專利名稱：用作mGluR2拮抗劑I的二氫－苯并[b][1,4]二氮雜－2－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的加成鹽 其中R1為氰基、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟代-低級(jí)烷氧基、未取代的吡咯-1-基或被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的吡咯-1-基氟、氯、氰基、任選被鹵素取代的苯基、-(CH2)1-4-羥基、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、-(CH2)n-低級(jí)烷氧基、-(CH2)n-C(O)O-R＂、-(CH2)1-4-NR′R＂、羥基-低級(jí)烷氧基和-(CH2)n-CONR′R＂；如果R1為如上定義的任選取代的吡咯-1-基，則R2為氫，否則R2為鹵素、羥基、低級(jí)烷基、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基甲基、羥基乙氧基、低級(jí)烷氧基-(乙氧基)n(其中n＝1至4)、低級(jí)烷氧基甲基、氰基甲氧基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧硫代嗎啉-4-基、1，1-二氧硫代嗎啉-4-基、4-氧代-哌啶-1-基、4-烷氧基-哌啶-1-基、4-羥基-哌啶-1-基、4-羥基乙氧基-哌啶-1-基、4-低級(jí)烷基-哌嗪-1-基、烷氧基羰基、2-二烷基氨基-乙硫基、N，N-雙低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基、氨基甲?；谆?、烷基磺?；?、低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基、烷基羧基-低級(jí)烷基、羧基-低級(jí)烷基、烷氧基羰基甲硫基、羧基甲硫基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、羧基-低級(jí)烷氧基、氰基-低級(jí)烷基、2，3-二羥基-低級(jí)烷氧基、氨基甲?；籽趸?、2-氧代-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基-低級(jí)烷氧基、N-(2-羥基-低級(jí)烷基)-N-低級(jí)烷基氨基、羥基氨基甲?；?低級(jí)烷氧基、2，2-二甲基-四氫-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5c]-吡咯-5-基、低級(jí)烷氧基-氨基甲?；?低級(jí)烷氧基、3R-羥基-吡咯烷-1-基、3，4-二羥基-吡咯烷-1-基、2-氧代-噁唑烷-3-基、低級(jí)烷基-氨基甲?；籽趸虬被柞；?低級(jí)烷氧基；Y為-CH＝或＝N-；R3為鹵素、低級(jí)烷基、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、-(CH2)n-C(O)-OR＂、(CH2)n-C(O)-NR′R＂或被下列基團(tuán)任選取代的5-元芳族雜環(huán)鹵素、氟代-低級(jí)烷基、氟代-低級(jí)烷氧基、氰基、-(CH2)n-NR′R＂、-(CH2)n-C(O)-OR＂、-(CH2)n-C(O)-NR′R＂、-(CH2)n-SO2-NR′R＂、-(CH2)n-C(NH2)＝NR＂、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基或被氟、羥基、低級(jí)烷氧基、氰基或氨基甲酰氧基取代的低級(jí)烷基；R′為氫、低級(jí)烷基、C3-C6-環(huán)烷基、氟代-低級(jí)烷基或2-低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；R＂為氫、低級(jí)烷基、C3-C6-環(huán)烷基、氟代-低級(jí)烷基、2-低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、-(CH2)2-4-二-低級(jí)烷基氨基、-(CH2)2-4-嗎啉基、-(CH2)2-4-吡咯烷基、-(CH2)2-4-哌啶基或3-羥基-低級(jí)烷基；n為0、1、2、3或4。
申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)通式I化合物為代謝型谷氨酸受體拮抗劑。因?yàn)槭絀化合物具有重要的治療特性，所以很有價(jià)值。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，刺激的傳遞是通過(guò)神經(jīng)介質(zhì)與神經(jīng)受體的交互作用完成的，神經(jīng)介質(zhì)是由神經(jīng)元發(fā)出的。
L-谷氨酸，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)的神經(jīng)介質(zhì)，在大量的生理過(guò)程中起決定性的作用。谷氨酸依賴性刺激受體分為兩個(gè)主組。第一個(gè)主組形成了配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)形成了第二主組，并且屬于G-蛋白-偶合受體家族。
現(xiàn)在，已知mGluR中的8種不同的成員，并且這些成員中有些還有類亞型?；谶@些受體的結(jié)構(gòu)參數(shù)、它們?cè)诙?jí)代謝物的合成過(guò)程中的不同影響以及它們對(duì)低分子量的化合物的不同親合力，該8種受體可以再被分為3個(gè)亞組mGluR1和mGluR5屬于第I組，mGluR2和mGluR3屬于第II組以及mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于第III組。
屬于第II組的代謝型谷氨酸受體配體可用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)紊亂，如精神病、精神分裂癥、早老性癡呆、認(rèn)知障礙和記憶缺乏。
與此有關(guān)的其他可治療的適應(yīng)癥有分流術(shù)或移植導(dǎo)致的大腦功能障礙、腦部血液供應(yīng)不足、脊髓受傷、頭部受傷、懷孕引起的組織缺氧、心搏停止和低血糖。另外可治療的適應(yīng)癥有慢性和急性疼痛、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、愛(ài)滋病引起的癡呆、眼部受傷、視網(wǎng)膜病、自發(fā)性帕金森綜合征或藥物引起的帕金森綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸功能缺乏的病癥如肌肉痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮性、鴉片成癮性、焦慮、嘔吐、異動(dòng)癥和抑郁。
本發(fā)明的目的是式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽本身以及它們用作藥用活性物質(zhì)、它們的制備、基于本發(fā)明化合物的藥物及它們的制備，另外還包括依照本發(fā)明的化合物在控制或預(yù)防上述疾病中的用途及其在相應(yīng)藥物制備的用途。
式I化合物也可以以它們前藥的形式使用，例如，酯、N-氧化物、磷酸酯、糖酰胺酯(glycoamide ester)、甘油酯共軛物等。這些前藥具有提高本發(fā)明化合物在吸收、分布藥代動(dòng)力學(xué)和轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦方面的優(yōu)勢(shì)的價(jià)值。
所有本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)形式也均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選的式I化合物為這樣的化合物，其中R1為三氟甲基。典型的優(yōu)選化合物為這樣的化合物，其中R2為嗎啉，例如以下化合物4-(8-嗎啉-4-基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈、4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、4-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、4-[3-(3-羥基甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮和4-[3-(5-羥基甲基-異噁唑-3-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮。
同樣優(yōu)選的式I化合物為這樣的化合物，其中R1為三氟甲基且R2為硫代嗎啉。例如以下化合物4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-7-硫代嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮和4-(4-氧代-8-硫代嗎啉-4-基-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物為這樣的化合物，其中R1為三氟甲基且R2為低級(jí)烷氧基。如以下化合物7-甲氧基-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、7-甲氧基-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、4-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b ][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈、4-[3-(5-環(huán)丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-乙氧基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、7-乙氧基-4-(3-{5-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、7-乙氧基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮和7-甲氧基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮。
另外優(yōu)選的式I化合物為這樣的化合物，其中R1為三氟甲基且R2為低級(jí)烷基或鹵素。如以下化合物4-(8-甲基-4-氧代-7-三氟代甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈、7-氯代-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、7-氯代-4-[3-(5-環(huán)丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、4-[3-(5-環(huán)丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、7-甲基-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、7-氯代-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、7-氯代-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b ][1，4]二氮雜-2-酮、7-氯代-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、7-甲基-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、7-甲基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、4-[3-(2-羥基甲基-5-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮和4-[3-(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮。
更優(yōu)選的式I化合物為這樣的化合物，其中R1為未取代的吡咯-1-基。典型的優(yōu)選化合物為其中R2為氫、鹵素、低級(jí)烷氧基-乙氧基或低級(jí)烷氧基，例如下列化合物4-(3-碘代-苯基)-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、4-[3-(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b] [1，4]二氮雜-2-酮、8-吡咯-1-基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、4-(3-噁唑-2-基-苯基)-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮、5-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸乙酯、4-[3-(4-羥基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮和4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物為這樣的化合物，其中R1為取代的吡咯-1-基。典型的優(yōu)選化合物中R2為氫或低級(jí)烷氧基，例如下列化合物4-(2-氯代-苯基)-1-[2-(3-氰基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-7-基]-1H-吡咯-3-甲腈、3-[4-氧代-7-(3-苯基-吡咯-1-基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基]-芐腈和3-[7-(2-叔-丁基-吡咯-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基]-芐腈。
更優(yōu)選的式I化合物為這樣的化合物，其中R1為氰基。
另外優(yōu)選的式I化合物還有這樣的化合物，其中R2為嗎啉或硫代嗎啉。本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選的式I化合物進(jìn)一步還是如下化合物，其中R3為氰基或可被-CH2OH任選取代的5-元芳族雜環(huán)。
本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”意指具有1-7個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基等。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”意指通過(guò)一個(gè)氧原子連接的前述定義的低級(jí)烷基?！暗图?jí)烷氧基”的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“氟代-低級(jí)烷基”意指低級(jí)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被氟取代。
術(shù)語(yǔ)“氟代-低級(jí)烷氧基”表示如上文所定義的低級(jí)烷氧基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟取代。
“低級(jí)烷氧基-(乙氧基)m”(m為1、2、3或4)表示通過(guò)1-4個(gè)-CH2-CH2-O-基團(tuán)連接的前述定義的低級(jí)烷氧基，如2-甲氧基-乙氧基。
術(shù)語(yǔ)“C3-C6-環(huán)烷基”意指含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”表示通過(guò)一個(gè)硫原子連接的前述定義的低級(jí)烷基，如甲硫基。
表述“5-元芳族雜環(huán)”包括呋喃、噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑和四唑。優(yōu)選的芳族雜環(huán)為1，2，3-三唑、異噁唑、1，3-噁唑、1，3-噻唑、1，3，4-噁二唑或咪唑。
“任選取代的”意指基團(tuán)可以不被取代，也可以被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自特定基團(tuán)的取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的加成鹽”指衍生自無(wú)機(jī)酸。無(wú)機(jī)堿、有機(jī)酸或有機(jī)堿的任何鹽。
式I化合物或藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)下述方法制備a)將式II化合物 與式IV或IVa化合物反應(yīng)， 其中R為低級(jí)烷基，優(yōu)選乙基或叔-丁基，形成式III化合物，
隨后經(jīng)過(guò)脫除氨基保護(hù)基團(tuán)并環(huán)化，形成式I化合物 其中R1、R2、R3和Y如上文所述，或者b)將式VI化合物 與式IV化合物反應(yīng) 得到式V化合物 隨后經(jīng)過(guò)硝基基團(tuán)還原并環(huán)化，得到式I化合物
其中R1、R2、R3和Y如上文所述，如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
流程A 根據(jù)流程A，通式I化合物，其中Y、R1、R2和R3如上文所述，可以自通式II化合物經(jīng)過(guò)?；?脫保護(hù)-環(huán)化的過(guò)程制備例如在升高的溫度下(優(yōu)選80℃-160℃)，于惰性溶劑如甲苯或二甲苯中，將通式II化合物與式IV二噁英酮反應(yīng)(其中Y和R3如上文定義)，得到通式III化合物。
另外，通式III化合物也可以通過(guò)例如將通式II化合物與β-酮酯(通式IVa)反應(yīng)來(lái)制備，其中Y和R3如上文定義，并且在與二噁英酮的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。
然后，裂解通式III化合物的BOC保護(hù)基團(tuán)且同時(shí)將脫保護(hù)的化合物環(huán)化得到所需的通式I化合物。任何其他適當(dāng)?shù)陌被Ｗo(hù)基團(tuán)，例如Fmoc或芐氧基羰基(Z)，可以用于代替BOC基團(tuán)。
該脫保護(hù)-環(huán)化步驟可以在惰性溶劑如二氯甲烷(DCM)中，將通式III化合物與例如布朗斯臺(tái)德酸如三氟乙酸(TFA)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在0℃-50℃溫度下進(jìn)行。并且最好采用苯甲醚或1，3-二甲氧基苯作為反應(yīng)混合物的碳陽(yáng)離子清除劑。
流程B 另外，通式I化合物，其中Y、R1、R2和R3如上文所述，可以根據(jù)流程B制備，通過(guò)例如將通式V化合物中的硝基基團(tuán)還原為氨基基團(tuán)并隨后加熱反應(yīng)混合物進(jìn)行環(huán)化。該還原反應(yīng)可以例如在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缛顑?nèi)鎳存在下，采用氫氣進(jìn)行。其他可能的還原方法還有采用于70℃-80℃溫度下，乙醇中的氯化錫(II)(SnCl2.2H2O)；于50℃-80℃，鐵粉和乙酸在THF、水和乙醇中的混合物以及于20℃-80℃下，在氯化銨存在下的鋅粉。具體的通式I化合物的準(zhǔn)確反應(yīng)條件在實(shí)驗(yàn)部分有敘述。
通式V化合物，其中Y、R1、R2和R3如上文所述，可以根據(jù)流程B來(lái)制備，例如可通過(guò)在升高的溫度下，優(yōu)選80℃-160℃，在惰性溶劑如甲苯或二甲苯中，將通式VI化合物與二噁英酮(式IV)反應(yīng)來(lái)制備。
流程C 通式II化合物，其中R1和R2如上文所述，可以根據(jù)流程C制備，將通式VII的硝基基團(tuán)還原為氨基基團(tuán)，其中R1和R2如上文所述。該還原反應(yīng)可以例如在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缛顑?nèi)鎳或披鈀炭存在下，采用氫氣進(jìn)行。其他可能的還原方法還有采用于70℃-80℃溫度下，乙醇中的氯化錫(II)(SnCl2.2H2O)(如Tetrahedron Lett.1984，25，839中所述)或者在極性非質(zhì)子溶劑如DMF、DMA或NMP等中，于0℃-80℃，任選在堿，如吡啶或三乙胺等存在下反應(yīng)。另一適當(dāng)?shù)姆椒橛?0℃-80℃下，采用鋅粉在氯化銨存在下的質(zhì)子溶劑如水或乙醇反應(yīng)。具體的通式II化合物的準(zhǔn)確反應(yīng)條件在實(shí)驗(yàn)部分有敘述。
通式VII化合物，其中R1和R2如上文所述，可以根據(jù)具體的R1和R2基團(tuán)，采用不同的途徑制備。
R’＝HGP A，方法a雙光氣，EtOAc，77℃；然后t-BuOHR’＝HGP A，方法bBoc2O，Cs2CO3，2-丁酮，52℃R’＝HGP A，方法ci)Boc2O，DMAP，THF；ii)TFA，DCM，0℃；R’＝AcGP A，方法di)Boc2O，DMAP，THF；ii)NH4OH，THF如流程D所示，通式VIIa化合物，其中R1如上文所述，R為氯或氟且R′為氫，可以通過(guò)用叔丁氧基羰基基團(tuán)(BOC)保護(hù)通式VIa化合物的氨基基團(tuán)來(lái)制備，其中R1如上文所述，R為氯或氟且R′為氫。氨基官功度保護(hù)的一個(gè)可能方法為如在堿如碳酸銫存在下，將通式VIa化合物與碳酸二-叔-丁酯反應(yīng)。該反應(yīng)可在20℃-80℃下的極性溶劑如丙酮或丁酮中進(jìn)行。
另外，氨基基團(tuán)的保護(hù)可以通過(guò)制備中間體異氰酸酯來(lái)實(shí)現(xiàn)，即于溫度0℃-100℃，將通式VIa化合物(其中R1如上文定義，R為氯或氟且R′為氫)用雙光氣，優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑如EtOAc或1，4-二氧雜環(huán)己烷中處理，隨后在20℃-85℃，將異氰酸酯用叔丁醇在如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷等的溶劑中處理，得到所需通式Va化合物。
另一適當(dāng)?shù)牡玫皆摫Ｗo(hù)步驟的方法為形成中間體二-BOC化合物，即將通式VIa化合物(其中R1如上文所述，R為氯或氟且R′為氫)用碳酸二-叔-丁酯在DMAP存在下于非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃等中處理，隨后于溫度0℃-20℃，在非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷)中用布朗斯臺(tái)德酸(如TFA)選擇性的除去一個(gè)BOC-基團(tuán)，得到所需通式Va化合物。
另一產(chǎn)生通式IXa化合物的適當(dāng)?shù)姆椒樾纬芍虚g體N-Ac-BOC化合物，即將通式VIa化合物(其中R1如上文所述，R為氯或氟，且R′為乙酰基)用碳酸二-叔-丁酯在DMAP存在下在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃等中處理，隨后，于溫度0℃-20℃，在非質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃、乙醚或1，4-二氧雜環(huán)己烷等)中用布朗斯臺(tái)德堿(如氨水(NH4OH))選擇性的除去一個(gè)BOC-基團(tuán)，得到所需通式Va化合物。
顯然，如流程D所示，氨基官能度的保護(hù)可以被應(yīng)用于大量的商業(yè)可獲得的起始原料或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化合成的化合物(如硝化后對(duì)在新引入的硝基基團(tuán)鄰位的鹵化物進(jìn)行選擇性的氨解作用，如J.Med.Chem.1994，37，467中所述；或者將N-乙酰苯胺化合物進(jìn)行鄰位硝化處理后，根據(jù)如Org.Synth.1945，25，78或J.Med.Chem.1985，28，1387中所述的方法，用例如氫氧化鉀水溶液或鹽酸水溶液進(jìn)行脫乙酰作用)，采用通式VIa化合物(其中R1如上文所述中，R為氯或氟，且R′為氫)來(lái)生成相應(yīng)的2-硝基苯胺，或者采用通式IXa(其中R1如上文所述，R為氯或氟，且R′為乙?；?來(lái)生成2-硝基乙酰苯胺。具體的本發(fā)明化合物的準(zhǔn)確反應(yīng)條件在實(shí)驗(yàn)部分有敘述。
根據(jù)流程E，通式VIb化合物，其中R1為如上所述任選取代的吡咯-1-基，且R為氫或氯，可以如J.Heterocycl.Chem.1988，25，1003所述，將得自商業(yè)的2-硝基-1，4-苯二胺(CAS-No.5307-14-2)(R＝H)或已知的5-氯代-2-硝基-1，4-苯二胺(CAS-No.26196-45-2)(R＝Cl)通過(guò)選擇性的使4-氨基與通式X化合物的適當(dāng)取代的2，5-二甲氧基四氫呋喃縮合來(lái)制備。
流程E
該反應(yīng)優(yōu)選于溫度40℃-120℃下，在酸性介質(zhì)如乙酸或丙酸等中進(jìn)行。具體的化合物的準(zhǔn)確反應(yīng)條件在實(shí)驗(yàn)部分有敘述。
另外根據(jù)流程E，通式VIc化合物，其中R1為如上文所述的吡咯-1-基并可被任選取代，R2也如上文所述，可以通過(guò)使通式Ixb的N-(5-氨基-2-硝基-苯基)-乙酰胺化合物(其中R2如上文所述)進(jìn)行相同的5-氨基與通式X的適當(dāng)取代的2，5-二甲氧基四氫呋喃縮合反應(yīng)來(lái)制備，如上文關(guān)于與2-硝基-1，4-苯二胺縮合反應(yīng)中所述。通式IXc化合物經(jīng)脫乙酰作用(其中R1為如上文所述的吡咯-1-基且任選被取代，R2也如上文所述)生成通式VIc化合物(其中R1為如上文所述的吡咯-1-基且任選被取代，R2也如上文所述)，該過(guò)程可以通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)酸或堿水解反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，并且具體的本發(fā)明化合物的準(zhǔn)確反應(yīng)條件在實(shí)驗(yàn)部分有敘述。
通式IXb的相應(yīng)的N-(5-氨基-2-硝基-苯基)-乙酰胺(其中R2如上文所述)的合成，可根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，并且具體的本發(fā)明化合物的準(zhǔn)確反應(yīng)條件在實(shí)驗(yàn)部分有敘述。
通式X的相應(yīng)取代的2，5-二甲氧基四氫呋喃(其中Ra、Rb和Rc如在上文中關(guān)于吡咯-1-基化合物中所述)不僅可以從商業(yè)獲得，也可以如流程F所示，從適當(dāng)取代的呋喃合成得到。相應(yīng)的取代基可以任選用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)，這些保護(hù)基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，或可以在吡咯環(huán)合成后引入。該2步方法包括于低溫(如-35℃)下，使呋喃在MeOH中與溴反應(yīng)，隨后用堿(如三乙胺等或碳酸鉀或碳酸氫鈉等)處理。得到的通式VIII的2，5-二甲氧基二氫呋喃(其中Ra、Rb和Rc如上文所述)可以采用催化劑(如披鈀炭或阮內(nèi)鎳等)，優(yōu)選在MeOH中，通過(guò)催化氫化反應(yīng)還原，生成通式X的所需的2，5-二甲氧基四氫呋喃。本方法的一個(gè)示例在Tetrahedron 1971，27，1977-1996中有描述。
流程F
合成具體的化合物的準(zhǔn)確反應(yīng)條件在實(shí)驗(yàn)部分有敘述。
流程G 制備通式VIc化合物(R1為吡咯-1-基，如上文所述任選被取代)的方法為通過(guò)使通式VId化合物(其中R為氯或氟，且R2如上文所述)與相應(yīng)的吡洛進(jìn)行親核取代反應(yīng)來(lái)制備，如流程F中所述。反應(yīng)優(yōu)選在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基亞砜等中進(jìn)行。所述堿可選自位阻胺(如三乙胺或Hiinig′s堿)、醇鹽(如甲醇鈉和叔丁醇鈉)或氫化物(如氫化鈉)。該反應(yīng)可于20℃-110℃進(jìn)行，這取決于被合成的具體化合物。具體的本發(fā)明化合物的準(zhǔn)確反應(yīng)條件在實(shí)驗(yàn)部分有敘述。
如流程H所述，通式VIIb和VIIc化合物(其中R2分別通過(guò)硫或氮原子連接，并且可以被R′和R＂取代，如上文所述)可以通過(guò)通式VIIa化合物(其中R1如上文所述且R為氯或氟)分別與胺或硫醇，在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行親核取代反應(yīng)來(lái)制備。
流程H 反應(yīng)優(yōu)選在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基亞砜等中進(jìn)行。堿可以選自位阻胺如三乙胺或Hiinig′s堿、醇鹽如甲醇鈉和叔丁醇鈉或氫化物如氫化鈉。該反應(yīng)可于20℃-110℃進(jìn)行，這取決于被合成的具體化合物。
