專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于經(jīng)由粘膜表面施用藥物，特別是親脂性藥物的藥物制劑。
口服和吞咽的藥物首先被吸收到充滿胃腸道的血液中。來自GI區(qū)域的靜脈血流進(jìn)入充滿肝臟的血液中。這意味著從胃腸道的腔吸收的藥物被立即輸送到肝臟—身體的主要解毒器官中。除了保護(hù)肌體不攝入毒素之外，肝臟還以相同的方式代謝被處理的藥物。來自肝臟的血液隨即經(jīng)由肝門靜脈回到心臟的左側(cè)，并到達(dá)系統(tǒng)循環(huán)的其余部分。這種經(jīng)由肝臟的首過可導(dǎo)致高比例的攝入藥物被除去。該首過效應(yīng)對(duì)于一些藥物比其它藥物更為明顯；就大麻素(cannabinoids)來說，攝入劑量的90％以上在首過中被除去。
消化道的一些區(qū)域具有不涉及經(jīng)由肝臟的首過的靜脈血流。這些區(qū)域(頰腔粘膜、舌下和鼻腔、以及末端直腸)直接流到心臟的左部。這種首過效應(yīng)的避免是使用頰、鼻和舌下給藥劑型以及栓劑的基本原理。這些劑型每一種都有如下的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)栓劑受到衛(wèi)生和患者依從性的限制。
用于施用給鼻粘膜的制劑可引起疼痛和反射性噴嚏，并且在極端的情況下引起鼻粘膜的刺激和損傷。
舌下劑型可刺激唾液的流出，并且當(dāng)產(chǎn)生大量唾液時(shí)，患者很難避免吞咽。頰給藥制劑可受到同樣的限制。
舌下和頰給藥制劑取決于藥物從親水性賦型劑向舌下粘膜或頰粘膜的有效輸送。藥物經(jīng)由間隙在上皮細(xì)胞之間或者經(jīng)由上皮細(xì)胞的輸送主要受藥物脂溶性的控制。當(dāng)藥物是水不溶性的時(shí)，則這就是從舌下區(qū)域吸收的進(jìn)一步障礙。因此，對(duì)于口服并吞咽的親脂性藥物例如大麻(cannabis)和大麻素，存在著身體和生理方面的限制。
本發(fā)明涉及特別適用于經(jīng)由粘膜表面例如舌下粘膜或頰粘膜施用親脂性藥物的制劑。
因此，按照本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了用于經(jīng)由粘膜表面施用親脂性藥物的藥物制劑，其中包含至少一種親脂性藥物和至少一種自乳化劑，其中在水合后所述制劑形成含有親脂性藥物的能夠粘附于粘膜表面上并使藥物得到控制釋放的乳液。
通過直接試驗(yàn)已經(jīng)證明，在被配制成自乳化制劑時(shí)，親脂性藥物可有效地與吸收粘膜緊密地接觸。
在本發(fā)明的上下文中，下列術(shù)語應(yīng)當(dāng)理解為具有以下的含義“自乳化劑”是這樣的物質(zhì)，當(dāng)與另一個(gè)相一起存在時(shí)，能以最小的能量要求形成乳液。相反，與自乳化劑相對(duì)應(yīng)的乳化劑是需要額外的能量來形成乳液的物質(zhì)。就本文所公開的噴霧劑來說，在與另一個(gè)相(唾液)接觸時(shí)自乳化作用就會(huì)發(fā)生。
“主要”(自)乳化劑是其主要功能是起(自)乳化劑作用的乳化劑。
輔助(自)乳化劑是其輔助功能是起(自)乳化劑作用的乳化劑。輔助(自)乳化劑可以有另外的功能，例如，起增溶劑或增粘劑作用。
自乳化劑一般是可溶性肥皂、鹽或硫酸化醇，尤其是非離子型表面活性劑或季化合物。這些乳化劑通常稱為自乳化級(jí)(SE級(jí))，例如SE級(jí)甘油單油酸酯和SE級(jí)甘油單硬脂酸酯。
“親水親油平衡”(HLB)系統(tǒng)—表面活性分子的親水和親油部分之間的平衡被用做選擇和分類乳化劑的合理方法的基礎(chǔ)。在HLB系統(tǒng)中，每一種乳化劑被賦予一個(gè)1至20的數(shù)值(見PharmaceuticalCodex)。具有3到6的HLB值的乳化劑是親脂性的，并形成油包水型乳液，而8到18的值則表示主要是親水性的特征，并形成水包油型乳液。用于本發(fā)明的優(yōu)選的乳化劑一般表現(xiàn)出8至18的HLB值。
令人驚奇的是，本發(fā)明制劑并不產(chǎn)生反射性唾液分泌，因?yàn)橥僖悍置谖锉晃盏接?jì)量單位內(nèi)，并在原位形成乳化實(shí)體。此外，如此形成的實(shí)體粘附到粘膜表面—一般是頰和/或舌下粘膜上，并在粘膜表面上形成一個(gè)層，由此提供了控制釋放制劑。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑不是由推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的氣霧劑或液體噴霧劑。
用于口咽遞送大麻素的液體制劑的制備引起了很多問題。首先，每0.1ml液體制劑必須遞送至少1.0mg、更優(yōu)選至少2.5mg、甚至更優(yōu)選至少5mg大麻素，來以單位劑量達(dá)到治療效果。由于這一點(diǎn)，患者可能需要以最多6次劑量服用高達(dá)120mg/天，平均約40mg/天的大麻素。
對(duì)于舌下或頰給藥，這意味著，如果要使活性組分透過粘膜被吸收，需要在不被患者吞咽的量的制劑中遞送該量的活性組分。
盡管這樣的量可通過將大麻素溶解在作為溶劑的乙醇中而達(dá)到，但高濃度的乙醇會(huì)引起刺痛感并超出耐受限度。
因此需要使用助溶劑以降低乙醇的量，同時(shí)仍然能夠使得足量的大麻素被溶解。
本申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，助溶劑的選擇是受限制的，并且應(yīng)當(dāng)選自i)起溶解增強(qiáng)劑作用的助溶劑，或ii)具有足以使足夠的大麻素溶解在單位劑量中，即以至少1.0mg/0.1ml制劑的濃度溶解在單位劑量中的增溶作用，并且使存在的溶劑的量降低至在患者耐受限度內(nèi)的水平的助溶劑。
對(duì)于上面的i)，特別合適的助溶劑是聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyethylene castor oil)衍生物，特別是cremophor。
對(duì)于上面的ii)，特別合適的助溶劑是丙二醇和甘油。
最優(yōu)選地，本發(fā)明制劑是固體劑型，例如固體凝膠劑(例如柔軟但具有形穩(wěn)定性的凝膠劑)、錠劑(pastille)、壓縮片劑、糖錠劑、膠囊等，或凝膠噴霧劑。
劑量單位在組成方面優(yōu)選是均勻的，但本發(fā)明范圍也包括由不同組成的層形成的多層劑量單位，例如在實(shí)施例中描述的雙層片劑和凝膠劑，其中不同的層含有不同的活性組分和/或表現(xiàn)出不同的釋放特性。
凝膠噴霧制劑也可包括一種或多種溶劑和任選一種或多種助溶劑。
可用于凝膠噴霧制劑的合適溶劑包括乙醇。合適的助溶劑包括甘油。
根據(jù)粘度可以將凝膠噴霧劑與“液體”制劑區(qū)分開來。凝膠噴霧劑通常比簡(jiǎn)單的乙醇溶液粘稠。典型地，凝膠噴霧劑的粘度在10,000-20,000厘泊的范圍內(nèi)。
可以包括到本發(fā)明制劑中的合適自乳化劑特別包括在表2中作為主要和次要乳化劑顯示的那些物質(zhì)。優(yōu)選的自乳化劑包括甘油單油酸酯和甘油單硬脂酸酯(特別是自乳化級(jí))。對(duì)于甘油單油酸酯和甘油單硬脂酸酯(不是自乳化級(jí)的)，通常加入例如少量的堿以產(chǎn)生“自乳化”劑。
對(duì)于固體制劑，包含在制劑中的自乳化劑的總量?jī)?yōu)選至少為制劑的5％w/w，更優(yōu)選至少為制劑的10％w/w。
對(duì)于凝膠噴霧制劑，包含在制劑中的自乳化劑的總量?jī)?yōu)選至少為制劑的2％w/w，更優(yōu)選至少為制劑的5％w/w。
自乳化劑的總量一般以與包含在制劑中的活性成分(親脂性藥物)的總量成比例的方式變化；活性成分的量越大，自乳化劑的量就越大。本發(fā)明制劑意欲提供其量大于1％的活性組分。最優(yōu)選地，自乳化劑與活性組分的相對(duì)比例應(yīng)當(dāng)在1％自乳化劑/10％活性成分至1％自乳化劑/5％活性成分之間。還可以改變自乳化劑的總量以制得在口中具有所要求的溶解/崩解特性的制劑，因?yàn)橥ㄟ^試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，增加自乳化劑的量具有增加溶解/崩解時(shí)間的效應(yīng)(見實(shí)施例14)。
本發(fā)明制劑還可以包含一種或多種增粘劑(增加粘度的物質(zhì))。合適的增粘劑包括在下表2中列出的那些。
優(yōu)選地，增粘劑不是氧化乙烯與氧化丙烯的嵌段共聚物。更優(yōu)選地，增粘劑不是非離子型表面活性劑。在后一情況下，這些制劑可以含有是非離子型表面活性劑的自乳化劑，但還含有至少一種不是非離子型表面活性劑的增粘劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，制劑可以包含至少一種通過存在于唾液中的酶的作用而溶解的增粘劑。這樣的增粘劑的實(shí)例包括可通過唾液淀粉酶的作用而被溶解的淀粉，例如預(yù)凝膠化淀粉。
包含對(duì)酶分解敏感的增粘劑可導(dǎo)致在原位形成包含親脂性藥物的塊團(tuán)，這種塊團(tuán)具有從頰腔和舌下粘膜實(shí)現(xiàn)最佳吸收的特性。這具有使固體凝膠得以迅速溶解(在例如幾分鐘內(nèi)溶解)的優(yōu)點(diǎn)。
已有多種親水性增粘劑用于藥物制劑，并且已知由這些物質(zhì)的水合作用形成的凝膠可具有表面電荷。表2列出了具有這種性質(zhì)的一些物質(zhì)(但不限制本發(fā)明的范圍)，并指出了已獲得機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于口服制劑的那些。該表還指出了已知的表面電荷的正負(fù)號(hào)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，制劑可包含至少一種當(dāng)水合后形成具有正表面電荷的凝膠的增粘劑和至少一種當(dāng)水合后形成具有負(fù)表面電荷的凝膠的增粘劑。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，制劑可包含至少一種當(dāng)水合后形成具有正表面電荷的凝膠且為明膠或甘油明膠的增粘劑，和至少一種當(dāng)水合后形成具有負(fù)表面電荷的凝膠且為淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、阿拉伯膠(acacia)或聚葡萄糖的增粘劑。
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過產(chǎn)生相反電荷的凝膠的物質(zhì)的選擇混合，特別是通過用存在于唾液中的淀粉分解酶來增溶至少一種組分，能夠調(diào)節(jié)所得混合物的溶解特性和控制藥物從制劑中的釋放的速度。
通過改變?cè)稣硠┑目偭?，以及還通過改變形成帶正和負(fù)表面電荷的凝膠的材料的比例，可調(diào)整劑型的物理特性。一般情況下，增加帶正電荷的增粘劑(例如明膠或甘油明膠)的相對(duì)量具有減緩在口中溶解/分散的效應(yīng)，反之，增加帶負(fù)電荷的增粘劑(例如淀粉或預(yù)凝膠化淀粉)的相對(duì)量具有加快在口中溶解/分散的效應(yīng)(見實(shí)施例14)。因此，可以改變包含在制劑中的帶正和負(fù)電荷的增粘劑的比例，以產(chǎn)生表現(xiàn)出所需釋放特性的劑型。
對(duì)于固體劑型，包含在制劑中的增粘劑(包括任何凝膠劑)的總量?jī)?yōu)選大于制劑的60％w/w。
對(duì)于凝膠噴霧劑型，包含在制劑中的增粘劑的總量?jī)?yōu)選大于制劑的1％w/w，最優(yōu)選大于制劑的2％w/w。包含在凝膠噴霧制劑中的優(yōu)選的增粘劑包括例如羧甲基纖維素。
如果適當(dāng)?shù)脑挘景l(fā)明制劑中還可以包含另外的賦型劑。例如，本發(fā)明制劑可包含一種或多種抗氧化劑。優(yōu)選的抗氧化劑包括α-生育酚、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁羥茴醚(BHA)等。制劑還可以包含一種或多種著色劑。合適的著色劑包括例如姜黃素或葉綠素。
實(shí)施例舉例說明了這樣的制劑，它們使強(qiáng)親脂性藥物通過頰和舌下上皮粘膜的吸收達(dá)到最佳，并產(chǎn)生實(shí)現(xiàn)最佳治療作用所需的藥動(dòng)學(xué)特性。這樣的制劑含有至少一種自乳化組分，所述自乳化組分在與唾液接觸時(shí)形成粘稠的乳液，這樣的乳液可逆性地粘著到粘膜上而不引起刺激或損傷或刺激過多唾液分泌。當(dāng)把劑型放入上頜或下頜窩或置入舌下時(shí)，它水合并粘著到粘膜上。所形成的水合、乳化的塊團(tuán)與大面積的頰和舌下粘膜保持接觸，并在一段時(shí)間內(nèi)釋放藥物。
制劑的控制釋放特性，即崩解時(shí)間可以通過改變包含在制劑中的賦形劑的相對(duì)量，特別是自乳化劑和增粘劑，如果存在的話，的量來改變。因此，可以改變崩解特性以與包含在制劑中的親脂性藥物的類型相適合，因?yàn)橹苿┡c粘膜表面保持一段足夠時(shí)間的接觸，以基本上讓所有親脂性藥物通過粘膜表面吸收到全身循環(huán)中是合乎需要的。親脂性藥物的吸收速度顯然取決于藥物的性質(zhì)。對(duì)于大麻素，通過頰或舌下粘膜的大量吸收用大約10分鐘能達(dá)到。因此，這就要求遞送大麻素的任何制劑至少在這一時(shí)間基本上保持完整并與粘膜表面接觸。
最優(yōu)選地，本發(fā)明制劑將在0.1-60分鐘內(nèi)完全崩解，更優(yōu)選在0.5-15分鐘內(nèi)，但在至少90分鐘內(nèi)崩解的在本發(fā)明范圍內(nèi)的制劑已經(jīng)制得。
