專利名稱：一種具有多層涂層的藥物洗脫支架的制作方法
技本領(lǐng)域本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種具有多層涂層的藥物洗脫支架。
但同時(shí)該技術(shù)的最大缺點(diǎn)是支架后再狹窄的發(fā)生，支架后再狹窄發(fā)生率目前為20％左右。產(chǎn)生支架后再狹窄的原因在于血管經(jīng)支架擴(kuò)張后造成血管損傷，從而誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)過度增殖并向內(nèi)膜遷移，最終導(dǎo)致血管的再狹窄。
本申請(qǐng)人在中國專利申請(qǐng)02112242.3中公開了一種具有含活性成份涂層的防再狹窄血管支架，該支架有效地減少了血管阻塞病人介入治療后再狹窄的發(fā)生率。
本發(fā)明公開的新型支架由支架和覆蓋在支架表面的涂層構(gòu)成，其特點(diǎn)是在支架的表面具有1～4層涂層，其中至少有兩層為載藥層；載藥層由重量比為0.5-99％聚合物，0～10％添加劑和0.5-99％活性成分組成。
在載藥層與支架之間可具有一底層，以提高載藥層與支架的結(jié)合力，底層由一種或幾種聚合物組成。
在載藥層的表面可再涂覆一層表層，表層可由重量百分比為0.5-99％聚合物，0～10％添加劑和0-99％活性成分組成。
表層中的活性成份可以與載藥層中的活性成份相同或不同。表層可載藥也可不載藥，作為一種釋放障礙層用于根據(jù)不同病癥的需求而調(diào)節(jié)活性成分的釋放速率曲線，同時(shí)可用于防止急、亞急性血栓的形成等。
本發(fā)明所述的各涂層厚度為0.1-100微米。
本發(fā)明載藥涂層中的活性成份選自下述一種或多種藥物治療劑或載體治療基因包括抗凝血?jiǎng)?Anti-thrombogenic agents)、抗癌藥物、微生物免疫抑制劑、激素以及其他抗再狹窄藥物等。
所述的抗凝血藥物選自肝素、阿斯匹林、水蛭素、秋水仙堿、抗血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)抗劑，如替羅非班(tirofiban)、阿昔單抗、eptifibatide等；所述的抗癌藥物選白甲氨蝶吟，嘌吟類、嘧啶類、植物堿類(特別是紫杉醇(Taxol)和埃坡破霉素(Epothilone)類、雷公藤系列化合物、抗生素(特別是放線菌素-D)、激素、抗體治癌藥物(antibody)等所述的微生物免疫抑制劑選自環(huán)孢霉素A(ciclosporinA，CsA)，F(xiàn)K506(及同系物)，DSG(15-deoxyspergualin，15-dos)，MMF，雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物，F(xiàn)R 900520，F(xiàn)R 900523，NK86-1086，daclizumab，depsidomycin，kanglemycinC，spergualin，prodigiosin25-c，cammunomicin，demethomycin，tetranactln，tranilast，stevastelins，myriocin，gllooxin，F(xiàn)R 651814，SDZ214-104，環(huán)抱霉素C，bredinin，麥考酚酸，布雷菲德菌素A，WS9482，糖皮質(zhì)類固醇等；所述的其他抗再狹窄的藥物選自batimastat、金屬蛋白抑制劑(特別是MMP抑制劑)、17β-雌二醇、N0供體、2-chlorodeoxyadenosine、2-deoxycoformycin、FTY720、Myfortic、ISA(TX)247、AGI-1096、OKT3、Medimmune、ATG、Zenapax、Simulect、DAB486-IL-2、Anti-ICAM-1、Thymoglobulin、Enverolimus、Neoral、Azathipprine(AZA)、Cyclophosphamide、Methotrexate、Brequinar Sodium、Lefiunomide、Mizoribine等；所述的載體治療基因選自由細(xì)胞、病毒、質(zhì)粒、高分子材料及其他載體介導(dǎo)的Keratin 8基因、VEGF基因、EGF基因、PTEN、尿激酶前體基因、一氧化氮合酶(NOS)基因和反義C-myc基因等。
藥物治療劑和載體治療基因，通過抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的過度增殖，或者促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，或者阻止血管平滑肌細(xì)胞的遷移，或者抑制血管平滑肌細(xì)胞外基質(zhì)過度增生，達(dá)到防止血管冉狹窄的門的。