如流程I所示，通式VIId化合物(其中R2通過(guò)一個(gè)氧原子連接且R′如上文所述)可以由通式VIa化合物(其中R1如上文所述且R為氯或氟)制備，在適當(dāng)?shù)膲A存在下，與各自的醇(R′OH)進(jìn)行親核芳族取代反應(yīng)，產(chǎn)生通式VIe化合物，其中氨基官能度的保護(hù)可以以前述方法進(jìn)行。堿可以選自布朗斯臺(tái)德堿如氫氧化鉀等。該反應(yīng)優(yōu)選在溫度20℃-100℃的極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基亞砜等中進(jìn)行。
流程I GP A，方法a雙光氣，EtOAc，77℃；然后t-BuOHGP A，方法bBoc2O，Cs2CO3，2-丁酮，52℃GP A，方法ci)Boc2O，DMAP，THF；ii)TFA，DCM，0℃； 另外一個(gè)制備通式VIId化合物的方法為采用通式VIIe的O-烯丙基化合物(其中R1如上文所述)，然后進(jìn)行脫烯丙基化-烷基化反應(yīng)，如流程I所示。該脫烯丙基化優(yōu)選采用過(guò)渡金屬催化的異構(gòu)化，如在銠(I)-鹽如Wilkinson′s催化劑[(PPh3)3RhCl]或鈀(II)-鹽如[(PPh3)2PdCl2]存在下，然后用酸溶液水解得到的乙烯基醚來(lái)進(jìn)行。該過(guò)程的實(shí)例可在J.Org.Chem.1973，38，3224中找到。另一個(gè)脫烯丙基化的方法為，按照Synthesis 1996，755中所述方法，在過(guò)量的仲胺(如嗎啉)存在下，與鈀(0)-絡(luò)合物如[(PPh3)4Pd]反應(yīng)。得到的通式VIIf的酚化合物(其中R1如上文所述)用通式R-X(其中R為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、烷基乙酸根或芐基且X代表離去基團(tuán)，如碘、溴、甲磺酸根或甲苯磺酸根)的親電子試劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到所需通式VIId化合物，該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲性趬A存在下進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在極性非質(zhì)子溶劑如氯化溶劑(如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)、酰胺(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-吡咯烷酮)或亞砜(如二甲基亞砜)中進(jìn)行。堿則選自位阻胺如Hiinig′s堿、醇鹽(如甲醇鈉和叔丁醇鈉)、氫化物(如氫化鈉)、氫氧化物(如氫氧化鉀)、碳酸鹽(如碳酸鉀)或碳酸氫鹽(如碳酸氫鉀)。反應(yīng)可以在溫度20℃-80℃下進(jìn)行，這取決于被合成的具體化合物。在合成通式VIId的O-叔-丁基化合物(其中R1如上文所述且R2為叔丁氧基)，可以于80℃，在甲苯或苯中用DMF-二-叔-丁基縮醛處理通式VIIf的酚化合物和，如Synthesis 1983，135中所述。
流程J 根據(jù)合成流程J，通式VIIg化合物(其中R2通過(guò)一個(gè)碳原子相連，如上文所述)可以這樣制備，在堿存在下，用通式VIIa化合物(其中R1如上文所述，且R為氯或氟)與丙二酸酯或-半-酯進(jìn)行親核取代反應(yīng)(如Org.Prep.Proc.Int.1990，22，636-638中所述)，隨后通過(guò)如Synthesis 1993，51中所述的脫羧基反應(yīng)除去一個(gè)烷基羧酸根。準(zhǔn)確的反應(yīng)條件根據(jù)個(gè)體化合物的特性有所不同，在實(shí)施例中有詳細(xì)描述。
流程K 根據(jù)流程K，通式IV和Iva的二噁英酮和β-酮酯原料可以通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法由相應(yīng)的羧酸衍生物R3-COR即游離酸、甲酯或乙酸及酰氯制備。相應(yīng)化合物的準(zhǔn)確條件在實(shí)驗(yàn)部分有描述。
藥學(xué)上可接受的鹽可以根據(jù)已知的常規(guī)方法并且考慮到要轉(zhuǎn)化為鹽的化合物的性質(zhì)來(lái)制備。無(wú)機(jī)或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、蟻酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等適于形成通式I的堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽為代謝型谷氨酸受體拮抗劑，并可用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)紊亂，如精神病、精神分裂癥、早老性癡呆、認(rèn)知障礙和記憶缺乏。其他可治療的適應(yīng)癥有分流術(shù)或移植導(dǎo)致的大腦功能障礙、腦部血液供應(yīng)不足、脊髓受傷、頭部受傷、懷孕引起的組織缺氧、心搏停止和低血糖。進(jìn)一步可治療的適應(yīng)癥有慢性和急性疼痛、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、愛(ài)滋病引起的癡呆、眼部受傷、視網(wǎng)膜病、自發(fā)性帕金森綜合征或藥物引起的帕金森綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸功能缺乏的病癥如肌肉痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮性、鴉片成癮性、焦慮、嘔吐、異動(dòng)癥和抑郁。
可以將式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽配制為藥物，如藥用組合物。該藥物組合物可以口服給藥，如以片劑、包衣片劑、糖衣劑、硬膠囊劑和軟膠囊劑、溶液、乳液或混懸劑形式口服給藥。但是，給藥也可以通過(guò)直腸進(jìn)行，如以栓劑形式，或者通過(guò)胃腸外進(jìn)行，如以注射溶液的形式。
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用藥學(xué)上的惰性、無(wú)機(jī)或有機(jī)載體來(lái)進(jìn)行藥物制備。例如可以采用乳糖、玉米粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或它的鹽等作為載體制成片劑、包衣片劑、糖衣劑或硬膠嚢劑。適當(dāng)?shù)能浤z囊劑的載體為，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，軟膠囊劑通常不需要加入載體。生產(chǎn)溶液和糖漿的適當(dāng)載體為，例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。輔助劑(如醇、多元醇、甘油、植物油等)可以用于制備式I化合物的水溶性鹽的注射液，但通常并非必需的。栓劑的適當(dāng)?shù)妮d體為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
另外，藥用組合物可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可含有其他具有治療價(jià)值的物質(zhì)。
如前所述，含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療惰性賦形劑的藥物也為本發(fā)明的目的，并且還包括制備這些藥物的方法，該方法包括將一種或多種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽混合，并且在需要時(shí)，加入一種或多種其他具有治療價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體，一起配制為劑型。
劑量可以在大范圍內(nèi)進(jìn)行變化，并根據(jù)每一特定病例的需求而有所不同。通常來(lái)講，對(duì)于所有上述適應(yīng)癥而言，口服或腸胃外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/日，優(yōu)選劑量為0.1-10mg/kg/日。所以，70kg的成人的日劑量約為每日0.7-1400mg，優(yōu)選每日7-700mg。
本發(fā)明還涉及通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)藥物、特別是用于控制或預(yù)防前述的急性和/或慢性神經(jīng)紊亂的藥物中的用途。
本發(fā)明化合物為第II組mGlu受體拮抗劑。這些化合物的活性(如下文所述測(cè)定)為10μM或更小，通常為1μM或更小，理想范圍為0.3μM或更小。下表描述了一些優(yōu)選化合物的具體的Ki值。
-LY354740結(jié)合于mGlu2轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)染及細(xì)胞培養(yǎng)在pBluescript II中編碼大鼠mGlu2受體蛋白的cDNA由Prof.S.Nakanishi(Kyoto，Japan)獲得，將其亞克隆入獲自Invitrogen(NV Leek，荷蘭)的真核表達(dá)載體pcDNA I-amp中。通過(guò)Chen & Okayama(1988)所述改良的磷酸鈣方法，將該載體構(gòu)建物(pcD1mGR2)用編碼新霉素抗性基因的psvNeo質(zhì)粒共同轉(zhuǎn)染入CHO細(xì)胞。將細(xì)胞培養(yǎng)于含還原的L-谷氨酰胺(終濃度2mM)和10％的自Gibco BRL(Basel，Switzerland)獲得的透析胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基中。在G-418(終濃度1000ug/mL)的存在下進(jìn)行篩選。用5μg全RNA進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄確定克隆，隨后采用mGlu2受體特異性引物5′-atcactgcttgggtttctggcactg-3′和5′-agcatcactgtgggtggcataggagc-3′進(jìn)行PCR擴(kuò)增，條件為在60mM Tris HCl(pH10)、15mM(NH4)2SO4、2mM MgCl2、25單位/mL Taq聚合酶中進(jìn)行30個(gè)循環(huán)，于60℃退火1分鐘，于72℃延伸30秒，并于95℃變性1分鐘。膜制備收集以上述方法培養(yǎng)的細(xì)胞，用冷的PBS洗滌3次并于-80℃冷凍。將細(xì)胞沉淀再懸浮于冷的20mM含有10mM EDTA(pH7.4)的HEPES-NaOH緩沖液中，并于10000rpm用polytron(Kinematica，AG，Littau，Switzerland)勻漿化10秒。于4℃離心30分鐘，再用相同的緩沖液洗滌沉淀一次，再用冷的20mM含有0.1mM EDTA(pH7.4)的HEPES-NaOH緩沖液洗滌一次。以牛血清蛋白為標(biāo)準(zhǔn)，用Pierce法測(cè)定蛋白質(zhì)含量(Socochim，Lausanne，Switzerland)。-LY354740粘合熔融后，將膜在冷的含有2mM MgCl2和2mM CaCl2(pH7)的50mMTris-HCl緩沖液(結(jié)合緩沖液)中再懸浮。在該測(cè)定中，膜的終濃度為25μg蛋白質(zhì)/mL。在室溫下，在各種濃度的受測(cè)化合物存在下，將膜與10nM[3H]-LY354740一起溫育1小時(shí)來(lái)進(jìn)行抑制實(shí)驗(yàn)。溫育后，將膜濾至Whatmann GF/C玻璃纖維濾膜上，并用冷的粘合緩沖液洗滌5次。在10μMDCG IV存在下，測(cè)定非特異性結(jié)合。將濾膜轉(zhuǎn)移至裝有10mL的Ultima-gold閃爍液(Packard，Ziirich，Switzerland)的塑料瓶后，用Tri-Carb 2500TR計(jì)數(shù)器(Packard，Ziirich，Switzerland)測(cè)定液體的放射活性。
數(shù)據(jù)分析該抑制曲線采用4參數(shù)的對(duì)數(shù)方程進(jìn)行擬合，得到Ki值和Hill系數(shù)。
實(shí)施例通用方法A由2-硝基苯胺或2-硝基乙酰苯胺制備(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯方法a(由2-硝基苯胺制備)于0℃，向雙光氣(4.1mL，34.1mmol)在EtOAc(40mL)的溶液中加入2-硝基苯胺(45.5mmol)的EtOAc(200-500mL)溶液，將混合物加熱至回流18小時(shí)。真空除去溶劑得到棕色固體，并將其用熱的己烷(200mL)研磨。濾除固體物質(zhì)，減壓濃縮濾液得到為黃色固體的純凈2-硝基苯基異氰酸酯。將該物質(zhì)在過(guò)量的叔-BuOH的CH2Cl2混合物中回流2.5小時(shí)。除去溶劑得到橙色固體，將其經(jīng)硅膠柱層析純化(己烷/EtOAc)得到黃色固體(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯。
方法b(由2-硝基苯胺制備)向2-硝基苯胺(142mmol)和碳酸銫(55.5g，170mmol)的2-丁酮(740mL)的混合物中滴加Boc2O(37.8g，173mmol)在2-丁酮(170mL)中的溶液，于50℃-80℃，攪拌得到的溶液直至tlc顯示反應(yīng)完成。真空除去溶劑，殘留物用H2O(240mL)和MeOH(240mL)的混合物處理，并用己烷萃取(3×500mL)。用鹽水(200mL)洗滌合并的己烷相，并將所有水相經(jīng)己烷(300mL)再萃取。將全部己烷相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并真空除去溶劑得到橙色固體，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到黃色固體(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯。
方法c(由2-硝基苯胺制備)于23℃，在70分鐘內(nèi)，向2-硝基苯胺(550mmol)和DMAP(1.22g，10mmol)的THF(1000mL)溶液中滴加Boc2O(246g，1128mmol)的THF(500mL)溶液，并于23℃繼續(xù)攪拌75分鐘。將全部混合物蒸發(fā)至干，并于HV干燥得到暗棕色固體。將該物質(zhì)溶于DCM(1100mL)，冷卻至0℃，并將TFA(84mL，1100mmol)滴入。于0℃，攪拌混合物2小時(shí)，傾入冰冷的飽和NaHCO3溶液中，用DCM萃取，鹽水洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑得到暗棕色固體，將其上于硅膠柱上，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到黃色固體(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯。
方法d(由2-硝基乙酰苯胺制備)于23℃，15分鐘內(nèi)，向2-硝基乙酰苯胺(100mmol)和DMAP(122mg，1mmol)的THF(100mL)溶液中滴加Boc2O(22.92g，105mmol)的THF(100mL)溶液，于23℃繼續(xù)攪拌至tlc顯示反應(yīng)完成。將全部混合物蒸發(fā)至干，并于HV干燥得到黃色至暗棕色固體。將該物質(zhì)溶于THF(200mL)中，并滴加25％NH4OH(77mL，500mmol)。于23℃，攪拌混合物至tlc顯示反應(yīng)完成，傾入1N的HCl溶液，用EtOAc萃取，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑得到黃色至棕色固體，通常該固體對(duì)進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化已足夠純凈，或者如果需要，則將其上于硅膠柱上，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到黃色固體(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯。
實(shí)施例A1(5-氟代-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法A(方法c)，經(jīng)由二Boc-化合物自5-氟代-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(由得自商業(yè)的4-氨基-2-氟代三氟甲苯按照下列過(guò)程制備i.)于23℃，在甲苯中用Ac2O乙酰化；ii.)于10-23℃，用100％的硝酸硝化；iii.)于50℃，用2N的NaOH在THF中脫乙酰)(5.21g，23.2mmol)和Boc2O(10.63g，48.7mmol)制備目標(biāo)化合物，隨后用2eq.TFA在CH2Cl2中處理，得到淡黃色固體(6.33g，84％)。
MS(ISN)323[(M-H)-]；mp104℃。
實(shí)施例A2(2-硝基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法A(方法c)，經(jīng)由二-Boc-化合物自2-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺(實(shí)施例F1)(13.5g，66.4mmol)和Boc2O(30.45g，139mmol)制備目標(biāo)化合物，隨后用2eq.TFA在CH2Cl2中處理，得到黃色固體(16.0g，79％)。
MS(ISN)302[(M-H)-]。
實(shí)施例A3[5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-4-吡咯-1-基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法A(方法b)，于80℃，使5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺(實(shí)施例D1)(711mg，2.6mmol)、Cs2CO3(1.75g，5.4mmol)和Boc2O(1.12g，5.1mmol)在2-丁酮(20mL)中反應(yīng)3.5小時(shí)，制備目標(biāo)化合物，得到黃色固體(865mg，89％)。
MS(ISN)376[(M-H)-]；mp89-91℃實(shí)施例A4(5-甲氧基-2-硝基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法A(方法c)，經(jīng)由二-Boc-化合物自5-甲氧基-2-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺(實(shí)施例D2)(5.77g，24.7mmol)和Boc2O(11.1g，51mmol)制備目標(biāo)化合物，隨后用2eq.的TFA在CH2Cl2中處理，得到黃色固體(5.56g，66％)。
MS(ISN)332[(M-H)-]。
實(shí)施例A5[4-(2-叔-丁基-吡咯-1-基)-5-甲氧基-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯在實(shí)施例A4的過(guò)程中，得到為副產(chǎn)物的目標(biāo)化合物，為黃色固體(534mg，5.5％)。
MS(ISN)388[(M-H)-]。
實(shí)施例A6(5-氰基甲基-4-碘代-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法A(方法a)，經(jīng)由異氰酸酯由(5-氨基-2-碘代-4-硝基-苯基)-乙腈(由5-氯代-2-硝基-苯胺通過(guò)以下方式制備i.)于60℃，用ICl/NaOAc在HOAc中碘化；ii.)于100℃，與氰基乙酸乙酯和KOBut在DMSO中反應(yīng)2小時(shí)；iii.)于120℃，用LiCl/H2O在DMSO中脫羧反應(yīng)2.5小時(shí))(5.15g，17mmol)和雙光氣(2.05mL，17mmol)在EtOAc(150mL)溶液制備目標(biāo)化合物，隨后用叔-BuOH(25mL)的CH2Cl2(25mL)處理，得到黃色固體(4.00g)。
MS(ISN)402[(M-H)-]；mp124-126℃實(shí)施例A7(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法A(方法c)，經(jīng)由二-Boc-化合物自5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(實(shí)施例D3)(4.14g，17.5mmol)和Boc2O(8.04g，36.8mmol)制備目標(biāo)化合物，隨后用2eq.TFA在CH2Cl2中處理，得到黃色固體(5.86g)。
MS(ISN)335[(M-H)-]；mp68℃實(shí)施例A8(5-氟代-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法A(方法c)，經(jīng)由二-Boc-化合物自5-氟代-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(自3-氟代-4-(三氟甲基)-苯胺(CAS-No.69411-68-3)通過(guò)下述方法制備i.)于23℃，用Ac2O在甲苯中乙?；籭i.)于10℃-23℃，用100％HNO3硝化45分鐘；iii.)于50℃，用2N NaOH在THF中脫乙酰6小時(shí))(5.21g，23.2mmol)和Boc2O(10.63g，48.7mmol)制備目標(biāo)化合物，隨后用2eq.TFA在CH2Cl2中處理，得到淡黃色固體(6.33g)。
MS(ISN)323[(M-H)-]；mp104℃實(shí)施例A9(5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法A(方法c)，經(jīng)由二-Boc-化合物自5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(實(shí)施例D4)(4.16g，16.6mmol)和Boc2O(7.62g，34.9mmol)制備目標(biāo)化合物，隨后用2eq.TFA在CH2Cl2中處理，得到黃色固體(5.54g)。
MS(ISN)349[(M-H)-]；mp67℃實(shí)施例A10(4-氰基-5-氟代-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法A(方法c)，經(jīng)由二-Boc化合物自4-氰基-5-氟代-2-硝基苯胺(24.9g，137mmol)(Ohmori等，J.Med.Chem.1994，37，467-475)和Boc2O(61.5g，282mmol)制備目標(biāo)化合物，隨后用2eq.TFA在CH2Cl2中處理，通過(guò)柱層析純化(己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到淡黃色固體(14.5g，39％)MS(ISN)280.1[(M-H)-]。
實(shí)施例A11(5-氯代-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法A(方法c)，經(jīng)由二-Boc-化合物自商業(yè)獲得的5-氯代-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(CAS-No.35375-74-7)(22.61g，94mmol)和Boc2O(42.06g，193mmol)制備目標(biāo)化合物，隨后用2eq.TFA在的CH2Cl2中處理，得到黃色固體(31.82g，99％)。
MS(ISN)339.1[(M-H)-]和341[(M+2-H)-]；mp 113-115℃通用方法B5-N-取代的-(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯的制備于23℃-130℃，將(5-氯代或-氟代-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯與所需胺任選與DMSO、DMF、DMA、NMP或THF和/或DIPEA或三乙胺攪拌至tlc顯示氯化物或氟化物完全消失。該反應(yīng)物冷卻至23℃，傾入冰水，濾出沉淀，用水洗滌并真空干燥。如果產(chǎn)物沒(méi)有沉淀，將混合物用EtOAc萃取，水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥。過(guò)濾并真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物，如果需要，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到純的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例B1(5-嗎啉-4-基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法B，于23℃，由(5-氟代-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例A1)(1.62g，5.0mmol)和嗎啉(2.18mL，25.0mmol)在DMSO(10mL)中制備目標(biāo)化合物，得到黃色固體(1.83g)。
MS(ISN)390[(M-H)-]；mp 75℃。
實(shí)施例B2(2-氨基-5-硫代嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法B，于23℃，將(5-氟代-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例A1)(2.9g，8.94mmol)、三乙胺(5.6mL，40.23mmol)和硫代嗎啉(2.6mL，26.82mmol)在DMSO(36mL)中攪拌制備目標(biāo)化合物，得到黃色固體(3.6g)。
MS(ISN)406.4[(M-H)-]；mp97-99℃。
實(shí)施例B3
(4-氰基-5-嗎啉-4-基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法B，于室溫下，由(4-氰基-5-氟代-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A10)(4.67g，16.6mmol)和嗎啉(7.21ml，82.8mmol)在DMSO(30mL)中制備目標(biāo)化合物，得到黃色固體(5.01g，87％)。
MS(ISP)349.4[(M+H)+]。
實(shí)施例B4(4-氰基-2-硝基-5-硫代嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法C，于室溫下，由(4-氰基-5-氟代-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A10)(2.00g，7.11mmol)和硫代嗎啉(3.38ml，35.6mmol)在DMSO(30mL)中，制備目標(biāo)化合物，得到淡黃色固體(2.20g，85％)。
MS(ISP)363.1[(M-H)-]。
實(shí)施例B5(5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯于室溫，向(5-氯代-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A11)(5.00g，14.7mmol)和四(三苯基膦)-鈀在二氧雜環(huán)己烷/水(9∶1；50ml)中的懸浮液中加入三甲基環(huán)硼氧烷(trimethylboroxine)(2.04ml，14.7mmol)。反應(yīng)混合物在回流下攪拌15小時(shí)，過(guò)濾，蒸發(fā)并經(jīng)硅膠柱層析純化(己烷/乙酸乙酯9∶1)得到淡黃色固體(3.25g，69％)。
MS(ISP)319.2[(M-H)-]。
通用方法C5-S-取代的-(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯的制備向硫醇(2.2mmol)的DMF溶液中加入NaOMe溶液(5.4M在MeOH中，0.41mL，2.2mmol)，隨后再加入(5-氯代-或-氟代-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(2.0mmol)，并于23℃，連續(xù)攪拌至tlc顯示氯化物或氟化物完全消失。傾入冰冷的5％檸檬酸中，用EtOAc萃取，飽和的NaHCO3和鹽水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。除去溶劑得到橙色油狀物，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到純的目標(biāo)化合物。
通用方法D5-O-取代的-2-硝基-苯胺的制備向KOH(85％，3.62-7.96g，55-121mmol)的DMSO(50mL)的懸浮液中加入乙醇(125-500mmol)，于23℃，將混合物攪拌至所有KOH溶解。5-氯代-或-氟代-2-硝基-苯胺(50mmol)以小份加入，并于23-60℃，將得到的暗紅色澄清溶液攪拌至tlc顯示氯化物或氟化物完全消失。傾入冰冷的1NHCl或冰冷的飽和NH4Cl溶液中，濾出沉淀，用水洗滌，真空干燥。如果產(chǎn)物沒(méi)有沉淀，則將混合物用EtOAc萃取，1N HCl或飽和的NH4Cl溶液和鹽水洗滌，MgSO4干燥。除去溶劑得到暗紅色固體，如果需要，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到純的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例D15-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺按照通用方法E，由5-氯代-2-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺(實(shí)施例F3)(1.01g，4mmol)、2-甲氧基乙醇(1.58mL，20mmol)和KOH(316mg，4.8mmol)在DMSO(5mL)中制備目標(biāo)化合物，得到橙色固體(870mg)。
