專利名稱：單獨(dú)的c-Src抑制劑或其與STI571的組合用于治療白血病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療患有白血病的溫血?jiǎng)游?、特別是人的方法，其包括向所述動(dòng)物施用對(duì)白血病有效量的至少一種可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，特別是此處所提及的那些化合物；涉及治療患有白血病的溫血?jiǎng)游铩⑻貏e是人的方法，其包括向所述動(dòng)物施用對(duì)白血病聯(lián)合治療有效量的(a)至少一種可降低c-Src活性的化合物和(b)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基(piperazino)-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(STI571)；包含(a)至少一種可降低c-Src活性的化合物和(b)STI571或其單甲磺酸鹽以及任選地至少一種可藥用載體的組合，所述組合用于同時(shí)、分別或依次使用；包含這種組合的藥物組合物；可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或(a)和(b)的組合在制備用于延緩白血病的進(jìn)展或治療白血病的藥物中的用途；以及一種商業(yè)包裝或產(chǎn)品，其包含所述(a)和(b)的組合或至少一種可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以及其用于治療白血病的使用說明。
蛋白酪氨酸激酶可催化特定酪氨酸殘基的磷酸化。c-Src蛋白酪氨酸激酶是這類酶的成員之一。令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物、特別是下文所述的化合物可有效對(duì)抗白血病。此外，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)包含(a)至少一種可降低c-Src活性的化合物和(b)STI571或其單甲磺酸鹽的組合在治療白血病中的效果優(yōu)于單獨(dú)使用任一類型的組合伙伴所獲得的效果，即優(yōu)于僅使用此處所述的組合伙伴(a)和(b)的其中之一的單一治療的效果。
所以，在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患有白血病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，其包括向所述?dòng)物施用對(duì)白血病治療有效量的至少一種可抑制Src-蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，在該方法中，所述化合物也可以以其可藥用鹽的形式存在。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患有白血病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，其包括向所述?dòng)物施用對(duì)白血病聯(lián)合治療有效量的(a)至少一種可降低c-Src活性的化合物和(b)STI571。
此外，本發(fā)明涉及包含(a)至少一種可降低c-Src活性的化合物和(b)STI571以及任選地至少一種可藥用的載體的組合，其中的活性成分在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在，所述組合用于同時(shí)、分別或依次使用。
廣義而言，本發(fā)明涉及治療患有白血病的溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ溆绕浒ㄏ蛩鰟?dòng)物施用對(duì)白血病治療有效量的單獨(dú)或與Bcr-Abl抑制劑、尤其是與STI571的組合的至少一種可抑制Src激酶家族成員、尤其是src、yes、hck、fyn、lyn、lck、blk、fgr或Yrk的活性、Btk或Tec激酶家族成員的活性的化合物，或Raf激酶抑制劑例如BAY 43-9006。
此處所用的術(shù)語“白血病”包括但不限于慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)，特別是費(fèi)城(Philadelphia)染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)。優(yōu)選地，此處所公開的方法所要治療的白血病的形式為CML。
此處所用的術(shù)語“治療方法”包括使白血病的進(jìn)展延緩的治療。此處所用的術(shù)語“延緩進(jìn)展”特指向處于白血病前期或早期的患者施用藥物，在所述患者中，例如可診斷出白血病的前癥(preform)或早期形式，或者所述患者處于例如可導(dǎo)致意外的情況下，在該情況下可能罹患相應(yīng)的疾病。
此處所用的術(shù)語“可抑制s-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物”指的是這些化合物在以下所述使用bcr-Abl轉(zhuǎn)染的32D細(xì)胞進(jìn)行的增殖試驗(yàn)中IC50為1至3000nM、優(yōu)選1至500nM。該術(shù)語包括但不限于屬于以下結(jié)構(gòu)類型的化合物吡咯并嘧啶，特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶；嘌呤；吡唑并嘧啶，特別是吡唑并[3，4-d]嘧啶；吡唑并嘧啶，特別是吡唑并[3，4-d]嘧啶；以及吡啶并嘧啶，特別是吡啶并[2，3-d]嘧啶。優(yōu)選地，該術(shù)語涉及WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中所公開的那些化合物，更優(yōu)選地，該術(shù)語涉及式I至VIII的單一化合物，最優(yōu)選涉及式I和V的化合物，尤其是式I化合物。


WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中、每種情況下尤其是化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的終產(chǎn)物中所概括和具體公開的化合物，通過這些公開文件在此引入本申請作為參考。所述化合物可分別按照所引用文件所述方法進(jìn)行制備和施用。式I化合物可按照WO96/10028中所述進(jìn)行制備和配制。WO 97/16452的實(shí)施例111c3公開了式II化合物及其制備。式IV化合物可按照與其類似的方法制備。后兩種化合物都可按照WO 97/16452所述進(jìn)行配制。R.Gamse等人在J.Bone Miner.Res.14(Suppl.1)，1999，S487中討論了式III化合物。式V化合物也稱為PP1.PP1的制備由T.Schindler、F. Sicheri等人在Molecular Cell，1999(3)，639,647中述及。以下文件和其中所引用的文獻(xiàn)中描述了式VI、VII和VIII化合物J.M.Hamby等人，J.Med.Chem.40，1997，2296-2303；R.L.Panek等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.283，1997，1433-1444以及S.R.Klutchko等人，J.Med.Chem.41，1998，3276-3292。
STI571可按照WO 99/03854所述進(jìn)行制備和施用，特別是STI571的單甲磺酸鹽可按照WO 99/03854的實(shí)施例4和6所述進(jìn)行配制。STI571也可以以商標(biāo)為GLIVECTM或GLEEVECTM的市售形式施用。
此處所用的術(shù)語“可降低c-Src活性的化合物”包括但不限于如上所定義的可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制劑，如WO 97/07131和WO 97/08193中所公開的那些SH2相互作用抑制劑。優(yōu)選地，本發(fā)明中可降低c-Src活性的化合物為SH2相互作用抑制劑，或更優(yōu)選為如上所定義的可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。
應(yīng)該明白此處所提及的對(duì)“藥理學(xué)活性化合物”的引用還包括可藥用的鹽。如果可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或組合伙伴(a)或(b)具有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們可形成酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的組合伙伴(a)和(b)也可以與堿形成鹽。此處所提及的藥理學(xué)活性化合物也可以以水合物的形式使用或包含用于結(jié)晶的其它溶劑。STI571，即組合伙伴(b)，優(yōu)選以單甲磺酸鹽的形式用于本發(fā)明。
此外，本發(fā)明涉及治療患有白血病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，其包括向所述?dòng)物施用對(duì)白血病治療有效量的至少一種可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的化合物，該方法中，所述化合物還可以以其可藥用鹽的形式存在。優(yōu)選地，該化合物為式V化合物。
可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物用于治療白血病的效用可例如在以下使用bcr-Abl轉(zhuǎn)染的32D細(xì)胞進(jìn)行的增殖試驗(yàn)中得到證明將Bcr-Abl轉(zhuǎn)染的32D細(xì)胞(32D pGD p210 Bcr-Abl；Bazzoni，G.等人，J.Clin.Invest.(1996)，98(2)，521-528)培養(yǎng)于RPMI 1640(BioConcept，Allschwil，瑞士；cat.No.1-41F01)、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺中。于平底96孔組織培養(yǎng)板中接種，每孔50μL中含有10000個(gè)細(xì)胞。一式三份地加入完全培養(yǎng)基(用于對(duì)照)或連續(xù)三倍稀釋的化合物，使終體積為100μL，并在37℃、5％CO2的條件下將細(xì)胞培養(yǎng)65至72h。每孔加入10μL細(xì)胞增殖試劑WST-1(Roche Diagnostics GmbH；cat.no.1664807)，然后在37℃下培養(yǎng)2h。于440nm處測量顯色程度，顯色程度取決于活細(xì)胞的量。計(jì)算每種化合物的作用，以相對(duì)于對(duì)照細(xì)胞(100％)所獲得數(shù)值(OD440)的抑制百分比表示，并相對(duì)化合物濃度作圖。由劑量響應(yīng)曲線、通過圖的外推計(jì)算IC50。
還可以在IL-3依賴型32D wt細(xì)胞中對(duì)可抑制32D-Bcr-Abl細(xì)胞生長的化合物進(jìn)行試驗(yàn)，以證明所述化合物對(duì)bcr-Abl激酶的專一性并排除化合物的毒性。
包含(a)至少一種可降低c-Src活性的化合物和(b)STI571以及任選地至少一種可藥用載體的組合，其中的活性成分在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在，在下文中被稱為本發(fā)明的組合。
