經(jīng)病用藥神經(jīng)病，尤其是外周神經(jīng)病，可以通過感覺喪失或感覺運動能力的神經(jīng)學(xué)檢查來確定，并在該測驗的基礎(chǔ)上調(diào)整用藥。視網(wǎng)膜/眼病用藥視網(wǎng)膜病可以通過眼科檢查來確定，并在該檢查的基礎(chǔ)上調(diào)整用藥。
HMG Co-A還原酶抑制劑給藥可用于本發(fā)明聯(lián)合治療的選定HMG Co-A還原酶抑制劑的劑量水平通常為大約0.001mg-大約1,000mg/天，或大約0.01mg-大約500mg/天，或大約0.05-100mg/天。優(yōu)選的每一選定的HMG Co-A還原酶抑制劑的每日劑量將低于使用HMG Co-A還原酶抑制劑進(jìn)行的常規(guī)單一治療所推薦的劑量。這樣的常規(guī)推薦單一治療劑量包括，對于阿托伐他汀(例如LIPITOR)為大約10-80mg；對于辛伐他汀(例如ZOCOR)為大約5-80 mg；對于普伐他汀(例如PRAVACHOL)為大約10-40mmg；對于洛伐他汀(例如，MEVACOR)為大約20-80mg；對于西立伐他汀(例如BAYCOL)為大約0.2-0.4mg；對于氟伐他汀(例如，LESCOL)為大約20-80mg。
然而，應(yīng)當(dāng)理解，每一患者的具體的劑量水平取決于各種因素，包括所使用的具體抑制劑的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速度、選擇的抑制劑組合、治療的具體病癥或疾病的嚴(yán)重程度、以及給藥的形式。適宜的劑量可以在試驗中確定。然而，醛固酮受體拮抗劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的比例(重量/重量)通常為大約1∶100-100∶1，或大約1∶3-50∶1，或大約1∶2-20∶1，或大約1∶2-10∶1。
可以將每一種藥物的每日總劑量以單一劑量，或以按比例的多個亞劑量給以患者?？蓪唲┝棵刻旖o以二至六次。劑量可以是有效達(dá)到所要求的結(jié)果的立即釋放形式或緩釋形式。包含醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的單一劑型可以在必要時使用。
用藥方案如上面所述，用本發(fā)明藥物組合和組合物預(yù)防、治療、減輕或改善病癥的用藥方案，要根據(jù)各種因素進(jìn)行選擇。這些因素包括類型、年齡、體重、性別、飲食、患者的醫(yī)療狀況、疾病的類型和嚴(yán)重程度、給藥途徑、藥理學(xué)原因例如所使用抑制劑的活性、功效、藥動學(xué)和毒理學(xué)特性、是否利用藥物遞送系統(tǒng)、是否將抑制劑與其它成分一起給藥。因此，實際上所使用的給藥方案多有變化并因之而與上面所述的優(yōu)選配藥方法有所不同。
患有高血脂病癥或疾病的患者的初始治療可以從上面所述的劑量開始。必要時，治療通常應(yīng)當(dāng)延續(xù)數(shù)周至數(shù)月或數(shù)年，直到高血脂病癥或疾病已被控制或消除為止?？蓪邮鼙疚闹泄_的組合或組合物治療的患者進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，例如在治療具體心血管病癥中，這種監(jiān)測可以是用本領(lǐng)域眾所周知的方法測定血壓、排出物、血清LDL或總膽固醇水平，由此確定聯(lián)合治療的效果。對此數(shù)據(jù)進(jìn)行連續(xù)分析，在治療中就可以隨時調(diào)整治療方案，以便將最佳有效量的每一種類型抑制劑給藥患者，并由此可確定治療的延續(xù)時間。這樣，在治療期間可以合理地對治療方案/給藥日程加以修改，從而將表現(xiàn)滿意效果的最低量的醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑給以患者，由此僅在成功治療高血脂病癥所需時才持續(xù)給藥。
在聯(lián)合治療中，醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的給藥可以分開的制劑相續(xù)進(jìn)行，或以單一制劑或分開的制劑同時完成。給藥可以通過任何適宜的途徑來實現(xiàn)，而以口服為優(yōu)選。所使用的劑量單位可以含有上面所述量的一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑。
口服給藥的給藥方案可以要求每天的單一劑量、一天中多次的間隔劑量、每隔一天的單一劑量、每隔數(shù)天的單一劑量、或其它適宜的方案。用于本聯(lián)合治療的醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑，可以聯(lián)合劑型或獨立劑型同時給藥(旨在達(dá)到基本同時的口服給藥)。還可以相繼給以醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑，將兩種抑制劑以兩步攝入的方案給藥。因此，給藥方案可以要求順序給以醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑，間隔攝入這些分開的活性劑。多次攝入步驟之間的時間范圍可以在幾分鐘至數(shù)小時之間，這取決于每種活性劑的特性，例如效力、溶解度、生物利用度、血漿半衰期和抑制劑的動力特性，并取決于患者的年齡和病癥。用藥的時間選擇也可以隨藥劑病理學(xué)效應(yīng)的生理節(jié)奏或其它節(jié)律而定，例如醛固酮，將其在峰值濃度的時候阻斷最為適當(dāng)。該聯(lián)合治療，不論給藥是同時、基本上同時或者順序進(jìn)行，都可以涉及要求口服途徑給以醛固酮受體拮抗劑和靜脈內(nèi)途徑給以HMG Co-A還原酶抑制劑的方案。無論這些活性劑是經(jīng)由口服或靜脈內(nèi)途徑、分別或一起給藥，每一種這樣的活性劑都將包含于可藥用賦形劑、稀釋劑、或其它制劑組分的適宜藥物制劑中。適宜的可藥用制劑的實例在上面給出。