表1列出了可包含在本發(fā)明制劑中的藥物的實(shí)例。化合物的種類以黑體字表示出。化合物的實(shí)例是為了舉例說明而不是限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，具有小于10mg的單位劑量的化合物最便于以如實(shí)施例6所述的小片劑形式給藥。當(dāng)單位劑量較大時(shí)，化合物最便于包含在可提供較高單位劑量的藥物的凝膠制劑中。
表1
表2列出了可包含在內(nèi)以在劑量單位與唾液接觸時(shí)產(chǎn)生適當(dāng)粘度的可藥用賦形劑和賦形劑的類型(不是限制本發(fā)明)。可通過熔化或壓縮到可密封的模子中來形成劑型以排除光和空氣。
表2列出了可用于產(chǎn)生乳化作用、粘膜粘著以及增加粘度的化合物種類和物質(zhì)的實(shí)例。方便起見，標(biāo)記成主要(1°)或輔助(2°)乳化劑。很多物質(zhì)可單獨(dú)或聯(lián)合使用以發(fā)揮主要或輔助乳化劑的作用。
表2
M-主要藥典中的專刊F-在FDA非活性組分指南中接受的R-在UK或歐洲獲得許可的包含在非胃腸道施用的藥物中的G-通常被認(rèn)為是安全的依據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了用于經(jīng)由粘膜表面施用親脂性藥物的藥物制劑，所述制劑包含至少一種親脂性藥物、至少一種溶劑、至少一種優(yōu)選也是增溶劑的助溶劑和至少一種自乳化劑，其中在水合時(shí)，所述制劑形成含有親脂性藥物的乳液，該乳液能夠粘著到粘膜表面上并使藥物得以有控制地釋放，所述制劑的特征在于，存在于制劑中的溶劑和助溶劑的總量大于制劑的55％w/w。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該制劑可以是液體劑型，例如氣霧劑、液體噴霧劑或滴劑。因此，可將在粘著到粘膜上足夠時(shí)間以讓親脂性藥物吸收的自乳化制劑中把親脂性活性組分遞送到粘膜表面上的技術(shù)原理推廣到液體劑型中。優(yōu)選的實(shí)施方案是經(jīng)由泵作用噴霧施用的液體制劑。
當(dāng)用于遞送大麻素時(shí)，發(fā)現(xiàn)泵作用噴霧劑是特別有益的。事實(shí)上，以前人們認(rèn)為泵作用噴霧劑不適合于藥物遞送，并將注意力集中于包括推進(jìn)劑的溶劑系統(tǒng)方面。
盡管已經(jīng)認(rèn)識(shí)到這樣的系統(tǒng)有缺陷，包括遞送速度，但本領(lǐng)域技術(shù)人員還是嘗試著通過改變噴嘴減緩?fù)七M(jìn)劑來解決此類問題。本申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過使用具有其制劑的泵噴霧劑，他們能夠產(chǎn)生其中顆粒的平均氣動(dòng)粒徑為15至45微米，更優(yōu)選為20至40微米，平均大約33微米的噴霧。這與當(dāng)使用加壓系統(tǒng)遞送時(shí)平均氣動(dòng)粒徑為5至10微米的顆粒形成對(duì)比。
事實(shí)上，由本申請(qǐng)人進(jìn)行的比較試驗(yàn)顯示，這樣的泵作用噴霧系統(tǒng)具有能夠?qū)⒒钚猿煞诌f送到靶區(qū)域內(nèi)較大表面積上的優(yōu)點(diǎn)。這可參照實(shí)施例2來舉例說明。
已經(jīng)通過直接實(shí)驗(yàn)證實(shí)了顆粒分布和噴霧面積的差異。將如實(shí)施例12中描述的制劑填充到泵作用噴霧裝置(Valois瓶型VP7100驅(qū)動(dòng)的)。將同樣的制劑填充到以HFA 134a為動(dòng)力的加壓容器中。
從以與噴射行程方向成直角放置的薄紙片以50ml的距離將兩個(gè)容器排放。然后對(duì)著光目測(cè)觀察在這兩種情況下由100μl排放量所產(chǎn)生的噴霧圖案。在這兩種情況下，排放圖案都是圓形，并且測(cè)量設(shè)置如下
加壓噴霧在區(qū)域的中心產(chǎn)生匯集的液體。泵作用噴霧則形成更平坦的匯集圖案和較小的“彈回(bounce back)”。泵作用噴霧所覆蓋的面積也大得多。進(jìn)行該試驗(yàn)的條件與裝置的實(shí)際使用有關(guān)。與加壓噴霧相比，使用PAS可達(dá)到更寬廣的頰粘膜面積。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在不存在推進(jìn)劑的制劑中，溶劑和助溶劑的總量大于制劑的65％ww，更優(yōu)選大于制劑的70％w/w，更優(yōu)選大于制劑的75％w/w，更優(yōu)選大于制劑的80％w/w，更優(yōu)選大于制劑的85％w/w。溶劑和助溶劑在制劑的總量最優(yōu)選為制劑的80％w/w-95％。
用于制劑中的優(yōu)選溶劑是低級(jí)烷基(C1-C4)醇，最優(yōu)選乙醇。
用于制劑中的優(yōu)選助溶劑包括丙二醇、甘油、macrogols以及也是增溶劑的助溶劑，也是增溶劑的助溶劑的優(yōu)選實(shí)例是聚氧化氫化蓖麻油。對(duì)于包含在制劑中的“增溶劑”和“自乳化劑”是同一化學(xué)物質(zhì)這種情況，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本申請(qǐng)的上下文中，術(shù)語“增溶劑”指的是優(yōu)選增加制劑內(nèi)活性組分(即親脂性藥物)的溶解性的物質(zhì)。在依據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面的制劑中，可以包含增溶劑以克服改善活性組分(親脂性藥物)在含有有限量乙醇的制劑中的溶解度這個(gè)問題。因此，加入增溶劑通常具有這樣的作用增加可摻入到制劑中的活性組分的量，同時(shí)保持患者的忍受性。
其中親脂性藥物包含一種或多種大麻素的制劑特別好地例證了包括助溶劑的優(yōu)點(diǎn)。通常大麻素在很多溶劑中具有有限的溶解度，這就限制了可摻入到藥物制劑中的大麻素的量。例如，含有乙醇和推進(jìn)劑的氣霧噴霧劑僅能穩(wěn)定0.7mg THC/0.1ml液體制劑。因此，必須將這些制劑多次施用給患者以達(dá)到活性大麻素的藥物有效劑量。如本發(fā)明所述，加入與標(biāo)準(zhǔn)推進(jìn)劑相比是更好的增溶劑的助溶劑例如丙二醇、甘油、macrogol或聚氧氫化蓖麻油(polyoxy hydrogenated castoroils)，能夠摻入更多的活性大麻素，這又意味著能夠在單次施用的制劑中施用藥物適當(dāng)劑量的大麻素。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，制劑含有作為溶劑的乙醇和作為助溶劑的丙二醇。在該實(shí)施方案中，存在于制劑中的乙醇與丙二醇的比例優(yōu)選為4∶1-1∶4，最優(yōu)選為1∶1。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案里，制劑含有作為溶劑的乙醇和作為助溶劑/增溶劑的聚氧氫化蓖麻油(最優(yōu)選為cremophor RH40)。在該實(shí)施方案中，存在于制劑中的聚氧氫化蓖麻油的量?jī)?yōu)選為存在于制劑中的聚氧氫化蓖麻油和乙醇的總量(％w/w)的5％-55％w/w，更優(yōu)選20％-40％w/w，最優(yōu)選為30％w/w。聚氧氫化蓖麻油和乙醇的總量可以最高達(dá)制劑的97％w/w。
可包含在該制劑中的合適的自乳化劑是在表2中列出的那些，并且在上文中結(jié)合本發(fā)明的第一方面描述過。最優(yōu)選的是甘油單油酸酯和甘油單硬脂酸酯(優(yōu)選自乳化級(jí))。
在該制劑中，自乳化劑的總量?jī)?yōu)選大于制劑的1％w/w。
制劑中可包含其它賦形劑，例如如上所述的抗氧化劑、調(diào)味劑等。最優(yōu)選地，制劑不含任何推進(jìn)劑，如普遍存在于由推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的氣霧制劑中的那些推進(jìn)劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可使本發(fā)明的液體和凝膠噴霧制劑適于施用給頰粘膜。
作為直接研究的結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在一些情況下，將藥物施用到舌下粘膜表面上可能會(huì)有一定限制，從而限制了舌下給藥的有用性。一些高脂溶性藥物(包括大麻素和大麻提取物)只能通過溶入(主要)非水溶劑中才能實(shí)現(xiàn)溶解。這些溶劑例如丙二醇、乙醇(加入或不加入二醇)和增溶劑是可以藥用的，但在滴或噴到舌下粘膜上時(shí)會(huì)產(chǎn)生灼熱刺痛感(并取決于乙醇的濃度)。如此產(chǎn)生的刺激感覺可引起反射性吞咽。結(jié)果是一定比例的劑量由于吞咽反射的刺激作用而因此被吞咽。不同比例的劑量從在口咽水平下的GIT被吸收，并且由于首過效應(yīng)而導(dǎo)致吸收變化。這些因素導(dǎo)致假定是舌下途徑的藥物吸收的變化。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將溶液或可乳化制劑以滴劑或優(yōu)選泵作用噴霧劑的形式直接施用到頰表面上解決了首過問題，并且還有如下很多意想不到的優(yōu)點(diǎn)(1)當(dāng)把常規(guī)加壓氣霧劑直接噴到口咽空間內(nèi)時(shí)，可以看到顆粒霧團(tuán)從口中逸出，這表明了藥物損失。通過直接噴霧到遠(yuǎn)離舌下區(qū)域的頰表面上，可以避免這個(gè)問題。這個(gè)問題可以通過使用泵作用、手動(dòng)操作的噴霧器(PAS)而得到更為徹底的解決。PAS是在低壓狀態(tài)下操作，產(chǎn)生具有較大平均氣動(dòng)直徑的霧團(tuán)(即15-45微米)，并且能夠直接噴到頰而不是口中的舌下區(qū)域；(2)避免不可接受的刺痛感或使之降低到最低程度(頰粘膜在這方面的敏感性比舌下區(qū)域弱)；(3)與頰表面接觸的藥物的劑量基本上固定，使從該部位的吸收不受正常唾液分泌的影響。施藥后，頰粘膜回復(fù)到它的與上頜骨或下頜骨的外齒齦表面并列的正常位置，并在此處保持一個(gè)與吸收表面接觸的袋；(4)使由于吞咽造成的劑量損失降低到最低程度。頰給藥不會(huì)刺激吞咽反射，并且因?yàn)樗幬锸窃谝粋€(gè)封閉的空間，患者能夠吞咽正常產(chǎn)生的唾液而不影響頰袋；(5)對(duì)于大麻素，舌下和頰制劑的吸收曲線下面積(AUC)是類似的。頰給藥后，大麻素的主要(11-羥基-)代謝物的量顯著減少。這證實(shí)了，與從舌下區(qū)域吸收相比，有更大比例的大麻素/活性組分通過粘膜被吸收。使用下文描述的頰制劑(見實(shí)施例12)后，與從舌下粘膜的吸收相比，從頰粘膜的吸收程度要更高。
親脂性藥物的性質(zhì)實(shí)施例舉例說明了由難處理的、親脂性藥物例如大麻素或硝酸甘油(GTN)制成舌下和頰制劑的方法。然而，本發(fā)明的應(yīng)用并不限于這類活性成分，并且表1按照分類列出了若干活性成分和可依據(jù)本發(fā)明配制的個(gè)體藥物。
如果藥物是水溶性的，就可以將藥物分散在頰腔和舌下粘膜的上皮上。如果該藥物分子(如果已經(jīng)電離的話)具有適宜的電離常數(shù)，它就可以通過上皮而被吸收到循環(huán)系統(tǒng)中。不帶電荷的脂類分子，如果使其與粘膜緊密接觸，只能進(jìn)入和通過口咽粘膜。
如果藥物是水不溶性的，油性物質(zhì)在口腔水性環(huán)境中的分散是不均勻的。當(dāng)油性藥物與粘膜密切接觸時(shí)，就有機(jī)會(huì)通過上皮吸收。然而，油性物質(zhì)通常具有令人不舒服的口感，因此需要將其配制成制劑以克服這個(gè)問題。對(duì)于大多數(shù)患者來說，乳劑比油具有更易接受的口感。因此改善了患者依從性(即暫時(shí)禁戒吞咽)。
大麻素—大麻的活性成分，溶于高度非極性溶劑(即溶入諸如氯仿、二氯甲烷和高濃度醇這樣的物質(zhì))；在二醇中它們也具有有限的溶解度。這些溶劑當(dāng)中某些是不可藥用的，并且可藥用溶劑需要以高濃使用以生成可施用于口腔粘膜的溶液。對(duì)于可用常規(guī)藥物配制方法來給予的劑量，在某些這類溶劑中的溶解度給其施加了上限。
為了從舌下/頰粘膜吸收，讓大麻素與粘膜細(xì)胞的表面緊密接觸是必須的。要達(dá)到這樣的程度，制劑必須是“可濕潤(rùn)的”。四氫大麻酚(THC)在室溫是油性液體；大麻二酚是油溶性固體。二者在含水賦形劑中的溶解度都非常低。
通過直接實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有至少一種自乳化表面活性劑的大麻素制劑會(huì)在幾秒鐘內(nèi)—即產(chǎn)品一經(jīng)唾液濕潤(rùn)—令人驚奇地產(chǎn)生水包油(o/w)乳液?？蓪⑷芜x具有粘附特性的增粘劑加到制劑中以保證所形成的乳液粘著到頰腔的上皮上?；谔妓衔锏脑稣硠┰谕僖褐斜坏矸勖附到?，形成增粘劑的組合，這樣使粘性隨著在頰腔中的停留時(shí)間而逐漸降低。通過例如讓乙醇水平降低，也可以利用一些增強(qiáng)含有大麻素的制劑的二醇和糖醇的作用。速溶性糖會(huì)加速溶解作用。當(dāng)需要使用非生齲性增溶劑時(shí)，優(yōu)選使用糖醇。
因此，依據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供了用于經(jīng)由粘膜表面施用親脂性藥物的藥物制劑，所述制劑含有至少一種親脂性藥物和至少一種自乳化劑，其中在水合時(shí)，所述制劑形成含有親脂性藥物的、能夠粘著到粘膜表面上并讓藥物控制釋放的乳液，其中所述親脂性藥物是至少一種得自大麻植物的提取物。
如the Guidance for Industry Botanical Drug Products DraftGuidance，August 2000，US Department of Health and HumanServices，F(xiàn)ood and Drug Administration Centre for DrugEvaluation and Research中所定義的那樣，“植物提取物”是得自植物材料的提取物。