增殖性疾病如白血病的本質(zhì)是多因素性的。在某些情況下，可以將具有不同作用機(jī)制的藥物相組合。然而，僅僅考慮對(duì)具有不同作用模式的藥物進(jìn)行任意組合未必可獲得具有有利作用的組合。
更加令人驚訝的是以下實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)即與僅施用本發(fā)明組合中所使用的藥理學(xué)活性成分其中之一的單一治療相比，施用本發(fā)明的組合不僅可導(dǎo)致有益的作用，特別是協(xié)同治療作用，例如減慢、抑制或逆轉(zhuǎn)白血病的進(jìn)展或?qū)е螺^長的藥物反應(yīng)持續(xù)期，而且可導(dǎo)致更加令人驚訝的有益作用，例如副作用減少、生活質(zhì)量提高和死亡率和發(fā)病率降低。
另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可使用較低劑量的本發(fā)明組合的活性成分，例如不僅需要使用的劑量較小，而且使用頻率較低，或者可使用較低劑量的本發(fā)明組合的活性成分以減少副作用的發(fā)生率。這符合待治療患者的愿望和要求。
本發(fā)明的組合用于治療白血病的效用可例如在如下使用bcr-Abl轉(zhuǎn)染的32D細(xì)胞進(jìn)行的增殖試驗(yàn)中得到證明對(duì)本發(fā)明組合進(jìn)行的利用bcr-Abl轉(zhuǎn)染的32D細(xì)胞的增殖試驗(yàn)按以上所述進(jìn)行，但具有如下的變化以固定比例混合兩種組合伙伴，將三倍連續(xù)稀釋的該混合物或單獨(dú)的組合伙伴加入到如上所述接種于96孔組織培養(yǎng)板的細(xì)胞。使用CalcuSyn，即用于一種或多種藥物的劑量效果分析軟件(由Biosoft發(fā)布，Cambridge)評(píng)估本發(fā)明組合對(duì)32D-bcr-Abl細(xì)胞增殖的作用并將其與單個(gè)組合伙伴的作用相比較。
本發(fā)明的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)是可用抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或本發(fā)明的組合治療的白血病可以是對(duì)使用STI571作為單一活性劑的單一治療具有耐受性的白血病，例如最初對(duì)STI571有響應(yīng)但然后復(fù)發(fā)的患者的白血病。更特別地，可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和本發(fā)明的組合可用于治療處于晚期(急性轉(zhuǎn)化期)CML的患者。
相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇其它相關(guān)試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C明此前和此后所提及的可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或本發(fā)明的組合對(duì)白血病的有利作用?？梢种芻-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或本發(fā)明組合的藥理學(xué)活性可以例如在適宜的臨床研究中得到證明。適宜的臨床研究為例如在晚期白血病患者中進(jìn)行的開放非隨機(jī)、劑量漸增研究。這種研究尤其可證明用本發(fā)明組合所觀察到的協(xié)同作用。可以直接通過這些研究結(jié)果或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的研究設(shè)計(jì)中的變化來確定對(duì)白血病的有利作用。例如，可以施用固定劑量的組合伙伴(b)并逐漸增加組合伙伴(a)的劑量，直到達(dá)到最大耐受劑量?；蛘?，可以進(jìn)行安慰劑對(duì)照、雙盲研究以證明此處所提及的本發(fā)明組合的優(yōu)點(diǎn)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物選自吡咯并嘧啶，特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶類化合物；嘌呤類化合物；吡唑并嘧啶，特別是吡唑并[3，4-d]嘧啶類化合物；吡唑并嘧啶，特別是吡唑并[3，4-d]嘧啶類化合物；以及吡啶并嘧啶，特別是吡啶并[2，3-d]嘧啶類化合物。特別優(yōu)選的是式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII化合物，特別是式I和式V化合物。
特別優(yōu)選的是包含式I化合物和STI571或其可藥用鹽的組合。此外，特別優(yōu)選的是包含式V化合物和STI571或其可藥用鹽的組合。
本發(fā)明還涉及至少一種可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或本發(fā)明的組合用于治療白血病和在制備用于治療白血病的藥物中的用途。
本發(fā)明組合可以是聯(lián)合制劑或藥物組合物。