MS(ISN)276[(M-H)-]；mp 115-118℃。
實(shí)施例D25-甲氧基-2-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺按照通用方法E，由5-氯代-2-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺(實(shí)施例F3)(5.94g，25mmol)、甲醇(25mL)和KOH(1.98g，30mmol)在DMSO(25mL)中制備目標(biāo)化合物，得到橙色固體(5.88g)MS(ISP)234[(M+H)+]實(shí)施例D35-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺按照通用方法E，由5-氯代-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(CAS-No.35375-74-7)(4.61g，19.2mmol)和KOH(2.78g，42.2mmol)在MeOH(20mL)和DMSO(40mL)中制備目標(biāo)化合物，得到黃色固體(4.18g)。
MS(ISN)235[(M-H)-]；mp56℃。
實(shí)施例D45-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺按照通用方法E，由5-氯代-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(CAS-No.35375-74-7)(7.06g，29.3mmol)和KOH(4.26g，64.6mmol)在EtOH(30mL)和DMSO(60mL)中制備目標(biāo)化合物，得到黃色固體(4.20g)。
MS(ISN)249[(M-H)-]；mp95℃。
通用方法E2-硝基-5-吡咯-1-基-苯胺的制備方法a于80℃，氬氣下，將5-氯代-或-氟代-2-硝基-苯胺(10mmol)、吡咯(40mmol)和KOH(85％w/w，990mg，15mmol)的DMSO(8.6mL)溶液攪拌至tlc顯示氯化物或氟化物完全轉(zhuǎn)化(cf.J.Med.Chem.1994，37，467)。傾入冰冷的1N HCl或冰冷的飽和氯化銨溶液中，濾出沉淀，用水洗滌，真空干燥。如果產(chǎn)物沒(méi)有沉淀，用EtOAc萃取混合物，1N HCl或飽和的氯化銨溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。除去溶劑得到暗紅色固體，如果需要，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到純的目標(biāo)化合物。
方法b于0℃，向吡咯(10mmol)無(wú)水DMF(20mL)溶液中分3份加入NaH(60％的礦物油分散液，480mg，12mmol)，隨后加入5-氯代-或氟代-2-硝基苯胺(10mmol)。在氬氣下，將混合物加熱至150℃至tlc顯示氯化物或氟化物完全轉(zhuǎn)化(cf.J.Med.Chem.1992，35，4455)。傾入冰冷的1N HCl或冰冷的飽和氯化銨溶液中，濾出沉淀，用水洗滌并真空干燥。如果產(chǎn)物沒(méi)有沉淀，用EtOAc萃取，1N HCl或飽和的氯化銨溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑得到暗紅色固體，如果需要，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到純的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例E12-硝基-5-吡咯-1-基-苯胺按照通用方法E(方法a)，于80℃，將5-氯代-2-硝基苯胺(1.73g，10mmol)、吡咯(2.8mL，40mmol)和KOH(85％，990mg，15mmol)在DMSO(8.6mL)中反應(yīng)24小時(shí)制備目標(biāo)化合物，得到棕色固體(1.52g)。
MS(EI)203(M+)；mp＞250℃(dec.)。
實(shí)施例E21-(3-氨基-4-硝基-苯基)-4-(2-氯代-苯基)-1H-吡咯-3-甲腈按照通用方法E(方法b)，于150℃，將5-氯代-2-硝基苯胺、4-(o-氯代苯基)-吡咯-3-甲腈(CAS-No.74738-15-1)和NaH在DMF中反應(yīng)3小時(shí)制備目標(biāo)化合物，得到黃棕色固體(218mg)。
MS(ISN)337 [(M-H)-]和339[(M+2-H)-]；mp 267-270℃(dec.)。
實(shí)施例E31-(3-氨基-4-硝基-苯基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈按照通用方法E(方法b)，于150℃，將5-氯代-2-硝基苯胺、4-苯基-吡咯-3-甲腈(CAS-no.40167-37-1)和NaH在DMF中反應(yīng)3小時(shí)，得到暗紅色固體(168mg)。
MS(ISN)303[(M-H)-]；mp193-194℃。
通用方法F通過(guò)2-硝基-1，4-苯二胺或N-[5-氨基-2-硝基-苯基]-乙酰胺與2，5-二甲氧基四氫呋喃縮合制備2-硝基-4-(吡咯-1-基)-苯胺或N-[5-(吡咯-1-基)-2-硝基-苯基]-乙酰胺(cf.J.Heterocycl.Chem.1988，25，1003-1005)。
在60-120℃，將2-硝基-1，4-苯二胺或N-[5-氨基-2-硝基-苯基]-乙酰胺(25mmol)、2，5-二甲氧基四氫呋喃(26-32.5mmol)的HOAc(7-150mL)的混合物攪拌至tlc顯示胺完全轉(zhuǎn)化。冷卻至23℃，將混合物傾至鹽水(500mL)，并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(300mL)洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑得到棕色殘留物，經(jīng)環(huán)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到目標(biāo)化合物。
N-[5-(吡咯-1-基)-2-硝基-苯基]-乙酰胺進(jìn)行酸或堿水解得到2-硝基-5-(吡咯-1-基)-苯胺的反應(yīng)在具體實(shí)施例中描述。
實(shí)施例F12-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺按照通用方法F，于95℃，將2-硝基-1，4-苯二胺(20g，131mmol)、2，5-二甲氧基四氫呋喃(18.3mL，135mmol)在HOAc(37mL)中反應(yīng)3小時(shí)制備目標(biāo)化合物，得到紅色固體(13.5g)。
MS(EI)203(M+)。
實(shí)施例F2
4-碘代-2-硝基-5-吡咯-1-基-苯胺按照通用方法F，于95℃，將N-(5-氨基-4-碘代-2-硝基-苯基)-乙酰胺(228mg，0.71mmol)(自商業(yè)獲得的5-氯代-2-硝基苯胺，按照以下的方法制備i.)根據(jù)Wilson，J.Gerald；Hunt，F(xiàn)rederick C.Aust.J.Chem.1983，36，2317-25，用一氟化碘、NaOAc在HOAc中碘化；ii.)于80℃，用NaN3在DMSO中進(jìn)行親核芳族取代15小時(shí)；iii.)根據(jù)Eur.J.Med.Chem.1988，23，553中所述，于120℃，用AcCl在HOAc中乙?；?小時(shí)；iv.)于23℃，用PPh3/H2O在THF中進(jìn)行Staudinger-還原1小時(shí))和2，5-二甲氧基四氫呋喃(0.14mL，1.08mmol)在HOAc(10mL)中反應(yīng)2小時(shí)制備目標(biāo)化合物，得到黃色固體(221mg)。于60℃，與1N NaOH(2.0mL，2.0mmol)在THF(3.4mL)中一起攪拌21小時(shí)來(lái)將該物質(zhì)(371mg，1.0mmol)脫乙酰，得到黃色固體(312mg)。
MS(ISN)328[(M-H)-]；mp150℃實(shí)施例F35-氯代-2-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺按照通用方法F，于95℃，使5-氯代-2-硝基-1，4-苯二胺(CAS-no.26196-45-2)(4.69g，25mmol)、2，5-二甲氧基四氫呋喃(4.2mL，32.5mmol)在HOAc(150mL)中反應(yīng)2小時(shí)制備目標(biāo)化合物。得到紅色固體(4.10g)。
MS(ISN)236(M+)和238[(M+2-H)-]。
實(shí)施例F41-(3-氨基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-甲醛按照通用方法F，于95℃，使4-硝基-3-苯二胺和2，5-二甲氧基-3-四氫呋喃-甲醛(CAS-no.50634-05-4)在HOAc/甲苯中反應(yīng)3小時(shí)制備目標(biāo)化合物，得到橙棕色固體(80mg)。
MS(EI)231(M+)。
實(shí)施例F5[1-(3-氨基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-甲醇于23℃，用2eq.NaBH4在EtOH中還原1-(3-氨基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(實(shí)施例F4)30分鐘制備目標(biāo)化合物，得到棕色固體(20mg)。
MS(EI)233(M+)。
實(shí)施例F62-硝基-5-(3-苯基-吡咯-1-基)-苯胺按照通用方法F，于60℃，使N-(5-氨基-2-硝基-苯基)-乙酰胺(從商業(yè)獲得的5-氯代-2-硝基苯胺按照下述方法制備i.)于80℃，用NaN3在DMSO中親核芳族取代15小時(shí)；ii.)根據(jù)Eur.J.Med.Chem.1988，23，553中所述，于120℃，用AcCl在HOAc中乙?；?小時(shí)；iii.)于23℃，用PPh3/H2O在THF中進(jìn)行Staudinger-還原1小時(shí))和2，5-二甲氧基-3-苯基-四氫-呋喃(CAS-no.207119-66-2)在HOAc中反應(yīng)2天制備目標(biāo)化合物，得到棕色固體(414mg)。于80℃，將該物質(zhì)與25％HCl在THF中攪拌來(lái)脫乙酰90分鐘。得到棕色固體(179mg)MS(ISN)278[(M-H)-]。
實(shí)施例F75-(3-甲氧基甲基-吡咯-1-基)-2-硝基-苯胺按照通用方法F，于60℃，將N-(5-氨基-2-硝基-苯基)-乙酰胺(由商業(yè)獲得的5-氯代-2-硝基苯胺如實(shí)施例F6所示制備)和2，5-二甲氧基-3-甲氧基甲基-四氫-呋喃(于0℃，將(2，5-二甲氧基-四氫-呋喃-3-基)-甲醇(CAS-no.207119-66-2)用2.1eq.NaH(95％)和5.5eq.MeI在Et2O中甲基化2小時(shí)來(lái)制備)在HOAc中反應(yīng)18小時(shí)來(lái)制備目標(biāo)化合物，得到淡黃色固體(86mg)。于60℃，將該物質(zhì)與2eq.2N的NaOH溶液在1，4-二氧雜環(huán)己烷中一起攪拌2小時(shí)來(lái)脫乙酰，得到黃色固體(69mg)MS(ISN)246[(M-H)-]。
實(shí)施例F85-(2-甲氧基甲基-吡咯-1-基)-2-硝基-苯胺按照通用方法F，于60℃，使N-(5-氨基-2-硝基-苯基)-乙酰胺(以實(shí)施例F6所述方法，由商業(yè)獲得的5-氯代-2-硝基苯胺制備)和2，5-二甲氧基-2-甲氧基甲基-四氫-呋喃(CAS-no.98560-90-8)在HOAc中反應(yīng)2小時(shí)制備目標(biāo)化合物。得到淡棕色固體(620mg)。于60℃，將該物質(zhì)與2eq.2N NaOH溶液在1，4-二氧雜環(huán)己烷中一起攪拌21小時(shí)脫乙酰。得到黃色固體(511mg)。
MS(ISN)246[(M-H)-]。
實(shí)施例F91-(3-氨基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯按照通用方法F，于60℃，使N-(5-氨基-2-硝基-苯基)-乙酰胺(由商業(yè)獲得的5-氯代-2-硝基苯胺如實(shí)施例F6所述方法制備)和2，5-二甲氧基-四氫-呋喃-2-甲酸甲酯(CAS-no.39658-49-6)在HOAc中反應(yīng)2小時(shí)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(757mg)。于23℃，將該物質(zhì)與10eq.2N NaOMe溶液在MeOH中一起攪拌1小時(shí)脫乙酰。得到黃色固體(594mg)。
MS(ISN)260[(M-H)-]；mp156-158℃。
通用方法G通過(guò)(5-烯丙氧基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯脫烯丙基化制備(5-羥基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯方法a根據(jù)J.Org.Chem.1973，38，3224，將(5-烯丙氧基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯、(PPh3)3RhCl(5mol％)和DABCO(20mol％)的EtOH混合物回流2.5小時(shí)。加入5％檸檬酸，于23℃攪拌15分鐘，經(jīng)EtOAc萃取，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。除去溶劑得到橙色固體，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到目標(biāo)化合物。
方法b該方法也適用于烯丙酯脫烯丙基化。
將(5-烯丙氧基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯或烯丙酯(10mmol)和(PPh3)4Pd(116mg，1mol％)的THF(50mL)混合物脫氣10分鐘。然后加入嗎啉(8.71mL，100mmol)，并于0℃-23℃，將混合物攪拌至tlc顯示烯丙基-化合物完全轉(zhuǎn)化(再以24小時(shí)的間隔，分次以0.5mol％每份加入(PPh3)4Pd至完全轉(zhuǎn)化)。用EtOAc稀釋，5％檸檬酸或1M HCl和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到固體，如果需要，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到目標(biāo)化合物。
通用方法H
由(5-羥基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯制備5-O-取代的-(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯于23-60℃，將(5-羥基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(10mmol)、KHCO3(1.30g，13mmol)和適當(dāng)?shù)耐榛瘎?20mmol)的混合物在DMF(20mL)中攪拌至tlc顯示完全轉(zhuǎn)化。用EtOAc稀釋，隨后用5％檸檬酸、飽和的NaHCO3溶液和鹽水處理，經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑得到粗產(chǎn)物，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到目標(biāo)化合物。
通用方法I(5-叔-丁氧基羰基氨基-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯和(5-氰基甲基-4-碘代-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯的制備步驟a用丙二酯進(jìn)行親核芳族取代向KOBut(0.56g，5.02mmol)的DMSO(3mL)的溶液中加入丙二酸二甲酯(0.58mL，5.02mmol)或氰基乙酸乙酯(0.54mL，5.02mmol)，然后加入(5-氯代-或-氟代-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(2.51mmol)，于100℃，將得到的暗紅色澄清溶液攪拌至tlc顯示氯化物或氟化物完全消失(cf.Org.Prep.Proc.Int.1990，22，636-638)。傾至冰冷的5％檸檬酸(100mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。除去溶劑得到黃色油狀物，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到純的黃色膠狀目標(biāo)化合物。
步驟b脫羧基反應(yīng)于100℃-120℃，將上述2-(5-叔-丁氧基羰基氨基-4-硝基-苯基)-丙二酸甲酯(6.76mmol)、LiCl(573mg，13.52mmol)和H2O(0.122mL，6.76mmol)的DMSO(46mL)混合物攪拌至tlc顯示脫羧基反應(yīng)完成(cf.Synthesis 1993，51)。傾入冰水中，用EtOAc萃取兩次，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。除去溶劑得到黃色油狀物，經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到純的目標(biāo)化合物，為黃色固體。
通用方法J通過(guò)還原(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯制備(2-氨基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯方法a催化氫化于23℃，氫氣下，將硝基化合物(1.0mmol)的MeOH或EtOH和THF(1∶1約20mL)及5-10％披鈀炭(20mg)或阮內(nèi)鎳(20mg)的混合物劇烈攪拌至tlc顯示完全轉(zhuǎn)化。濾出催化劑，并用MeOH或EtOH和THF(1∶1)徹底洗滌，真空除去溶劑得到目標(biāo)化合物，通常已經(jīng)足夠純，可以用于進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。
方法bSnCl2.2H2O還原硝基化合物(1.0mmol)和SnCl2.2H2O(5.0mmol)的混合物可以于70-80℃，在EtOH(30mL)中攪拌，也可以于23℃，在氬氣下，在吡啶(3mL)和DMF(12mL)中攪拌至tlc顯示完全轉(zhuǎn)化(cf.Tetr.Lett.1984，25，839)。加入飽和的NaHCO3溶液將該反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至8，經(jīng)EtOAc萃取(2×100mL)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑得到黃色固體，如果需要，可以經(jīng)硅膠柱層析純化。
方法cZn和氯化銨還原向硝基化合物(1.0mmol)的EtOH/THF/飽和氯化銨溶液(1∶1∶1，30mL)加入鋅屑(3.0mmol)，于70℃，氬氣下，將混合物攪拌至tlc顯示完全轉(zhuǎn)化。如方法b，進(jìn)行水溶液處理。
方法dFe和HOAc還原向硝基化合物(1.0mmol)的THF/H2O(4∶1，10-50mL)中加入Fe粉(6.0mmol)，隨后加入HOAc(10-12滴)，并于70℃，在氬氣下，將混合物攪拌至tlc顯示完全轉(zhuǎn)化。如方法b，進(jìn)行水溶液處理。
實(shí)施例J1(2-氨基-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法J(方法a)，將(5-嗎啉-4-基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例B1)用10％Pd/C氫化，制備目標(biāo)化合物。得到無(wú)定形紅色物質(zhì)(1.72g)。
MS(ISP)362[(M+H)+]。
實(shí)施例J2(2-氨基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法J(方法a)，將(2-硝基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例A2)用5％Pd/C氫化，制備目標(biāo)化合物，得到白色固體(9.06g)。
MS(ISP)274[(M+H)+]。
實(shí)施例J3[2-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-吡咯-1-基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法J(方法a)，將[5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-4-吡咯-1-基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例A3)用阮內(nèi)鎳氫化，制備目標(biāo)化合物，得到橙色固體(196mg)。
MS(ISP)348[(M+H)+]；mp117-119℃。
實(shí)施例J4(2-氨基-5-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法J(方法a)，將(5-甲氧基-2-硝基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例A4)(5.52g，16.6mmol)用10％Pd/C氫化，制備目標(biāo)化合物，得到淡粉色固體(4.1g)。
MS(ISP)304[(M+H)+]；mp134℃。
實(shí)施例J5[2-氨基-4-(2-叔-丁基-吡咯-1-基)-5-甲氧基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法J(方法a)，將[4-(2-叔-丁基-吡咯-1-基)-5-甲氧基-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例A5)(513mg，1.32mmol)用10％Pd/C氫化，制備目標(biāo)化合物。得到淡棕色膠狀物(110mg)。
MS(ISP)360[(M+H)+]。
實(shí)施例J6(2-氨基-5-氰基甲基-4-碘代-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法J(方法b)，將(5-嗎啉-4-基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例B1)(1.33g，3.3mmol)用SnCl2.2H2O還原制備目標(biāo)化合物，得到黃色固體(391mg)。
MS(EI)373(M+)；mp152-154℃。
實(shí)施例J7(2-氨基-5-硫代嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法J(方法b)，將(2-硝基-5-硫代嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例B2)(1.2g，2.95mmol)用SnCl2.2H2O還原制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(978mg)。
MS(ISP)378.3[(M+H)+]；mp117-119℃。
實(shí)施例J8[2-氨基-5-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法J(方法b)，將[5-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(在0℃-23℃，用0.3M鉬酸銨溶液(1.8mL)和30％H2O2(13.6mL)在丙酮(14.7mL)和H2O(5.9mL)中將(2-氨基-5-硫代嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例B2)(2.4g，5.89mmol)氧化1小時(shí)制備)(2.4g，5.46mmol)用SnCl2.2H2O還原制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(2.15g)。
MS(ISP)410.3[(M+H)+]；mp161-164℃。
實(shí)施例J9(2-氨基-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法J(方法a)，用10％Pd/C將(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例A7)(5.79g，17.2mmol)氫化，制備目標(biāo)化合物，得到黃色固體(5.36g)。
MS(ISP)307[(M+H)+]；mp125℃。
實(shí)施例J10(2-氨基-5-氟代-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法J(方法a)，用10％Pd/C將(5-氟代-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例A8)(3.34g，10.3mmol)氫化，制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(2.93g)。
MS(ISP)295[(M+H)+]；mp107-109℃。
實(shí)施例J11(2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法J(方法a)，用10％Pd/C將(5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例A9)(5.52g，15.8mmol)氫化，制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(3.84g)。
MS(ISP)321[(M+H)+]；mp53℃。
實(shí)施例J12(2-氨基-4-氰基-5-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法J(方法b)，用SnCl2.2H2O將(4-氰基-5-嗎啉-4-基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B3)(5.01g，14.4mmol)還原制備目標(biāo)化合物，得到粉紅色固體(4.18g，91％)。
MS(ISP)319.4[(M+H)+]；mp153℃。
實(shí)施例J13(2-氨基-4-氰基-5-硫代嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法J(方法b)，用SnCl2.2H2O將(4-氰基-2-硝基-5-硫代嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B4)(2.08g，5.71mmol)還原制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(1.83g，96％)。
MS(ISP)335.4[(M+H)+]；mp169℃。
實(shí)施例J14(2-氨基-5-氯代-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法J(方法b)，用SnCl2.2H2O將(5-氯代-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例A11)(7.00g，20.5mmol)還原制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(3.13g，49％)。
MS(ISP)309.3[(M-H)-]；mp170℃。
實(shí)施例J15(2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法J(方法a)，用10％Pd/C將(5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B5)(3.40g，10.6mmol)氫化，制備目標(biāo)化合物。得到淡灰色固體(3.0g，97％)。
MS(ISP)291.2[(M+H)+]；mp174℃。
下述實(shí)施例涉及3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或丙酸叔丁酯(式IVa)的制備，其在目標(biāo)化合物的合成中作為原料(合成流程K)。
通用方法K方法a)3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或丙酸叔丁酯的制備根據(jù)Synthesis 1993，290，于0℃-23℃，由芳酰氯和乙基或丙二酸叔-丁酯鉀鹽(CAS-no.6148-64-7和75486-33-8)與三乙胺和MgCl2在CH3CN中制備3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或丙酸叔丁酯。如果在此反應(yīng)中采用游離芳基羧酸，則要于0℃，在與丙二酸鹽反應(yīng)前，將其用氯代甲酸乙酯和三乙胺在THF/CH3CN中活化。
方法b)3-芳基-3-氧代-丙酸叔-丁酯的制備根據(jù)Synthesis 1985，45，在叔-丁氧化鋰存在下，用叔-丁基乙酸鋰處理芳基甲酯或芳基乙酯(于-78℃，用在THF中的二異丙基氨化鋰處理乙酸叔-丁酯制備)制備3-芳基-3-氧代-丙酸叔-丁酯。反應(yīng)后，如果產(chǎn)物包含殘留的起始原料，可以于23℃，用LiOH在THF/MeOH/H2O中選擇性皂化除去。
方法c)3-芳基-3-氧代-丙酸的制備根據(jù)Synth.Commun.1985，15，1039所述方法(方法c1)，于0℃與三乙胺和LiBr在CH3CN中反應(yīng)或根據(jù)Synthesis 1979，787所述方法(方法c2)，于-60℃-0℃，用n-BuLi在乙醚中反應(yīng)，由芳基酰氯和雙(三甲硅烷基)丙二酸酯制備3-芳基-3-氧代-丙酸。