藥物組合和組合物本發(fā)明還涉及藥物組合，包括藥物組合物，其中包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明包含第一量的醛固酮受體拮抗劑，或它們的可藥用鹽、酯或前藥；第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑，或它們的可藥用鹽、酯、共軛酸或前藥；以及可藥用載體。優(yōu)選地，第一量和第二量的抑制劑一起構(gòu)成治療有效量的抑制劑。用于組合物制劑中的優(yōu)選的醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑如前面所述?？梢酝ㄟ^使抑制劑與它們在體內(nèi)的作用部位產(chǎn)生接觸的任何方式，如前面所述，將本發(fā)明包含醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的藥物組合和組合物給以個體，來預(yù)防和/或治療病癥。
就上面提到的病癥的預(yù)防或治療來說，給以的組合可包括抑制劑化合物本身。另一方面，可藥用鹽由于比其母體化合物具有更高的水溶性而特別適合于醫(yī)藥應(yīng)用。
本發(fā)明的組合也可以藥物組合物的形式與可藥用載體一起提供。在與組合物的其它成分相容的意義上來說，該載體必須是可以接受的，并且對于接受者必須是無害的。該載體可以是固體或液體，或者是兩者，并且優(yōu)選與化合物配制成單位劑量組合物，例如片劑，其可以包含0.05％-95％重量的活性化合物。也可以存在其它的藥理學(xué)活性物質(zhì)，包括可用于本發(fā)明中的其它化合物?？梢杂萌魏伪娝苤乃帉W(xué)技術(shù)，例如將組分混合，來制備本發(fā)明的藥物組合物。
本發(fā)明藥物組合和組合物可以通過適用于藥物的任何常規(guī)方法給藥?？诜f送醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑通常是優(yōu)選的(雖然如果HMG Co-A還原酶抑制劑經(jīng)例如胃腸外途徑給藥時，本發(fā)明方法仍然有效)。就治療方案而論，要求達(dá)到所期望生理效果的組合或組合物中每一種抑制劑的量，將取決于包括下面針對治療方案所述的若干因素。
可口服給藥的單位劑量制劑，例如片劑或膠囊，可以含有例如大約0.1-大約2000mg、或大約0.5mg-大約500mg、或大約0.75-大約250mg、或大約1-100mg醛固酮受體拮抗劑，和/或大約0.01-500mg、或大約0.75mg-100mg、或大約0.1-大約50mgHMG Co-A還原酶抑制劑。
如在本領(lǐng)域中眾所周知的，口服遞送本發(fā)明醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑可以包含以若干機理提供立即遞送或延續(xù)或持續(xù)遞送藥物至腸胃道的制劑。立即遞送制劑包括，但不限于，口服溶液、口服懸浮液、快速溶解片劑或膠囊、崩解片劑等。延續(xù)或持續(xù)遞送制劑包括但不限于基于小腸的pH改變而從劑型中進(jìn)行pH敏感性釋放，片劑或膠囊的緩慢侵蝕，基于制劑物理特性的胃中停留、劑型對腸道粘膜壁的生物粘附，或在酶作用下從劑型中釋放活性藥物。預(yù)期的效果是通過對劑型的控制來延長活性藥物分子遞送到作用部位的時間周期來達(dá)到的。因此，腸包衣或腸包衣控制釋放的制劑屬于本發(fā)明的范圍。適宜的腸衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及異丁烯酸和異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適合口服給藥的藥物組合物可以以離散的單元提供，例如膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑，每一單元中含有預(yù)定量的至少一種本發(fā)明化合物；例如以粉劑或顆粒劑提供；例如以水性或非水性液體中的溶液或懸浮液提供，或者以水包油或油包水乳劑提供。如上面所述，這樣的組合物可以用任何制藥方法制備，包括使抑制劑與載體(其可以包含一種或多種附屬成分)相組合的步驟。一般地，組合物的制備是通過將抑制劑與液體或細(xì)碎的固體載體或兩者均勻且緊密地混合，然后如果需要，將該產(chǎn)物成型。例如，片劑可以通過將粉或顆粒狀抑制劑，任選與一種或多種輔助成分，壓縮或模壓來制備?？梢詫⒆杂闪鲃有问降幕衔?，例如任選與粘結(jié)劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合的粉末或顆粒，在適宜的機器中壓縮來制備壓縮的片劑。模壓片劑可通過例如將粉狀化合物在適當(dāng)?shù)臋C器中模壓來制備。
用于口服給藥的液體劑型可以包括含有本領(lǐng)域普遍使用的惰性溶劑例如水的可藥用乳劑、溶液、懸浮液、糖漿、和酏劑。這樣的組合物也可以包含輔藥，例如保濕劑，乳化和懸浮劑，以及甜味、調(diào)味、和香味劑。
適合于頰腔(舌下)給藥的藥物組合物包括包含處于調(diào)味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)中的本發(fā)明化合物的錠劑，和包含處于惰性基料例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的抑制劑的軟錠劑。
