專利名稱：慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑。
背景技術(shù)：
慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病，是伴有關(guān)節(jié)腫脹、炎癥、僵直、疼痛，呈現(xiàn)全身多發(fā)性關(guān)節(jié)炎病像的難治性自身免疫疾病。即機體自身由于不能識別自身和非自身，就像非自身一樣認(rèn)識自身，攻擊自身組織而發(fā)生異常的免疫應(yīng)答，引起結(jié)締組織炎癥的全身性癥患。
構(gòu)成結(jié)締組織的主要蛋白質(zhì)是膠原，在恒溫動物至少發(fā)現(xiàn)了5種(I、II、III、IV、V型)膠原。關(guān)節(jié)包括以II型膠原為主要成分的關(guān)節(jié)軟骨。慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的主要發(fā)病部位是滑膜組織，這里發(fā)現(xiàn)有以T細(xì)胞為中心的淋巴細(xì)胞浸潤。而且以前就已知道浸潤滑膜的CD4+T細(xì)胞中存在著對II型膠原發(fā)生特異性反應(yīng)的克隆。作為抗原形成自身反應(yīng)性T細(xì)胞的，除II型膠原之外，已知有蛋白聚糖、腺病毒、EB病毒和熱激蛋白等。其中II型膠原是軟骨的主成分，由于存在于關(guān)節(jié)中，被認(rèn)為是自身抗原最強的一種。慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的病情通常是緩解和惡化反復(fù)，因而使軟骨和骨發(fā)生破壞，引起周圍關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)變形。
作為慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的藥物療法，使用抗炎甾體激素(如潑尼松龍)和非甾體抗炎藥(如吲哚美辛、阿斯匹林)、免疫抑制劑(如環(huán)孢素A、他構(gòu)莫司(FK506)、甲氧蝶呤、環(huán)磷酰胺、硫(唑嘌呤)、疾病修飾性抗風(fēng)濕藥(如金鹽制劑)?？寡姿幊士煽刂蒲装Y而緩和疼痛和腫脹，但很難阻止本病的進展。上述免疫抑制劑中，認(rèn)為環(huán)孢素A和他克莫司是通過抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2而發(fā)生免疫抑制作用的。疾病修飾性抗風(fēng)濕藥其作用機制尚不清楚，對本疾病本身產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、緩解作用。
這樣，所有藥物都只是減輕癥狀，推遲疾病的進展，而且長期給藥可能出現(xiàn)副作用，不能說是可以完全滿意的藥物。因此渴望有新型的慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑。
另一方面，本發(fā)明的氨基苯乙基哌啶衍生物已知具有強抗癌作用，而且毒性極低(國際公開公報WO 95/27699號)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新型的慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病治療劑。
本發(fā)明者從上述觀點出發(fā)，尋找抑制慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的化合物，對各種化合物進行探索的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下述通式[1]表示的氨基苯乙基哌啶(aminostilbazole)衍生物(以下也稱本化合物)具有抑制II型膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎的作用，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及以下述通式[I]表示的化合物或其鹽作為有效成分的慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑。
A-B-D-E[1][式中，A表示可被取代的雜芳基或其氧化物，B表示可取代的亞乙烯基，D表示可被取代的亞苯基，E表示下式 (式中，G表示可被取代的苯基，R表示①氫、②可被取代的烷基、③可被取代的烯基、④炔基、或⑤-COR0，而R0表示烷基、烷氧基、芳氧基、可被取代的雜芳基、可被取代的雜芳基甲基或下式 n表示整數(shù)1～5，R5和R6相同或不同，表示氫、烷基、羥基烷基、氨基烷基、或R5和R6與相鄰的氮原子一起以-NR5(R6)表示可被取代的環(huán)胺基，該環(huán)胺基除氮原子外還可有1個氧原子、硫原子或氮原子作為環(huán)中的原子。)。]較好的是慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑以下述化合物或其鹽作有效成分，A是可被取代的吡啶基或1-氧化物-吡啶基，B是未取代的亞乙烯基，D是未取代的或氨基烷氧基取代的1，2-亞苯基，E為-N(R)SO2-G，而其中R表示可被選自鹵素、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、嗎啉-4-基、烷氧基、羥基、氰基、式-CONR1R2(式中R1和R2相同或不同，表示氫、羥基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、四氫呋喃基氧基)、及式-SO2-NR3R4(式中R3和R4相同或不同，表示氫或烷基)的取代基取代的烷基、可被鹵素取代的烯基或-COR0，該R0為烷基、環(huán)胺基烷基或二烷基氨基烷基，G是4-烷氧基苯基。