實(shí)施例K13-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯根據(jù)通用方法K(方法a)，將3-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酸(將3-疊氮苯甲酸甲酯(CAS-No.93066-93-4)在三甲硅烷基乙炔中回流，隨后用NaOH水溶液在回流的EtOH中皂化制備)用氯代甲酸乙酯/三乙胺活化，并與丙二酸乙酯鉀鹽和三乙胺及MgCl2在CH3CN酯反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(2.22g)。
MS(EI)259(M+)；mp72-74℃。
實(shí)施例K2
3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔-丁酯按照通用方法K(方法b)，將3-氰基苯甲酸甲酯(CAS-No.13531-48-1)用叔-丁基乙酸鋰處理制備目標(biāo)化合物。得到淡棕色油狀半固體。
MS(EI)245(M+)。
實(shí)施例K33-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔-丁基酯根據(jù)通用方法K(方法b)，將2-氰基-異煙酸乙酯(CAS-No.58481-14-4)用叔-丁基乙酸鋰處理制備目標(biāo)化合物，得到淡棕色固體(7.70g)。
MS(ISN)245[(M-H)-]。
實(shí)施例K43-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔-丁基酯根據(jù)通用方法K(方法b)，將3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯甲酸乙酯(根據(jù)Tetrahedron 1984，40，2985-2988中所述，于50℃，將3-乙炔苯甲酸乙酯(CAS-No.178742-95-5)與NCS、乙醛肟、三乙胺和催化量的吡啶的CHCl3混合物反應(yīng)制備)用叔-丁基乙酸鋰處理制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(2.54g)。
MS(ISP)302[(M+H)+]；mp50-56℃。
實(shí)施例K5(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔-丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，將(RS)-3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸甲酯(用下列方法制備i.)將3-疊氮苯甲酸甲酯(CAS-No.93066-93-4)(15.55g，88mmol)和(RS)-叔-丁基-二甲基-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-硅烷(CAS-No.135294-85-8)(33.50g，132mmol)加熱至60℃10天；ii.)于70℃，將得到的物質(zhì)(48.2g，約88mmol)在TBAF(300mL，1M的THF溶液)中攪拌6天，隨后在1N HCl(400mL)中回流2小時(shí)；iii.)于23℃，將得到的物質(zhì)(16.15g，74mmol)在MeOH(400mL)和濃H2SO4(30mL)中攪拌11天。iv.)于23℃，將部分得到的物質(zhì)(4.60g，19.7mmol)與3，4-二氫-2H-吡喃(2.67mL，29.5mmol)和催化量的p-TsOH.H2O在DCM(38mL)中反應(yīng)20小時(shí))(6.20g，19.5mmol)用叔-丁基乙酸鋰處理制備目標(biāo)化合物。得到黃色油狀物(8.47g)。
MS(ISP)402[(M+H)+]。
實(shí)施例K63-[2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-吡啶-4-基]-3-氧代-丙酸叔-丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，將2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-異煙酸甲酯(通過(guò)以下方法制備i.)根據(jù)通用方法H，使2-碘代-異煙酸甲酯(CAS-No.134579-47-8)與三甲硅烷基乙炔反應(yīng)；ii.)于0℃，與催化量的K2CO3在MeOH中反應(yīng)脫甲硅基化4小時(shí)；iii.)根據(jù)Tetrahedron 1984，40，2985-2988，于50℃，與NCS、乙醛肟、Et3N和催化量的吡啶在氯仿中的混合物進(jìn)行環(huán)加成。)用叔-丁基乙酸鋰處理制備目標(biāo)化合物。得到棕色固體(5.17g)。
MS(EI)302(M+)；mp59-67℃。
實(shí)施例K73-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔-丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，將3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(通過(guò)以下方法制備i.)于23℃，將1-(3-溴代-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(CAS-No.163852-04-8)與甲基肼在EtOH中反應(yīng)2.5天；ii.)將得到的異構(gòu)體層析分離；iii.)于-78℃，用n-BuLi在THF中處理純的異構(gòu)體1小時(shí)，接著用CO2氣流猝滅并于23℃，用MeOH和濃H2SO4酯化48小時(shí)。)用叔-丁基乙酸鋰處理制備目標(biāo)化合物。得到黃色油狀物(5.96g)。
MS(EI)300(M+)。
實(shí)施例K83-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔-丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，將3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸甲酯(由3-疊氮苯甲酸甲酯，通過(guò)下述合成步驟制備i.)至iii.)如實(shí)施例K5中的制備方法，并于0-23℃，將得到的產(chǎn)物與SOCl2在THF中反應(yīng)1小時(shí)，隨后加入二甲胺(7.9M的H2O溶液)，并于23-70℃攪拌1小時(shí))(2.14g，8.22mmol)用叔-丁基乙酸鋰處理制備目標(biāo)化合物。得到黃色油狀物(2.90g)。
MS(ISP)345[(M+H)+]。
實(shí)施例K93-[3-(3-甲氧基甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔-丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，將3-(3-甲氧基甲基-異噁唑-5-基)-苯甲酸甲酯(根據(jù)Tetrahedron 1984，40，2985-2988中所述，于50℃，將3-乙炔苯甲酸乙酯(CAS-No.178742-95-5)與NCS、2-甲氧基乙醛肟(CAS-No.71494-93-4)、三乙胺和催化量的吡啶的氯仿的混合物反應(yīng)制備)用叔-丁基乙酸鋰處理制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色液體(1.548g)。
MS(EI)331(M+)。
實(shí)施例K10(RS)-3-氧代-3-{3-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-5-基]-苯基}-丙酸叔-丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，用叔-丁基乙酸鋰處理(RS)-3-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-5-基]-苯甲酸甲酯(通過(guò)下列方法制備i.)4-(3-溴代-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯(CAS-No.151646-31-0)(7.55g，23mmol)和羥胺鹽酸鹽(4.74g，68mmol)在EtOH中回流1小時(shí)ii.)于-10℃，將得到的酯(5.94g，20mmol)用LiAlH4(761mg，20mmol)在THF中還原1小時(shí)；iii.)于23℃，將得到的醇(4.90g，19mmol)與3，4-二氫-2H-吡喃和催化量的p-TsOH.H2O在DCM中反應(yīng)20小時(shí)。iv.)于-78℃，將得到的THP-醚(5.24g，15mmol)用n-BuLi處理45分鐘，隨后用CO2氣流處理。v.)于50℃，將得到的粗產(chǎn)物酸在MeOH(90mL)和濃H2SO4(6.5mL)中攪拌12小時(shí)。vi.)于23℃，將得到的物質(zhì)(2.01g，8.62mmol)與3，4-二氫-2H-吡喃(1.17mL，12.9mmol)和催化量的p-TsOH.H2O在DCM(17mL)中反應(yīng)5小時(shí)。)(2.44g，7.7mmol)中制備目標(biāo)化合物。得到黃色油狀物(3.06g)。
MS(ISP)402[(M+H)+]。
實(shí)施例K11
(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-3-基]-苯基}-丙酸叔-丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，用叔-丁基乙酸鋰處理(RS)-3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-3-基]-苯甲酸甲酯(通過(guò)下述方法制備將(Z)-3-(羥基亞氨基-甲基)-苯甲酸甲酯(CAS-No.91186-80-0)用NCS、催化量的吡啶在氯仿中處理，隨后于23℃，加入(RS)-四氫-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃，并緩慢加入三乙胺的氯仿液。)制備目標(biāo)化合物。得到黃色油狀物(3.00g)。
MS(ISN)400.5[(M-H)-]。
實(shí)施例K123-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酸叔-丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，用叔-丁基乙酸鋰處理3-吡唑-1-基-苯甲酸甲酯(CAS-No.168618-35-7)制備目標(biāo)化合物。得到黃色油狀物(5.00g)。
MS(EI)286(M+)。
實(shí)施例K133-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔-丁酯根據(jù)通用方法K(方法a)，將3-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酸(制備方法回流3-疊氮苯甲酸甲酯(CAS-No.93066-93-4)的三甲硅烷基乙炔溶液，隨后用NaOH水溶液在回流的EtOH中皂化)(10.0g，52.86mmol)用氯代甲酸乙酯/三乙胺活化，并與單叔-丁基丙二酸鉀鹽與三乙胺和MgCl2在CH3CN中反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。得到橙色油狀物(11.55g)。
MS(ISP)288[(M+H)+]。
實(shí)施例K14(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔-丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，用叔-丁基乙酸鋰處理(RS)-3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯甲酸甲酯(通過(guò)以下方法制備i.)于150℃，將3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯甲酸甲酯(CAS-No.167626-27-9)(39.4g，194mmol)的36％甲醛-水(250ml)溶液在高壓滅菌器中加熱41小時(shí)。從水和乙酸乙酯/己烷(1∶1)中結(jié)晶，得到淡棕色固體(24.3g，54％)，熔點(diǎn)164℃；ii.)于23℃，將得到的物質(zhì)(24.3g，104mmol)與3，4-二氫-2H-吡喃(29.3mL，320mmol)和催化量的p-TsOH.H2O在二氯甲烷(360mL)/THF(300ml)中反應(yīng)20小時(shí)。經(jīng)硅膠柱層析純化(甲苯/乙酸乙酯1∶1)得到淡棕色油狀物。)(16.6g，52.3mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色油狀物(14.3g，68％)。
MS(ISP)400.4[(M-H)-]。
實(shí)施例K153-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，用叔-丁基乙酸鋰處理3-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲酸甲酯(CAS-No.167626-27-9)制備目標(biāo)化合物。得到橙色液體(2.41g)。
MS(EI)287(M+)。
實(shí)施例K163-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，用叔-丁基乙酸鋰處理3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(將3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(J.Med.Chem.1987，30，1342；CAS-No.(108035-47-8))在濃H2SO4/MeOH中回流制備)制備目標(biāo)化合物。等到橙棕色油狀物。
MS(ISP)287[(M+H)+]。
實(shí)施例K173-氧代-[3-[(5-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-丙酸叔-丁酯a)3-(2-溴代-丙?；?-苯甲酸甲酯于20-30℃，20分鐘，向3-丙?；?苯甲酸甲酯(17.24g)的乙醚(0.15L)中滴加溴(4.6ml)。連續(xù)攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)得到為黃色油狀物的3-(2-溴代-丙酰基)-苯甲酸甲酯(25.5g)。
b)3-[5-甲基-噁唑-4-基]-苯甲酸甲酯將3-(2-溴代-丙?；?-苯甲酸甲酯(5.42g)和甲酰胺(3.6ml)加熱至130℃5小時(shí)。冷卻該混合物，在H2O和AcOEt之間分配。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(AcOEt/己烷1∶4作為洗脫液)得到1.8g為白色固體的3-[5-甲基-噁唑-4-基]-苯甲酸甲酯。
c)3-([5-甲基-噁唑-4-基]-苯基)-3-氧代-丙酸叔-丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，用叔-丁基乙酸鋰處理3-[5-甲基-噁唑-4-基]-苯甲酸甲酯，得到為淡黃色油狀物的3-([5-甲基-噁唑-4-基]-苯基)-3-氧代-丙酸叔-丁酯。
實(shí)施例K18a)3-[2-羥基甲基-5-甲基-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯將3-(2-溴代-丙?；?-苯甲酸甲酯(2.7g)和2-(叔-丁基-羰基氧基)硫代乙酰胺(2.1g)的EtOH(20mL)溶液加熱回流8小時(shí)?；旌衔镌贖2O和AcOEt之間分配。有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。殘留物溶于MeOH(20ml)，加入NaOMe(0.54g)，混合物加熱至60℃1小時(shí)。用AcOEt稀釋混合物，3N HCl和鹽水洗滌。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，殘留物由AcOEt結(jié)晶得到為白色固體的3-[2-羥基甲基-5-甲基-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯(1.17g)。
b)3-[5-甲基-2-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯于20℃，將上述物質(zhì)(1.1g)、二氫吡喃(0.73mL)和p-甲苯磺酸水合物(0.08g)的AcOEt(10mL)攪拌混合物20小時(shí)。用AcOEt稀釋溶液，5％碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。殘留油狀物經(jīng)AcOEt/己烷(1∶3)洗脫進(jìn)行硅膠層析純化，得到為淡黃色油的3-[5-甲基-2-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯(1.65g)。
c)3-氧代-3-[3-[5-甲基-2-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基]-丙酸叔-丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，用叔-丁基乙酸鋰處理上述物質(zhì)，得到為淡黃色油狀物的3-氧代-3-[3-[5-甲基-2-(四氫-吡喃-2-基氧基-甲基)-噻唑-4-基]-苯基]-丙酸叔-丁酯。
實(shí)施例K193-氧代-3-[3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯a)3-(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-苯甲酸甲酯將3-硫代氨基甲酰基-苯甲酸甲酯(7.8g)、1，3-二氯-2-丙酮(8.4g)和碳酸氫鈉(8.4g)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(180mL)混合物加熱至60℃24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至20℃，加至攪拌的NaOMe(5.4g)的MeOH(200mL)溶液中。繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)?；旌衔飪A至冰冷的2N HCl(200mL)中，產(chǎn)物用AcOEt萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物由CH2Cl2/己烷結(jié)晶，得到為淡棕色晶體的3-(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-苯甲酸甲酯(7.5g)。
b)3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯甲酸甲酯于20℃，將上述物質(zhì)(7.5g)、二氫吡喃(4.1mL)和p-甲苯磺酸水合物(0.19g)的AcOEt(50mL)的混合物攪拌1小時(shí)。用AcOEt稀釋該溶液，5％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘留油狀物經(jīng)洗脫液AcOEt/己烷(1∶2)洗脫進(jìn)行硅膠層析純化，得到淡黃色油狀物3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯甲酸甲酯(9.6g)。
c)3-氧代-3-[3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯根據(jù)通用方法K(方法b)，用叔-丁基乙酸鋰將上述物質(zhì)樣品(3.3g)處理得到為淡黃色油狀物的3-氧代-3-[3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(3.25g)。
MS(ISP)418.2[(M+H)+]。
下面的實(shí)施例涉及6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮(通式IV)的制備，其可作為目標(biāo)化合物的合成中的原料(合成流程K)。
通用方法L6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮的制備方法a)按照Chem.Pharm.Bull.1983，31，1896的方法，于23℃，由3-芳基-3-氧代-丙酸和催化量的濃硫酸或三氟乙酸(TFA)在乙酸異丙烯酯中制備6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮。終產(chǎn)物經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化。
方法b)按照Tetrahedron Lett.1998，39，2253的方法，于23℃，用三氟乙酸酐(TFAA)在TFA和丙酮混合液中處理3-芳基-3-氧代-丙酸叔-丁酯來(lái)制備6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮。如需要，將終產(chǎn)物經(jīng)己烷/EtOAc洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化。
實(shí)施例L1
3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈按照通用方法K(方法c2)，于-60℃-0℃，由3-氰基苯甲酰氯(828mg，5mmol)和雙(三甲硅烷基)丙二酸酯(2.56mL，10mmol)與n-BuLi(1.6M的己烷溶液，6.25mL)在乙醚中制備3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用方法L(方法a)，在乙酸異丙烯酯和TFA中攪拌粗品物質(zhì)(1.04g)，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(0.8g)。
MS(EI)229(M+)；mp138℃(dec.)。
實(shí)施例L24-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-吡啶-2-甲腈按照通用方法L(方法b)，將3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例M10)在TFA/丙酮中與TFAA一起攪拌制備目標(biāo)化合物。得到棕色固體(3.30g)。
MS(EI)230(M+)；mp132℃(dec.)。
實(shí)施例L36-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮按照通用方法K(方法c1)，于0℃，由3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰氯鹽酸鹽(用SOCl2處理3-(1H-咪唑-1-基)-苯甲酸(J.Med.Chem.1987，30，1342；CAS-No.(108035-47-8)制備)和雙(三甲硅烷基)丙二酸酯與三乙胺和LiBr在乙腈中制備3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用方法L(方法a)，在乙酸異丙烯酯和濃硫酸中攪拌，將粗品物質(zhì)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。得到橙色半固體(617mg)。
MS(EI)270(M+)。
實(shí)施例L46-(3-碘代-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮按照通用方法K(方法c1)，于0℃，由3-碘代苯甲酰氯(21.0g，78.8mmol)和雙(三甲硅烷基)丙二酸酯(21.0mL，82.8mmol)與三乙胺(23mL，165.5mmol)和LiBr(7.54g，86.7mmol)在乙腈中制備3-(3-碘代-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用方法L(方法a)，在乙酸異丙烯酯和濃硫酸中攪拌，將粗品物質(zhì)(21.9g)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。得到黃色固體(9.6g)。
MS(EI)330(M+)；mp79-80℃(dec.)。
實(shí)施例L52，2-二甲基-6-(3-噁唑-2-基-苯基)-[1，3]二噁英-4-酮按照通用方法K(方法c2)，于-60℃-0℃，由3-噁唑-2-基-苯甲酰氯(通過(guò)以下方式制備i.)于-35℃，向間苯二酸單甲酯(5.83g)的DMF(150mL)溶液中加入88％1-羥基-苯并三唑(7.83g)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(9.78g)，將混合物攪拌10分鐘。用10分鐘，滴入氨基-乙醛縮二甲醇(4.53mL)的DMF(30mL)溶液。該混合物用2小時(shí)溫?zé)嶂?℃，H2O稀釋，EtOAc萃取。有機(jī)相順次用5％檸檬酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到為油狀物的3-[N-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基羰基]-苯甲酸甲酯(8.2g)。ii.)向該物質(zhì)(5.4g)的THF(40mL)溶液中加入6N HCl(10mL)。于20℃，攪拌2小時(shí)，混合物分配于EtOAc和鹽水之間。有機(jī)相干燥并蒸發(fā)得到油狀物3-[N-(2-氧代-乙基)-氨基羰基]-苯甲酸甲酯(4.0g)。iii.)于20℃，將該物質(zhì)(4.0g)的二氯甲烷(35mL)溶液加至碘(9.1g)和三苯基膦(9.4g)的二氯甲烷(350mL)溶液中。于20℃，將棕色溶液攪拌0.5小時(shí)，隨后用0.1M硫代硫酸鈉溶液和H2O洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到為淡棕色固體的3-噁唑-2-基-苯甲酸甲酯(1.05g)，熔點(diǎn)64-70℃。iv.)將該物質(zhì)(0.41g)、EtOH(4mL)和2N KOH(2mL)的混合物加熱至80℃1.5小時(shí)。用H2O稀釋該溶液，乙醚洗滌。水相用3N HCl酸化，產(chǎn)物用EtOAc萃取，得到為淡棕色固體的3-噁唑-2-基-苯甲酸(0.28g)，熔點(diǎn)187-188℃。v.)該羧酸(4.2g)與亞硫酰氯一起在甲苯中加熱，得到的酰氯可直接用于下一步驟)(4.4g)和雙(三甲硅烷基)丙二酸酯與n-BuLi在乙醚中反應(yīng)制備3-(3-噁唑-2-基-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用方法L(方法a)，將粗品物質(zhì)在乙酸異丙烯酯和濃硫酸中攪拌轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。得到淡黃色晶體(1.8g)。
MS(EI)271(M+)；mp115-119℃(dec.)。
實(shí)施例L65-[3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸乙酯按照通用方法K(方法c2)，于-60℃-0℃，由5-(3-氯代羰基-苯基)-噁唑-4-甲酸乙酯(通過(guò)下列方法制備i.)將間苯二酸單烯丙酯(8.2g)、亞硫酰氯(4.4mL)和DMF(0.1mL)的甲苯(50mL)混合物加熱至90℃2小時(shí)?；旌衔镎婵照舭l(fā)得到3-氯代羰基-苯甲酸烯丙酯(9.0g)，為淡黃色油狀物。ii.)于0℃，向該物質(zhì)(9.0g)和異氰基-乙酸乙酯(4.4mL)的THF(60mL)溶液中加入三乙胺(14.0mL)。于20℃，攪拌混合物2.5小時(shí)，真空蒸發(fā)。殘留物在EtOAc和鹽水之間分配，干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)。殘留油狀物經(jīng)洗脫液EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行硅膠層析純化，得到為淡黃色油狀物的5-(3-烯丙氧基羰基-苯基)-噁唑-4-甲酸乙酯(6.9g)。iii.)按照通用方法G(方法b)，將該物質(zhì)(6.9g)經(jīng)鈀-催化的烯丙酯裂解得到為淡棕色晶體的5-(3-羧基-苯基)-噁唑-4-甲酸乙酯(6.9g)，熔點(diǎn)190-192℃。iv.)將該羧酸(2.6g)與亞硫酰氯一起在甲苯中加熱，得到的酰氯直接用于下一步驟)(2.8g)和雙(三甲硅烷基)丙二酸酯與n-BuLi在乙醚中反應(yīng)制備5-(3-羧基乙?；?苯基)-噁唑-4-甲酸乙酯。按照通用方法L(方法a)，將粗品物質(zhì)在乙酸異丙烯酯和濃硫酸中攪拌轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。得到暗黃色晶體(1.4g)。
MS(EI)343(M+)；mp131-132℃(dec.)。
