專利名稱：鹽酸氨溴索滲透泵型控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是一種稀化粘痰祛痰藥—鹽酸氨溴索控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索Ambroxol HCI(又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇)在臨床試驗中證明該品可調(diào)節(jié)漿液與粘液的分泌，促進(jìn)肺部表面活物質(zhì)的合成，加強(qiáng)纖毛擺動(增加粘液纖毛運(yùn)輸系統(tǒng)的清除能力)，使咯痰變得容易。該品也可增加呼吸道液量，減少粘液分泌，可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌及支氣管纖毛運(yùn)動，使痰易于咳出。臨床上適用于伴痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病。例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎、支氣管擴(kuò)張及氣管哮喘、術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療及早產(chǎn)兒及新生兒嬰兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)的治療。用于急、慢性道疾病，如急、慢性支氣管炎，支氣管哮喘，支氣管擴(kuò)張，肺結(jié)核等引起的痰液粘稠，咳痰困難。鹽酸氨溴索口服吸收迅速，消除半衰期2～3hr，最佳給藥方案為每天1、2次，為提高病人的順應(yīng)性，同時最大程度的減少病人個體差異，鹽酸氨溴索控釋制劑被研究。允許每天給藥一次的緩控釋制劑通過延長活性物質(zhì)的釋放而區(qū)別于普通制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的通過下面的方法來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明制劑，按重量百分比該制劑含有如下成分鹽酸氨溴索5％～70％可使主藥(鹽酸氨溴索)易于釋放的助溶性輔料 5％～90％其它輔料 余量本制劑包括膜控、骨架、凝膠、多孔基質(zhì)型、滲透泵型的各種制劑，還包括先制成微囊、微球、及小丸、分散體、包合物等再制成制劑的各種制劑。
上述的可使主藥(鹽酸氨溴索)易于釋放的輔料為酒石酸、檸檬酸、蘋果酸及其它可食用或可藥用的固體酸味劑。或起增溶作用的輔料為環(huán)糊精及環(huán)糊精的衍生物，如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精等。
上述處方中所述的片芯的致孔劑可為蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等。
上述處方中所述的片芯的粘合劑可為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲甘纖維素等的干粉或其水或醇的混合溶液等。
上述處方中所述的片芯的潤滑劑可采用硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、液狀石臘等。
上述處方中所述的片芯的膜材料可采用聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚烯烴、聚酯、纖維素酯或Eudragit、醋酸纖維素、乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等。
上述處方中所述的片芯的增塑劑為檸檬酸三乙酸、甘油三酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酯酯等。
上述處方中所述的片芯的溶劑可采用無水乙醇、乙醇與水的不同比例混合溶液、水、丙酮、氯仿、二氯甲烷或其中任意兩種以上的溶劑組合等。
上述處方中所述的片芯的助滲劑可為葡萄糖、蔗糖、山梨醇、d-甘露醇；無機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉及其它助滲透活性物質(zhì)如聚乙烯吡咯烷酮系列產(chǎn)品、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇類、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸、吐溫類等。
上述制劑的劑型有片型、膠囊型、包衣型或其它劑型。本發(fā)明滲透泵的制備方法有三種a、將藥物與粘合劑、填充劑、促滲透劑分別粉碎后過篩，混合均勻后，以粘合劑制軟材，過篩制混顆粒，50℃下干燥不超過2小時，加潤滑劑壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得鹽酸氨溴索滲透泵型控釋片。b、將藥物與粘合劑、填充劑、促滲透劑分別粉碎后過篩，混合均勻后，干法造粒成合適顆粒，加潤滑劑壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得鹽酸氨溴索滲透泵型控釋片。c、將藥物鹽酸氯溴索與環(huán)糊精及其衍生物溶于足量的乙醇或乙醇與水的混合溶液中充分溶解后，用機(jī)械方法得到固形物，將所得固形物與處方中輔料充分混合后制粒，干燥，加潤滑劑壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片上用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得鹽酸氨溴索滲透泵型控釋制劑。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明制備的鹽酸氨溴索滲透泵型控釋片，口服后胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，而滲透促進(jìn)劑使膜內(nèi)溶液為高滲溶液，膜內(nèi)外存在的滲透壓差使水分進(jìn)入膜內(nèi)，從而使藥物溶液從小孔泵出，藥物釋放符合零級釋入過程，血藥濃度平穩(wěn)，消除了峰谷現(xiàn)象，利用本發(fā)明制備的鹽酸氨溴索控釋片，一日一次，與目前的市售緩釋膠囊相比，其主要特點(diǎn)是藥物釋放平穩(wěn)且持續(xù)，減輕了藥物的毒副反應(yīng)，減少了給藥次數(shù)，提高了患者的順應(yīng)性，適應(yīng)臨床用藥的需要。