此處所使用的術(shù)語“聯(lián)合制劑”特別定義了一個(gè)“組分包”，意思是如上所定義的組合伙伴(a)和(b)可各自獨(dú)立地施用或通過具有不同量的組合伙伴(a)和(b)的不同固定組合而施用，即在不同時(shí)間點(diǎn)或同時(shí)施用。那么，組分包的組分可例如同時(shí)施用或按時(shí)間順序間隔施用，即在不同時(shí)間點(diǎn)且以相同或不同的時(shí)間間隔施用組分包的任一部分。非常優(yōu)選地是，所選擇的時(shí)間間隔應(yīng)使聯(lián)合使用各組分對(duì)所治療疾病的效果高于使用組合伙伴(a)和(b)之一所得到的效果。在組合制劑中施用的組合伙伴(a)的總量與組合伙伴(b)的比例可以改變，例如以便解決待治療患者亞群的需要或單個(gè)患者的需要，這些不同的需要可能是由于患者的特定疾病、年齡、性別、體重等而產(chǎn)生。優(yōu)選存在至少一種有利作用，例如組合伙伴(a)和(b)的作用相互增強(qiáng)，尤其是協(xié)同作用，例如強(qiáng)于加合的作用、額外的有益作用、較少的副作用、非有效劑量的組合伙伴(a)和(b)的一種或全部所產(chǎn)生的聯(lián)合治療作用，非常優(yōu)選存在組合伙伴(a)和(b)的強(qiáng)烈協(xié)同作用。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包含對(duì)白血病聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明組合的藥物組合物。該組合物中，組合伙伴(a)和(b)可以以一種聯(lián)合單位劑量形式或以兩種單獨(dú)的單位劑量形式一起、依次或分別施用。單位劑量形式也可以是固定組合。
根據(jù)本發(fā)明，可以根據(jù)本身已知的方式制備用于分別施用組合伙伴(a)和(b)的組合物和以固定組合，即包含至少兩種組合伙伴(a)和(b)的單一蓋侖組合物形式施用的藥物組合物，并且所述藥物組合物是那些適于腸內(nèi)(如口服或經(jīng)直腸)以及腸胃外施用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?的組合物，其包含治療有效量的至少一種單獨(dú)或與一種或多種可藥用載體、特別是適于腸內(nèi)或腸胃外施用的載體組合的藥理學(xué)活性組合伙伴。
新的藥物組合物含有例如約10％至約100％、優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于聯(lián)合治療的、可用于腸內(nèi)或腸胃外施用的藥物制劑為例如那些單位劑量形式的藥物制劑，如糖衣片、片劑、膠囊或栓劑，此外還可以是安瓿劑。如果沒有另外指明，這些藥物制劑可按照本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干工序制備?？梢韵胍?，單一劑量的每種劑量形式中所含有的組合伙伴的單位含量本身不必構(gòu)成有效量，因?yàn)橥ㄟ^施用多個(gè)劑量單位可以達(dá)到所需的有效量。
特別地，治療有效量的本發(fā)明組合中的每種組合伙伴可以同時(shí)或以任何順序依次施用，并且這些組分可以分別或作為固定組合施用。例如，本發(fā)明的治療白血病的方法可以包括以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選協(xié)同有效量，例如以相應(yīng)于此處所述量的日劑量同時(shí)或以任意順序依次(i)施用游離或可藥用鹽形式的組合伙伴(a)和(ii)施用游離或可藥用鹽形式的組合伙伴(b)。本發(fā)明組合的單個(gè)組合伙伴可以在治療期間的不同時(shí)間分別施用或以分開的或單一的組合形式并行施用。此外，術(shù)語“施用”還包括使用可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成組合伙伴本身的組合伙伴的前藥。因此應(yīng)將本發(fā)明理解為包括所有這些同時(shí)或交替治療的方案，并且術(shù)語“施用”應(yīng)作相應(yīng)的解釋。
本發(fā)明組合中所用的每種可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和組合伙伴的有效劑量可以隨所使用的特定化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性而變化。因此，本發(fā)明組合的劑量方案是根據(jù)包括施用途徑和患者的腎肝功能在內(nèi)的各種因素而選擇的。普通的內(nèi)科醫(yī)生、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)可以容易地確定并開出預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或阻止病情進(jìn)展所需的單個(gè)活性成分的有效量。為了在使活性成分的濃度處于可產(chǎn)生療效但不產(chǎn)生毒性的范圍內(nèi)的過程中獲得最佳的精密度，需要基于活性成分到達(dá)目標(biāo)位點(diǎn)的動(dòng)力學(xué)的方案。
N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺單甲磺酸鹽優(yōu)選以約5至850mg/天、更優(yōu)選25至600mg/天、最優(yōu)選100至300mg/天的劑量施用于人體。除非本文另外指明，所述化合物優(yōu)選每天施用1至4次?？梢种芻-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物例如式I化合物優(yōu)選以約100至2000mg/天、更優(yōu)選500至1500mg/天，例如1000mg/天的劑量經(jīng)口服施用于人體。
如果使用BAY 43-9006作為組合伙伴，其優(yōu)選經(jīng)口服施用，劑量為不超過800mg，每天兩次。
而且，本發(fā)明提供了一種商業(yè)包裝，其包含本發(fā)明的組合作為活性成分以及其用于治療白血病的使用說明。
權(quán)利要求
1.一種組合，其包含a)至少一種可降低c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和(b)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺以及任選地至少一種可藥用的載體，其中的活性成分在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在，所述組合用于同時(shí)、分別或依次使用。
2.權(quán)利要求1的組合，其中可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物選自式I化合物 和式V化合物