實(shí)施例L72-[3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸甲酯按照通用方法K(方法c2)，于-60℃-0℃，由2-(3-氯代羰基-苯基)-噁唑-4-甲酸甲酯(通過(guò)下列方法制備i.)于0℃，向間苯二酸(16.6g)和1，1，3，3-四甲基-胍(27.7mL)的DMSO(75mL)溶液中加入烯丙溴(18.6mL)，于20℃，將混合物攪拌6小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋，2N HCl和鹽水洗滌。有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。殘留的油狀物(21.5g)溶于DMSO(40mL)，加入LiOH水合物(2.8g)和H2O(1mL)，將混合物加熱至60℃3小時(shí)。用EtOAc稀釋溶液，5％碳酸氫鈉溶液萃取。水相用25％HCl酸化，EtOAc萃取沉淀物得到白色晶體間苯二酸單烯丙酯(23.1g)。ii.)于-35℃，向該物質(zhì)(15.5g)的DMF(350mL)溶液中加入88％1-羥基-苯并三唑(15.4g)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19.2g)，將混合物攪拌30分鐘。于-50℃，加入L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(14.0g)，隨后，用2分鐘，加入NEt3(12.5mL)的DMF(50mL)溶液。混合物用2小時(shí)溫?zé)嶂?0℃，繼續(xù)攪拌19小時(shí)。用H2O稀釋混合物，EtOAc萃取。有機(jī)相順次用0.5N HCl、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)得到(S)-3-[N-(1-甲氧基羰基-2-羥基)-氨基羰基]-苯甲酸烯丙酯(20.6g)，為結(jié)晶油狀物。iii.)向該物質(zhì)(20.6g)的THF(0.4L)溶液中加入甲氧基羰基氨磺?；?三乙基氫氧化銨內(nèi)鹽(17.6g)，并于70℃攪拌1小時(shí)。將混合物真空蒸發(fā)，殘留物經(jīng)洗脫液EtOAc/己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行層析純化，得到(S)-2-(3-烯丙氧基羰基-苯基)-4，5-二氫-噁唑-4-甲酸甲酯(16.7g)，為黃色油狀物。iv.)于0℃，向該物質(zhì)(14.7g)在乙腈(75mL)和吡啶(75mL)的混合物溶液中順次加入CCl4(14.4mL)和DBU(15.0mL)。于20℃，將混合物攪拌0.5 h，EtOAc稀釋，2N HCl和鹽水洗滌。有機(jī)相干燥并蒸發(fā)得到為淡棕色晶體的2-(3-烯丙氧基羰基-苯基)-噁唑-4-甲酸甲酯(10.1g)，熔點(diǎn)104-107℃。v.)按照通用方法G(方法b)，將該物質(zhì)(10.1g)用鈀-催化的烯丙酯裂解得到淡棕色晶體2-(3-羧基-苯基)-噁唑-4-甲酸甲酯(7.0g)，熔點(diǎn)209-210℃(dec.)。vi.)羧酸(1.26g)與亞硫酰氯在甲苯中一起加熱，得到的酰氯可于下一步驟直接使用)(1.35g)和雙(三甲硅烷基)丙二酸酯與n-BuLi在乙醚中制備2-(3-羧基乙?；?苯基)-噁唑-4-甲酸甲酯。按照通用方法L(方法a)，在乙酸異丙烯酯和濃硫酸中攪拌，將粗品物質(zhì)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。得到暗黃色晶體(1.4g)。
MS(EI)329(M)；mp141-142℃(dec.)。
實(shí)施例L84-[3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-苯基]-噻唑-2-甲酸乙酯按照通用方法K(方法c2)，于-60℃-0℃，由4-(3-氯代羰基-苯基)-噻唑-2-甲酸乙酯(通過(guò)下列方法制備i.)將3-(2-溴代-乙酰基)-苯甲酸(CAS-no.62423-73-8)(2.43g)和草氨酸乙酯(CAS-no.16982-21-1)(1.6g)的THF(40mL)的混合物加熱至60℃4小時(shí)，將其在EtOAc和鹽水之間分配。有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，殘留物自EtOAc/己烷結(jié)晶，得到4-(3-羧基-苯基)-噻唑-2-甲酸乙酯(2.2g)，為灰白色晶體，熔點(diǎn)225-228℃。ii.)該羧酸(2.1g)與亞硫酰氯在甲苯中一起加熱，得到的酰氯可在下一步驟中直接使用。)(2.24g)和雙(三甲硅烷基)丙二酸酯與n-BuLi在乙醚中制備4-(3-羧基乙酰基-苯基)-噻唑-2-甲酸乙酯。按照通用方法L(方法a)，在乙酸異丙烯酯和濃硫酸中攪拌，將粗品物質(zhì)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。得到黃色油狀物(2.7g)。
MS(EI)359(M+)。
實(shí)施例L92，2-二甲基-6-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-[1，3]二噁英-4-酮按照通用方法L(方法b)，在TFA/丙酮中，將3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K13)與TFAA一起攪拌，制備目標(biāo)化合物。得到米色固體(7.80g)。
MS(EI)271(M+)；mp144-147℃(dec.)。
通用方法M(2-氨基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯與3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯或6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮反應(yīng)制備{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯將(2-氨基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯或(1.0-1.2mmol)和(1.0-1.5mmol)的3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯或6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮在甲苯(4-8mL)中加熱至80℃-120℃至tlc顯示較少的成分完全消耗。將溶液冷卻至23℃，通常產(chǎn)物會(huì)結(jié)晶(如果不發(fā)生結(jié)晶，則加入己烷或乙醚誘導(dǎo)結(jié)晶，也可以將反應(yīng)混合物直接進(jìn)行硅膠柱層析純化)。濾出固體，用乙醚或乙醚/己烷的混合物洗滌，真空干燥得到{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯，可以在下面的步驟中直接使用，如果需要，重結(jié)晶或經(jīng)硅膠柱層析純化。
實(shí)施例M1(RS)-[5-嗎啉-4-基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J1)(181mg，0.5mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K5)(201mg，0.5mmol)制備目標(biāo)化合物。得到無(wú)定形灰白物質(zhì)(223mg)。
MS(ISP)689[(M+H)+]
實(shí)施例M2{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J1)(181mg，0.5mmo])和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K3)(123mg，0.5mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(137mg)。
MS(ISP)534[(M+H)+]；mp128℃。
實(shí)施例M3(2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J1)(181mg，0.5mmol)和3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K4)(151mg，0.5mmol)制備目標(biāo)化合物。得到無(wú)定形黃色物質(zhì)(117mg)。
MS(ISP)589[(M+H)+]。
實(shí)施例M4(3-(3-氰基-苯基)-N-(2-硝基-5-吡咯-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺按照通用方法M，由2-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺(實(shí)施例E1)(203mg，1.0mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)(309mg，1.1mmol)制備目標(biāo)化合物。得到棕色固體(117mg)。
MS(ISN)373[(M-H)-]；mp206℃(dec.)。
實(shí)施例M5{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-吡咯-1-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J2)(137mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)(115mg，0.5mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡紅色固體(139mg)。
MS(ISN)443[(M-H)-]。
實(shí)施例M6N-{5-[3-(2-氯代-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-2-硝基-苯基}-3-(3-氰基-苯基)-氧代-丙酰胺按照通用方法M，由1-(3-氨基-4-硝基-苯基)-4-(2-氯代-苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(實(shí)施例E2)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)制備目標(biāo)化合物。得到橙-棕色固體(203mg)。
MS(ISN)508[(M-H)-]和510[(M+2-H)-]；mp229-232℃。
實(shí)施例M73-(3-氰基-苯基)-N-[5-(3-氰基-4-苯基-吡咯-1-基)-2-硝基-苯基]-3-氧代-丙酰胺按照通用方法M，由1-(3-氨基-4-硝基-苯基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(實(shí)施例E3)(254mg，0.835mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)(210mg，0.919mmol)制備目標(biāo)化合物。得到橙色固體(287mg)。
MS(ISN)474[(M-H)-]實(shí)施例M83-(3-碘代-苯基)-N-(2-硝基-4-吡咯-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺按照通用方法M，由2-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺(實(shí)施例E1)(610mg，3mmol)和6-(3-碘代-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮(實(shí)施例L4)(1.49g，4.5mmol)制備目標(biāo)化合物。得到棕色固體(876mg)。
MS(ISN)474[(M-H)-]；mp193-196℃。
實(shí)施例M93-(3-氰基-苯基)-N-(4-碘代-2-硝基-5-吡咯-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺按照通用方法M，由4-碘代-2-硝基-5-吡咯-1-基-苯胺(實(shí)施例F2)(329mg，1.0mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)(252mg，1.1mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(436mg)。
MS(EI)500(M+)；mp183℃。
實(shí)施例M10-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-吡咯-1-基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由[2-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-吡咯-1-基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J3)(186mg，0.54mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)(153mg，0.67mmol)制備目標(biāo)化合物。得到米色固體(179mg)。
MS(EI)518(M+)；mp102-130℃。
實(shí)施例M113-(3-氰基-苯基)-N-[5-(3-羥基甲基-吡咯-1-基)-2-硝基-苯基]-3-氧代-丙酰胺按照通用方法M，由[1-(3-氨基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-甲醇(實(shí)施例F5)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)制備目標(biāo)化合物。得到橙色固體(77mg)。
MS(ISN)403[(M-H)-]。
實(shí)施例M123-(3-氰基-苯基)-N-[2-硝基-5-(3-苯基-吡咯-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰胺按照通用方法M，由2-硝基-5-(3-苯基-吡咯-1-基)-苯胺(實(shí)施例F6)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)制備目標(biāo)化合物。得到橙色固體(267mg)。
MS(ISN)449[(M-H)-]。
實(shí)施例M133-(3-氰基-苯基)-N-[5-(3-甲氧基甲基-吡咯-1-基)-2-硝基-苯基]-3-氧代-丙酰胺按照通用方法M，由5-(3-甲氧基甲基-吡咯-1-基)-2-硝基-苯胺(實(shí)施例F7)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(102mg)。
MS(ISN)417[(M-H)-]。
實(shí)施例M14
3-(3-氰基-苯基)-N-5-(2-甲氧基甲基-吡咯-1-基)-2-硝基-苯基]-3-氧代-丙酰胺按照通用方法M，由5-(2-甲氧基甲基-吡咯-1-基)-2-硝基-苯胺(實(shí)施例F8)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)制備目標(biāo)化合物。得到淡棕色固體(620mg)。
MS(ISN)417[(M-H)-]。
實(shí)施例M151-{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-硝基-苯基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯按照通用方法M，由1-(3-氨基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(實(shí)施例F9)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(840mg)。
MS(ISN)431[(M-H)-]；mp161-170℃。
實(shí)施例M163-(3-咪唑-1-基-苯基)-N-(2-硝基-5-吡咯-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺按照通用方法M，由2-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺(實(shí)施例E1)(163mg，0.8mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮(實(shí)施例L3)(261mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到暗棕色固體(249mg)。
MS(ISP)416[(M+H)+]。
實(shí)施例M17{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-吡咯-1-基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J2)(1.37g，5.0mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮(實(shí)施例L3)(1.28g，4.75mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡棕色泡沫(1.78g)。
MS(ISP)486[(M+H)+]。
實(shí)施例M18{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J4)(303mg，1.0mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)(252mg，1.1mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(257mg)。
MS(ISP)475[(M+H)+]；mp190℃。
實(shí)施例M19{4-(2-叔-丁基-吡咯-1-基)-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-甲氧基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由[2-氨基-4-(2-叔-丁基-吡咯-1-基)-5-甲氧基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J5)(89mg，0.25mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-芐腈(實(shí)施例L1)(63mg，0.275mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(72mg)。
MS(ISP)531[(M+H)+]；mp172℃。
實(shí)施例M20{2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-吡咯-1-基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J2)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例K1)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(140mg)。
MS(ISP)487[(M+H)+]；mp81-84℃。
實(shí)施例M21{5-氰基甲基-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-碘代-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-氰基甲基-4-碘代-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J6)(363mg，0.973mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮(實(shí)施例L3)(411mg，1.52mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色油狀物(523mg)。
MS(ISP)586.0[(M+H)+]。
實(shí)施例M22
(2-{3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J1)(181mg，0.5mmol)和3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K7)(150mg，0.5mmol)制備目標(biāo)化合物。得到無(wú)定形黃色物質(zhì)(114mg)。
MS(ISN)586.0[(M-H)-]。
實(shí)施例M23(RS)-[5-嗎啉-4-基-2-(3-氧代-3-{3-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-5-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J1)(181mg，0.5mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-5-基]-苯基}-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K10)(201mg，0.5mmol)制備目標(biāo)化合物。得到無(wú)定形黃色物質(zhì)(57mg)。
MS(ISP)689.0[(M+H)+]。
實(shí)施例M24(2-{3-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J1)(181mg，0.5mmol)和3-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K8)(172mg，0.5mmol)制備目標(biāo)化合物。得到無(wú)定形黃色物質(zhì)(179mg)。
MS(ISN)630[(M-H)-]實(shí)施例M25(2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-5-硫代嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-硫代嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J7)(189mg，0.5mmol)和3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K4)(170mg，0.56mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(302mg)。
MS(ISN)603.0[(M-H)-]。
實(shí)施例M26{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-硫代嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-硫代嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J7)(189mg，0.5mmol)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K3)(150mg，0.61mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(273mg)。
MS(ISN)548.1[(M-H)-]；mp53-55℃。
實(shí)施例M27(RS)-[5-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由[2-氨基-5-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J8)和(RS)-3-氧代-3-{3-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-5-基]-苯基}-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K10)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色泡沫(235mg)。
MS(ISP)737.2[(M+H)+]實(shí)施例M28{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J9)(306mg，1.0mmol)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K3)(246mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(333mg)。
MS(ISP)479[(M+H)+]；mp92-119℃。
實(shí)施例M29
(5-甲氧基-2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J9)(306mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K4)(301mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(301mg)。
MS(ISP)534[(M+H)+]；mp176℃。
實(shí)施例M30(RS)-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J9)(306mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K5)(401mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到無(wú)定形黃色物質(zhì)(446mg)。
MS(ISN)632[(M-H)-]。
實(shí)施例M31(RS)-[5-嗎啉-4-基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-3-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J1)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-3-基]-苯基}-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K11)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色泡沫(774mg)。
MS(ISN)687.2[(M-H)-]。
實(shí)施例M32{5-嗎啉-4-基-2-[3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J1)(361mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K12)(286mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色無(wú)定形物質(zhì)(367mg)。
MS(ISN)572[(M-H)-]實(shí)施例M33{5-嗎啉-4-基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J1)(434mg，1.2mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-丙酸乙酯(CAS-No.335255-97-5)(259mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(372mg)。
MS(ISP)457.4[(M+H)+]；mp151-160℃。
實(shí)施例M34(RS)-[5-氟代-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-氟代-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J10)(294mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K5)(442mg，1.1mmol)制備目標(biāo)化合物。得到橙色固體(509mg)。
MS(ISN)620.1[(M-H)-]；mp42-45℃。
實(shí)施例M35(RS)-[5-乙氧基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J11)(641mg，2.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K5)(803mg，2.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到無(wú)定形黃色物質(zhì)(916mg)。
MS(ISN)646[(M-H)-]實(shí)施例M36
{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J11)(160mg，0.5mmol)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K3)(123mg，0.5mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(159mg)。
MS(ISN)491[(M-H)-]；mp51℃。
實(shí)施例M37{5-乙氧基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J11)(240mg，0.75mmol)和2，2-二甲基-6-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-[1，3]二噁英-4-酮(實(shí)施例L9)(215mg，0.75mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(245mg)。
MS(ISN)532[(M-H)-]；mp175℃實(shí)施例M38{5-甲氧基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J9)(306mg，1.0mmol)和2，2-二甲基-6-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-[1，3]二噁英-4-酮(實(shí)施例L9)(271mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(394mg)。
MS(ISN)518.1[(M-H)-]實(shí)施例M39{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-甲基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J15)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K3)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(250mg)。