更好的慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑是以下述化合物或其鹽作有效成分，A是無取代的4-吡啶基或1-氧化物-4-吡啶基，B是無取代的反式亞乙烯基，D是無取代的或氨基烷氧基取代的1，2-亞苯基，E是-N(R)SO2-G，而其中R是氫、羥基烷基或-COR0，該R0是烷基或嗎啉-4-基烷基或二烷基氨基烷基，G是4-甲氧基苯基。
本發(fā)明的特征在于發(fā)現(xiàn)式[I]的化合物具有抑制慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的作用。對于慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療有用。上述化合物具有這樣的作用，在文獻等中均未記載，至今尚未了解。
以下對本發(fā)明詳細(xì)說明。
本發(fā)明書中使用的用語和各取代基的定義，如下所述。
本發(fā)明中“慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑”是指緩和關(guān)節(jié)疼痛、減輕關(guān)節(jié)炎癥的藥劑，或者保持或修復(fù)關(guān)節(jié)功能、防止骨和軟骨破壞的藥劑。
“雜芳基”可列舉有1～2個氮原子作為構(gòu)成環(huán)的原子的5～6元芳基。這種雜芳基可在任意位置有1～2個取代基，作為取代基可列舉鹵素、烷基、烷氧基、羥基和氨基烷基等。作為A的“雜芳基”，6元的例如可列舉2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、吡嗪基。其中無取代的4-吡啶基較好。作為R0的“雜芳基”和“雜芳基甲基”的雜芳基部分，5～6元的例如可列舉2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基及4-咪唑基。其中特別是吡啶基較好。
“亞乙烯基”各碳原子上可有取代基，作為這種取代基，可列舉氰基、溴、烷基等。特別是無取代的亞乙烯基較好。
“亞苯基”可列舉1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基。這種亞苯基可在任意位置有1～2個取代基，作為取代基，可列舉羥基、鹵素、氨基、烷基、烷氧基、氨基烷氧基等。無取代或氨基烷氧基取代的1，2-亞苯基較好。
“苯基”可有1～2個取代基，作為這種取代基可列舉羥基、烷氧基等，其中烷氧基取代的苯基、特別是4-甲氧基苯基較好。
“鹵素”可列舉氟、氯、溴、碘等。
“烷基”可列舉直鏈或分支的碳數(shù)1～6的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基。特別是碳數(shù)1～4的較好，甲基更好。作為R的烷基可被選自鹵素、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、嗎啉-4-基、烷氧基、羥基、氰基、式-CONR1R2(式中R1和R2相同或不同，表示氫、羥基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、四氫呋喃基氧基)及式-SO2NR3R4(式中R3和R4相同或不同，表示氫或烷基)的取代基取代。
“羥基烷基”、“一烷基氧氨基”、“二烷基氨基”、“氨基烷基”、“環(huán)烷基烷基”及“環(huán)烷基烷氧基”的烷基部分可列舉上述“烷基”。
“烷氧基”可列舉直鏈或支鏈的碳數(shù)1～6的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基。特別是碳數(shù)1～4的較好，甲氧基更好。
“氨基烷氧基”的烷氧基部分可列舉上述“烷氧基”。
“芳氧基”可列舉可被取代的碳數(shù)6～10的芳氧基，例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基。特別是苯氧基較好。作為這樣的取代基可列舉烷基、鹵素、羥基、烷氧基等。
“烯基”可列舉直鏈或支鏈的碳數(shù)2～6的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、2-甲基烯丙基、異戊二烯基(prenyl)、isoprenyl、1，1-二甲基烯丙基。特別是碳原子數(shù)2～4的基團較好。作為R的“烯基”可被鹵素取代。
“炔基”可列舉直鏈或支鏈的碳數(shù)2～6的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-2-丁炔基。特別是碳數(shù)2～4的較好。
“-(CH2)n-”表示的亞烷基可用1個氨基或烷基取代任意位置的氫原子。