在任何情況下，可以與載體材料合并以生成用于給藥的單一劑型的醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的量，都將根據(jù)被治療的主體和特定的給藥形式而變化。包括上面所述的膠囊、片劑、丸劑、粉劑、和顆粒在內(nèi)的用于口服給藥的固體劑型，包含與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉相混合的本發(fā)明抑制劑。與在標(biāo)準(zhǔn)操作中一樣，這樣的劑型也可以包含，除惰性稀釋劑以外的其它附加物質(zhì)，例如潤滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑、和丸劑的情況下，劑型中也可以包含緩沖劑。另外，片劑和丸劑可以制成具有腸包衣的形式。
可藥用載體包括所有前述的那些以及諸如此類。就有效的制劑和給藥程序所述的上述內(nèi)容均為本領(lǐng)域所周知且被描述于標(biāo)準(zhǔn)教科書中。例如，藥物制劑描述于Hoover，John E.，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman，等人，Eds.，Pharmaceutical DosageForm，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Kibbe，等人，Eds.，Handbook of Pharmaceutical Excipient(第3版)，AmericanPharmaceutical Association，Washington，1999中。
表4聯(lián)合治療實例
藥盒本發(fā)明還包括適用于實施上面所述的治療和/或預(yù)防方法的藥盒。在一個實施方案中，該藥盒以足以實現(xiàn)本發(fā)明方法的量，包含含有上面確定的一種或多種醛固酮受體拮抗劑的第一劑型，和含有表2或表3所確定的HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。優(yōu)選地，該第一劑型和第二劑型一起含有治療有效量的抑制劑，用于預(yù)防和/或治療病癥。在另一實施方案中，該藥盒包含含有醛固酮受體拮抗劑依普利酮的第一劑型和含有HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。在另一實施方案中，該藥盒包含含有醛固酮受體拮抗劑依普利酮的第一劑型和含有表2所確定的HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。在更優(yōu)選的實施方案中，該藥盒包含含有醛固酮受體拮抗劑依普利酮的第一劑型和含有表3所確定的HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。在另一實施方案中，該藥盒包含含有醛固酮受體拮抗劑螺甾內(nèi)酯的第一劑型和含有HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。在優(yōu)選的實施方案中，該藥盒包含含有醛固酮受體拮抗劑螺甾內(nèi)酯的第一劑型和含有表2所確定的HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。在更優(yōu)選的實施方案中，該藥盒包含含有醛固酮受體拮抗劑螺甾內(nèi)酯的第一劑型和含有表3所確定的HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。
下面的非限制性實施例用來說明本發(fā)明的各個方面。
實施例1治療許多眾所周知的體內(nèi)和體外試驗方案和方法可用于證實單獨和聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑來治療或預(yù)防所述病原效應(yīng)的效力。試驗方案和方法的非限制性實施例描述于下面所列的參考文獻(xiàn)中，其引入本文以供參考。Pitt，等人NEJM 341，709-717(1999)Pitt，等人心血管藥物Ther 1579-87(2001)De Gasparo，等人J Pharm Exp Ther 240，650-656(1986)Blazer-Yost，等人Am.J.Physiol 272，C1928-C1935(1997)Vijan，等人J Gen Intern Med 12，567-580(1997)Gentile，等人糖尿病，肥胖和新陳代謝2，355-362(2000)Sheng-Fang，等人Am J Cardiol 86，514-518(2000)Jick，等人Lancet 356，1627-1631(2000)Albert，等人JAMA 286，64-70(2001)Ridker，等人NEJM 344，1959-1965(2001)Wang，等人JAMA 283，3211-3216(2000)Meier，等人JAMA 283，3205-3210(2000)Sugiyama，等人Biochem Biophys Res Commun 271，688-692(2000)Mundy，等人Science 286，1946-1949(1999)Xiao，等人J Endocrinol 165，533-536(2000)美國專利5,730,992，美國專利5,932,587，美國專利6,180,597WO 00/69446，WO 00/69445，WO 00/45818，WO 00/45817，WO 99/66930，WO 99/11260，WO 01/34132，WO 00/51642實施例2組合物本發(fā)明藥物組合和組合物能夠通過任何常規(guī)的用于藥物的方法給藥?？诜f送醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑通常是優(yōu)選的(雖然經(jīng)例如非胃腸道給藥HMG Co-A還原酶抑制劑時本發(fā)明的方法仍然有效)。在本發(fā)明的組合或組合物中，要求達(dá)到所期望的生物學(xué)效果的抑制劑的量將取決于包括患者的年齡、體重和身體/健康狀況在內(nèi)的若干因素。藥物組合物的非限制性實施例描述于下面所列的參考文獻(xiàn)中，其引入本文以供參考。WO 01/41770， WO 00/33847實施例3藥物組合物具有表X-1所列組成的120mg片劑可用濕法制粒技術(shù)制備