MS(ISN)461.2[(M-H)-]；mp181℃(dec.)。
實(shí)施例M40{5-氰基-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-嗎啉-4-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-4-氰基-5-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J12)(318mg，1.0mmol)和3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K2)(245mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡棕色泡沫(290mg，59％)。
MS(ISP)490.3[(M+H)+]實(shí)施例M41(RS)-[4-氰基-5-嗎啉-4-基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-4-氰基-5-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J12)(318mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K5)(402mg，1.0mmo1)制備目標(biāo)化合物。得到淡棕色泡沫(370mg，57％)。
MS(ISP)644.2 [(M-H)-]。
實(shí)施例M42(4-氰基-2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-5-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-4-氰基-5-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J12)(318mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K4)(301mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡棕色泡沫(400mg，73％)。
MS(ISP)544.3[(M-H)-]。
實(shí)施例M43(4-氰基-2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-5-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-4-氰基-5-硫代嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J13)(334mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K4)(301mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡棕色泡沫(440mg，78％)。
MS(ISP)562.3[(M+H)+]實(shí)施例M44(RS)-[5-氯代-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3 ]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-氯代-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J14)(774mg，2.49mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K5)(1.0mg，2.49mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色泡沫(790mg，50％)。
MS(ISP)635.9[(M-H)-]。
實(shí)施例M45(5-氯代-2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-氯代-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J14)(311mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K4)(301mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(210mg，39％)。
MS(ISP)536.1[(M-H)-]；mp172℃實(shí)施例M46(RS)-[5-甲基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J15)(1.0g，3.44mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K5)(1.38g，3.44mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色泡沫(910mg，43％)。
MS(ISP)616.1[(M-H)-]。
實(shí)施例M47(5-甲基-2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J15)(290mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K4)(301mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到白色固體(240mg，46％)。
MS(ISP)516.2[(M-H)-]。
實(shí)施例M48{5-氯代-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-氯代-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J14)(311mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K15)(287mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到白色泡沫(360mg，69％)。
MS(ISP)522.0[(M-H)-]。
實(shí)施例M49{5-氯代-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-氯代-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J14)(311mg，1.0mmol)和3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K16)(286mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色泡沫(160mg，31％)。
MS(ISP)521.0[(M-H)-]實(shí)施例M50{5-氯代-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-氯代-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J14)(311mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例K1)(259mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色油狀物(340mg，65％)。
MS(ISP)522.0[(M-H)-]實(shí)施例M51{5-甲基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J15)(290mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K15)(287mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到白色泡沫(420mg，83％)。
MS(ISP)502.1[(M-H)-]。
實(shí)施例M52{5-甲基-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J15)(290mg，1.0mmol)和3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K16)(286mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色泡沫(380mg，76％)。
MS(ISP)501.2[(M-H)-]。
實(shí)施例M53{5-甲基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J15)(290mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(實(shí)施例K1)(259mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色油狀物(300mg，60％)。
MS(ISP)502.1[(M-H)]實(shí)施例M54
{5-甲基-2-[3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J15)(290mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K12)(286mg，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。得到白色固體(370mg，74％)。
MS(ISP)503.3[(M+H)+]；mp172℃。
實(shí)施例M55(RS)-[5-氯代-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照通用方法M，由(2-氨基-5-氯代-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J14)(900mg，2.90mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K14)(1.16g，2.90mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色泡沫(790mg，43％)。
MS(ISP)635.3[(M-H)-]。
通用方法N4-芳基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮的制備于0℃，將{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯的溶液或懸浮液，即在CH2Cl2(5mL)(如需要，加入苯甲醚或1，3-二甲氧基苯(5-15mmol))中的{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0mmol)用TFA(0.5-5.0mL)處理。并于23℃繼續(xù)攪拌至tlc顯示起始原料完全消耗。
操作流程a真空除去溶劑，殘留物用少量乙醚處理，此時(shí)結(jié)晶。固體與飽和的碳酸氫鈉溶液或1M碳酸鈉溶液一起攪拌，過(guò)濾，H2O洗滌，用乙醚或乙醚/THF/MeOH混合物干燥，得到目標(biāo)化合物，如果需要，可自1，4-二氧雜環(huán)己烷中結(jié)晶純化，或經(jīng)環(huán)己烷/EtOAc或EtOAc/EtOH洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化。
操作流程b反應(yīng)混合物用DCM或EtOAc稀釋，飽和的碳酸氫鈉溶液或1M碳酸鈉溶液、鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂或硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘留物可以通過(guò)乙醚或乙醚/THF/MeOH混合物研磨，得到目標(biāo)化合物，如果需要，可自1，4-二氧雜環(huán)己烷中結(jié)晶純化或經(jīng)環(huán)己烷/EtOAc或EtOAc/EtOH洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化。
實(shí)施例14-[3-(5-羥基甲基-[1，2，3 ]三唑-1-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(RS)-[5-嗎啉-4-基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M1)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(51mg)。
MS(ISP)487[(M+H)+]；mp200℃。
實(shí)施例24-(8-嗎啉-4-基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-嗎啉-4-基4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M2)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(11mg)。
MS(ISP)416[(M+H)+]；mp220℃。
實(shí)施例34-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b] [1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M3)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(29mg)。
MS(ISP)471[(M+H)+]；mp170℃實(shí)施例43-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-芐腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-吡咯-1-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M5)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(1.51g)。
另外，也可以按照通用方法J(方法b)，于70℃，用SnCl2.2H2O在EtOH中還原環(huán)化(3-(3-氰基-苯基)-N-(2-硝基-5-吡咯-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺(實(shí)施例M4)制備目標(biāo)化合物。得到橄欖色固體(161mg)。
MS(EI)326(M+)；mp219℃。
實(shí)施例54-(2-氯代-苯基)-1-[2-(3-氰基-苯基)-4-氧代-4，5--二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-7-基]-1H-吡咯-3-甲腈按照通用方法J(方法d)，于80℃，用Fe/HOAc在THF/H2O中還原環(huán)化N-{5-[3-(2-氯代-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-2-硝基-苯基}-3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰胺(實(shí)施例M6)制備目標(biāo)化合物。得到棕色固體(164mg)。
MS(EI)461(M+)和463[(M+2)+]；mp252℃(dec.)。
實(shí)施例61-[2-(3-氰基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-7-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈按照通用方法J(方法d)，于80℃，用Fe/HOAc在THF/H2O中還原環(huán)化3-(3-氰基-苯基)-N-[5-(3-氰基-4-苯基-吡咯-1-基)-2-硝基-苯基]-3-氧代-丙酰胺(實(shí)施例M7)制備目標(biāo)化合物。得到棕色固體(206mg)。
MS(EI)427(M+)；mp274℃(dec.)。
實(shí)施例74-(3-碘代-苯基)-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法J(方法b)，于70℃，用SnCl2.2H2O在EtOH中還原環(huán)化3-(3-碘代-苯基)-N-(2-硝基-4-吡咯-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺(實(shí)施例M8)制備目標(biāo)化合物。得到橄欖色固體(624mg)。
MS(EI)427(M+)；mp215-217℃(dec.)。
實(shí)施例8
3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯甲酰胺于60℃，在CO氣下，攪拌4-(3-碘代-苯基)-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b ][1，4]二氮雜-2-酮(實(shí)施例7)(214mg，0.5mmol)、Pd(OAc)2(4mg，3mol％)、PPh3(8mg，8mol％)和HDMS(0.52mL，2.5mmol)的DMF(2mL)混合物4小時(shí)。將混合物溶于EtOAc，1N HCl、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到暗棕色固體，經(jīng)EtOAc/MeOH 95∶5洗脫進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到黃棕色固體(97mg)。
MS(EI)344(M+)；mp238-239℃(dec.)。
實(shí)施例93-(8-碘代-4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-芐腈按照通用方法J(方法b)，于70℃，用SnCl2.2H2O在EtOH中還原環(huán)化3-(3-氰基-苯基)-N-(4-碘代-2-硝基-5-吡咯-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺(實(shí)施例M9)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(344mg)。
MS(EI)452(M+)；mp215℃。
實(shí)施例103-[8-(2-甲氧基-乙氧基)-4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基]-芐腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理[2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-吡咯-1-基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M10)制備目標(biāo)化合物。得到米色固體(22mg)。
MS(EI)400(M+)；mp189-195℃。
實(shí)施例113-[7-(3-羥基甲基-吡咯-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基]-芐腈按照通用方法J(方法d)，于60℃，用Fe/HOAc在THF/H2O中還原環(huán)化3-(3-氰基-苯基)-N-[5-(3-羥基甲基-吡咯-1-基)-2-硝基-苯基]-3-氧代-丙酰胺(實(shí)施例M11)制備目標(biāo)化合物。得到棕色固體(18mg)。
MS(EI)356(M+)實(shí)施例123-[4-氧代-7-(3-苯基-吡咯-1-基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基]-芐腈按照通用方法J(方法d)，于80℃，用Fe/HOAc在THF/H2O中還原環(huán)化3-(3-氰基-苯基)-N-[2-硝基-5-(3-苯基-吡咯-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰胺(實(shí)施例M12)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(11mg)。
MS(EI)402(M+)。
實(shí)施例133-[7-(3-甲氧基甲基-吡咯-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，5]二氮雜-2-基]-芐腈按照通用方法J(方法d)，于80℃，用Fe/HOAc在THF/H2O中還原環(huán)化3-(3-氰基-苯基)-N-[5-(3-甲氧基甲基-吡咯-1-基)-2-硝基-苯基]-3-氧代-丙酰胺(實(shí)施例M13)制備目標(biāo)化合物。得到棕色固體(62mg)。
MS(EI)370(M+)。
實(shí)施例143-[7-(2-甲氧基甲基-吡咯-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，5]二氮雜-2-基]-芐腈按照通用方法J(方法d)，于80℃，用Fe/HOAc在THF/H2O中還原環(huán)化3-(3-氰基-苯基)-N-[5-(2-甲氧基甲基-吡咯-1-基)-2-硝基-苯基]-3-氧代-丙酰胺(實(shí)施例M14)制備目標(biāo)化合物。得到棕色固體(178mg)。
MS(EI)370(M+)；mp＞197℃(dec.)。
實(shí)施例151-[2-(3-氰基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-7-基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯按照通用方法J(方法d)，于80℃，用Fe/HOAc在THF/H2O中還原環(huán)化1-{3-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-硝基-苯基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(實(shí)施例M15)制備目標(biāo)化合物。得到棕色固體(323mg)。
MS(EI)384(M+)；mp＞207℃(dec.)。
實(shí)施例164-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b] [1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中還原環(huán)化{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-吡咯-1-基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M17)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(1.03g)。
另外，也可以按照通用方法J(方法d)，于60℃，用Fe/HOAc在THF/H2O中還原環(huán)化3-(3-咪唑-1-基-苯基)-N-(2-硝基-5-吡咯-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺(實(shí)施例M16)制備目標(biāo)化合物。得到棕色固體(100mg)。
MS(EI)367(M+)；mp220℃。
實(shí)施例173-(8-甲氧基-4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-芐腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M18)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(10mg)。
MS(EI)356(M+)。
實(shí)施例183-[7-(2-叔-丁基-吡咯-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基]-芐腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{4-(2-叔-丁基-吡咯-1-基)-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-甲氧基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M19)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(22mg)。
MS(EI)412(M+)；mp＞250℃實(shí)施例192-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噻唑-4-甲酸乙酯于回流下，將3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-硫代苯甲酰胺(由3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-芐腈(實(shí)施例4)以下述方法制備于23℃，向六甲基二硅硫烷(1.38mL，6.5mmol)的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(6mL)的溶液中加入甲醇鈉(0.34g，6.3mmol)。攪拌混合物15分鐘。藍(lán)色溶液形成，加入3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-芐腈(實(shí)施例4)(0.98g，3mmol)的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(9mL)溶液中。于23℃，攪拌混合物3小時(shí)。傾至H2O(200mL)中。用EtOAc萃取混合物，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘留的油與水(150mL)一起攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾分離形成的沉淀得到3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-硫代苯甲酰胺(0.86g)，為淡黃色固體，熔點(diǎn)198-201℃(dec.)，MS(ISN)359.0[(M-H)-])(0.3g，0.84mmol)和溴代丙酮酸乙酯(0.16mL，1.26mmol)的乙醇(4mL)的混合物加熱20分鐘。真空蒸發(fā)溶液，用EtOAc研磨殘留物，得到目標(biāo)化合物(0.24g)，為淡黃色固體。
MS(ISP)455.2[(M-H)-]；mp198-201℃。
實(shí)施例204-[3-(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮于-20℃，40分鐘，分3份，向攪拌的2-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噻唑-4-甲酸乙酯(實(shí)施例19)(0.34g，0.75mmol)的THF(35mL)懸浮液中加入3.5M雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸二氫鈉的甲苯溶液(0.94mL，3.3mmol)。于-20℃，繼續(xù)攪拌20分鐘，反應(yīng)混合物傾至冰冷的10％乙酸水溶液中。產(chǎn)物用EtOAc萃取，順次用水、飽和的碳酸鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)相，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用甲醇研磨，得到為淡黃色固體的目標(biāo)化合物(0.28g)。
MS(ISN)413.1[(M-H)-]；mp238-240℃。
實(shí)施例218-吡咯-1-基-4-(3-[1，23]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-吡咯-1-基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M20)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(36mg)。
MS(ISP)369[(M+H)+]；mp206-209℃。
實(shí)施例224-(3-噁唑-2-基-苯基)-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法M，由(2-氨基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J2)(137mg)和2，2-二甲基-6-(3-噁唑-2-基-苯基)-[1，3]二噁英-4-酮(實(shí)施例L5)(271mg)制備目標(biāo)化合物。按照通用方法N，將將得到的物質(zhì)脫保護(hù)并用TFA在CH2Cl2中環(huán)化。得到淡黃色固體(83mg)。
MS(ISP)369.2[(M+H)+]；mp251-253℃。
實(shí)施例235-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸乙酯按照通用方法M，由(2-氨基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J2)(164mg)和5-[3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸乙酯(實(shí)施例L6)(206mg)制備目標(biāo)化合物。按照通用方法N，將得到的物質(zhì)脫保護(hù)并用TFA在CH2Cl2中環(huán)化。得到淡黃色固體(63mg)。
MS(ISP)441.2[(M+H)+]；mp222-224℃。