“植物材料”定義為植物或植物部分(即皮、木、葉、莖、根、花、果實(shí)、種子、漿果或它們的部分)以及分泌物。
術(shù)語“大麻植物”包括野生類型大麻(Cannabis sativa)及其變種，包括天然含有不同量個(gè)別大麻素的大麻化學(xué)變型(chemovars)，大麻(Cannabis sativa)亞種indica，包括變種var.indica和var.Kafiristanica，印度大麻以及是其遺傳雜交(genetic crosses)、自雜交(self-crosses)或其雜種(hybrids)結(jié)果的植物。因此，術(shù)語“大麻植物材料”應(yīng)當(dāng)理解為包括來源于一種或多種大麻植物的植物材料。為了避免疑問，特此強(qiáng)調(diào)“大麻植物材料”包括干的大麻生物質(zhì)(biomass)。
在本申請(qǐng)的上下文中，術(shù)語“大麻提取物”或“得自大麻植物的提取物”可以交替使用，并包括來源于大麻植物材料的“植物藥物物質(zhì)”。在the Guidance for Industry Botanical Drug Products DraftGuidance，August 2000，US Department of Health and HumanServices，F(xiàn)ood and Drug Administration Centre for DrugEvaluation and Research中，植物藥物物質(zhì)被定義為“來源于一種或多種植物、藻類或肉眼可見的真菌的藥物物質(zhì)。其是通過一種或多種下列方法由植物原料制備的粉碎、煮、壓榨、水提取、乙醇提取或其它類似方法”。植物藥物物質(zhì)不包括高度純化的或化學(xué)改性的天然來源的物質(zhì)。因此，就大麻來說，來源于大麻植物的“植物藥物物質(zhì)”不包括高度純化的藥用級(jí)的大麻素。
來源于大麻植物的“植物藥物物質(zhì)”包括用例如下述方法制得的初級(jí)提取物浸漬法、滲濾法、用溶劑諸如C1-C5醇(例如乙醇)、Norflurane(HFA134a)、HFA227和液態(tài)二氧化碳于壓力下的提取。初級(jí)提取物可以用例如超臨界或亞臨界提取法、氣化法和色譜法進(jìn)一步純化。當(dāng)使用溶劑例如上面列出的那些時(shí)，所得提取物含有非特定的脂溶性材料。這可通過多種方法，包括涉及冷卻至-20℃然后過濾以除去蠟渣的“冬化”，用液態(tài)二氧化碳提取和蒸餾。
優(yōu)選的“大麻提取物”包括通過使用在本文中具體公開的用于從大麻植物材料制備提取物的任一種方法可獲得的大麻提取物。所述提取物優(yōu)選基本上不含蠟和其它非特定的脂溶性材料，但優(yōu)選含有基本上所有天然存在于植物中的大麻素，最優(yōu)選地，大麻素在提取物中的比例與其存在于完整大麻植物中的比例基本上相同。
植物藥物物質(zhì)被配制成“植物藥物產(chǎn)品”，其在the Guidance forIndustry Botanical Drug Products Draft Guidance，August 2000，US Department of Health and Human Services，F(xiàn)ood and DrugAdministration Centre for Drug Evaluation and Research中被定義為“意欲用做藥物的植物產(chǎn)品；由植物藥物物質(zhì)制備的藥物產(chǎn)品?！币罁?jù)本發(fā)明的第四個(gè)方面，提供了用于經(jīng)由粘膜表面施用親脂性藥物的藥物制劑，所述制劑含有至少一種親脂性藥物和至少一種自乳化劑，其中在水合時(shí)，所述制劑形成含有親脂性藥物的、能夠粘著到粘膜表面上并讓藥物控制釋放的乳液，其中所述親脂性藥物包含兩種或更多種天然或合成大麻素的組合。
在該實(shí)施方案中，“大麻素”可以是高度純化的、藥用級(jí)的物質(zhì)，并且可由天然來源通過純化或經(jīng)由合成方法獲得。所述大麻素包括但不限于四氫大麻素、其前體、烷基(特別是丙基)類似物、大麻二酚、其前體、烷基(特別是丙基)類似物和大麻酚。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，親脂性藥物包含兩種或更多種選自下列的大麻素的組合四氫大麻酚、Δ9-四氫大麻酚、Δ9-四氫大麻酚丙基類似物、大麻二酚、大麻二酚丙基類似物、大麻酚、大麻色素(cannabichromene)、大麻色素丙基類似物和cannabigerol。
適于施用大麻提取物和大麻素的制劑的原理也可應(yīng)用于其它藥物如生物堿、堿和酸。要求是，如果藥物不溶入唾液，就必須將其溶解和/或通過加入緩沖鹽和pH調(diào)節(jié)劑而使其成為適宜的非電離形式。
依據(jù)本發(fā)明的制劑可用于遞送大麻植物的提取物以及個(gè)別的大麻素，或它們的合成類似物，不論它們是來源于大麻植物還是大麻素的組合。“大麻植物”包括野生型大麻(Cannabis sativa)及其變種，包括天然含有不同量個(gè)別大麻素的大麻化學(xué)變型。特別是，本發(fā)明提供了以基于大麻的藥物提取物(CBME)的制劑。
大麻作為藥物使用已有很多年了，而且在維多利亞時(shí)代被廣泛地用做處方藥的成分。它被用做催眠鎮(zhèn)靜劑來治療“癔病、譫妄、癲癇、神經(jīng)性失眠癥、偏頭痛、疼痛和痛經(jīng)”。大麻的使用一直延續(xù)到二十世紀(jì)中期，并且其作為處方藥的效用現(xiàn)在被重新評(píng)價(jià)。特異性大麻素受體和新的給藥方法的發(fā)現(xiàn)使得能夠?qū)⒒诖舐榈乃幬锏膽?yīng)用擴(kuò)展到歷史的和新的適應(yīng)癥。
大麻在消遣上的使用推動(dòng)了導(dǎo)致禁止其使用的立法。歷史上大麻被很多醫(yī)生看作獨(dú)一無二的東西；能夠在病癥例如脊髓損傷中抵抗耐受類阿片止痛藥的疼痛，以及其它形式的神經(jīng)病性疼痛例如在多發(fā)性硬化中的疼痛和痙攣。
在美國(guó)和加勒比地區(qū)，已經(jīng)將為了消遣使用而種植的大麻加以選擇，使得在犧牲其它大麻素的情況下讓其含有高含量的四氫大麻酚(THC)。在the Merck Index(1996)中，已知存在于大麻中的其它大麻素如大麻二酚和大麻酚被視為非活性物質(zhì)。雖然以前大麻二酚被視為非活性物質(zhì)，但有證據(jù)表明，其具有在若干方面不同于THC的藥理活性。只根據(jù)一種或其它“活性”組分是不能夠?qū)Υ舐橹委熜Ч鞒鰸M意解釋的。
已經(jīng)證明，與相同量的作為大麻提取物給出的THC相比，單獨(dú)的四氫大麻酚(THC)產(chǎn)生較低程度的疼痛緩解效果。已經(jīng)對(duì)這種現(xiàn)象的藥理學(xué)基礎(chǔ)作了研究。在某些情況下，THC和大麻二酚(CBD)在相同的臨床前試驗(yàn)中具有相反作用的藥理性質(zhì)，而在其它試驗(yàn)中卻具有相同的作用。例如，在某些臨床研究中和據(jù)軼事報(bào)告所報(bào)道，有一種CBD調(diào)節(jié)THC的精神活性作用的感覺。這兩種大麻素的活性譜可以幫助解釋生長(zhǎng)在世界不同地區(qū)的大麻的某些治療益處。這也指出了由THC和CBD的組合所產(chǎn)生的有用效果。本申請(qǐng)人已對(duì)此進(jìn)行了研究。下表3表明了這兩種大麻素在藥理學(xué)性質(zhì)上的差異。
表3
*作用是CB1受體非依賴性的THC是原驚厥劑§THC對(duì)血壓具有雙相效應(yīng)；在新發(fā)病的患者身上，其可產(chǎn)生體位低血壓，并且已有報(bào)道在長(zhǎng)期使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生高血壓。GW InternalReport No 002/000159。
從這些藥理特性以及從本申請(qǐng)人所進(jìn)行的直接實(shí)驗(yàn)中可以令人驚奇地證明，不同比例的THC和CBD的組合對(duì)于某些病癥的治療是特別有用的。臨床上已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，THC和CBD的混合物的毒性比單獨(dú)的THC要低。
因此，在本發(fā)明的第五個(gè)方面中，提供了包含具有特定CBD與THC比例的大麻素的藥物制劑，其中在臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述大麻素可用于治療或控制特定的疾病或病癥。
在本發(fā)明另外的方面，還提供了具有特定比例的tetrahydrocanna binovarin(THCV)或cannabidivarin(CBDV)的藥物制劑。THCV和CBDV(分別是THC和CBD的丙基類似物)是已知的大麻素，其主要在特定的大麻植物變種中表達(dá)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與THC和CBD分別相比，THCV具有定性的有利特征。服用THCV的個(gè)體報(bào)告，由THCV產(chǎn)生的情緒提高小于由THC產(chǎn)生的煩躁不安感。它也產(chǎn)生較不嚴(yán)重的宿醉感(hangover)。
在本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供了具有特定THCV和THC比例的藥物制劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這樣的制劑可特別用于疼痛緩解和食欲刺激領(lǐng)域。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明第五和隨后的方面提供的制劑例如含有特定比例大麻素的制劑也具有上文描述的“自乳化”制劑的所有必要技術(shù)特征。
本發(fā)明還提供了制備上述藥物制劑的方法以及使用它們治療或控制特定疾病或狀況的方法。權(quán)利要求書中提出了本發(fā)明的制劑、方法和應(yīng)用的實(shí)施方案。
本申請(qǐng)人特別發(fā)現(xiàn)，特定大麻素的組合比任何一種單獨(dú)的個(gè)別大麻素更有益。優(yōu)選的實(shí)施方案是其中CBD的重量大于THC重量的那些制劑。這樣的制劑稱為“反比例”制劑，并且是新的和獨(dú)特的，因?yàn)樵谌蚍秶鷥?nèi)所能得到的各種藥用和消遣用的大麻植物中，與THC相比，CBD都是比較少的大麻素成分。在其它的實(shí)施方案中，THC與CBD或者THCV與CBDV以大約相等的量存在，或者THC或THCV是主要成分，并且占所含全部大麻素的最高達(dá)95.5％。
特別優(yōu)選的實(shí)施方案以及它們所適宜的目標(biāo)病癥如下表4所示。
表4不同比例的大麻素的目標(biāo)治療組
本發(fā)明藥物制劑可以由純的大麻素與本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的藥物載體和賦形劑配制。例如，CBD和THC可從Sigma-Aldrich CompanyLtd，F(xiàn)ancy Road，Poole Dorset，BH12 4QH購(gòu)得。而CBDV和THCV可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)由大麻植物提取得到。在一些地區(qū)，大麻植物和大麻素的加工可能需要政府的執(zhí)照，但政府容易使那些以藥物研究和藥物商業(yè)開發(fā)為目的團(tuán)體獲得這樣的執(zhí)照。在UK，執(zhí)照可從Home Office獲得。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，制劑包含一種或多種全大麻植物，特別是大麻、印度大麻或是它們遺傳雜交、自雜交或雜種結(jié)果的植物的變種的提取物。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法例如TLC或HPLC定性或定量確定任何特定大麻變種的準(zhǔn)確大麻素含量。因此，可以從中選擇大麻變種，以制備將產(chǎn)生所需的CB與THC或CBDV與THCV或THCV與THC的比例的提取物?；蛘撸梢詫⒌米詢煞N或更多種不同變種的提取物混合，以產(chǎn)生具有優(yōu)選大麻素比例的材料來配制成藥物制劑。
通過栽培大麻的特定化學(xué)變型而使得制備含有適宜比例的THC和CBD的藥物成為可能。這些化學(xué)變型(由所產(chǎn)生的大麻素而不是由該植物的形態(tài)學(xué)特征分類的植物)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的各種植物養(yǎng)育技術(shù)進(jìn)行繁殖。對(duì)于生產(chǎn)材料，通過扦插來繁殖該植物保證了其基因型是固定的，并且每次收割的植物含有基本上相同比例的大麻素。
此外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過園藝選擇處理，也可以獲得將其大麻素成分主要表達(dá)為tetrahydrocannabinovarin(THCV)或cannabidivarin(CBDV)的其它化學(xué)變型。