“環(huán)胺基”可列舉5～8元的環(huán)胺基，例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、六亞甲基亞氨基、四氫吡啶-1-基、八氫吖辛因-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基。這種環(huán)胺基可在任意位置有1～2個選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基及有氮原子的雜環(huán)基的取代基。5～6元的基較好，特別是被吡啶基取代的哌嗪-1-基、無取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或嗎啉-4-基較好。
“芳基”可列舉碳數(shù)6～10的芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基。
“芳烷基”可列舉碳數(shù)7～8的芳烷基，例如芐基、苯乙基。
“芳烷氧基”的芳烷基部分可列舉上述的基。
“有氮原子的雜環(huán)”可列舉上述的環(huán)胺基和雜芳基。這種雜環(huán)可有選自烷基、氨基、羥基、氧代的1～2個取代基。
“環(huán)烷基”可列舉碳數(shù)3～8的基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。
“環(huán)烷氧基”、“環(huán)烷基烷基”、“環(huán)烷基烷氧基”的環(huán)烷基部分，可列舉上述的基。
本化合物的“鹽”可列舉藥理上許可的鹽，例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸等無機酸的鹽，以及乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等有機酸的鹽。
本化合物存在順(Z)式、反(E)式異構(gòu)體，各異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明之內(nèi)。特別是E式較好。
本化合物可列舉式[1]所包括的化合物。特別是(E)-4-[2-{2-[N-乙酰-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物、(E)-4-[2-{2-[N-乙酰-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物、(E)-4-[2-{2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{2-[N-(2-羥基乙基)-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物、(E)-4-[2-{2-[N-(2-羥基乙基)-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{3-(2-氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{3-(2-氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物較好。
本化合物例如可按照國際公開公報WO 95/27699號、國際公開公報WO 01/44195號或日本專利公開公報2001-261649號記載的方法或參照這些方法制造。
本化合物作為慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病治療劑給藥時本化合物可單獨或以在醫(yī)藥上許可的無毒、惰性載體中含例如0.1～99.5重量％、較好為0.5～90重量％的醫(yī)藥組合物對哺乳動物包括人給藥。
作為載體可使用一種以上的固體、半固體或液體稀釋劑、填充劑及處方用的其他助劑。醫(yī)藥組合物希望用單位劑型給藥。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可經(jīng)口或不經(jīng)口(例如注射、經(jīng)直腸)給藥。當(dāng)然是以適合這些給藥方法的劑型給藥。例如口服給藥特別好。
作為慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑的劑量希望考慮年齡、體重等患者的狀態(tài)、給藥途徑、疾病性質(zhì)與程度進行調(diào)整，但通常對于成人，作為本發(fā)明有效成分的量口服每天在0.1mg～300mg/人的范圍，較好為1mg～100mg/人的范圍。根據(jù)情況，有時在此范圍以下已足夠，而有時必須用此范圍以上的劑量。而且可分成一天數(shù)次給藥。
口服可用固體或液體的劑量單位，如粉劑、散劑、片劑、糖衣片、膠囊劑、顆粒劑、懸浮劑、液劑、糖漿劑、滴劑，舌下片等劑型進行。
粉劑是將本化合物粉碎成適當(dāng)細(xì)度而制造。散劑是將本化合物加工成適當(dāng)細(xì)度，然后與同樣細(xì)度的藥用載體例如淀粉、甘露醇等食用碳水化合物等混合而制造。必要時可混合調(diào)味劑、防腐劑、分散劑、著色劑、香料等。