本發(fā)明所述的聚合物選白丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯的均聚物和兩者之間或三者的共聚物、纖維素類、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、白明膠、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙稀酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯一醋酸乙烯共聚物以及上述聚合物的混合物。
本發(fā)明所述的添加劑選自聚合物交聯(lián)固化劑(固化催化劑)、潤濕分散劑及增塑劑等。
交聯(lián)固化劑(或交聯(lián)固化催化劑)的作用在于提供交聯(lián)活性點(diǎn)或降低聚合物產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng)的活化能，使聚合物產(chǎn)生固化生成具有一定物化性能的涂膜，如酰胺、氨基甲酸酯、酸、堿等。
潤濕劑(Wetting agent)用于提高聚合物的分散效率，使聚合物分散的均勻性得到提高。該類材料多為陰離子型或非離子型表面活性劑，如Tween80等。
增塑劑(Plasticizer)用于改善涂層的力學(xué)性能，該類物質(zhì)多為線形聚合物分子材料，如聚醚等。
本發(fā)明所要解決的再一技術(shù)問題是公開上述藥物支架的制備方法。
本發(fā)明公開的藥物洗脫支架的制備方法包括如下步驟按上述支架涂層處方加入處方總量2～1000倍溶劑，置于容器中分散；將分散液均勻涂覆于支架表面，再將帶有涂層的支架放于真空干燥箱中，在20-200℃干燥0.5-72小時(shí)固化；支架可多次重復(fù)上述過程或重復(fù)涂覆不同組成的分散液。
本發(fā)明所述的制備方法中所用的溶劑，其作用是將聚合物、活性成分和添加劑分散為均一的分散溶液(或乳液)。溶劑應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定，具有如下特點(diǎn)不與聚合物、活性成分和添加劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；可將聚合物、活性成分和添加劑分散為溶液(或乳液)；不影響活性成分的療效；并在涂層固化時(shí)易于脫出或逃逸等。所述的溶劑主要選自以下幾類水；醇酮類如丙三醇、異丙醇、丙酮、環(huán)己酮、丁酮等酯類如醋酸乙酯、醋酸丁酯等；烷烴類如正己烷、氯仿、二氯甲烷等；芳烴類如苯、甲苯等；雜環(huán)芳烴類如四氫呋喃等；酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。
本發(fā)明的制備方法所述的分散方法叮采用強(qiáng)力攪拌或超聲乳化分散法。
本發(fā)明的制備力法所述的將分散液均勻涂覆于支架表面，可采用浸涂或噴涂或兩種方法的結(jié)合使用。
本發(fā)明的制備方法中所述的涂層固化可采用熱固化或輻射光固化。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題是公開上述支架在心血管、神經(jīng)及外周血管阻塞病變介入治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明公開的新型支架包括球囊擴(kuò)張支架和自擴(kuò)張支架，它們主要要用于冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、腎動(dòng)脈或其他血管的阻塞以及神經(jīng)系統(tǒng)的病變。
本發(fā)明公開的支架涂層在支架表面分布均勻，無開裂、剝落現(xiàn)象；涂層在37℃血液中保持原形態(tài)結(jié)構(gòu)；在支架擴(kuò)張后保持原形態(tài)結(jié)構(gòu)；通過涂層中的活性成分能防止并發(fā)癥的發(fā)生或治療局部的病變、損傷。
1g明膠蛋白加入99ml水，37℃條件下分散均勻后，加入0.5g肝素鈉分散均勻，取上述支架浸漬于該分散液30秒，取出后于常溫下減壓干燥處理10小時(shí)，再用30℃甲醛蒸汽交聯(lián)10分鐘。
1g明膠蛋白加入99ml水，37℃條件下分散均勻后，加入0.5g替羅非班分散均勻，采用噴涂的方法涂于支架的外表面，介質(zhì)流量0.5ml/min，噴淋時(shí)間100秒。取出后于常溫下減壓干燥處理10小時(shí)，浸于37％甲醛溶液中，交聯(lián)10小時(shí)。
1g聚乙烯醇加入99ml水，50℃條件下分散均勻后，加入0.5g肝素鈉分散均勻，取上述支架浸漬于該分散液30秒，取出后于40℃真空烘箱中干燥處理10小時(shí)。
0.2g聚甲基丙烯酸丁酯加入10ml N，N-二甲基甲酰胺，混合分散均勻，再加入0.18埃坡破霉素-D，室溫條件下分散均勻。取上述支架，將分散液噴涂于支架表面，再將支架置于40～C真空烘箱中，固化24小時(shí)。