在園藝上，通過扦插來種植產(chǎn)生THC、THCV、CBD和CBDV作為主要大麻素的化學(xué)變型是很方便的。這保證了每一作物中的基因型是同一的，并且定性配方(生物質(zhì)中每種大麻素的比例)也是相同的?？梢杂妙愃频奶崛》椒◤倪@些化學(xué)變型中制備提取物。制備初級(jí)提取物的方便方法包括浸漬法、滲濾法、用溶劑諸如C1-C5醇(例如乙醇)、Norflurane(HFA134a)、HFA227和液態(tài)二氧化碳于壓力下的提取。初級(jí)提取物可以用例如超臨界或亞臨界提取法、氣化法和色譜法進(jìn)一步純化。當(dāng)使用溶劑例如上面列出的那些時(shí)，所得提取物含有非特定的脂溶性材料。這可通過多種方法除去，包括冷卻至-20℃，然后過濾以除去蠟渣，用液態(tài)二氧化碳提取和蒸餾。優(yōu)選的植物種植和提取物制備方法描述在實(shí)施例中。所得提取物適于摻入到藥物制劑。給藥方法可基于舌下滴劑、舌下片劑、凝膠劑和噴霧劑、氣霧吸入劑、汽化劑、其它常規(guī)藥物口服劑型、灌腸劑和直腸栓劑。權(quán)利要求書中描述了其它可能的制劑。最優(yōu)選地，可依據(jù)本發(fā)明的第一和第二個(gè)方面將提取物配制成自乳化制劑。
這些給藥途徑的每一種都附帶有一定的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。一般地，經(jīng)由呼吸道、口/鼻道和遠(yuǎn)側(cè)直腸給藥的制劑能夠避免肝臟的首過效應(yīng)。吞咽的藥物在其第一次通過肝臟期間經(jīng)受實(shí)質(zhì)代謝，并且所產(chǎn)生的代謝物的模式可根據(jù)給藥途徑而變化。
有很多病癥可用大麻素來有效地治療。在這樣的制劑中，不同大麻素的比例決定了可得到最佳治療的特定病癥，并且本發(fā)明提供了最適合于該目的的制劑。如上文所述，通過使用含有特定比例大麻素的制劑來例證本發(fā)明的教導(dǎo)，并通過實(shí)施例對(duì)其進(jìn)一步舉例說明。
通過直接實(shí)驗(yàn)，已經(jīng)證明了在THC給藥之前施用CBD(或CBDV)可調(diào)節(jié)所實(shí)驗(yàn)的認(rèn)知效果。THC對(duì)精神的作用消失了，并且隨后的鎮(zhèn)靜作用延遲和減輕了。如果THC在CBD之前給藥，這種衰減效應(yīng)是觀察不到的。因此，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是用于頰或舌下給藥的片劑，其具有CBD或CBDV的速溶層，和較慢溶解的THC或THCV的第二層或核。因此該制劑提供了能夠使藥物被順序吸收利用的手段。實(shí)際上，可以配制具有包含至少兩個(gè)相的改進(jìn)釋放特性的各種不同制劑。
本申請(qǐng)人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CBD能夠作為藥物制劑的藥物穩(wěn)定劑起作用，并因此延長(zhǎng)儲(chǔ)存期限。不受縛于理論，但是據(jù)信這可能歸因于CBD的抗氧化特性。雖然已知它的抗氧化特性可用于與活物質(zhì)有關(guān)的藥理學(xué)環(huán)境，但其作為藥物穩(wěn)定劑的作用以前并未發(fā)現(xiàn)。
因此，在其另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及CBD在延長(zhǎng)包含一種或多種生物活性組分的藥物產(chǎn)品的儲(chǔ)存期限中的應(yīng)用。權(quán)利要求書中列出了優(yōu)選的生物活性組分，并且它們可以是在上表1中所列出的一類或多類藥物和具體藥物。
參照下面的實(shí)施例和附圖，可進(jìn)一步理解本發(fā)明，其中附圖1圖解說明了本發(fā)明劑型的一個(gè)實(shí)例的包裝。(a)在A-A處的橫截面，(b)在箔片包裝里的密封產(chǎn)品，(c)孔眼，(d)開啟的包裝，(e)準(zhǔn)備使用的產(chǎn)品。
附圖2圖解說明了將本發(fā)明劑型施用于上頜窩。
附圖3圖解說明了在適當(dāng)位置的劑型。
附圖4圖解說明了在劑型放置一分鐘后可以觀察到的粘膜的典型染色。
附圖5是CBD植物藥提取物的樣品的HPLC色譜圖。
附圖6是THC植物藥提取物的樣品的HPLC色譜圖。
實(shí)施例1通過將一份粉狀預(yù)凝膠化淀粉分散在9份水中，加熱直至凝膠化，然后冷卻來制得10％的預(yù)凝膠化淀粉溶液(組分A)。預(yù)凝膠化玉米淀粉在美國(guó)國(guó)家處方集中是一個(gè)專題類別。該產(chǎn)品用作后面實(shí)施例中所給出的其它制劑的組分，并被稱做“淀粉凝膠”。它具有負(fù)的表面電荷。
實(shí)施例2下面描述本發(fā)明制劑的制備，其中是油性樹脂性材料的忽布(hop)提取物用作活性成分的替代品。它具有苦味，這使得當(dāng)該活性組分刺激味蕾時(shí)患者能立即辨別出來，并意味著其與粘膜相互作用。制劑在頰和舌下粘膜上的分布由顏色的擴(kuò)散顯現(xiàn)出來。任何增加的患者吞咽該制劑的欲望也可以通過直接觀察來估量。
在本實(shí)施例中，制劑是通過將凝膠(含有至少一種具有負(fù)表面電荷的活性組分)與具有相反表面電荷的凝膠組合在一起而制得的。具有相反表面電荷的凝膠可任選含有至少一種與相反表面電荷凝膠中的活性組分可以是相同的活性組分或另外的活性成分。當(dāng)具有相反表面電荷的凝膠被組合在一起時(shí)，就發(fā)生凝聚作用，從而導(dǎo)致粘度改變，雖然所得凝膠仍然是熱塑性的并能夠配送到模子內(nèi)。經(jīng)過冷卻該凝膠變?yōu)槿犴樀珓傂缘哪z。
通過將18份?；蜇i的明膠或魚的明膠(魚膠)和2份甘油用足以產(chǎn)生100重量份的最終重量的蒸餾水在水浴上加熱來制備甘油明膠。所制得的甘油明膠是令人驚異地具有內(nèi)在穩(wěn)定性的透明的剛性凝膠。它能抵抗微生物的攻擊，并在60-70％的相對(duì)濕度下與空氣平衡。
制劑是用下列組分制備的甘油單硬脂酸酯(SE) 5份大豆卵磷脂 7份葉綠素(油溶性) 3份組分A 30份α-生育酚BP0.1份忽布提取物 10份甘油明膠以產(chǎn)生 100份在攪拌下將該混合物加熱至90℃(用水浴或在微波爐中)。將該混合物充分?jǐn)嚢?，同時(shí)將仍然熔化的2g等份試樣配送到已用脫模劑處理過的鋁箔模子中。有多種脫模劑適合于該目的；將硅酮或蜂蠟在正己烷中的溶液噴霧到凹面模子中，并讓溶劑蒸發(fā)?？筛淖兘K產(chǎn)品的重量，以與代表約150mg THC或CBD含量的每片最高達(dá)約250mg的大麻提取物的量相適應(yīng)。
在冷卻時(shí)，將箔片放置于模子上，并通過施加熱來密封。在最終的密封之前，將空氣抽空并代之以氮?dú)?，以使最終的劑量單位中的殘余空間是惰性、非氧化性氣氛。
所形成的產(chǎn)品是一面凸一面平的透鏡狀圓卵形凝膠劑。它含有著色劑，著色劑是油溶性的，并且指示了乳液在頰腔上的分布模式。摻入作為顯示劑的葉綠素是一個(gè)任選特征；當(dāng)使用時(shí)，其指示含有藥物的產(chǎn)品所擴(kuò)散的頰粘膜區(qū)域。本發(fā)明的這些特征描述在附圖1-4中。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，乳化劑以及包裝的物理形狀和形式的變化都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實(shí)施例3上述制劑產(chǎn)生了是彈性但剛性的凝膠的產(chǎn)品。當(dāng)將半片片劑置于兩側(cè)的上顎和口的內(nèi)部之間(上頜窩)時(shí)，它在一分鐘內(nèi)開始熔化，并在兩分鐘時(shí)就已經(jīng)產(chǎn)生了覆蓋頰粘膜的乳化團(tuán)。在置于上頜和頰粘膜之間時(shí)該凝膠沒有產(chǎn)生可辨別的感覺，并且沒有引起受試者吞咽該制劑的欲望。被覆蓋的頰粘膜區(qū)域可由在給藥后一分鐘、二分鐘、五分鐘和十分鐘或其它方便的給藥后時(shí)間間隔拍攝的照片記錄來表明。
該制劑具有輕微的葉綠素和忽布提取物的味道特征，將凝膠劑原位放置后最高達(dá)10分鐘就可辨別出來，因此證明了在此期間“釋放的藥物”存在于口咽部。
顏色的分布(一分鐘以內(nèi)，而味道的存在持續(xù)最高達(dá)10分鐘)表明，這類制劑適于作為施用高脂溶性藥物例如大麻提取物或大麻素的載體。就象配制制劑一樣，其可在臨床試驗(yàn)中用作自指示性安慰劑制劑。


了置于口中的一半產(chǎn)品的分布。產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)構(gòu)造和產(chǎn)品在原位乳化時(shí)的分布區(qū)域如附圖1-4所示。附圖3顯示了裝置原始放置的位置。為清楚顯示，附圖顯示的是將放置在口中一側(cè)的產(chǎn)品。然而，可將其分開并放置于口兩側(cè)以保證最大分布?；蛘撸胁煌钚越M分的產(chǎn)品可同時(shí)放置，但是放置在口的兩側(cè)。
實(shí)施例4在35℃，將實(shí)施例1所描述的裝置夾在兩片尼龍篩網(wǎng)之間，并附著在片劑崩解設(shè)備的籃子內(nèi)(BP設(shè)計(jì))。凝膠在1-2分鐘內(nèi)分散，產(chǎn)生細(xì)的均勻的乳液。
實(shí)施例5本實(shí)施例涉及含有大麻提取物混合物的制劑的制備。為了便于引用，將大麻提取物稱為基于大麻的藥物提取物(CBME)。得自產(chǎn)生占其總大麻素90％以上的大麻二酚(CBD)的大麻的化學(xué)變型的提取物可通過超臨界流體提取干大麻草來制得。其稱為CBME-G5。類似地，具有高比例(95％以上)總大麻素為四氫大麻酚(THC)的提取物稱為CBME-G1?？梢詫⒈緦?shí)施例中的配方加以改變來適應(yīng)具有較高或較低大麻素含量的CBME，以達(dá)到所要求的THC與CBD的比例，和其它大麻素。含有不同THC與CBD比例的產(chǎn)品可用于治療特定病癥。
通過將下列成分熔合在一起來生產(chǎn)混合物甘油單油酸酯 10份大豆卵磷脂10份姜黃素0.1份組分A 20份CBME-G5以給出CBD 1份CBME-G1以給出THC 2份α-生育酚 0.1份棕櫚酸抗壞血酸酯BP0.1份甘油明膠以產(chǎn)生 100份將各成分混合，在水浴中輕微加熱，攪拌并趁熱傾注入模子中。按照實(shí)施例1所述，將產(chǎn)品在模子中制作完畢，并在惰性氣氛下密封。
在該制劑中，姜黃素具有鮮艷的黃色，它使產(chǎn)品在口中的分布區(qū)域得以確定。α-生育酚和棕櫚酸抗壞血酸酯是抗氧化劑，其與甘油單油酸酯一起提供了有效的抗氧化體系。
尺寸較大(1-2g)的該劑型使較大量的活性組分摻入到該劑型中。大麻二酚可以以900mg/天的劑量給藥，并且所描述的劑型使該劑量在每天分成2-9(優(yōu)選2-4)個(gè)均分劑量施用。
四氫大麻酚的活性比大麻二酚強(qiáng)，因此當(dāng)需要較小單位劑量的THC時(shí)，就可以將該劑量包含在常規(guī)大小的舌下片劑中。實(shí)施例6舉例說明了這種片劑的制劑。
實(shí)施例6甘油單硬脂酸酯(自乳化級(jí)) 5份吐溫80 0.5份乳糖(直接壓縮級(jí)) 79.3份可溶性淀粉 10份四氫大麻酚 5份棕櫚酸抗壞血酸酯 0.1份α-生育酚 0.1份乙醇(脫水)BP 10份將GMS、吐溫、棕櫚酸抗壞血酸酯、α-生育酚和THC分散并溶解在乙醇中。將該乙醇溶液噴霧到已充分混合的干粉狀成分上。讓乙醇蒸發(fā)，給顆粒撒上1％滑石粉，并在常規(guī)壓片機(jī)中壓縮成重量為101mg的目標(biāo)片劑。直徑為7mm或9mm的雙凸沖壓機(jī)產(chǎn)生了具有高表面/重量比例的片劑。在與舌下或頰粘膜接觸時(shí)，這些片劑吸收水分。通過改變壓縮程度可調(diào)節(jié)溶解速度。以1-3牛頓的力壓縮成的片劑在0.5-5分鐘內(nèi)分散。通過實(shí)施例4中描述的方法測(cè)定崩解，這些片劑的崩解時(shí)間都小于4分鐘。
實(shí)施例7由自乳化制劑產(chǎn)生乳液不限于固體劑型。在下面的實(shí)施例中舉例說明了適于舌下施用的三種液體制劑。通過將下列成分(所給出的量以重量份計(jì))熔合在一起(以不超過50℃的溫度)制得溶液
將通過混合這些成分而形成的產(chǎn)品以10ml的量分裝到小玻璃瓶中，并用泵作用噴霧分散按鈕封閉。每1ml產(chǎn)品含有100mg THC，并且每次泵驅(qū)動(dòng)可遞送能夠直接到達(dá)舌下粘膜區(qū)域的細(xì)噴霧。
在單獨(dú)乙醇中的CBME溶液一般不適合用作噴霧劑。作為溶劑的純乙醇的侵蝕性進(jìn)一步限制了可施加到粘膜上并不給患者產(chǎn)生不適感的量。令人驚奇的是，加入自乳化主要表面活性劑和增溶劑能夠讓更大量的大麻素包含在單位劑量中。向舌下或頰粘膜噴霧小量就導(dǎo)致大量乙醇的蒸發(fā)，并且所產(chǎn)生的乳液是非刺激性的，不會(huì)刺激吞咽反射。對(duì)于在原位形成以與舌下或頰粘膜接觸的乳液，這就提供了更多的停留時(shí)間。該制劑的一個(gè)特別特征是還起次要乳化劑作用的中鏈甘油三酯的輔助溶劑活性。
上面所列出的制劑“B”的粘度范圍是100-350厘泊。
實(shí)施例8固體劑型可以是軟明膠膠囊，可將其壓碎以釋放出藥物而產(chǎn)生乳液。之后可將膠囊吞咽以使殘余劑量在胃腸道的其余部被吸收。該軟明膠膠囊提供了可從GI道的任何部位被吸收的藥物乳化形式。膠囊可由下面的成分制得
甘油單硬脂酸酯(自乳化)5份吐溫801份蜂蠟 5份CBME G1以給出THC 10份CBME G5以給出CBD 10份α-生育酚 0.1份棕櫚酸抗壞血酸酯 0.1份大麻油(Hemp oil)以產(chǎn)生100份以重量計(jì)實(shí)施例9使用植物而不是動(dòng)物膠凝劑的頰用劑型可如下所述制得山梨糖醇 35份阿拉伯膠 20份甘油單油酸酯 10份蛋卵磷脂 10份CBME-1以產(chǎn)生5mg THC 5份CBME-5以產(chǎn)生5mg CBD 5份生育酚0.1份棕櫚酸抗壞血酸酯 0.1份香草醛0.1份BHT 0.01份甘油 5.0份水適量在70℃，將脂溶解性成分熔合在一起。將山梨糖醇與阿拉伯膠混合，分散在甘油中，并加到其它固體成分中。加入水，將該混合物在沸騰的水浴上加熱直至均勻分散/溶解。在60℃將該混合物分配到模子中(如實(shí)施例1所述)。也可把混合物鑄成或碾成薄片，優(yōu)選2.5mm厚的薄片。切成面積為40mm2的橢圓形或六角形薄片，將薄片施加到大于該薄片的非粘性襯墊片上，并用非粘性保護(hù)膜覆蓋。將所形成的貼劑在惰性氣氛下密封到由可熱封的箔片制成的小袋中。所制成的產(chǎn)品適于治療需要讓藥物持續(xù)數(shù)小時(shí)釋放的患有偏頭痛、關(guān)節(jié)炎、癲癇、多發(fā)性硬化和其它類型神經(jīng)病性和神經(jīng)原性疼痛的患者。這種制劑的崩解時(shí)間大于90分鐘。