3.權(quán)利要求1或2的組合，其中的化合物(b)以單甲磺酸鹽的形式使用。
4.權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)的組合，其用于治療性或診斷性治療動(dòng)物或人體。
5.權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)的組合在制備用于治療白血病的藥物中的用途。
6.治療患有白血病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，其包括向所述?dòng)物施用對(duì)白血病治療有效量的單獨(dú)或與Bcr-Abl抑制劑組合的至少一種可抑制Src激酶家族、Btk激酶家族、Tec激酶家族成員活性的化合物或者Raf激酶抑制劑。
7.治療患有白血病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，其包括向所述?dòng)物施用對(duì)白血病治療有效量的至少一種可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，該方法中的所述化合物也可以以其可藥用鹽的形式存在。
8.權(quán)利要求7的方法，其中可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物選自式I化合物 和式V化合物
9.治療患有白血病的溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ浒ㄏ蛩鰟?dòng)物施用對(duì)白血病聯(lián)合治療有效量的(a)至少一種可降低c-Src活性的化合物和(b)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺。
10.權(quán)利要求9的方法，其中可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物選自式I化合物 和式V化合物
11.治療患有白血病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，其包括向所述?dòng)物施用對(duì)白血病治療有效量的至少一種可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的化合物，該方法中的所述化合物也可以以其可藥用鹽的形式存在。
12.權(quán)利要求11的方法，其中可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的化合物為式V化合物
13.權(quán)利要求6、7、9或11的方法，其中所述白血病對(duì)使用N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺作為唯一活性劑的單一治療具有耐受性。
14.權(quán)利要求6、7、9或11的方法，其中所述白血病為慢性髓性白血病。
15.可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物在制備用于治療白血病的藥物中的用途。
16.可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的化合物在制備用于治療白血病的藥物中的用途。
17.藥物組合物，其包含對(duì)白血病聯(lián)合治療有效量的權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)的組合以及至少一種可藥用的載體。
18.一種商業(yè)包裝，其包含至少一種c-Src蛋白酪氨酸激酶活性抑制劑以及其用于治療白血病的使用說明。
19.一種商業(yè)包裝，其包含游離形式或可藥用鹽形式的(a)至少一種可降低c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和(b)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，以及用于其在治療白血病的過程中同時(shí)、分別或依次使用的使用說明。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含(a)至少一種可降低c－Src活性的化合物和(b)N－{5－[4－(4－甲基－哌嗪子基－甲基)－苯甲酰基氨基]－2－甲基苯基}－4－(3－吡啶基)－2－嘧啶－胺或其單甲磺酸鹽的組合；涉及含有所述組合的藥物組合物；以及涉及治療患有白血病、特別是慢性髓性白血病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，其包括向所述?dòng)物施用單獨(dú)或與Bcr－Abl抑制劑、特別是N－{5－[4－(4－甲基－哌嗪子基－甲基)－苯甲?；被鵠－2－甲基苯基}－4－(3－吡啶基)－2－嘧啶－胺組合的至少一種可抑制Src激酶家族、Tec激酶家族成員活性的化合物或Raf抑制劑，尤其是可抑制c－Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或可同時(shí)抑制c－Src蛋白酪氨酸激酶活性和Bcr－Abl酪氨酸激酶活性的化合物。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1523991SQ02813696
公開日2004年8月25日 申請日期2002年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月10日
發(fā)明者N·J·多納托, N J 多納托, D·法布羅, 悸, P·W·曼利, 曼利, J·梅斯坦, 固, M·瓦爾穆特, 綠, M·哈勒克, 湛, M·塔爾帕斯, 了, J·吳 申請人:諾瓦提斯公司, Gsf國家環(huán)境與健康研究中心有限公司, 德克薩斯州大學(xué)系統(tǒng)董事會(huì)