表X-1
實施例4藥物組合物具有表X-2所列組成的120mg片劑可以用直接的壓片技術(shù)制備表X-2
實施例5藥物組合物具有表X-3所列組成的120mg片劑可以用濕法制粒技術(shù)制備表X-3
實施例6藥物組合物具有表X-4所列組成的120mg片劑可用直接壓片技術(shù)制備表X-4
表2
實施例9制備醛固酮受體拮抗劑和HMG CO-A還原酶抑制劑合成醛固酮受體拮抗劑或HMG Co-A還原酶抑制劑的操作是眾所周知的，并且描述于許多出版的文獻(xiàn)中。合成方案和方法的非限制性實例描述于下面所列的參考文獻(xiàn)中。醛固酮受體拮抗劑美國專利4,559,332，美國專利4,129,564，美國專利4,789,668，美國專利3,257,390，美國專利3,013,012，GB 1550568WO 97/21720，WO 98/25948HMG Co-A還原酶抑制劑ES 474498 EP 244364 EP 22478，DE 3122499，EP 33538，EP 409281，JP 08073-432，EP 380392，WO 97/06802，EP 521471，Bioorg.Med.Chem.5(2)，pp.437-444(1997)Drugs Future 24(5)，pp.511-513(1999)J.Med.Chem 33(11)，2982-99(1990)TetahedronAssymetry 4(2)，201-4(1993)實施例10藥物中醛固酮受體拮抗劑和HMG CO-A還原酶抑制劑的物理形式選擇每一種活性化合物的易于操作、在形式上具有再生性、容易制備、穩(wěn)定且不吸濕的形式是特別有用的。作為說明而非限制，已針對醛固酮拮抗劑依普利酮鑒定了若干結(jié)晶形式。這些形式包括H形、L型、各種結(jié)晶溶劑化物以及無定形依普利酮。這些形式、其制備方法以及它們在制備組合物和藥劑中的應(yīng)用，公開于下面的出版物中，它們引入本文以供參考WO 98/25948，WO 00/33847，WO 01/41535，WO01/41770和WO 01/42272。
實施例11臨床事件試驗以下描述了采用醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑的聯(lián)合治療進(jìn)行的臨床試驗，以舉例說明本發(fā)明方法。
這是初級預(yù)防終點事件試驗。實驗標(biāo)準(zhǔn)是LDL-膽固醇130-190mg/dl(或者，如果總膽固醇/HDL的比率＞6，則＜130)和HDL-膽固醇＜45mg/dl。該試驗設(shè)計成用來研究醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑的聯(lián)合治療，在具有平均值至輕微升高的LDL-膽固醇和低于平均HDL-膽固醇的群組中的效果。
這是雙盲、隨機、有安慰劑作對照的試驗，其目的和功能是評估與單獨的HMG CoA還原酶抑制劑介入相比，醛固酮受體拮抗劑和HMGCoA還原酶抑制劑的聯(lián)合治療是否會降低初次急性冠狀動脈事件(例如突然的心死亡、致命和非致命的心肌梗塞以及不穩(wěn)定的心絞痛)的比率。第二個目的包括通過測定下述方面的比例(1)致命和非致命的冠狀動脈再血管化過程，(2)不穩(wěn)定的心絞痛，(3)致命和非致命的心肌梗塞，(4)致命和非致命的心血管事件，(5)致命和非致命的冠狀動脈事件，來確定與單獨的HMG CoA還原酶抑制劑相比，在臨床事件范圍中聯(lián)合治療是否會減低心血管發(fā)病率和死亡率。
4周單獨的HMG CoA還原酶抑制劑基線治療后，將參加者隨機分配以用醛固酮受體拮抗劑例如依普利酮或安慰劑進(jìn)行進(jìn)一步治療。
隨機進(jìn)行的基線測定包括脂質(zhì)分析(包括Apo Al和Apo B)，血液學(xué)、血化學(xué)和尿分析。
在活性劑治療的第一年里，治療參與者每隔四周返回門診一次。每次就診，參與者被詢問不利的事件，并接受肝酶、肌氨酸激酶和多方面的評估包括體格檢查、心電圖、乳房X線攝影(女性)、眼科檢查、全血化學(xué)、血液學(xué)和尿分析的實驗室安全性檢驗。
隨后進(jìn)行所有的科目，直至平均持續(xù)治療4年后決定結(jié)束研究。用于最終分析的試驗設(shè)計，能夠在具有任何下述病癥的若干患者中檢測出相應(yīng)病癥的減輕主要最后結(jié)果
1-定義為致命和非致命心肌梗塞的急性主冠狀動脈事件2-不穩(wěn)定型心絞痛3-突然的心死亡次要最后結(jié)果1-再血管化2-不穩(wěn)定型心絞痛3-致命和非致命MI4-致命和非致命心血管事件5-致命和非致命冠狀動脈事件實施例12冠狀動脈/頸總動脈疾病的評估下面的臨床試驗方案證實了本發(fā)明聯(lián)合治療在治療動脈粥樣硬化中的應(yīng)用。