實(shí)施例10提供組分速釋而后在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)進(jìn)一步釋放組分的產(chǎn)品可以通過制備組合的劑量單位來制得。使用在實(shí)施例8中描述的制劑，將一定量加熱的物質(zhì)填充到模子中或鑄成膜，并使之凝結(jié)。將一層如實(shí)施例5所述的材料澆鑄到在實(shí)施例9中描述的凝膠的表面上。然后如這些實(shí)施例所述將該復(fù)合凝膠劑包裝。兩層中物質(zhì)比例的變化提供了劑量單位所產(chǎn)生的動(dòng)力學(xué)特性的變更。
在某些情況下，可能希望以依賴于時(shí)間的順序施用兩種藥物。當(dāng)這對(duì)藥物中的一種藥物對(duì)另一種藥物有保護(hù)作用時(shí)，可能需要這種情況。實(shí)施例10描述了在前面的實(shí)施例中描述的類型的復(fù)合凝膠制劑。實(shí)施例11中描述的制劑提供了CBD-已知是對(duì)THC有保護(hù)作用的抗氧化劑，可使CBD剛好在THC之前經(jīng)由頰/舌下粘膜被吸收。大麻二酚包含在速釋層中，THC則從延遲釋放層中溶解出來。實(shí)施例11描述了由具有不同溶解特征的兩個(gè)層構(gòu)成的劑量單位。
實(shí)施例11(a)甘油單油酸酯 7份大豆卵磷脂 7份阿拉伯膠 15份四氫大麻酚 10份α-生育酚0.1份木糖醇 5.1份甘油 3份純化水以產(chǎn)生 100份如前面的實(shí)施例所述制備熔化的組分混合物，并將等份試樣澆鑄入模子中或鑄成薄片。
(b)甘油單油酸酯 15份大豆卵磷脂 10份組分A20份α-生育酚0.1份大麻二酚 20份甘油明膠以產(chǎn)生 100份如實(shí)施例2所述制備組分的混合物。將混合物作為第二層澆鑄到含有等份試樣制劑(a)的模子中。在分界面處，兩個(gè)組分有輕微的熔化和結(jié)合，產(chǎn)生了粘合產(chǎn)物。如果將凝膠澆鑄到凹面的模子中，該產(chǎn)物就具有一個(gè)平的表面，在放置并與粘膜接觸時(shí)，該平的表面就首先分散，并因此產(chǎn)生吸收所需的組分呈現(xiàn)順序。
可將制劑(b)的層澆鑄到制劑(a)薄片的表面上。兩種制劑含有具有相反符號(hào)的膠體成分，并且在熔合區(qū)域由于凝聚作用而產(chǎn)生了良好的粘著。將復(fù)合層切成適于施用到口腔粘膜上的形狀。如實(shí)施例3所述將產(chǎn)品包裝，并使其隔絕空氣和避光。
實(shí)施例12下面的實(shí)施例舉例說明意欲噴霧施用于頰粘膜上的制劑的顯著特征、施用方法以及與舌下給藥相比由頰吸收所產(chǎn)生的血液水平。
下面是適于頰給藥的液體制劑的實(shí)例。溶液是通過溶解(在不超過50℃的溫度下)下列組分(量以重量份表示)而制得的。
基于大麻的藥物提取物(CBME)是大麻提取物，其可以例如這樣制得用液體二氧化碳進(jìn)行滲濾，通過將濃的乙醇溶液冷卻至-20℃來除去渣物，并通過過濾或離心除去沉淀的惰性植物組分。
將通過混合這些組分而形成的產(chǎn)物以6ml的量分裝到小玻璃瓶中，并用泵作用噴霧器封閉。在使用時(shí)，劑量通過分散按鈕或常規(guī)裝置排放出。適于該用途的適宜裝置是由Valois生產(chǎn)的VP7型，但是類似的裝置也可以從其它制造商獲得。可以將小玻璃瓶封入輔助包裝中，以使噴霧能射向頰粘膜的特定區(qū)域?；蛘?，可使用具有延伸部分的專用按鈕來引導(dǎo)噴霧射向頰粘膜的優(yōu)選區(qū)域。
每1ml的產(chǎn)品含有50-100mgΔ9-四氫大麻酚(THC)和/或大麻二酚(CBD)。泵的每一次驅(qū)動(dòng)遞送可射到頰粘膜上的噴霧。在上述制劑中，使用已知大麻素強(qiáng)度的CBMEs。CBME-G1是來源于高THC產(chǎn)量大麻株的提取物，而CBME-G5來源于高CBD產(chǎn)量變種。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，純化的大麻素以及含有大麻素的提取物可如上所述通過定量調(diào)整來配制。
雖然CBME在單獨(dú)的乙醇中的溶液可用做噴霧劑，但是可遞送的大麻素的量受到以高濃度用作溶劑的純乙醇的侵蝕性的限制。這限制了可施用到粘膜上而不讓患者產(chǎn)生不適的量。當(dāng)一組患者接受在上述類型溶液中的THC或CBD，將溶液舌下或?qū)χa粘膜噴霧時(shí)，患者一致反映舌下施用具有刺痛感覺，但當(dāng)將同樣的溶液噴霧到頰粘膜上時(shí)，不適感是輕微的或沒有不適感。令人驚奇的是，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，加入作為增溶劑的自乳化主要表面活性劑可使更大量的大麻素包含在單位劑量中。將少量這類制劑噴霧到頰粘膜上不顯著刺激吞咽反射。對(duì)于在原位形成以與頰表面接觸的乳液，這就提供了更多的停留時(shí)間。
將制劑對(duì)一組13名人類受試者給藥，使他們經(jīng)由舌下片劑、舌下泵作用噴霧劑或頰途徑接受4mg THC、4mg CBD或安慰劑(單獨(dú)的載體)。
在給藥后采集的血樣中測(cè)定大麻素和主要代謝物的吸收[吸收曲線下面積(AUC)]。下表5給出了作為標(biāo)準(zhǔn)化平均值的這些吸收。
表5
這些結(jié)果表明，通過舌下和頰(口咽)途徑吸收的大麻素總量是類似的，但是口咽(頰)給藥后檢測(cè)的11OH代謝物的量卻有實(shí)質(zhì)性(大約25％)下降。這個(gè)發(fā)現(xiàn)與頰制劑的降低吞咽(以及后來肝)代謝是一致的。
已知THC的11-羥基代謝物可能比母化合物對(duì)精神所起的作用要強(qiáng)。因此這就要求在給藥期間將該代謝物的量減至最低程度，這可以通過使用降低吞咽的頰或舌下劑量的制劑和施用方法來實(shí)現(xiàn)。泵作用噴霧劑似乎提供了一個(gè)降低被吞咽并通過從口咽部水平下腸道吸收而代謝的物質(zhì)的量的簡(jiǎn)單手段。
實(shí)施例13泵作用分布器的使用使得能夠以藥物施用所需的精度和再現(xiàn)性配送確定量的凝膠劑。由下列組分(以重量份計(jì))制備凝膠劑羧甲基纖維素鈉 2甘油單硬脂酸酯 10甘油10CBME-G1和G5以給出THC和CBD 5乙醇40抗壞血酸0.1生育酚 0.1水 至 100在不超過50℃的溫度下將非水組分熔化在一起直至均勻懸浮。然后加入水以生成粘稠的奶油狀凝膠，在混合過程中注意不要混入空氣。在仍然溫?zé)岬那闆r下將產(chǎn)物分裝進(jìn)容器中，并用由Valois供給的泵配送器頭(251/331型)密封。該裝置的頂部噴出凝膠帶，并且當(dāng)壓力除去后，凝膠充分回縮以保證凝膠顆粒不遺留暴露在外?？蓪⒍康哪z遞送到與其粘著的可進(jìn)入的頰表面上。當(dāng)頰表面回復(fù)到它的正常位置上時(shí)，凝膠團(tuán)塊就從唾液吸收更多的水分并生成它的藥物負(fù)荷。
實(shí)施例14實(shí)驗(yàn)表明了改變自乳化劑的量以及帶負(fù)電荷和正電荷的增粘劑的比例對(duì)口中的溶解/崩解時(shí)間的影響。
通過在微波爐中加熱直至產(chǎn)生均勻熔化物將組分溶解來制備如實(shí)施例1和2所述的固體凝膠制劑。使用Gilson-型吸移管將熔化物直接配送到已用70％乙醇洗滌并風(fēng)干的再循環(huán)的泡包裝(blisters)中。在BP型儀器中測(cè)定崩解時(shí)間。
影響描述如下
崩解時(shí)間隨著質(zhì)量的增加而增加G001/A(i)G001/A(ii)G001(iii)質(zhì)量(mg) 586 807 2140T崩解(m，s)920 1230 2110T崩解隨著乳化劑含量的增加而增加G001AG001B％乳化劑 10 20T崩解1345 8730凝膠中明膠含量的增加對(duì)T崩解的影響很小G001/A G001/B質(zhì)量(mg) 1145 807％明膠 14 25T崩解1345 1230加入預(yù)凝膠化玉米淀粉(PGMS)使T崩解降低G002/A(ii) G003質(zhì)量(mg) 807 751％PGMS 02T崩解920 405實(shí)施例15藥用大麻的種植將植物作為發(fā)芽種子的純系在溫度為25℃±1.5℃的玻璃溫室中以24小時(shí)的日光生長(zhǎng)3周；這使植物保持植物生長(zhǎng)狀態(tài)。通過在8-9周的時(shí)間內(nèi)暴露于日光12小時(shí)來誘導(dǎo)開花。
不使用人工殺蟲劑、除草劑、殺昆蟲劑和殺真菌劑。讓植物有機(jī)地生長(zhǎng)，用生物手段控制昆蟲和害蟲。
在從種子登記開始到干燥的藥用大麻為止的生產(chǎn)中的必需步驟總結(jié)如下種子登記↓在G-Pharm(UK)發(fā)芽的種子↓在大麻素含量和活力方面進(jìn)行選擇↓
母植物↓生根的切塊在泥炭塞中于25℃、24小時(shí)的日光條件下14-21天↓讓生根的切塊在5升專有堆肥的罐中生根↓建立幼小純系植物3周，24小時(shí)日光，25℃↓3周結(jié)束時(shí)除去底部分枝用于制備新生成的切塊↓誘導(dǎo)開花↓將植物生長(zhǎng)條件變?yōu)?2小時(shí)以誘導(dǎo)開花↓花形成和成熟8-9周，25℃↓收割90％花和葉子開始衰老↓干燥在避光條件下↓藥用大麻實(shí)施例16測(cè)定植物和提取物中大麻素的含量通過TLC測(cè)定a)材料和方法設(shè)備使用能夠遞送精確控制體積的溶液的施送裝置，即1μl的毛細(xì)吸移管或微升注射器。
有蓋的TLC展開罐熱空氣鼓風(fēng)機(jī)硅膠G TLC板(SIL N-HR/UV254)，在聚酯載體上具有熒光指示劑的200μm層。
用于顯形試劑的浸漬罐。
流動(dòng)相 80％石油醚60∶80/20％乙醚。
顯形試劑 0.1％w/v Fast Blue B水液(100mg溶于100ml去離子水)。采用任選方法來在UV 254和365nm掃描。
b)樣本制備i)植物原料將大約200mg精碾碎的干的大麻稱重到10ml容量瓶中。用甲醇∶氯仿(9∶1)提取溶劑補(bǔ)足體積。
用超聲法提取15分鐘。傾析出上清液，并直接用于色譜法。
ii)植物藥物提取將大約50mg提取物稱重到25ml容量瓶中。用甲醇溶劑補(bǔ)足體積。用力搖晃使之溶解然后直接用于色譜法。
c)標(biāo)準(zhǔn)樣品0.1mg/ml在甲醇中的δ-9-THC。
0.1mg/ml在甲醇中的CBD。
使用之間將標(biāo)準(zhǔn)溶液在-20℃冷凍貯存，并且在最初的制備后可一直使用最長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月。
d)測(cè)試溶液和方法施加到間隔最小10mm的點(diǎn)上。
i)根據(jù)需要5μl植物提取物或1μl植物提取物的溶液，ii)10μl的0.1mg/mlδ-9-THC在甲醇中的標(biāo)準(zhǔn)溶液，iii)10μl的0.1mg/ml CBD在甲醇中的標(biāo)準(zhǔn)溶液。
在8cm的距離上洗脫TLC板，然后取出TLC板。讓溶劑從板上蒸發(fā)，然后再次重復(fù)洗脫(雙重展開)將該板在Fast Blue B試劑中短暫浸泡直至開始展現(xiàn)大麻素的特征紅/橙色。取出該板并讓其在黑暗中于環(huán)境條件下干燥。
通過數(shù)字掃描儀(優(yōu)先選擇)或通過在描圖紙上記錄點(diǎn)位置和顏色再現(xiàn)其影象來對(duì)結(jié)果做永久記錄。
通過HPLC分析THC、THCA、CBD、CBDA和CBN。
a)材料和方法設(shè)備 具有二級(jí)管探測(cè)儀和自動(dòng)取樣器的HP 1100HPLC。依據(jù)自用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP1ab037)設(shè)定和操作該設(shè)備。
HPLC柱 Discovery C8 5μm，15×0.46cm和Kingsorb ODS2預(yù)柱5μm3×0.46cm。
流動(dòng)相 乙腈∶甲醇∶0.25％含水乙酸(以體積計(jì)16∶7∶6)柱操作溫度 25℃流速 1.0ml/分鐘注射體積 10μl走柱時(shí)間 25分鐘檢測(cè) 中性和酸性大麻素220nm(帶寬16nm)參考波長(zhǎng)400nm/帶寬16nm光柵4nm在310nm(帶寬16nm)常規(guī)監(jiān)測(cè)酸性大麻素，目的僅是定性確定和鑒別。
數(shù)據(jù)搜集 具有Version A7.01軟件的HP Chemistationb)樣本制備將大約40mg基于大麻的藥物提取物溶于25ml甲醇中，并將該溶液在甲醇中進(jìn)行1∶10的稀釋。該稀釋溶液用于色譜法。
通過玻璃移液管取0.5ml包含在泵作用舌下噴霧裝置中的填充溶液樣本。將該溶液稀釋到25ml燒瓶中，并用甲醇補(bǔ)足至標(biāo)記刻度。用800μl甲醇稀釋200μl該溶液。
通過取100mg樣本并將其用5或10ml甲醇/氯仿(9/1w/v)處理來制備植物或樹脂樣本。將該分散體在密封的試管中超聲處理10分鐘，讓其冷卻，將等分試樣離心，并在進(jìn)行色譜法之前用甲醇適當(dāng)?shù)叵♂尅?br> c)標(biāo)準(zhǔn)樣品該方法使用外標(biāo)準(zhǔn)化。將THC、CBD和CBN的標(biāo)準(zhǔn)樣品貯備液在甲醇或乙醇中稀釋以產(chǎn)生大致精確的0.1mg/ml的最終工作標(biāo)準(zhǔn)樣品。將工作標(biāo)準(zhǔn)樣品在-20℃貯存，并且在最初的制備后可使用最長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月。