圖1為本發(fā)明未加入助溶成分的釋放曲線。
圖2為本發(fā)明加入助溶成分的釋放曲線。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1片芯處方鹽酸氨溴索75.0g檸檬酸150g蔗糖 150g硬脂酸鎂 0.4g聚乙二醇6000 50g包衣膜處方醋酸纖維素100g聚乙二醇1500 20g制備方法將處方量的藥物與聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分別粉碎后過篩，混合均勻后，將藥物與粘合劑、填充劑、促滲透劑分別粉碎后過篩，混合均勻后，干法造粒成合適顆粒，加潤滑劑壓成片芯。將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得鹽酸氨溴索滲透泵型控釋片。
實(shí)施例2片芯處方鹽酸氨溴索75.0g酒石酸150g蔗糖 150g硬脂酸鎂 0.4g聚乙二醇6000 50g包衣膜處方醋酸纖維素100g
聚乙二醇1500 22gPVPk305g制備方法將處方量的藥物與聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分別粉碎后過篩，混合均勻后，加粘合劑制軟材，24目篩制粒，40±5℃干燥，20目篩整粒，干顆粒加潤滑劑硬脂酸鎂壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑聚乙二醇1500溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一釋藥小孔即得鹽酸氨溴索滲透泵型控釋片。
實(shí)施例3片芯處方鹽酸氨溴索75.0g酒石酸150g蔗糖 150g硬脂酸鎂 0.4g聚乙二醇6000 50g包衣膜處方醋酸纖維素100g聚乙二醇1500 20gPVPk305g制備方法將處方量的藥物與聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分別粉碎后過篩，混合均勻后，加粘合劑制軟材，24目篩制粒，40±45℃干燥，20目篩整粒，于包衣鍋內(nèi)制成小丸將醋酸纖維素與增塑劑聚乙二醇1500及致孔劑PVPk30溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化即得鹽酸氨溴索滲透泵膜控型控釋小丸。該小丸口服后，遇消化液使半透膜內(nèi)致孔劑溶解，從而在半透膜內(nèi)形成微孔，藥物在促滲劑的作用下通過微孔釋放藥物。
實(shí)施例4片芯處方鹽酸氨溴索 75.0g羥丙基-β-環(huán)糊精 200g蔗糖 150g硬脂酸鎂 0.4g包衣膜處方醋酸纖維素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk305g溶劑處方
無水乙醇 1000ml制備方法將處方量藥物鹽酸氨溴索與處方量羥丙基-β-環(huán)糊精溶于處方量的乙醇溶液中加熱使其充分溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到固形物，將所得固形物與處方中輔料充分混合后制粒，干燥，加潤滑劑壓成片芯。將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中。將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣。包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片上用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得鹽酸氨溴索滲透泵型控釋制劑。
實(shí)施例5片芯處方鹽酸氨溴索 75.0g羧甲基淀粉鈉 20.0g羥丙基-β-環(huán)糊精 200g蔗糖 200g聚乙二醇6000 0.4g包衣膜處方醋酸纖維素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk305g溶劑處方無水乙醇 1000ml制備方法將處方量藥物鹽酸氨溴索與處方量羥丙基-β-環(huán)糊精溶于處方量的乙醇溶液中加熱使其充分溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到固形物，將所得固形物與處方中輔料充分將藥物與粘合劑、填充劑、促滲透劑分別粉碎后過篩，混合均勻后，干法造粒成合適顆粒，加潤滑劑壓成片芯。將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中。將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得鹽酸氨溴索滲透泵型控釋制劑。
實(shí)施例6片芯處方鹽酸氨溴索 75.0gβ-環(huán)糊精300g蔗糖 200g聚乙二醇6000 0.4g包衣膜處方醋酸纖維素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk305g
溶劑處方無水乙醇2000ml蒸餾水 20ml制備方法將處方量藥物鹽酸氨溴索與處方量β-環(huán)糊精溶于處方量的溶劑中加熱使其充分溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到固形物，將所得固形物與處方中輔料充分混合后制粒，干燥，加潤滑劑壓成片芯。將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中。將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得鹽酸氨溴索滲透泵型控釋制劑。
權(quán)利要求