膠囊劑以下述工序制得，首先進行上述加工，然后將加工成粉末狀的粉劑和散劑或以如片劑項中所述的方法形成的顆粒填充在明膠膠囊之類的膠囊殼中。也可以粉末狀態(tài)與如下述潤滑劑和助流劑混合，如膠態(tài)二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固態(tài)聚化二醇等，然后進行填充操作。如果添加崩解劑和助溶劑，如羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、低取代度羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、碳酸鈣、碳酸鈉，則可改善攝入膠囊劑時的藥物有效性。
而本化合物的微細(xì)粉末懸浮分散于植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性劑中，以明膠片將其包裹可制成軟膠囊劑。
片劑的制造，是如賦形劑制成粉末混合物，使其顆?；驌魤K制顆粒，然后加崩解劑或潤滑劑，再行壓片。
粉末混合物的制造，是將適當(dāng)粉末化的物質(zhì)與上述稀釋劑和基質(zhì)混合，必要時可并用粘合劑(例如羧甲纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇)、溶解延緩劑(如石蠟)、吸收促進劑(如季銨鹽)和吸附劑(如膨潤土、高嶺土、磷酸二鈣)。粉末混合物可先用粘合劑如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠、纖維素溶液或高分子物質(zhì)溶液潤濕，攪拌混合，將其干燥、粉碎，制成顆粒。代替這樣的粉末顆?；?，也可先置于壓片機，然后將所得的形態(tài)不完全的塊狀物破碎制成顆粒。這樣形成的顆粒，可添加潤滑劑硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉、礦物油等，防止其相互粘合。然后將該潤滑的混合物壓片。這樣制造的素片可進行膜包衣或包糖衣。
而且，本化合物可不經(jīng)上述顆粒化和擊塊的工序，與具流動性的惰性載體混合后直接壓片?？梢杂孟x膠的密閉膜構(gòu)成的透明或半透明保護膜、糖和高分子材料的膜以及用蠟形成的有光澤的膜等。其他口服劑型如溶液、糖漿、酏劑也可使其一定量中含有一定量藥物而制成單位劑型?？蓪⒈净衔锶苡谶m當(dāng)?shù)南阄端芤褐圃焯菨{，可用無毒的醇性載體制造酏劑?？蓪⒈净衔锓稚⒂跓o毒載體中形成懸浮劑處方。必要時可添加助溶劑和乳化劑(如乙氧基化異硬脂醇類、聚氧乙烯山梨醇酯類)、防腐劑、調(diào)味劑(如薄荷油、糖精)等。
必要時，口服的單位劑量處方可徽囊化。而且該處方可經(jīng)包衣或埋入高分子、蠟等之中延長作用時間或持續(xù)釋放。
不經(jīng)口給藥可使用注射劑和栓劑等。皮下、肌肉或靜脈內(nèi)注射用的單位劑型，例如可采用溶液和懸浮劑的形式進行。它們的制造，可將一定量的本化合物懸浮或溶解于適合注射目的的無毒液體載體如水性或油性介質(zhì)，然后將該懸浮液或溶液滅菌。為使注射液等滲可添加無毒的鹽或鹽溶液。還可并用穩(wěn)定劑、防腐劑、乳化劑等。
直腸給藥可將本化合物溶解或懸浮于低熔點的可溶或不溶于水的固體，如聚乙二醇、可可脂、半合成油脂(如Witepsol(注冊商標(biāo)))、高級酯類(如棕櫚酸肉豆蔻酯)及它們的混合物，用制成的栓劑來實施。
本發(fā)明的慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病治療劑可與其他藥物如抗炎甾體激素或非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、疾病修飾性抗風(fēng)濕藥等配合或并用。
實施發(fā)明的最佳方式以下揭示有代表性的原料化合物的制造例(參考例)、新化合物的制造例(實施例)、制劑例、試驗例，對本發(fā)明作更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不限于這些內(nèi)容。這里比旋光度于20℃進行測定。
參考例1(E)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]苯胺的制造(工序1)3-羥基-2-硝基苯甲醛的合成將3-甲氧基-2-硝基苯甲醛3.62g溶于二氯甲烷80ml，冰冷卻下，滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(三溴化硼15.03g、二氯甲烷40ml)，于0℃攪拌1小時。將反應(yīng)液注入冰中，以氯仿萃取，干燥后濃縮得目的化合物3.32g。
(工序2)(E)-2-乙酰氧基-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]硝基苯的制造在工序1得到的化合物3.17g中加入4-甲基吡啶1.94g，醋酸酐4.79g，回流攪拌12小時。將反應(yīng)液注入冰中，以碳酸鉀中和，用氯仿萃取，以硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜(CHCl3)分離，得目的化合物4.78g。
(工序3)(E)-2-羥基-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]硝基苯的制造將在工序2得到的化合物4.54g溶解于甲醇160ml，加碳酸鉀4.42g，于室溫攪拌2小時。將反應(yīng)液濃縮，殘渣中加冰水，以2N鹽酸中和，濾取析出的粉末，得目的化合物3.47g。該物質(zhì)不經(jīng)精制，直接用作原料。