在注射任何測(cè)試溶液之前，將每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行一式三份的注射。在加工處理測(cè)試溶液期間的適當(dāng)間隔，重復(fù)注射標(biāo)準(zhǔn)樣品。在沒有可靠的CBDA和THCA標(biāo)準(zhǔn)樣品的情況下，分別使用CBD和THC標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)因子分析這些化合物。
把洗脫順序確定為CBD、CBDA、CBN、THC和THCA。使用該方法鑒定其它大麻素，并按照需要鑒定并測(cè)定。
d)測(cè)試溶液在甲醇中制備稀釋的測(cè)試溶液，并且其應(yīng)當(dāng)含有在0.02-0.2mg/ml線性工作范圍內(nèi)的被分析物。
e)色譜法接受標(biāo)準(zhǔn)下面的接受標(biāo)準(zhǔn)適用于每一順序的結(jié)果，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)他們能夠產(chǎn)生所有被分析物(包括兩個(gè)最接近的洗脫被分析物CBD和CBDA)的足夠分辨率i)每個(gè)被分析物的保留時(shí)間CBD 5.4-5.9分鐘CBN 7.9-8.7分鐘THC 9.6-10.6分鐘ii)峰形狀(依據(jù)BP方法的對(duì)稱因子)CBD＜1.30CBN＜1.25THC＜1.35iii)已經(jīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行了若干調(diào)整，以處理含有后洗脫下來的雜質(zhì)峰的那些樣本，例如方法CBD2A將洗出時(shí)間延長(zhǎng)至50分鐘。通過離心讓所有溶液變澄清，然后轉(zhuǎn)移到用襯有聚四氟乙烯的隔膜和蓋密封的自動(dòng)取樣器玻璃瓶中。
iv)預(yù)柱對(duì)于色譜法的質(zhì)量是至關(guān)重要的，并且當(dāng)反壓超過71巴和/或在保留時(shí)間和分辨率方面的接受標(biāo)準(zhǔn)落在其規(guī)定限度外面時(shí)應(yīng)當(dāng)加以改變。
f)數(shù)據(jù)處理大麻素可再分為中性的和酸性的—可使用DAD雙波長(zhǎng)模式對(duì)其進(jìn)行定性鑒定。酸性大麻素在220nm-310nm區(qū)域有強(qiáng)吸收。中性大麻素僅在220nm區(qū)域有強(qiáng)吸收。
按常規(guī)，僅使用在220nm記錄的數(shù)據(jù)用于定量分析。
也可以設(shè)定DAD以進(jìn)行各個(gè)峰的UV光譜掃描，之后可將其貯存于光譜庫(kù)中并用于鑒定。
用于定量的數(shù)據(jù)處理在Hewlett Packard Chemstation上使用批處理軟件。
a)樣本色譜圖附圖提供了用于THC和CBD植物藥物提取物的HPLC樣本色譜。
實(shí)施例17制備植物藥物提取物下面給出了表明由高-THC和高-CBD化學(xué)變型中生產(chǎn)提取物的方法的流程圖藥用大麻(高-THC或高-CBD)↓切成主要是2-3mm↓在100-150℃加熱足夠時(shí)間以將酸形式的大麻素脫羧來制得中性大麻素↓用確定體積的液態(tài)二氧化碳提取6-8小時(shí)↓通過減低除出CO2以回收粗制的提取物↓“冬化”—將粗制的提取物在乙醇Ph.Eur.中溶解，然后將溶液冷凍(-20℃/48小時(shí))以沉淀出不需要的蠟↓通過冷過濾除去不需要的蠟↓通過在減壓下薄膜蒸發(fā)將乙醇從濾液中除去實(shí)施例18讓高THC大麻在平均溫度21±2℃、RH 50-60％的玻璃溫室中生長(zhǎng)。收割植物，在黑暗中于室溫和40-45％的RH下干燥。當(dāng)干了時(shí)，把葉和花頭從莖上采下來，該干的生物質(zhì)稱為“藥用大麻”。
將藥用大麻粉碎成粗粉(顆粒過3mm篩)，并裝到超臨界流體提取器的容室里。填充密度為0.3，在35℃的溫度下讓壓力為600巴的液態(tài)二氧化碳通過該物料。進(jìn)行4個(gè)小時(shí)的超臨界提取，然后通過逐步減壓將提取物回收到收集容器中。將所得綠棕色油狀樹脂性提取物進(jìn)一步純化。溶入乙醇BP(2份)并在-20℃的溫度下保持24小時(shí)，沉淀物(含有脂溶性蠟狀物質(zhì))從溶液中析出，并通過過濾除去。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中于低壓除去溶劑。所得提取物是軟的提取物，其中含有大約60％的THC和大約6％的其它大麻素，在其它大麻素中，1-2％是大麻二酚，其余是包括大麻酚在內(nèi)的次要大麻素?；诟傻乃幱么舐橹亓康漠a(chǎn)率是9％w/w。
對(duì)高CBD化學(xué)變型進(jìn)行類似處理，產(chǎn)生含有大約60％CBD和高達(dá)4％四氫大麻酚的提取物，其它大麻素的總量是6％。提取物是通過上述一般方法用THCV和CBDV化學(xué)變型制得的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，可在超臨界和亞臨界條件下使用溫度和壓力的其它組合(在+10℃-35℃和60-600巴的范圍內(nèi))來制備提取物。
實(shí)施例19生長(zhǎng)于美國(guó)和加勒比地區(qū)的街頭大麻(marijuana)一般含有占總大麻素高比例的THC；歐洲大麻(通常被稱作“Moroccan”大麻)含有大約等量的THC和CBD。這可以解釋關(guān)于一些臨床研究中大麻效力的不一致的報(bào)告。本申請(qǐng)人通過兩條途徑尋求在產(chǎn)生確定比例的大麻素中引入精確度；通過使用確定提取物的混合物以及通過由產(chǎn)生適宜比例大麻素的單一化學(xué)變型來生產(chǎn)提取物。將其大麻素內(nèi)容物主要表達(dá)為一種化合物的化學(xué)變型已被用于制備本發(fā)明制劑，但是本發(fā)明的教導(dǎo)可應(yīng)用到合成制得的大麻素或通過純化大麻所獲得的大麻素。
某些化學(xué)變型表達(dá)約50∶50比例的THCV/CBDV。因此，使用單一植物提取物來提供大麻素比例是很方便的。當(dāng)植物由扦插生長(zhǎng)時(shí)，基因型是固定的，并且大麻素比例也是恒定的?？偖a(chǎn)率可能會(huì)有變化，但是這決定了用于提供確定量大麻素的提取物的量。依據(jù)下述配方制備特別適于治療多發(fā)性硬化的制劑
化學(xué)變型G10的CBME提取物提供
將CBME-G10提取物溶解在5份乙醇中，并使用該溶液來集合其它組分。將該混合物過篩，并將顆粒在低溫下干燥。干燥后，給所得顆粒撒硬脂酸鎂，并用1.5牛頓的力壓縮，獲得了適于舌下施用給患有多發(fā)性硬化、脊髓損傷、周圍神經(jīng)病或其他神經(jīng)原性疼痛的患者的片劑。
實(shí)施例20為了使大麻二酚在THC之前被吸收利用，已開發(fā)出了多層劑型。在本實(shí)施例中，合成或天然來源的THC包含在核心中。從天然來源例如大麻化學(xué)變型提取物或合成材料獲得的CBD存在于外包衣層中，其首先溶解，隨后THC溶解。
由下列組分制備雙層片劑。
內(nèi)核CBME-G1提供THC 2份直接壓縮乳糖 66.9份預(yù)凝膠化淀粉 30份α-生育酚0.1份硬脂酸鎂 1份將CBME溶解在足夠使其全部噴霧到其它干組分上的乙醇中。讓粉末在室溫干燥并充分混合。加入硬脂酸鎂，并將片劑壓縮至6牛頓的硬度。用具有7mm雙凸模的壓片機(jī)可方便地將這些核壓制成片。當(dāng)在BP-型崩解儀中測(cè)試時(shí)，這些核心片的崩解時(shí)間是5-10分鐘。
外層由下列組分制備片劑外層
CBME-G5 8份甘油單硬脂酸酯 5份卵磷脂 5份直接壓縮乳糖 55份預(yù)凝膠化淀粉 26.7份α-生育酚0.2份薄荷油 0.1份使用足夠的乙醇BP溶解CBME提取物，然后將其噴霧到其它干組分上。讓乙醇在室溫蒸發(fā)，將干顆粒充分混合，安排壓片，使一半的裝料遞送到9mm片劑沖模中。將裝料輕微壓縮(0.25牛頓)，把上述核加到每個(gè)沖模中，并將其余片劑顆粒加到?jīng)_模中。將片劑壓縮至1.5牛頓的硬度。
所制得的片劑具有一個(gè)軟的外層，其被壓縮成足以經(jīng)得住有限處理的硬度，并分別獨(dú)立地包入泡包裝中以降低脆性。當(dāng)把片劑置于舌下時(shí)，軟的外核迅速崩解，并形成產(chǎn)生CBD的少量明膠狀物質(zhì)。當(dāng)在BP型崩解儀中測(cè)試時(shí)，該包衣的崩解時(shí)間是1-4分鐘。在CBD已經(jīng)遞送到舌下或頰粘膜上之后，含有THC的硬核溶解，產(chǎn)生用于吸收的THC。通過以這種方式使用雙層片劑，能夠最優(yōu)化大麻素的遞送順序。首先吸收的CBD具有體外和體內(nèi)抗氧化活性，這有利于提高THC的穩(wěn)定性和幫助其吸收。由于用于供給THC組分的提取物的CBD組分含有較小量的起抗氧化劑作用的CBD，所以包含附加的生育酚作為化學(xué)抗氧化劑。所制得的片劑可用于治療多發(fā)性硬化和其它神經(jīng)原性疼痛。
作為打算吞咽的口服制劑給藥時(shí)，同樣的片劑混合物在壓縮至6牛頓的硬度時(shí)也適于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性腸疾病。
令人驚奇的是，盡管有大麻刺激食欲的報(bào)道，但通過直接實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，高CBD提取物降低了小鼠的食物攝取量和體重的增加。因此高CBD制劑可用做降低人的食欲的手段。
實(shí)施例21特定的化學(xué)變型(稱為G9)產(chǎn)生比例為85∶15的兩種主要大麻素THCV∶THC。這種化學(xué)變型產(chǎn)生較少的CBD，并且可以作為極端高THC∶CBD比例的實(shí)例。與THC相比，THCV產(chǎn)生更迅速的止痛效果，并具有減小的宿醉可能性。因此，由該提取物制得的藥物制劑對(duì)于治療要求迅速產(chǎn)生作用的對(duì)類阿片藥物有抗藥性的疼痛是非常理想的。舌下噴霧制劑具有下面的配方。
CBME-G9提取物提供 THCV85份和THC15份Cremophor RH40 300份α-生育酚 1份乙醇BP以產(chǎn)生 1,000份將組分溶解在乙醇中，并以10ml的量分裝到小玻璃瓶里，用泵作用噴霧分散按鈕密封。每1ml產(chǎn)品含有100mg大麻素，并且泵的每次驅(qū)動(dòng)以噴射到舌下粘膜區(qū)域的細(xì)噴霧方式遞送100μl。
該制劑可用于治療患有偏頭痛、癌癥疼痛和多發(fā)性硬化的患者。
實(shí)施例22代之以CBME-G5(高CBD)來構(gòu)成如前面的實(shí)施例所述的制劑。通過在施用高THC/THCV制劑之前5-10分鐘給一定劑量的CBD，可將這種噴霧劑用于初期患者。
專用的雙隔室/雙壓力按鈕是可利用的，并且復(fù)合包裝包含如在本實(shí)施例和前面的實(shí)施例中所描述的溶液。在一個(gè)方便的包裝中獲得兩種舌下溶液使患者可以調(diào)節(jié)各組分的劑量，以最優(yōu)化所要求的治療效果。
CBD的體外抗氧化作用可通過在5±3℃貯藏后下面的分析水平來證實(shí)。該數(shù)據(jù)作為初始分析值的百分比來記錄。
表6高THC和高CBD以及相等比例CBD/THC、泵作用噴霧劑(PAS)和舌下片劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
從上表可清楚地看到，制劑中的CBD具有良好的穩(wěn)定性，而THC的穩(wěn)定性則較差。包含具有治療價(jià)值的濃度的CBD和THC的制劑似乎具有保護(hù)作用，并提高了相等比例的噴霧劑和片劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
上面所給出的實(shí)施例例證了本發(fā)明的教導(dǎo)，并且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，可調(diào)節(jié)不同制劑的成分以適于生產(chǎn)各種各樣的制劑。這些制劑適于治療多種適應(yīng)癥。得自以上任一實(shí)施例的成分都可用來生產(chǎn)具有在所述限度內(nèi)的所需開始作用的速度和作用持續(xù)時(shí)間的特定制劑。
實(shí)施例23已知大麻素可用于治療炎性腸疾病。然而，到達(dá)腸下部(遠(yuǎn)端的回腸和結(jié)腸)的大麻素的量卻是未知的。灌腸劑適于發(fā)炎的腸道的局部施用。下面的制劑以發(fā)泡灌腸劑為基礎(chǔ)，并提供了用于局部施用的寬比例的大麻素組合。
CBME-G1提供THC 4mgCBME-G5提供CBD 20mg多庫(kù)酯鈉(Docusate sodium)100mg甘油單硬脂酸酯 2.5gm羧甲基纖維素 250mg水 250ml按上面所指示的順序?qū)BME提取物溶解在各組分中并混合。將50ml的量裝入配有150ml末端有球頭的灌腸劑噴嘴的可壓縮塑料容器中。使用前，將容器充分搖晃以便產(chǎn)生泡沫。通過噴嘴注入泡沫，所產(chǎn)生的泡沫量通常行進(jìn)1-2米進(jìn)入腸下部。該泡沫是可壓縮的，與不可壓縮的灌腸劑相比，其對(duì)患者產(chǎn)生的不舒適感極小。該治療方法可以與全身給藥或作為灌腸劑給藥的甾類藥物聯(lián)合使用來治療炎性腸疾病。