該研究是醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑的聯(lián)合療法對已有冠狀動脈疾病的發(fā)展/消退效果的預(yù)期雙盲、安慰劑對照試驗，表現(xiàn)為冠狀動脈血管造影或頸總動脈超聲改變。
許可實驗標(biāo)準(zhǔn)個體必須是成年男性或女性，年齡為18-80歲，在臨床上被允許進(jìn)行冠狀動脈血管造影術(shù)。通過定量冠狀動脈血管造影術(shù)(QCA)評估后，個體必須最小在一個節(jié)段中具有明顯的病灶損害存在，例如30％-50％損害。欲進(jìn)行分析的節(jié)段包括左側(cè)主要段、近側(cè)側(cè)、中間和遠(yuǎn)端左側(cè)前下行段，第一和第二對角分枝段、近端和遠(yuǎn)端左卷曲段、近端、中間和遠(yuǎn)端右側(cè)冠狀動脈。
被許可后，個體經(jīng)歷定量冠狀動脈血管造影術(shù)、B-型頸總動脈超聲波檢查和頸總動脈順應(yīng)性評估。個體隨機接受醛固酮受體拮抗劑和安慰劑、或HMG CoA還原酶抑制劑和安慰劑、或醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑的共同治療。對個體監(jiān)測三年。在研究過程中，每隔一定時間進(jìn)行頸動脈的總動脈粥樣硬化和順應(yīng)性的B-型超聲評估。
在三年期末時進(jìn)行冠狀動脈血管造影。對基線和治療后血管造影片以及中間頸總動脈B-型超聲圖進(jìn)行評估以確定新的損害或原有動脈粥樣硬化損害的發(fā)展。對動脈順應(yīng)性的測定值進(jìn)行評估以確定偏離基線的變化。
此實驗的主要目的是說明醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑的共同治療能夠在患有臨床冠狀動脈疾病的個體中減低動脈粥樣硬化損害的發(fā)展，如由定量冠狀動脈血管造影術(shù)(QCA)所測定的。
該實驗的主要最終結(jié)果是冠狀動脈的平均節(jié)段直徑變化。
該實驗的次要目的是證實聯(lián)合使用的醛固酮受體拮抗劑與HMGCoA還原酶抑制劑可降低頸總脈中的動脈粥樣硬化進(jìn)程速率，這是通過12個單獨動脈壁節(jié)段的平均最大內(nèi)膜中層厚度(平均最大值)與時間的函數(shù)的斜率來度量的，其效果要比單獨的HMG CoA還原酶抑制劑或醛固酮受體拮抗劑好得多。
可通過用本發(fā)明中一般性或具體描述的反應(yīng)物和/或操作條件替代上文實施例中所用的反應(yīng)物和/或條件來實施本發(fā)明的實施例。
鑒于上面所述，可以看出本發(fā)明的若干目的都達(dá)到了。由于在上面所述的方法中，本發(fā)明的藥物組合和組合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以做多種變化而仍不偏離本發(fā)明的范圍，所以包含于上面描述中的所有內(nèi)容在意義上應(yīng)當(dāng)理解為說明而非限制。在本申請中所提及的所有文獻(xiàn)都全文引入本文以供參考。
當(dāng)介紹本發(fā)明或其優(yōu)選的實施方案的要素時，冠詞“一個”、“一種”、“該”和“所述”意指具有一個或多個所提及的要素。術(shù)語“包含”、“包括”和“具有”意圖是包含并意味著除了所列要素外還可以有另外的要素。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合，其中包含第一量的醛固酮受體拮抗劑和第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
3.權(quán)利要求1的藥物組合，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯。
4.包含第一量的醛固酮受體拮抗劑、第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑和可藥用載體的藥物組合物，其中所述第一量和所述第二量一起構(gòu)成所述醛固酮受體拮抗劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的治療有效量。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是特征為具有9α-，11α-取代的環(huán)氧部分的環(huán)氧-甾類型化合物。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
7.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯型化合物。
8.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯。
9.權(quán)利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
10.權(quán)利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
11.權(quán)利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是美伐他汀。
12.權(quán)利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿托伐他汀。
13.權(quán)利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
14.權(quán)利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是普伐他汀。