(工序4)(E)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]硝基苯的制造將在工序3得到的化合物2.18g溶于DMSO 9ml，在氬氣流下加60％氫化鈉0.54g，室溫攪拌1小時。加入2-溴乙基-叔丁氧基羰基胺4.63g，于120℃加熱攪拌3小時。將反應(yīng)液注入冰水中，加醋酸乙酯，水洗(3次)，然后以飽和食鹽水洗滌后，以硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜(CHCl3∶MeOH50∶1)分離，得目的化合物1.90g。
(工序5)(E)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]苯胺的制造將工序4所得的化合物1.90g溶于70％含水甲醇50ml，加還原鐵粉4.90g，氯化鈣0.30g，回流攪拌4小時。反應(yīng)液經(jīng)硅藻土(celite)過濾后，將濾液濃縮，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜(CHCl3∶MeOH 50∶1)分離，得目的化合物1.45g。
實施例1(E)-4-[2-{2-[N-苯氧基羰基-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶將(E)-4-[2-{2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1.00g懸浮于40ml氯仿，加氯甲酸苯酯1.82g后，于冰冷卻下緩緩將三乙胺1.20g加入。其后于室溫攪拌5分鐘。減壓蒸除溶劑，用硅膠柱(載體Wako Gel C 200，展開溶劑氯仿)精制目的物。以乙醇處理得白色粒狀結(jié)晶0.71g。
元素分析值(按C27H22N2O5S)計算值(％)H4.55，C66.65，N5.75實測值(％)H4.51，C66.44，N5.67以下，按同法合成。
實施例2
(E)-4-[2-{2-[N-甲氧基羰基-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶元素分析值(按C22H20N2O5S)計算值(％)H4.75，C62.25，N6.60實測值(％)H4.83，C61.97，N6.51實施例3(E)-4-[2-{2-[N-乙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶元素分析值(按C23H22N2O5S·1/5H2O)計算值(％)H5.11，C62.49，N6.34實測值(％)H5.09，C62.39，N6.34實施例4(E)-4-[2-{2-[N-正丙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶鹽酸鹽元素分析值(按C24H24N2O5S·HCl·1/2H2O)計算值(％)H5.26，C57.88，N5.63實測值(％)H5.23，C58.12，N5.72實施例5(E)-4-[2-{2-[N-正丁氧基羰基-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶鹽酸鹽元素分析值(按C25H26N2O5S·HCl·1/2H2O)計算值(％)H5.51，C58.64，N5.47實測值(％)H5.47，C58.44，N5.49實施例6(E)-4-[2-{3-(2-氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶二鹽酸鹽(工序1)(E)-4-[2-{3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶的制造將參考例3的工序5所得的(E)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]苯胺1.42g溶于吡啶14ml，加4-甲氧基苯磺酰氯0.99g，于室溫攪拌過夜。濃縮反應(yīng)液，于殘渣中加冰水，以氯仿萃取后，用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜(CHCl3∶MeOH 30∶1)分離，得目的化合物2.19g。
(工序2)(E)-4-[2-{3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物的制造將工序1所得的化合物0.56g溶解于氯仿5ml，添加間氯過苯甲酸，于室溫攪拌1小時。反應(yīng)液以水洗3次，以硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜(CHCl3∶MeOH 20∶1)分離，得目的化合物0.46g。
(工序3)將工序2所得的化合物2.10g溶解于二氯甲烷10ml，于冰冷下滴加三氟醋酸10.5ml，于室溫攪拌2小時。于反應(yīng)液中加冰水，用碳酸鉀調(diào)至弱堿性，以氯仿萃取，用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜(CHCl3∶MeOH 20∶1)分離，得游離體1.33g。
將游離體溶于甲醇20ml，于冰冷卻下加入過量的20％鹽酸乙醚溶液，立即攪拌1小時。將反應(yīng)液濃縮，以乙醇處理，得目的化合物(淡黃色結(jié)晶)1.30g。