實(shí)施例24當(dāng)放置在上頜窩中時(shí)，實(shí)施例10中描述的產(chǎn)品將組分釋放到頰粘膜內(nèi)，但同時(shí)也釋放到存在于口中的唾液內(nèi)。用溶解性低于凝膠物質(zhì)的材料將凝膠的凸面包上可減少損失到唾液中的組分的量，并因此增加與頰腔接觸的濃度?？蓪?shí)施例10中描述的制劑進(jìn)一步改良，以提供這樣的凝膠，其中凝膠凸面(鄰近或內(nèi)向?qū)Ρ砻?上的包衣形成產(chǎn)品的整體固有部分。該附加層延緩了凝膠的溶解，為了方便起見稱之為水不溶層(WIL)。該WIL是熱置性凝膠，首先在50-80℃的溫度下將其注入模子中。然后在仍然溫?zé)岬那闆r下將在實(shí)施例10或11中描述的制劑以其中所述的方式和順序分注入模子中。在WIL仍然熔化的情況下配送熔化物可使WIL散鋪在凹模周圍，并產(chǎn)生在所包含的模制凝膠凸面一側(cè)上的涂層。
在用實(shí)施例4中描述的方法測(cè)試時(shí)，凝膠的遠(yuǎn)側(cè)部分溶解，使WIL未被溶解。
該WIL可由下列組合物形成，其中將實(shí)施例11中的阿拉伯膠的濃度增加以產(chǎn)生更硬的凝膠結(jié)構(gòu)組分。
甘油單油酸酯 5份大豆卵磷脂 5份阿拉伯膠膠 30份四氫大麻酚 10份α-生育酚 0.1份Zylitol3份甘油 3份純化水以產(chǎn)生 100份如實(shí)施例11所述將各組分混合并加熱直至溶解。將等分試樣配送到模子中或制成薄片。
在WIL中具有實(shí)施例11所描述的層的制劑的類似性在分界面產(chǎn)生輕微程度的混合，并且各成分的結(jié)合產(chǎn)生粘合的產(chǎn)品。
在其它實(shí)施例中描述的大麻素類型和大麻素比例都可被采用到本實(shí)施例描述的多層產(chǎn)品中。
實(shí)施例25通過例如在引入實(shí)施例10中描述的第一個(gè)組分之前，把5％乙基纖維素在乙醇中的溶液噴霧到模子內(nèi)表面上也可以在凝膠上形成水不溶層。當(dāng)意欲具有密封膜粘著層時(shí)，通過保護(hù)模子表面的防護(hù)罩噴霧該乙醇溶液。讓溶劑蒸發(fā)，然后引入在實(shí)施例10中描述的凝膠。這種方法，如果需要的話，還具有降低模子內(nèi)表面上生物負(fù)荷的額外優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)把模制組合物放入模子內(nèi)時(shí)，其牢固地粘著到乙基纖維素上并形成水不溶層。當(dāng)通過在平的表面上澆鑄材料層而形成藥物時(shí)，可將5％的乙基纖維素溶液噴霧到表面上。溶劑蒸發(fā)后，在上面形成了如實(shí)施例10所述的復(fù)合層。
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1.用于經(jīng)由粘膜表面施用親脂性藥物的藥物制劑，所述制劑包含至少一種親脂性藥物和至少一種自乳化劑，其中在水合后所述制劑形成含有親脂性藥物的能夠粘附于粘膜表面上并使藥物得到控制釋放的乳液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑不呈推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的氣霧劑或推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的液體噴霧劑的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的制劑，其中所述制劑還含有一種或多種增粘劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，其中所述增粘劑不是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，其中所述增粘劑不是非離子表面活性劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，其中所述制劑包含至少一種當(dāng)水合后形成具有正表面電荷的凝膠的增粘劑和至少一種當(dāng)水合后形成具有負(fù)表面電荷的凝膠的增粘劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其中所述制劑包含至少一種當(dāng)水合后形成具有正表面電荷的凝膠且為明膠或甘油明膠的增粘劑，和至少一種當(dāng)水合后形成具有負(fù)表面電荷的凝膠且為淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、阿拉伯膠或聚葡萄糖的增粘劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求3-7任一項(xiàng)的制劑，其中至少一種增粘劑是通過存在于唾液中的酶的作用而被溶解的。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑為固體劑型，優(yōu)選凝膠劑、壓縮片劑或膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的制劑，其中所述制劑呈用于經(jīng)由舌下和/或頰粘膜施用親脂性藥物的凝膠劑形式，其中在與唾液接觸時(shí)，凝膠劑或凝膠噴霧劑形成含有親脂性藥物的粘著到舌下和/或頰粘膜上的乳液。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的制劑，其中所述制劑呈用于經(jīng)由舌下和/或頰粘膜施用親脂性藥物的壓縮片劑形式，其中在與唾液接觸時(shí)，所述片劑完全崩解，并形成含有親脂性藥物的可逆性地粘著到舌下和/或頰粘膜上的乳液。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11任一項(xiàng)的制劑，其中包含在制劑中的增粘劑的總量大于制劑的60％w/w。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-11任一項(xiàng)的制劑，其中自乳化劑以至少制劑的5％w/w、優(yōu)選至少10％w/w的量存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的制劑，其中所述制劑還含有至少一種溶劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的制劑，其中所述制劑還含有至少一種助溶劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的制劑，其中所述助溶劑是增溶劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中所述增溶劑是聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的制劑，其中所述聚氧乙烯蓖麻油衍生物是cremophor，優(yōu)選cremophor RH40。
19.根據(jù)權(quán)利要求14-18任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑是凝膠噴霧劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的制劑，其中所述制劑呈用于經(jīng)由舌下和/或頰粘膜施用親脂性藥物的凝膠噴霧劑形式，其中在與唾液接觸時(shí)，凝膠劑或凝膠噴霧劑形成含有親脂性藥物的粘著到舌下和/或頰粘膜上的乳液。
21.根據(jù)權(quán)利要求14-20任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑還含有一種或多種增粘劑，其中包含在制劑中的增粘劑的總量至少是制劑的1％w/w。
22.根據(jù)權(quán)利要求14-21任一項(xiàng)的制劑，其中自乳化劑以至少制劑的2％w/w、優(yōu)選至少5％w/w的量存在。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑包含至少一種選自甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯和自乳化級(jí)甘油單硬脂酸酯的自乳化劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的制劑，其中所述親脂性藥物是至少一種大麻提取物。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的制劑，其中所述親脂性藥物包含一種或多種天然或合成大麻素。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的制劑，其中所述親脂性藥物包括四氫大麻酚、Δ9-四氫大麻酚、Δ9-四氫大麻酚丙基類似物、大麻二酚、大麻二酚丙基類似物、大麻酚、大麻色素、大麻色素丙基類似物、cannabigerol或它們的任何混合物。
27.用于經(jīng)由粘膜表面施用親脂性藥物的藥物制劑，所述制劑包含至少一種親脂性藥物和至少一種自乳化劑，其中在水合后所述制劑形成含有親脂性藥物的能夠粘附于粘膜表面上并使藥物得到控制釋放的乳液，其中所述親脂性藥物是至少一種來源于至少一種大麻植物的提取物。
28.用于經(jīng)由粘膜表面施用親脂性藥物的藥物制劑，所述制劑包含至少一種親脂性藥物和至少一種自乳化劑，其中在水合后所述制劑形成含有親脂性藥物的能夠粘附于粘膜表面上并使藥物得到控制釋放的乳液，其中所述親脂性藥物包含兩種或更多種天然或合成大麻素的組合。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的制劑，其中所述親脂性藥物包括兩種或更多種選自下列的大麻素的任意組合四氫大麻酚、Δ9-四氫大麻酚、Δ9-四氫大麻酚丙基類似物、大麻二酚、大麻二酚丙基類似物、大麻酚、大麻色素、大麻色素丙基類似物和cannabigerol。
30.用于經(jīng)由粘膜表面施用親脂性藥物的藥物制劑，所述制劑含有至少一種親脂性藥物、至少一種溶劑、至少一種助溶劑和至少一種自乳化劑，其中在水合后所述制劑形成含有親脂性藥物的能夠粘附于粘膜表面上并使藥物得到控制釋放的乳液，其特征在于，存在于制劑中的溶劑和助溶劑的總量大于制劑的55％w/w。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的制劑，其中存在于制劑中的溶劑和助溶劑的總量大于制劑的65％w/w，優(yōu)選大于70％w/w，更優(yōu)選大于75％w/w，更優(yōu)選大于80％w/w，更優(yōu)選大于85％w/w。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的制劑，其中所述制劑含有80％w/w-95％w/w的溶劑+助溶劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求30-32任一項(xiàng)的制劑，其中所述溶劑是低級(jí)烷基(C1-C4)醇，助溶劑是丙二醇、甘油、Macrogol或聚氧氫化蓖麻油。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的制劑，其中所述溶劑是乙醇，所述助溶劑是丙二醇。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的制劑，其中存在于制劑中的乙醇與丙二醇的比例為4∶1-1∶4。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的制劑，其中存在于制劑中的乙醇與丙二醇的比例為約1∶1。
37.根據(jù)權(quán)利要求33的制劑，其中所述溶劑是乙醇，所述助溶劑是聚氧氫化蓖麻油，優(yōu)選cremophor RH40TM。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的制劑，其中存在于制劑中的聚氧氫化蓖麻油的量是存在于制劑中的聚氧氫化蓖麻油和乙醇總量的5-55％w/w。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的制劑，其中存在于制劑中的聚氧氫化蓖麻油的量為存在于制劑中的聚氧氫化蓖麻油和乙醇總量的20-40％w/w。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的制劑，其中存在于制劑中的聚氧氫化蓖麻油的量大約為存在于制劑中的聚氧氫化蓖麻油和乙醇總量的30％w/w。
41.根據(jù)權(quán)利要求30-40任一項(xiàng)的制劑，其中所述自乳化劑以大于制劑的1％w/w的量存在。
42.根據(jù)權(quán)利要求30-41任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑包含甘油單油酸酯作為自乳化劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求30-42任一項(xiàng)的制劑，其中所述親脂性藥物包含至少一種大麻提取物。
44.根據(jù)權(quán)利要求30-42任一項(xiàng)的制劑，其中所述親脂性藥物包含一種或多種天然或合成大麻素。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的制劑，其中所述親脂性藥物包括四氫大麻酚、Δ9-四氫大麻酚、Δ9-四氫大麻酚丙基類似物、大麻二酚、大麻二酚丙基類似物、大麻酚、大麻色素、大麻色素丙基類似物、cannabigerol或它們的任何混合物。
46.基于大麻的藥物制劑，其中所述制劑包含重量比預(yù)先確定的大麻素大麻二酚(CBD)與四氫大麻酚(THC)、或大麻素、或大麻素tetrahydrocannabinovarin(THCV)與cannabidivarin(CBDV)。
47.根據(jù)權(quán)利要求43的藥物制劑，其中所述制劑包含大約相等重量的大麻素大麻二酚(CBD)與四氫大麻酚(THC)。
48.根據(jù)權(quán)利要求43的藥物制劑，所述制劑包含大麻素大麻二酚(CBD)和四氫大麻酚(THC)，其中THC以大于CBD的重量存在。