實(shí)施例245-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺于50℃，將5-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸乙酯(實(shí)施例23)(35mg)的2-氨基-乙醇(1mL)溶液攪拌4小時(shí)?；旌衔镌贖2O和EtOAc之間分配。干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)，殘留物用EtOAc研磨，得到目標(biāo)化合物(20mg)，為淡黃色固體。
MS(ISP)456.4[(M+H)+]；mp228-230℃。
實(shí)施例252-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸甲酯按照通用方法M，由(2-氨基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J2)(680mg)和2-[3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸甲酯(實(shí)施例L7)(820mg)制備目標(biāo)化合物。按照通用方法N，將得到的物質(zhì)脫保護(hù)并用TFA在CH2Cl2中環(huán)化。得到淡黃色固體(770mg)。
MS(ISP)433.2[(M+H)+]；mp240-245℃(dec.)。
實(shí)施例264-[3-(4-羥基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮向2-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸甲酯(實(shí)施例25)(88mg，0.2mmol)的THF(1.5mL)溶液中順次加入MeOH(0.012mL)和硼氫化鋰(6.5mg，0.3mmol)。于40℃，攪拌該混合物1小時(shí)并在EtOAc和1N HCl之間分配。鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)洗脫液EtOAc/己烷(1∶2)洗脫進(jìn)行硅膠層析純化，得到目標(biāo)化合物(24mg)，為淡黃色固體。
MS(ISP)399.4[(M+H)+]；mp240-242℃實(shí)施例272-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酰胺于20℃，將2-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸甲酯(實(shí)施例25)(44mg)的5N NH3的MeOH溶液(3mL)的懸浮液攪拌3d。濾除不溶物并真空蒸發(fā)溶液。殘留物用EtOAc研磨，得到目標(biāo)化合物(22mg)，為淡黃色固體。
MS(ISP)412.2[(M+H)+]；mp232-234℃。
實(shí)施例284-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噻唑-2-甲酸乙酯按照通用方法M，由(2-氨基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J2)(1.9g)和5-[3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-苯基]-噻唑-2-甲酸乙酯(實(shí)施例L8)(2.5g)制備目標(biāo)化合物。按照通用方法N，將得到的物質(zhì)脫保護(hù)并用TFA在CH2Cl2中環(huán)化。得到淡黃色固體(0.85g)。
MS(ISP)457.2[(M+H)+]；mp213-215℃。
實(shí)施例294-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法M，由(2-氨基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例J2)(191mg)和3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K4)(211mg)制備目標(biāo)化合物。按照通用方法N，將得到的物質(zhì)脫保護(hù)并用TFA在CH2Cl2中環(huán)化。得到淡黃色固體(92mg)。
MS(ISP)383.2[(M+H)+]；mp248-250℃。
實(shí)施例304-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噻唑-2-甲酰胺以類似于實(shí)施例27所述方法，將4-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噻唑-2-甲酸乙酯(實(shí)施例28)(0.07g)與氨反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物(0.05g)，為淡黃色固體。
MS(ISP)428.4[(M+H)+]；mp267-269℃。
實(shí)施例312-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸雙-(2-羥基-乙基)-酰胺于50℃，將2-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸甲酯(實(shí)施例25)(88mg)的2-(2-羥基-乙基氨基)-乙醇(2mL)溶液攪拌6小時(shí)?；旌衔镌谒虴tOAc之間分配。干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)，用EtOAc研磨殘留物，得到目標(biāo)化合物(32mg)，為淡黃色固體。
MS(ISP)500.4[(M+H)+]。
實(shí)施例324-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噻唑-2-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例34所述方法，將4-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噻唑-2-甲酸乙酯(實(shí)施例28)(0.26g)與2-氨基-乙醇反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物(0.07g)，為淡黃色固體。
MS(ISP)472.3[(M+H)+]；mp236-238℃。
實(shí)施例334-[3-(2-羥基甲基-噻唑-4-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮以類似于實(shí)施例20所述方法，將4-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噻唑-2-甲酸乙酯(實(shí)施例28)(0.14g)與雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸二氫鈉，得到目標(biāo)化合物(0.03g)，為灰白色固體。
MS(ISP)415.2[(M+H)+]；mp185-190℃(dec.)。
實(shí)施例342-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺于50℃，將2-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸甲酯(實(shí)施例25)(88mg)的2-氨基-乙醇(2mL)溶液攪拌2小時(shí)?；旌衔镌贓tOAc和H2O之間分配，干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)洗脫液EtOAc/己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行硅膠層析純化，純化后的物質(zhì)經(jīng)Et2O研磨，得到目標(biāo)化合物(20mg)，為淡黃色固體。
MS(ISP)456.4[(M+H)+]；mp242-244℃。
實(shí)施例354-[3-(4-(二甲基氨基-甲基)-噻唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮4-[3-(4-(氯代甲基)-噻唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(通過(guò)下列方法制備將3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-硫代苯甲酰胺(由3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-芐腈(實(shí)施例4)，以實(shí)施例19方法制備)(144mg)、1，3-二氯代-2-丙酮(76mg)和碳酸氫鈉(50mg)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)中的混合物加熱至60℃15小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至20℃，并用水(20mL)稀釋。收集沉淀并干燥得到4-[3-(4-(氯代甲基)-噻唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(154mg)，為棕色固體，MS(ISP)427.4[(M+H)+])(88mg，0.2mmol)和碘化鉀(10mg，0.06mmol)的33％的二甲胺在甲醇中的溶液(1mL，5.5mmol)的混合物加熱至40℃2小時(shí)?；旌衔镎婵照舭l(fā)并將殘留物經(jīng)洗脫液EtOAc/丙酮(1∶1)洗脫進(jìn)行硅膠層析純化，得到目標(biāo)化合物(31mg)，為淡棕色固體。
MS(ISP)442.2[(M+H)+]。
實(shí)施例364-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮將4-[3-(4-(氯代甲基)-噻唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(cf.實(shí)施例35)(65mg，0.15mmol)、嗎啉(0.11mL，1.2mmol)和碘化鉀(5mg，0.03mmol)的甲醇溶液(1mL)的混合物加熱至40℃1小時(shí)。水稀釋混合物，過(guò)濾收集形成的沉淀，經(jīng)洗脫液EtOAc/甲醇(10∶1)洗脫進(jìn)行硅膠層析純化，得到目標(biāo)化合物，為淡棕色固體。
MS(ISP)484.3[(M+H)+]。
實(shí)施例37[4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-碘代-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-7-基]-乙腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{5-氰基甲基-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-碘代-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M21)(520mg，0.89mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡粉色固體(297mg)。
MS(EI)467(M+)；mp243-245℃實(shí)施例384-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(2-{3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M22)(100mg，0.17mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(32mg)。
MS(ISP)470[(M+H)+]；mp211℃。
實(shí)施例394-[3-(3-羥基甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(RS)-[5-嗎啉-4-基-2-(3-氧代-3-{3-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-5-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M23)(57mg，0.08mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(11mg)。
MS(ISP)487[(M+H)+]；mp196℃。
實(shí)施例404-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(2-{3-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-5-嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M24)(138mg，0.218mmol)制備目標(biāo)化合物。得到米色固體(37mg)。
MS(ISP)514[(M+H)+]；mp180℃。
實(shí)施例414-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-7-硫代嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-5-硫代嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M25)(310mg，0.5mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(80mg)。
MS(ISP)487.2[(M+H)+]；mp230-233℃實(shí)施例42
4-(4-氧代-8-硫代嗎啉-4-基-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-硫代嗎啉-4-基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M26)(265mg，0.5mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(111mg)。
MS(EI)431.1(M+)；mp195-199℃。
實(shí)施例437-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-4-[3-(5-羥基甲基-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(RS)-[5-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M27)制備目標(biāo)化合物，得到淡黃色固體(115mg)。
MS(ISP)535.2[(M+H)+]；mp216℃(dec.)。
實(shí)施例444-(8-甲氧基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M28)(293mg，0.61mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(180mg)。
MS(EI)360(M+)；mp227℃。
實(shí)施例457-甲氧基-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(5-甲氧基-2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M29)(254mg，0.48mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(96mg)。
MS(ISP)416[(M+H)+]；mp225℃。
實(shí)施例464-l3-(5-羥基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-甲氧基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(RS)-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M30)(404mg，0.64mmo1)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(134mg)。
MS(ISP)432[(M+H)+]；mp225℃。
實(shí)施例477-甲氧基-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮于23℃至回流下，用SOCl2(0.044mL，0.6mmol)在CH2Cl2(2mL)中處理4-[3-(5-羥基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-甲氧基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(實(shí)施例46)(86mg，0.2mmol)15分鐘，隨后蒸發(fā)至干制備目標(biāo)化合物。粗品酰氯溶于DMF(2mL)，于23℃，與催化量的NaI和吡咯烷(0.17ml，2.0mmol)攪拌至tlc顯示氯化物完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)混合物溶于EtOAc，水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到黃色半固體，經(jīng)硅膠柱層析純化。得到黃色固體(47mg)。
MS(ISP)485[(M+H)+]；mp215℃。
實(shí)施例484-[3-(5-羥基甲基-異噁唑-3-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(RS)-[5-嗎啉-4-基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-3-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M31)制備目標(biāo)化合物。得到白色固體(386mg)。
MS(ISP)467.3[(M+H)+]；mp237-238℃。
實(shí)施例49
7-嗎啉-4-基-4-(3-吡唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{5-嗎啉-4-基-2-[3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M32)(322mg，0.56mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(146mg)。
MS(ISP)456[(M+H)+]；mp166℃。
實(shí)施例507-嗎啉-4-基-4-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{5-嗎啉-4-基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M33)(360mg，0.627mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(176mg)。
MS(ISP)457.4[(M+H)+]；mp233-236℃。
實(shí)施例517-氟代-4-[3-(5-羥基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(RS)-[5-氟代-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-H，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M34)(489mg，0.787mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(87mg)。
MS(ISN)418.1[(M-H)-]；mp197-199℃。
實(shí)施例527-乙氧基-4-[3-(5-羥基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b] [1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(RS)-[5-乙氧基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M35)(876mg，1.35mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(360mg)。
MS(ISP)446[(M+H)+]；mp214℃。
實(shí)施例534-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M36)(133mg，0.27mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(28mg)。
MS(ISN)373[(M-H)-]；mp233℃。
實(shí)施例544-[3-(5-環(huán)丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-乙氧基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照實(shí)施例47所述方法，用SOCl2(3eq.)和環(huán)丙胺(10eq.)處理7-乙氧基-4-[3-(5-羥基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(實(shí)施例52)(134mg，0.3mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(55mg)。
MS(ISN)483[(M-H)-]；mp80℃。
實(shí)施例557-乙氧基-4-(3-{5-[(2，2，2-三氟代-乙基氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照實(shí)施例47所述方法，用SOCl2(3eq.)和2，2，2-三氟乙胺(20eq.)處理7-乙氧基-4-[3-(5-羥基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b] [1，4]二氮雜-2-酮(實(shí)施例52)(134mg，0.3mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(57mg)。
MS(ISP)527[(M+H)+]；mp135℃。
實(shí)施例567-乙氧基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{5-乙氧基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3 ]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M37)(203mg，0.38mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(148mg)。
MS(ISP)416[(M+H)+]；mp215℃。
實(shí)施例577-甲氧基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{5-甲氧基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M38)(394mg，0.758mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡棕色固體(169mg)。
MS(ISN)400.3[(M-H)-]。
實(shí)施例584-(8-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-甲基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例M39)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(113mg)。
MS(ISN)343.0[(M-H)+]；mp235℃。
實(shí)施例592-(3-氰基-苯基)-8-嗎啉-4-基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-7-甲腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{5-氰基-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-嗎啉-4-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M40)(0.28g，0.57mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(130mg，61％)。
MS(ISP)372.2[(M+H)+]；mp259℃實(shí)施例602-[3-(5-羥基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-嗎啉-4-基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-7-甲腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(RS)-[4-氰基-5-嗎啉-4-基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M41)(0.36g，0.56mmol)制備目標(biāo)化合物。得到黃色固體(152mg，61％)。
MS(ISP)444.3[(M+H)+]；mp180℃。
實(shí)施例612-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-嗎啉-4-基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-7-甲腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(4-氰基-2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-5-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M42)(0.39g，0.71mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(215mg，70％)。
MS(ISP)428.5[(M+H)+]；mp252℃。
實(shí)施例622-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-4-氧代-8-硫代嗎啉-4-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-7-甲腈按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(4-氰基-2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-5-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M42)(0.43g，0.77mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(280mg，82％)。
MS(ISP)444.3[(M+H)+]；mp245℃。
實(shí)施例637-氯代-4-[3-(5-羥基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(RS)-[5-氯代-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M44)(0.79g，1.24mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(350mg，65％)。
MS(ISP)436.4[(M+H)+]；mp198℃
實(shí)施例647-氯代-4-[3-(5-羥基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(RS)-[5-氯代-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M55)(0.78g，1.22mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡棕色固體(370mg，70％)。
MS(ISP)436.4[(M+H)+]；mp212℃。
實(shí)施例657-氯代-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(5-氯代-2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M45)(0.20g，0.37mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(131mg，84％)。
MS(ISP)418.1[(M-H)-]；mp 252℃。
實(shí)施例667-氯代-4-[3-(5-環(huán)丙基氨基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照實(shí)施例47所述方法，將7-氯代-4-[3-(5-羥基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(實(shí)施例63)(218mg，0.50mmol)與亞硫酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)，隨后用環(huán)丙胺在DMF中處理相應(yīng)的氯化物，以制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(135mg，57％)。
MS(ISP)475.3[(M+H)+]；mp191℃實(shí)施例677-氯代-4-[3-(5-環(huán)丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照實(shí)施例47所述方法，將7-氯代-4-[3-(5-羥基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(實(shí)施例63)(218mg，0.50mmol)與亞硫酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)，隨后用環(huán)丙胺在DMF中處理相應(yīng)的氯化物，以制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(130mg，55％)。