1g明膠蛋白加入99ml水，37℃條件下分散均勻后，加入0.58替羅非班分散均勻，采用噴涂的方法涂于支架的外表面，介質(zhì)流量0.5ml/min，噴淋時(shí)間100秒。取出后于常溫下減壓干燥處理10小時(shí)，浸于37％甲醛溶液中，交聯(lián)10小時(shí)。
5g明膠蛋白加入95ml水，80℃條件下分散均勻后，加入0.5g肝素鈉分散均勻，將支架浸漬于該分散液1-30分鐘，取出后于40℃真空烘箱中，干燥處理24小時(shí)。
取0.1g乙烯-醋酸乙烯共聚物和0.2g乙烯-乙烯醇共聚物加入20mlDMF，在80℃條件下分散均勻，再加入0.2g麥考酚酸酯(MMF)，室溫分散均勻，噴涂于支架表面，再于60℃固化3小時(shí)。
0.2g聚甲基內(nèi)烯酸丁酯加入10ml混合溶劑(N，N-二甲基乙酰胺∶乙酸乙酯＝1∶4)，室溫分散均勻，再加入0.2g雷帕霉素(Rapamycin)，室溫分散均勻，噴涂于支架表面，將支架置于40℃真空烘箱中，固化2小時(shí)。
取0.1g乙烯-醋酸乙烯共聚物和0.2g聚甲基丙烯酸丁酯加入10ml異丙醇，室溫分散均勻，再加入0.2g秋水仙堿，室溫分散均勻，噴涂于支架表面，再將支架于80℃固化2小時(shí)。
權(quán)利要求
1.一種具有多層涂層的藥物洗脫支架，由支架和覆蓋在支架表面的涂層構(gòu)成，其特征在于在支架的表面具有1～4層涂層，其中至少有兩層為載藥層；載藥層由重量比為0.5-99％聚合物，0～10％添加劑和0.5-99％活性成分組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支架，其特征在于在載藥層與支架之間具有一底層，該底層由一種或幾種聚合物組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支架，其特征在于在載藥層的表面再涂覆一層表層，表層可由重量百分比為0.5-99％聚合物，0～10％添加劑和0-99％活性成分組成，表層中的活性成份可與載藥層中的活性成份相同或不同。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的支架，其特征在于在載藥層的表面再涂覆一層表層，表層可由重量百分比為0.5-99％聚合物，0～10％添加劑和0-99％活性成分組成，表層中的活性成份可與載藥層中的活性成份相同或不同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的支架，其特征在于，所述及的活性成份選自下述一種或多種藥物治療劑或載體治療基因包括抗凝血?jiǎng)?Anti-thrombogenic agents)、抗癌藥物、微生物免疫抑制劑、激素以及其他抗再狹窄藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的支架，其特征在于，所述的抗凝血藥物選自肝素、阿斯匹林、水蛭素、秋水仙堿、抗血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)抗劑；所述的抗癌藥物選白甲氨蝶吟，嘌吟類、嘧啶類、植物堿類和埃坡破霉素(Epothilone)類、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗體治癌藥物(antibody)所述及的微生物免疫抑制劑選自環(huán)孢霉素A(ciclosporinA，CsA)，F(xiàn)K506(及同系物)，DSG(15-deoxyspergualin，15-dos)，MMF，雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物，F(xiàn)R 900520，F(xiàn)R 900523，NK86-1086，daclizumab，depsidomycin，kanglemycinC，spergualin，prodigiosin25-c，cammunomicin，demethomycin，tetranactln，tranilast，stevastelins，myriocin，gllooxin，F(xiàn)R 651814，SDZ214-104，環(huán)抱霉素C，bredinin，麥考酚酸，布雷菲德菌素A，WS9482，糖皮質(zhì)類固醇；所述及的其他抗再狹窄的藥物選自batimastat、金屬蛋白抑制劑、17β-雌二醇、N0供體、2-chlorodeoxyadenosine、2-deoxycoformycin、FTY720、Myfortic、ISA(TX)247、AGI-1096、OKT3、Medimmune、ATG、Zenapax、Simulect、DAB486-IL-2、Anti-ICAM-1、Thymoglobulin、Enverolimus、Neoral、Azathipprine(AZA)、Cyclophosphamide、Methotrexate、Brequinar Sodium、Leflunomide、Mizoribine；所述的載體治療基因選自由細(xì)胞、病毒、質(zhì)粒、高分子材料及其他載體介導(dǎo)的Keratin 8基因、VEGF基因、EGF基因、PTEN、尿激酶前體基因、一氧化氮合酶(NOS)基因和反義C-myc基因。