元素分析值(按C22H23N3O4S·2HCl·H2O)計算值(％)H51.17，C5.27，N8.14實測值(％)H51.04，C4.99，N8.02實施例7(E)-4-[2-{3-(2-氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物二鹽酸鹽將實施例6的工序2所得的化合物2.38g溶解于二氯甲烷23ml，于冰冷下滴加三氟醋酸23ml，于室溫攪拌2小時。在反應(yīng)液中加入冰水，以碳酸鉀調(diào)至弱堿性，以氯仿萃取，用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘渣以硅膠柱色譜(CHCl3∶MeOH∶28％NH3(aq.)90∶10∶1)分離，得游離體1.48g。
將游離體溶解于甲醇50ml，于冰冷卻下，加過量的20％鹽酸乙醚溶液，立即攪拌1小時。濃縮反應(yīng)液，以乙醇處理，得目的化合物(淡黃色結(jié)晶)1.50g。
元素分析值(按C22H23N3O5S·2HCl·0.3H2O)計算值(％)H50.83，C4.96，N8.08實測值(％)H50.86，C4.88，N7.99試驗例1關(guān)節(jié)炎抑制作用本化合物的關(guān)節(jié)炎抑制作用，如下所述，用已知接近人慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的II型膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型，以(E)-4-{2-[2-{N-乙酰-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基}苯基]乙烯基}吡啶1-氧化物(以下稱化合物1)作供試藥物可以證實。
使用8周齡的DBA/1J雄性小鼠(7～10只)。將來自牛關(guān)節(jié)軟骨的II型膠原的0.1M醋酸生理食鹽溶液(2mg/ml)與Freund完全佐劑的等量混合乳劑在小鼠尾根部皮內(nèi)注射0.1ml，使其初次致敏。初次致敏后第21日，將與初次致敏同樣調(diào)制的乳劑0.1ml注射于小鼠背部皮下，進行二次致敏。供試藥物被懸浮于0.5％甲基纖維素水溶液，于初次致敏日或二次致敏日起每日口服1次。初次致敏后第35日肉眼觀察關(guān)節(jié)炎癥狀，并評分。
其結(jié)果如表1及表2所示。
表1自初次致敏日起給藥時的關(guān)節(jié)炎抑制作用

*P＜0.05，**P＜0.01(Wilcoxon秩和檢驗)表2自二次致敏日起給藥時的關(guān)節(jié)炎抑制作用

*P＜0.05，**P＜0.01(Wilcoxon秩和檢驗)由上述兩表可見，化合物1自初次致敏日起給藥時5mg/kg、自二次致敏日起給藥時5mg/kg及10mg/kg均顯示有效的抑制作用。即，化合物1在自二次致敏日以后給藥的方案中也顯示抑制膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的作用，作為慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病治療藥是有用的。
試驗例2急性毒性用7周齡的CDF1雄性小鼠(6只)。將化合物1懸浮于0.5％甲基纖維素，以口服探子給予口服1次。根據(jù)2周后的死亡數(shù)用概率單位(Probit)法計算LD50值。結(jié)果化合物1的LD50值為620.5mg/kg，毒性非常低。
以上結(jié)果表明本化合物毒性非常低，安全性高。由上述試驗例1及2的結(jié)果，說明本化合物有非常優(yōu)良的II型膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎的抑制作用，而且毒性也低。
處方例1(內(nèi)服片劑，每片180mg中含)化合物1 10mg乳糖100mg玉米淀粉55mg低取代度羥丙纖維素 9mg聚乙烯醇(部分皂化產(chǎn)品) 5mg硬脂酸鎂1mg按上述成分的比例稱量。將除聚乙烯醇和硬脂酸鎂以外的上述成分均勻混合后以聚乙烯醇水溶液作粘合劑以濕式造粒法制造壓片用顆粒。在其中混合硬脂酸鎂后用壓片機成形為直徑8mm、每片重量180mg，制成內(nèi)服片劑。
處方例2(硬膠囊劑，每一膠囊220mg中含)化合物1 10mg乳糖187mg微晶纖維素 20mg硬脂酸鎂3mg按上述成分的比例稱量，均勻混合后，用膠囊填充機填充2號膠囊，每一膠囊220mg，制造硬膠囊。
處方例3(顆粒劑，每1g顆粒中含)化合物1 10mg乳糖880mg低取代度羥丙纖維素 70mg羥丙纖維素 40mg按上述成分的比例稱量，均勻混合，捏和后用造粒機造粒，制造直徑0.7mm的顆粒劑。
處方例4(注射劑，1ml中含)化合物2 10mg甘露醇 50mg注射用水適量(化合物2是(E)-4-{2-[2-{N-(4-甲氧基苯磺酰)-N-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰胺基}苯基]乙烯基}吡啶1-氧化物二鹽酸鹽。)配制法本化合物和甘露醇用注射用水溶解后，用膜濾器(0.22μm)進行除菌過濾，灌裝注射劑小瓶后，進行冷凍干燥，制成使用時溶解型的注射劑。