MS(ISP)475.3[(M+H)+]；mp206℃。
實(shí)施例684-[3-(5-羥基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(RS)-[5-甲基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M46)(0.90g，1.46mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(400mg，66％)。
MS(ISP)416.4[(M+H)+]；mp215℃。
實(shí)施例694-[3-(5-環(huán)丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照實(shí)施例47所述方法，將4-[3-(5-羥基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(實(shí)施例68)(208mg，0.50mmol)與亞硫酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)，隨后用環(huán)丙胺在DMF中處理相應(yīng)的氯化物，以制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(155mg，68％)。
MS(ISP)455.3[(M+H)+]；mp181℃。
實(shí)施例707-甲基-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理(5-甲基-2-{3-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M47)(0.23g，0.44mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(157mg，88％)。
MS(ISP)398.1[(M-H)-]；mp240℃。
實(shí)施例71
7-氯代-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{5-氯代-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M48)(0.35g，0.67mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(211mg，78％)。
MS(ISP)406.4[(M+H)+]；mp258℃。
實(shí)施例727-氯代-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{5-氯代-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M49)(0.15g，0.29mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(55mg，47％)。
MS(ISP)405.4[(M+H)+]；mp225℃。
實(shí)施例737-氯代-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{5-氯代-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M50)(0.33g，0.63mmol)制備目標(biāo)化合物。得到淡黃色固體(152mg，60％)。
MS(ISP)406.4[(M+H)+]；mp219℃。
實(shí)施例747-甲基-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{5-甲基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M51)(0.41g，0.81mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(255mg，81％)。
MS(ISP)386.3[(M+H)+]；mp241℃。
實(shí)施例754-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-5-甲基-3-氧代-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M52)(0.37g，0.74mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(249mg，88％)。
MS(ISP)385.3[(M+H)+]；mp212℃。
實(shí)施例767-甲基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{5-甲基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M53)(0.29g，0.58mmol)制備目標(biāo)化合物。得到灰白色固體(143mg，64％)。
MS(ISP)386.3[(M+H)+]；mp237℃。
實(shí)施例777-甲基-4-(3-吡唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照通用方法N，用TFA在CH2Cl2中處理{5-甲基-2-[3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酰氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例M54)(0.36g，0.72mmol)制備目標(biāo)化合物，得到白色固體(182mg，66％)。
MS(ISP)385.2[(M+H)+]；mp235℃。
實(shí)施例782-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-基甲基乙酸酯a)4-[3-(4-氯代甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮將4-[3-(4-羥基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(實(shí)施例26)(1.0g)的CH2Cl2(15mL)和亞硫酰氯(0.27mL)的懸浮液攪拌加熱至40℃0.5小時(shí)，隨后在冰浴中冷卻。固體經(jīng)過(guò)濾分離，并用CH2Cl2洗滌得到4-[3-(4-氯代甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(1.0g)，為黃色晶體。
b)2-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-基甲基乙酸酯將4-[3-(4-氯代甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(146mg)、AcOK(52mg)和KI(6mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物加熱至100℃0.5小時(shí)?；旌衔锢鋮s并用水稀釋。過(guò)濾分離形成的沉淀，經(jīng)洗脫液AcOEt/CH2Cl2(2∶1，v/v)洗脫進(jìn)行硅膠層析純化，得到目標(biāo)化合物(45mg)，為黃色固體。
MS(ISP)458.3[(M+NH4)+]；mp206-207℃。
實(shí)施例794-[3-(4-甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮于20℃，將4-[3-(4-氯代甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(實(shí)施例78a)(125mg)和碘化鉀(5mg)的8M甲胺的乙醇溶液(1.5mL)的混合物攪拌16h。加入水(20mL)，過(guò)濾收集沉淀，經(jīng)洗脫液MeOH洗脫進(jìn)行硅膠層析純化。產(chǎn)物與20％MeOH水溶液(10mL)一起攪拌，加入1N NaOH溶液使混合物的pH為11，過(guò)濾分離固體得到目標(biāo)化合物(54mg)，為黃色固體。
MS(ISP)412.3[(M+H)+]；mp182-183℃。
實(shí)施例804-[3-(4-二甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮于20℃，將4-[3-(4-氯代甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(實(shí)施例78a)(125mg)和KI(5mg)的5.6M二甲胺的EtOH溶液(1.5mL)的混合物攪拌16小時(shí)。加入水(20mL)，過(guò)濾收集沉淀，經(jīng)洗脫液MeOH洗脫進(jìn)行硅膠層析純化。產(chǎn)物與20％MeOH水溶液(10mL)一起攪拌，加入1N NaOH溶液使混合物的pH為11，過(guò)濾分離固體得到目標(biāo)化合物(50mg)，為黃色固體。
MS(ISP)426.5[(M+H)+]；mp172-175℃。
實(shí)施例814-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮于60℃，將4-[3-(4-氯代甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(實(shí)施例78a)(125mg)、嗎啉(0.25mL)和KI(5mg)的EtOH溶液(1 mL)的混合物攪拌2小時(shí)。加入水(20mL)冷卻溶液，過(guò)濾收集沉淀，經(jīng)洗脫液MeOH洗脫進(jìn)行硅膠層析純化。產(chǎn)物與20％MeOH水溶液(10mL)一起攪拌，加入1N NaOH溶液使混合物的pH為11，過(guò)濾分離固體得到目標(biāo)化合物(60mg)，為黃色固體。
MS(ISP)468.3[(M+H)+]；mp.166-167℃。
實(shí)施例824-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈將(2-氨基-4-吡咯-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J2)(0.14g)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例K3)(0.14g)的甲苯(1.5mL)的混合物加熱至100℃4小時(shí)，生成細(xì)微的沉淀。冷卻混合物，過(guò)濾分離沉淀。于20℃，將該固體的CH2Cl2(2.5mL)和TFA(2.5mL)溶液攪拌0.5小時(shí)，真空蒸發(fā)。殘留油狀物溶于AcOEt，用飽和的碳酸鈉溶液和鹽水洗滌溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。用CH2Cl2研磨殘留物，得到為淡黃色晶體的目標(biāo)化合物(0.06g)。
MS(ISN)325.8[(M-H)-]；mp243-244℃。
實(shí)施例837-甲基-4-[3-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮將(2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J15)(0.145g)和3-氧代-[3-[(5-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K17)(0.26g)的甲苯(1.5mL)混合物加熱至100℃8小時(shí)。冷卻混合物并真空蒸發(fā)。于20℃，將殘留物的CH2Cl2(2.5mL)和TFA(2.5mL)混合物溶液攪拌0.5小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物，將殘留油狀物溶于AcOEt，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘留物自CH2Cl2結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(0.12g)，為白色晶體。
MS(ISP)444.0[(M+H)+]；mp.241-242℃。
實(shí)施例844-[3-(2-羥基甲基-5-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮將(2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J15)(0.145g)和3-[3-[5-甲基-2-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基]-3-氧代-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K18)(0.18g)的甲苯(1.5mL)的混合物加熱至100℃8小時(shí)。冷卻混合物并真空蒸發(fā)。于20℃將殘留物在CH2Cl2(2.5mL)和三氟乙酸(2.5mL)中的混合物攪拌0.5小時(shí)。真空蒸發(fā)，殘留的油狀物溶于AcOEt，飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌溶液。殘留物用CH2Cl2研磨，得到目標(biāo)化合物(0.07g)，為白色晶體。
MS(ISN)444.0[(M-H)+]；mp214-217℃。
實(shí)施例854-[3-(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b] [1，4]二氮雜-2-酮將(2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例J15)(0.145g)和3-氧代-3-[3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔-丁酯(實(shí)施例K19)(0.23g)的甲苯(2mL)混合物加熱至100℃5小時(shí)。冷卻混合物并真空蒸發(fā)。于20℃，將殘留物在CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)混合物中的溶液攪拌0.5小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物，殘留油狀物溶于AcOEt，并用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘留物自CH2Cl2/己烷結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(0.04g)，為淡棕色晶體。
MS(ISP)430.0[(M-H)-]。
實(shí)施例I可以通過(guò)常規(guī)方法制備具有下列組成的片劑mg/片活性成分 100粉狀乳糖 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2片劑重量 250實(shí)施例II可以通過(guò)常規(guī)方法制備具有下列組成的片劑mg/片活性成分 200粉狀乳糖 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4片劑重量 400實(shí)施例III制備下列組成的膠囊mg/片活性成分 50晶體乳糖 60微晶纖維素 34滑石粉 5
硬脂酸鎂 1膠囊總重 150將適當(dāng)微粒大小的活性成分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素均勻混合、過(guò)濾，并且隨后混入滑石粉和硬脂酸鎂。將最終的混合物填充至適當(dāng)大小的硬膠囊中。
權(quán)利要求
1.下面通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽 其中R1為氰基、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟代-低級(jí)烷氧基、未取代的吡咯-1-基或被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的吡咯-1-基氟、氯、氰基、任選被鹵素取代的苯基、-(CH2)1-4-羥基、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、-(CH2)n-低級(jí)烷氧基、-(CH2)n-C(O)O-R″、-(CH2)1-4-NR′R″、羥基-低級(jí)烷氧基和-(CH2)n-CONR′R″；如果R1為如上定義的任選取代的吡咯-1-基，則R2為氫，否則R2為鹵素、羥基、低級(jí)烷基、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基甲基、羥基乙氧基、低級(jí)烷氧基-(乙氧基)n(其中n＝1至4)、低級(jí)烷氧基甲基、氰基甲氧基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧硫代嗎啉-4-基、1，1-二氧硫代嗎啉-4-基、4-氧代-哌啶-1-基、4-烷氧基-哌啶-1-基、4-羥基-哌啶-1-基、4-羥基乙氧基-哌啶-1-基、4-低級(jí)烷基-哌嗪-1-基、烷氧基羰基、2-二烷基氨基-乙硫基、N，N-雙低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基、氨基甲?；谆⑼榛酋；?、低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基、烷基羧基-低級(jí)烷基、羧基-低級(jí)烷基、烷氧基羰基甲硫基、羧基甲硫基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、羧基-低級(jí)烷氧基、氰基-低級(jí)烷基、2，3-二羥基-低級(jí)烷氧基、氨基甲?；籽趸?、2-氧代-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基-低級(jí)烷氧基、N-(2-羥基-低級(jí)烷基)-N-低級(jí)烷基氨基、羥基氨基甲酰基-低級(jí)烷氧基、2，2-二甲基-四氫-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5c]-吡咯-5-基、低級(jí)烷氧基-氨基甲?；?低級(jí)烷氧基、3R-羥基-吡咯烷-1-基、3，4-二羥基-吡咯烷-1-基、2-氧代-噁唑烷-3-基、低級(jí)烷基-氨基甲?；籽趸虬被柞；?低級(jí)烷氧基；Y為-CH＝或＝N-；R3為鹵素、低級(jí)烷基、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、-(CH2)n-C(O)-OR″、(CH2)n-C(O)-NR′R″或被下列基團(tuán)任選取代的5-元芳族雜環(huán)鹵素、氟代-低級(jí)烷基、氟代-低級(jí)烷氧基、氰基、-(CH2)n-NR′R″、-(CH2)n-C(O)-OR″、-(CH2)n-C(O)-NR′R″、-(CH2)n-S02-NR′R″、-(CH2)n-C(NH2)＝NR″、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基或被氟、羥基、低級(jí)烷氧基、氰基或氨基甲酰氧基取代的低級(jí)烷基；R′為氫、低級(jí)烷基、C3-C6-環(huán)烷基、氟代-低級(jí)烷基或2-低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；R″為氫、低級(jí)烷基、C3-C6-環(huán)烷基、氟代-低級(jí)烷基、2-低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、-(CH2)2-4-二-低級(jí)烷基氨基、-(CH2)2-4-嗎啉基、-(CH2)2-4-吡咯烷基、-(CH2)2-4-哌啶基或3-羥基-低級(jí)烷基；n為0、1、2、3或4。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為三氟甲基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為嗎啉。
4.權(quán)利要求2和3的化合物，其中所述化合物選自4-(8-嗎啉-4-基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈；4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；4-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；4-[3-(3-羥基甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b] [1，4]二氮雜-2-酮；和4-[3-(5-羥基甲基-異噁唑-3-基)-苯基]-7-嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為硫代嗎啉。
6.權(quán)利要求2和5的化合物，其中所述化合物選自4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-7-硫代嗎啉-4-基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮和4-(4-氧代-8-硫代嗎啉-4-基-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為低級(jí)烷氧基。
8.權(quán)利要求2和7的化合物，其中所述化合物選自7-甲氧基-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b] [1，4]二氮雜-2-酮；7-甲氧基-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；4-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈；4-[3-(5-環(huán)丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-乙氧基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；7-乙氧基-4-(3-{5-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；7-乙氧基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；和7-甲氧基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮。
9.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為低級(jí)烷基或鹵素。
10.權(quán)利要求2和9的化合物，其中所述化合物選自4-(8-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-吡啶-2-甲腈；7-氯代-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；7-氯代-4-[3-(5-環(huán)丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；4-[3-(5-環(huán)丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；7-甲基-4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][ 1，4]二氮雜-2-酮；7-氯代-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；7-氯代-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；7-氯代-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；7-甲基-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；7-甲基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；4-[3-(2-羥基甲基-5-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；和4-[3-(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為未取代的吡咯-1-基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R2為氫、鹵素、低級(jí)烷氧基-乙氧基或低級(jí)烷氧基。
13.權(quán)利要求11和12的化合物，其中所述化合物選自4-(3-碘代-苯基)-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；4-[3-(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；8-吡咯-1-基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；4-(3-噁唑-2-基-苯基)-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4 ]二氮雜-2-酮；5-[3-(4-氧代-7-吡咯-1-基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基)-苯基]-噁唑-4-甲酸乙酯；4-[3-(4-羥基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮；和4-[3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-苯基]-8-吡咯-1-基-1，3-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為取代的吡咯-1-基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R2為氫或低級(jí)烷氧基。
16.權(quán)利要求14和15的化合物，其中所述化合物選自4-(2-氯代-苯基)-1-[2-(3-氰基-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-7-基]-1H-吡咯3-甲腈；3-[4-氧代-7-(3-苯基-吡咯-1-基)-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基]-芐腈；和3-[7-(2-叔-丁基-吡咯-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b][1，4]二氮雜-2-基]-芐腈。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氰基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為嗎啉或硫代嗎啉。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氰基或取代的或未取代的5元芳族雜環(huán)。
20.藥物，該藥物含有一種或多種權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
21.權(quán)利要求20的藥物，該藥物用于治療或預(yù)防急性/或慢性神經(jīng)紊亂，包括精神病、精神分裂癥、早老性癡呆、認(rèn)知障礙和記憶缺乏。
22.制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使式II化合物 與式IV或IVa化合物反應(yīng)， 其中R為低級(jí)烷基，優(yōu)選乙基或叔-丁基，得到式III化合物 隨后脫除氨基保護(hù)基團(tuán)并環(huán)化，得到式I化合物 其中R1、R2、R3和Y如上文定義；或者b)使式VI化合物 與式IV化合物反應(yīng)， 得到式V化合物 隨后還原硝基基團(tuán)并環(huán)化，得到式I化合物 其中R1、R2、R3和Y如上文定義，如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
23.權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的化合物，以權(quán)利要求22或相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽洹?br> 24.用于治療或預(yù)防疾病的權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的化合物，
25.一種或多種權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的化合物和/或一種或多種它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)紊亂的藥物中的用途，所述神經(jīng)紊亂包括精神病、精神分裂癥、早老性癡呆、認(rèn)知障礙和記憶缺乏。
26.如前文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的二氫－苯并[b][1，4]二氮雜－2－酮衍生物，其中R
文檔編號(hào)A61P25/22GK1522252SQ02807821
公開(kāi)日2004年8月18日 申請(qǐng)日期2002年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月12日
發(fā)明者G·亞當(dāng), E·格斯啻, V·穆特爾, J·維希曼, T·J·沃特林, B, G 亞當(dāng), 囟, 沃特林, 灌 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司