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的支架，其特征在于，所述的抗凝血藥物選自替羅非班(tirofiban)、阿昔單抗或eptifibatide。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的支架，其特征在于，抗癌藥物選紫杉醇和放線菌素-D。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的支架，其特征在于，金屬蛋白抑制劑為MMP抑制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的支架，其特征在于，所述及的聚合物選白丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯的均聚物和兩者之間或三者的共聚物、纖維素類、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、白明膠、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙稀酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯一醋酸乙烯共聚物以及上述聚合物的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的支架，其特征在于添加劑選自聚合物交聯(lián)固化劑、潤濕分散劑及增塑劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)所述的支架的制備方法，其特征在于包括如下步驟按支架涂層處方加入處方總量2～1000倍溶劑，置于容器中分散；將分散液均勻涂覆于支架表面，干燥，固化。
13根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，支架多次重復(fù)上述過程或重復(fù)涂覆不同組成的分散液。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于在20-200℃干燥0.5-72小時(shí)固化。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于所述的溶劑選自水；醇酮類、酯類、烷烴類、芳烴類、雜環(huán)芳烴類、酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于分散方法采用強(qiáng)力攪拌或超聲乳化分散法。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于采用浸涂或噴涂或兩種方法的結(jié)合。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于涂層固化采用熱固化或輻射光固化。
19.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的支架在心血管、神經(jīng)及外周血管阻塞病變介入治療中的應(yīng)用。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其特征在于所說的支架包括球囊擴(kuò)張支架和自擴(kuò)張支架。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有多層涂層的藥物洗脫支架及其制備方法和應(yīng)用。該支架由支架和覆蓋在支架表面的涂層構(gòu)成，其特點(diǎn)是在支架的表面具有1～4層涂層，其中至少有兩層為載藥層，載藥層由重量比為0.5－99％聚合物，0～10％添加劑和0.5－99％活性成分組成，在載藥層與支架之間可具有一底層，以提高載藥層與支架的結(jié)合力，在載藥層的表面可再涂覆一層表層。本發(fā)明的支架涂層在支架表面分布均勻，無開裂、剝落現(xiàn)象；涂層在37℃血液中保持原形態(tài)結(jié)構(gòu)；在支架擴(kuò)張后保持原形態(tài)結(jié)構(gòu)；通過涂層中的活性成分能防止并發(fā)癥的發(fā)生或治療局部的病變、損傷。
文檔編號(hào)A61M29/00GK1465410SQ0214690
公開日2004年1月7日 申請(qǐng)日期2002年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月27日
發(fā)明者張一 , 唐智榮, 高潤霖, 張 一 申請(qǐng)人:微創(chuàng)醫(yī)療器械(上海)有限公司