49.根據(jù)權(quán)利要求43的藥物制劑，所述制劑包含大麻素大麻二酚(CBD)和四氫大麻酚(THC)，其中CBD以大于THC的重量存在。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的制劑，其中CBD與THC的重量比大于2.5∶1。
51.根據(jù)權(quán)利要求49或權(quán)利要求50的制劑，其中CBD與THC的重量比為99∶1-2.5∶1，優(yōu)選為約20∶1-約2.5∶1。
52.根據(jù)權(quán)利要求49-51任一項(xiàng)的制劑，其中CBD與THC的重量比為約19∶1。
53.根據(jù)權(quán)利要求49-51任一項(xiàng)的制劑，其中CBD與THC的重量比為約5∶1至約3∶1。
54.根據(jù)權(quán)利要求49-53任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑除了CBD和THC以外基本上不含其它大麻素。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的制劑，其中所述制劑基本上不含存在于大麻屬植物中的其它大麻素。
56.根據(jù)權(quán)利要求49-55任一項(xiàng)的制劑，其中所述CBD和THC基本上是純的形式。
57.根據(jù)權(quán)利要求49-53任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑還包含一種或多種其它大麻素。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的制劑，其中所述一種或多種其它大麻素是tetrahydrocannabinovarin(THCV)和/或cannabidivarin(CBDV)。
59.根據(jù)權(quán)利要求49-53、57或58任一項(xiàng)的制劑，其中CBD和THC得自至少一種來源于至少一種大麻植物的提取物，所述至少一種提取物包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的制劑，其中所述大麻植物選自大麻、印度大麻、它們之間的遺傳雜交體、其自雜交體或雜種。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的制劑，其中所述大麻植物是大麻Cannabissativa，亞種indica，并選自變種var.indica和var.kafiristanica。
62.根據(jù)權(quán)利要求59-61任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑包含來源于兩種或更多種不同大麻變種的提取物，其中在最終的制劑中，CBD的重量大于THC。
63.根據(jù)權(quán)利要求59-61任一項(xiàng)的制劑，其中所述提取物是通過超臨界或亞臨界流體提取干大麻植物而制得的。
64.制備包含其重量比預(yù)先確定的CBD和THC的基于大麻的藥物制劑的方法，所述方法包括以下步驟a)提供其中CBD和THC的重量已知的至少一種干的大麻植物；b)制備所述至少一種大麻植物的提取物；c)由在步驟(c)中制備的表現(xiàn)出所述預(yù)先確定的CBD與THC比例的提取物配制物料；和d)用可藥用載體或稀釋劑將步驟(c)的產(chǎn)物進(jìn)一步配制成藥物制劑。
65.權(quán)利要求64的方法，其中步驟(b)的提取物是用至少一種下列方法制備的(i)浸漬(ii)i滲濾(iii)用諸如C1-C5醇、norflurane或HFA227這樣的溶劑提取(iv)亞臨界或超臨界流體提取。
66.根據(jù)權(quán)利要求64或權(quán)利要求65的方法，其中在提取之前，將所述干的大麻加熱至約60℃至約225℃，優(yōu)選約100℃至約150℃，以將提取物中存在的酸形式的任何大麻素脫羧。
67.根據(jù)權(quán)利要求64-66的方法，其中所述方法包括用超臨界或亞臨界CO2提取所述至少一種大麻植物。
68.根據(jù)權(quán)利要求64-67任一項(xiàng)的方法，其中在用所述超臨界或亞臨界流體提取后，將所述提取物進(jìn)行“冬化”以將蠟從提取物中除去。
69.根據(jù)權(quán)利要求64-68任一項(xiàng)的方法，其中制劑中CBD的重量大于THC。
70.根據(jù)權(quán)利要求64-69任一項(xiàng)的方法，其中所述CBD與THC的預(yù)確定的重量比為99∶1-2.5∶1，優(yōu)選為約20∶1-約2.5∶1。
71.根據(jù)權(quán)利要求64-70任一項(xiàng)的方法，其中所述CBD與THC的預(yù)確定的重量比為約19∶1。
72.根據(jù)權(quán)利要求64-69任一項(xiàng)的方法，其中所述CBD與THC的預(yù)確定的重量比為約5∶1-3∶1。
73.根據(jù)權(quán)利要求64-68任一項(xiàng)的方法，其中所述制劑包含大約相等重量的CBD和THC。
74.根據(jù)權(quán)利要求64-68任一項(xiàng)的方法，其中在所述制劑中THC的重量大于CBD。
75.根據(jù)權(quán)利要求64-68任一項(xiàng)的方法，其中所述CBD與THC的預(yù)確定的重量比為1∶99-1∶1.5。
76.根據(jù)權(quán)利要求64-68任一項(xiàng)的方法，其中所述CBD與THC的預(yù)確定的重量比為約1∶39。
77.根據(jù)權(quán)利要求64-68任一項(xiàng)的方法，其中所述CBD與THC的預(yù)確定的重量比為約1∶2。
78.根據(jù)權(quán)利要求64-77任一項(xiàng)的方法，其中所述制劑是為了適于下列給藥途徑而配制的經(jīng)鼻給藥、舌下給藥、頰給藥、局部給藥、口服給藥、直腸給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、透皮給藥、陰道內(nèi)給藥、尿道內(nèi)給藥、通過噴霧器給藥、作為吸入的蒸氣給藥或者通過直接安裝到膀胱內(nèi)來給藥。
79.根據(jù)權(quán)利要求64-77任一項(xiàng)的方法，其中將所述制劑配制成使CBD在THC之前遞送和/或提供控制釋放的制劑。
80.可通過權(quán)利要求64-79任一項(xiàng)的方法獲得的基于大麻的藥物制劑。
81.根據(jù)權(quán)利要求46的藥物制劑，所述制劑包含大麻素tetrahydrocannabinovarin(THCV)和cannabidivarin(CBDV)，其中CBDV以大于THCV的重量存在。
82.根據(jù)權(quán)利要求81的制劑，其中所述制劑還包含CBD和/或THC。
83.根據(jù)權(quán)利要求81或82的制劑，其中CBDV與THCV的重量比大于1.5∶1。
84.根據(jù)權(quán)利要求81-83任一項(xiàng)的制劑，其中CBDV與THCV的重量比為約99∶1-約1.5∶1，優(yōu)選為約20∶1-約2.5∶1。
85.根據(jù)權(quán)利要求81-84任一項(xiàng)的制劑，其中CBDV與THCV的重量比為約9∶1。
86.根據(jù)權(quán)利要求81-84任一項(xiàng)的制劑，其中CBDV與THCV的重量比為約5∶1-3∶1。
87.根據(jù)權(quán)利要求81或權(quán)利要求83-86任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑基本上不含存在于大麻屬植物中的其它大麻素。
88.根據(jù)權(quán)利要求81-87任一項(xiàng)的制劑，其中CBDV和THCV形成大麻植物提取物的一部分，所述提取物包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
89.根據(jù)權(quán)利要求88的制劑，其中所述大麻植物選自大麻、印度大麻、它們之間的遺傳雜交體、其自雜交體或雜種。
90.權(quán)利要求64-79任一項(xiàng)的方法的變型，其中在步驟(a)中至少提供一種CBDV和THCV的量已知的干的大麻植物，并且制備包含預(yù)確定重量比的CBDV與THCV來代替CBD與THC的藥物制劑。
91.包含大麻素THC和THCV的藥物制劑，其中THCV以大約等于或大于THC的重量存在。
92.根據(jù)權(quán)利要求91的藥物制劑，其中THCV與THC的重量比為99∶1-1.5∶1。
93.根據(jù)權(quán)利要求91或92的制劑，其中THCV與THC的重量比為約17∶3。
94.根據(jù)權(quán)利要求91-93任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑還包含其重量小于THCV的CBD和/或CBDV。
95.根據(jù)權(quán)利要求91-94任一項(xiàng)的制劑，其中THCV和THC形成大麻植物提取物的一部分，所述提取物包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
96.根據(jù)權(quán)利要求95的制劑，其中所述大麻植物選自大麻、印度大麻、或它們之間的遺傳雜交體、其自雜交體或雜種。
97.權(quán)利要求64-79任一項(xiàng)的方法的變型，其中在步驟(a)中至少提供一種THCV和THC的量已知的干的大麻植物，并且制備包含預(yù)確定重量比的THCV與THC來代替CBD與THC的藥物制劑。
98.可通過權(quán)利要求90或權(quán)利要求97的方法獲得的基于大麻的藥物制劑。
99.用于治療炎性疾病或氧化應(yīng)激在其病程中起作用的任何疾病或狀況的權(quán)利要求46-63、80-89、91-95或98任一項(xiàng)的藥物制劑。
100.用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或炎性腸疾病或局限性回腸炎的權(quán)利要求53或86的藥物制劑。
101.用于權(quán)利要求100中所述應(yīng)用的藥物制劑，其中在所述制劑中，CBD與THC和/或CBDV與THCV形成大麻植物提取物的一部分，所述提取物包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
102.用于治療精神疾病、癲癇、運(yùn)動(dòng)障礙、中風(fēng)、頭部損傷或需要抑制食欲的疾病的權(quán)利要求52或85的藥物制劑。
103.用于權(quán)利要求102中所述應(yīng)用的藥物制劑，其中在所述制劑中，CBD與THC和/或CBDV與THCV形成大麻植物提取物的一部分，所述提取物包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
104.可通過權(quán)利要求64或90的方法獲得的藥物制劑，其中包含大約相等量的CBD與THC或THCV與CBDV，所述制劑是用于治療多發(fā)性硬化、脊髓損傷、周圍神經(jīng)病或其它神經(jīng)原性疼痛。
105.用于治療癌癥疼痛或偏頭痛或用于刺激食欲的藥物制劑，它包含重量比為約39∶1-約99∶1的THC與CBD或THCV與CBDV。
106.用于權(quán)利要求105中所述應(yīng)用的藥物制劑，其中THC與CBD或THCV與CBDV的重量比為約39∶1。
107.用于權(quán)利要求105或106中所述應(yīng)用的藥物制劑，其中在所述制劑中，THC與CBD和/或THCV與CBDV形成大麻植物提取物的一部分，所述提取物包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
108.用于治療癌癥疼痛或偏頭痛或用于刺激食欲的權(quán)利要求91-95任一項(xiàng)的藥物制劑。
109.大麻二酚(CBD)在延長(zhǎng)包含一種或多種其它生物活性組分的藥品的儲(chǔ)藏期限中的應(yīng)用。
110.權(quán)利要求109的應(yīng)用，其中所述生物活性組分是親脂性物質(zhì)。
111.權(quán)利要求110的應(yīng)用，其中所述生物活性分子選自大麻酚(CBN)、cannabigerol(CBG)、THC、CBDV和THCV。
112.權(quán)利要求1-45任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述制劑還包括權(quán)利要求46-63、80-89、91-96或98任一項(xiàng)的特征。
113.包含權(quán)利要求1-45、46-63、80-89、91-96或98任一項(xiàng)的藥物制劑的泵作用噴霧劑。
114.權(quán)利要求113的泵作用噴霧劑，其中所述制劑是經(jīng)由噴嘴遞送的，這樣所產(chǎn)生顆粒的平均氣動(dòng)直徑為15-45微米。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于經(jīng)由粘膜表面施用親脂性藥物的藥物制劑。本發(fā)明特別提供了用于經(jīng)由粘膜表面施用親脂性藥物的藥物制劑，其中在水合后所述制劑形成含有親脂性藥物的能夠粘附于粘膜表面上并使藥物得到控制釋放的乳液。本發(fā)明還提供了含有預(yù)先確定比例的特定大麻素組合作為活性組分的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K36/185GK1886117SQ02808220
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2002年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月14日
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