15.權(quán)利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是洛伐他汀。
16.權(quán)利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是西立伐他汀。
17.權(quán)利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是氟伐他汀。
18.權(quán)利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
19.權(quán)利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
20.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑與所述HMGCo-A還原酶抑制劑以下述重量比存在于所述組合物中所述醛固酮受體拮抗劑與所述HMG Co-A還原酶抑制劑的重量比為約10∶1-約1∶2。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述重量比為約5∶1-約1∶1。
22.權(quán)利要求20的組合物，其中所述重量比為約2∶1-約1∶1。
23.權(quán)利要求4的組合物，其中所述第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑為約0.05mg-約100mg。
24.權(quán)利要求4的組合物，其中所述第一量的醛固酮受體拮抗劑為約0.75mg-約200mg。
25.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
26.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
27.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是美伐他汀。
28.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿托伐他汀。
29.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
30.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是普伐他汀。
31.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是洛伐他汀。
32.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是西立伐他汀。
33.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-Ao還原酶抑制劑是氟伐他汀。
34.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
35.權(quán)利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
36.用于治療或預(yù)防病癥的治療方法，所述方法包括給易于患有或患有這樣的病癥的個體施用第一量的醛固酮受體拮抗劑和第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑，其中所述第一量和所述第二量一起構(gòu)成所述醛固酮受體拮抗劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的治療有效量。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述病癥選自由下述組成的組心血管病癥、炎性病癥、神經(jīng)病相關(guān)病癥、與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥、與新陳代謝有關(guān)的病癥、與內(nèi)分泌有關(guān)的病癥、皮膚病相關(guān)病癥以及與增生性疾病有關(guān)的病癥。
38.權(quán)利要求36的方法，其中所述病癥是心血管病癥。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述心血管病癥選自由下述組成的組動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、血管疾病、腎功能障礙、中風(fēng)、心肌梗塞、內(nèi)皮功能障礙、心室肥大、腎功能障礙、靶器官損害、血栓形成、心律失常、斑塊破裂和動脈瘤。
40.權(quán)利要求36的方法，其中所述病癥是炎性病癥。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述炎性病癥選自關(guān)節(jié)炎、組織排斥、膿毒性休克、過敏癥以及煙草引起的效應(yīng)。
42.權(quán)利要求36的方法，其中所述病癥是神經(jīng)病相關(guān)病癥。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述神經(jīng)病相關(guān)病癥選自阿爾茨海默病、癡呆、抑郁、記憶喪失、藥物成癮、藥物戒斷反應(yīng)以及腦損傷。
44.權(quán)利要求36的方法，其中所述病癥是與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥選自骨質(zhì)疏松癥和肌肉乏力。