處方例5(注射劑，1ml中含)化合物2 10mg麥芽糖 100mg注射用水適量配制法本化合物和麥芽糖以注射用的水溶解后，以膜濾器(0.22μm)進行除菌過濾，灌裝注射劑小瓶后，進行冷凍干燥，制成用時溶解型注射劑。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本化合物可在大大低于具有抗癌作用用量的低用量下，具有很強的抑制關(guān)節(jié)炎的作用，也可口服，因而可安全地用作慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、貝赫切特綜合征的治療劑。
權(quán)利要求
1.慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑，其特征在于，以下述通式[1]A-B-D-E [1]表示的氨基苯乙基哌啶衍生物或其鹽作為有效成分，式中，A表示可被取代的雜芳基或其氧化物，B表示可被取代的亞乙烯基，D表示可被取代的亞苯基，E表示下式 式中，G表示可被取代的苯基，R表示①氫、②可被取代的烷基、③可被取代的烯基、④炔基、或⑤-COR0，R0表示烷基、烷氧基、芳氧基、可被取代的雜芳基、可被取代的雜芳基甲基或下式 式中，n表示整數(shù)1～5，R5和R6相同或不同，表示氫、烷基、羥基烷基、氨基烷基、或R5和R6與相鄰的氮原子一起以-NR5(R6)表示可被取代的環(huán)胺基，該環(huán)胺基除氮原子外還可有1個氧原子、硫原子或氮原子作為成環(huán)原子。
2.如權(quán)利要求1所述的慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑，其特征在于，A為可被取代的吡啶基或1-氧化物-吡啶基，B為未取代的亞乙烯基，D為未取代的或氨基烷氧基取代的1，2-亞苯基，E為-N(R)SO2-G，其中R表示可被選自鹵素、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、嗎啉-4-基、烷氧基、羥基、氰基、式-CONR1R2及式-SO2-NR3R4的取代基取代的烷基、可被鹵素取代的烯基或-COR0，式中R1和R2相同或不同，表示氫、羥基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、四氫呋喃基氧基，R3和R4相同或不同，表示氫或烷基，R0為烷基、環(huán)胺基烷基或二烷基氨基烷基，G為4-烷氧基苯基。
3.如權(quán)利要求1所述的慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑，其特征在于，A是無取代的4-吡啶基或1-氧化物-4-吡啶基，B是無取代的反式亞乙烯基，D是無取代的或氨基烷氧基取代的1，2-亞苯基，E是-N(R)SO2-G，其中R是氫、羥基烷基或-COR0，該R0是烷基或嗎啉-4-基烷基或二烷基氨基烷基，G是4-甲氧基苯基。
4.如權(quán)利要求1所述的慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑，其特征在于，式[1]表示的化合物是選自(E)-4-[2-{2-[N-乙酰-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物、(E)-4-[2-{2-[N-乙酰-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物、(E)-4-[2-{2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{2-[N-(2-羥基乙基)-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物、(E)-4-[2-{2-[N-(2-羥基乙基)-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{3-(2-氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{3-(2-氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物的化合物。
5.慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑，其特征在于，含治療有效量的權(quán)利要求1～4中任一項所述的化合物或其鹽。
6.慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療方法，其特征在于，含治療有效量的權(quán)利要求1～4中任一項所述的化合物或其鹽。
7.權(quán)利要求1～4中任一項的化合物或其鹽在制造以其為有效成分的慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病治療劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下式[1]表示的氨基苯乙基哌啶衍生物或其鹽作有效成分的優(yōu)良的慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病治療劑。A－B－D－E；[1]式中，A表示雜芳基或其氧化物，B表示亞乙烯基，D表示亞苯基，E表示－N(R)SO
文檔編號A61K31/4523GK1501801SQ0280784
公開日2004年6月2日 申請日期2002年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月10日
發(fā)明者井上直己 申請人:日本新藥株式會社