1.鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑及其制備方法，其特征在于它由片芯、包衣膜、釋藥孔三部分組成，它用可使鹽酸氨溴索易于釋放的輔料和可使主藥增溶的輔料通過包合成混合方法制得，其中滲透泵片芯組成為鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑，按重量百分比該制劑含有如下成分鹽酸氨溴索5％～70％，可使鹽酸氨溴索易于釋放的輔料5％～90％，其它輔料為余量，滲透泵包衣膜按重量計為分子材料1％～50％，增塑劑＜20％，溶劑＞40％，片芯中還含有滲透劑、粘合劑、潤滑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑，其特征在于鹽酸氨溴索的藥用鹽為鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑，其特征在于可使鹽酸氨溴索易于釋放的輔料為酒石酸、檸檬酸、蘋果酸及其它可食用或可藥用的固體酸味劑；可使鹽酸氨溴索增溶的輔料為環(huán)糊精及環(huán)糊精的衍生物，α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精等。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑，其特征在于片芯的滲透劑為低分子糖類、無機(jī)鹽類或其它有促滲透活性的物質(zhì)，滲透劑的低分子糖類為葡萄糖、蔗糖、山梨醇、d-甘露醇；無機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉；其它助滲透活性物質(zhì)為聚乙烯吡咯烷酮系列產(chǎn)品、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇類、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸、吐溫類等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑，其特征在于片芯的填充劑為藥用輔料乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、纖維素等；片芯的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等的干粉或其水或醇的混合溶液等；片芯的潤滑劑為可藥用且具有潤滑作用的輔料為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑，其特征在于包衣膜中高分子材料為聚烯烴、聚酯、纖維素酯或Eudragit、醋酸纖維素、乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物，主要為醋酸纖維素系列產(chǎn)品為一醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素等；包衣膜中增塑劑為檸檬酸三乙酸、甘油三酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酯酯等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑，其特征在于釋藥孔為用激光或用機(jī)械方法的片面一側(cè)或兩側(cè)制備的釋藥小孔。
8.一種如權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑及其制備方法，其特征在于將藥物與粘合劑、填充劑、促滲透劑分別粉碎后過篩，混合均勻后，以粘合劑制軟材，過篩制混顆粒，50℃下干燥不超過2小時，加潤滑劑壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得鹽酸氨溴索滲透泵型控釋片。
9.一種如權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑及其制備方法，其特征在于將藥物與粘合劑、填充劑、促滲透劑分別粉碎后過篩，混合均勻后，干法造粒成合適顆粒，加潤滑劑壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得鹽酸氨溴索滲透泵型控釋片。
10.一種如權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑及其制備方法，其特征在于將藥物鹽酸氯溴索與環(huán)糊精及其衍生物溶于足量的乙醇或乙醇與水的混合溶液中充分溶解后，用機(jī)械方法得到固形物，將所得固形物與處方中輔料充分混合后制粒，干燥，加潤滑劑壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片上用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得鹽酸氨溴索滲透泵型控釋制劑。
全文摘要
本發(fā)明是鹽酸氨溴甲烷索滲透泵型控釋制劑及其制備方法，它具藥物釋放平穩(wěn)且持續(xù)，毒副反應(yīng)輕的特點(diǎn)。它由片芯、包衣膜、釋藥孔三部分組成，它用可使鹽酸氨溴索易于釋放的輔料和可使主藥增溶的輔料通過包合成混合方法制得，其中滲透泵片芯組成為鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑，按重量百分比該制劑含有如下成分鹽酸氨溴索5％～70％，可使鹽酸氨溴索易于釋放的輔料5％～90％，其它輔料為余量，滲透泵包衣膜按重量計為分子材料1％～50％，增塑劑＜20％，溶劑＞40％，片芯中還含有滲透劑、粘合劑、潤滑劑。本發(fā)明減少了給藥次數(shù)，提高了患者的順應(yīng)性，適應(yīng)臨床用藥的需要。
文檔編號A61K9/28GK1415287SQ0214463
公開日2003年5月7日 申請日期2002年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月28日
發(fā)明者潘衛(wèi)三, 常明 申請人:沈陽藥科大學(xué)