46.權(quán)利要求36的方法，其中所述病癥是與新陳代謝有關(guān)的病癥。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述與新陳代謝有關(guān)的病癥選自糖尿病、肥胖癥、綜合征X以及惡病質(zhì)。
48.權(quán)利要求36的方法，其中所述病癥是與內(nèi)分泌有關(guān)的病癥。
49.權(quán)利要求36的方法，其中所述病癥是皮膚病相關(guān)病癥。
50.權(quán)利要求36的方法，其中所述病癥是與增生性疾病有關(guān)的病癥。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述與增生性疾病有關(guān)的病癥是癌癥。
52.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑以有順序方式給藥。
53.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑以基本上同時的方式給藥。
54.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是特征為具有9α-，11α-取代的環(huán)氧部分的環(huán)氧-甾類型化合物。
55.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
56.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯型化合物。
57.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯。
58.權(quán)利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
59.權(quán)利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
60.權(quán)利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是美伐他汀。
61.權(quán)利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿托伐他汀。
62.權(quán)利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
63.權(quán)利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是普伐他汀。
64.權(quán)利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是洛伐他汀。
65.權(quán)利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是西立伐他汀。
66.權(quán)利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是氟伐他汀。
67.權(quán)利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
68.權(quán)利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
69.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑與所述HMGCo-A還原酶抑制劑以下述重量比給藥所述醛固酮受體拮抗劑與所述HMG Co-A還原酶抑制劑的重量比為約10∶1-約1∶2。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述重量比為約5∶1-約1∶1。
71.權(quán)利要求69的方法，其中所述重量比為約2∶1-約1∶1。
72.權(quán)利要求36的方法，其中所述第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑為約0.05mg-約100mg。
73.權(quán)利要求36的組合物，其中所述第一量的醛固酮受體拮抗劑為約0.75mg-約200mg。
74.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
75.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
76.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是美伐他汀。
77.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿托伐他汀。
78.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
79.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是普伐他汀。
80.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是洛伐他汀。
81.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是西立伐他汀。
82.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是氟伐他汀。
83.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
84.權(quán)利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
85.包含第一量的醛固酮受體拮抗劑與第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑的藥盒。
86.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是特征為具有9α-，11α-取代的環(huán)氧部分的環(huán)氧-甾類型化合物。
87.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
88.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯型化合物。
89.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯。
90.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
91.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
92.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是美伐他汀。
93.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿托伐他汀。
94.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
95.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是普伐他汀。
96.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是洛伐他汀。
97.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是西立伐他汀。
98.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是氟伐他汀。
99.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
100.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
101.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑與所述HMGCo-A還原酶抑制劑以下述重量比存在所述醛固酮受體拮抗劑與所述HMG Co-A還原酶抑制劑的重量比為約10∶1-約1∶2。
102.權(quán)利要求101的藥盒，其中所述重量比為約5∶1-約1∶1。
103.權(quán)利要求101的藥盒，其中所述重量比為約2∶1-約1∶1。
104.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑為約0.05mg-約100mg。
105.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述第一量的醛固酮受體拮抗劑為約0.75mg-約200mg。
106.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
107.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
108.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是美伐他汀。
109.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿托伐他汀。
110.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
111.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是普伐他汀。
112.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是洛伐他汀。
113.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是西立伐他汀。
114.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是氟伐他汀。
115.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
116.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，并且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
全文摘要
用于在個體中治療和/或預(yù)防病癥的新的方法和藥物組合，其中所述方法包括給藥一種或多種HMG Co－A還原酶抑制劑和一種或多種醛固酮受體拮抗劑，所述藥物組合包括一種或多種HMG Co－A還原酶抑制劑和一種或多種所述的醛固酮受體拮抗劑。
文檔編號A61P25/28GK1537019SQ02814557
公開日2004年10月13日 申請日期2002年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月19日
發(fā)明者B·T·凱勒, E·G·麥克馬洪, R·羅查, B T 凱勒, 麥克馬洪 申請人:法瑪西雅公司