專利名稱：治療銀屑病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于含有原材料或不分明結(jié)構(gòu)之反應產(chǎn)物的醫(yī)用配制品技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到來源于植物的材料。
背景技術(shù)：
目前臨床上用于治療銀屑病的口服中成藥以復方為多，如復方青黛丸，平肝活血方，成分復雜，有效成份不確定。單味中藥，如雷公藤，除有胃腸道反應，還有對性激素影響。
西藥有白血寧、甲氨喋呤等，毒副作用大，影響肝功能，抑制骨髓使白細胞下降。皮質(zhì)類固醇激素，有較嚴重副作用，停藥后出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象。維生素類藥有維甲酸，存在有致畸副作用。免疫抑制劑有環(huán)孢素A，最常見的副作用是高血壓和腎損害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題以及解決其技術(shù)問題采用的技術(shù)方案它是以中藥松香為原料按照下述方法制成的口服藥劑取松香，粉碎成細粉，加5倍量水煎煮3小時，放置自然冷卻，過濾，棄去濾液，將沉淀物干燥，粉碎，得松香酸細粉。
將上述所制備的松香酸細粉，按1∶0.1～1.0重量比與常規(guī)藥物固體賦形劑混合，按常規(guī)制劑工藝制成固體口服藥劑，按1∶10～19重量比與常規(guī)藥物液體賦形劑混合，按常規(guī)制劑工藝制成液體口服藥劑。
本發(fā)明的固體口服藥劑為片劑、顆粒劑、膠囊劑。本發(fā)明的液體口服藥劑為糖漿劑。
本發(fā)明荮物經(jīng)藥效以及204例臨床觀察試驗，藥效試驗表明，本發(fā)明藥物可顯著提高小鼠尾鱗片顆粒層形成，可顯著抑制雌激素期大鼠和小鼠陰道上皮細胞有絲分裂，提出其具有糾正角化不全和抗有絲分裂的作用，對銀屑病實驗動物模型有明顯藥理學意義，對幼年小鼠免疫器官有一定促進作用。204例臨床觀察試驗表明，本發(fā)明藥物是治療銀屑病的有效藥物，療效顯著，有效率95.58％，無明顯毒副作用，安全可靠。個別患者服藥后，消化系統(tǒng)出現(xiàn)不良反應，均為一過性反應，而未發(fā)現(xiàn)對主要臟器功能不良影響，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均未發(fā)現(xiàn)異常改變。本發(fā)明藥物與目前在臨床上使用的治療銀屑病的中成藥以及西藥相比，具有療效顯著且穩(wěn)定、毒副作用低等優(yōu)點，可在臨床上推廣使用。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進一步詳細說明，但本發(fā)明不限于這些實施例。
實施例1以生產(chǎn)本發(fā)明藥物片劑10000片為例，所用的原料和輔料及其配比為松香酸 1500g淀粉 500g其制備工藝為取松香，粉碎成粗粉，加5倍量水煎煮3小時，放置自然冷卻，過濾，棄去濾液，將沉淀物干燥，粉碎，即得松香酸細粉。
取松香酸細粉1500g，加淀粉500g，用50％的乙醇制粒，壓制成10000片，每片重0.2g，每片含松香酸0.15g，經(jīng)質(zhì)量檢驗合格后，包裝入庫。
實施例2以生產(chǎn)本發(fā)明藥物片劑10000片為例，所用的原料和輔料及其配比為松香酸 1830g淀粉 170g其制備工藝與實施例1相同。
實施例3以生產(chǎn)本發(fā)明藥物片劑10000片為例，所用的原料和輔料及其配比為松香酸1000g淀粉 1000g
其制備工藝與實施例1相同。
實施例4以生產(chǎn)本發(fā)明藥膠囊劑10000粒為例，所用原料和輔料及其配比為所用原料和輔料及其配比與實施例1～3生產(chǎn)本發(fā)明藥物片劑10000片所用原料和輔料完全相同。
其制備工藝為制備松香酸的工藝與實施例1中松香酸的工藝完全相同。
取松香酸，加淀粉，用50％的乙醇制粒，裝入膠囊，制成10000粒本發(fā)明藥物膠囊劑，每粒重0.2g，經(jīng)質(zhì)量檢驗合格后，包裝入庫。
實施例5以生產(chǎn)本發(fā)明藥物顆粒劑2kg為例，所用原料和輔料及其配比為松香酸1500g淀粉 250g蔗糖 250g其制備工藝為制備松香酸的工藝與實施例1中松香酸的工藝完全相同。
取松香酸1500g，加淀粉250g，蔗糖250g，充分攪拌使其均勻混合，用50％的乙醇制粒，烘干整形，包裝成1000袋，每袋重2g，每袋含松香酸1.5g，經(jīng)質(zhì)量檢驗合格后，包裝入庫。
實施例6以生產(chǎn)本發(fā)明藥物糖漿1000ml為例，所用原料和輔料及其配比為松香酸 75g單糖漿加至 1000ml其制備工藝為制備松香酸的工藝與實施例1中松香酸的工藝完全相同。
取松香酸75g，加入單糖漿加至1000ml，充分攪拌使其均勻混合，經(jīng)質(zhì)量檢驗合格后灌裝成100ml/瓶。
實施例7以生產(chǎn)本發(fā)明藥物糖漿1000ml為例，所用原料和輔料及其配比為松香酸92g單糖漿加至1000ml其制備工藝為制備松香酸的工藝與實施例1中松香酸的工藝完全相同。糖漿的制備工藝與實施例8以生產(chǎn)本發(fā)明藥物糖漿1000ml為例，所用原料和輔料及其配比為松香酸 50g單糖漿加至 1000ml其制備工藝為制備松香酸的工藝與實施例1中松香酸的工藝完全相同。糖漿的制備工藝與本發(fā)明藥物除了制成口服固體藥劑和口服液體藥劑而外，本發(fā)明藥物還可制成外用軟膏劑。
為了驗證本發(fā)明的有益效果，申請人采用本發(fā)明實施例1制備的藥物(試驗時名稱為銀屑平)委托試驗單位進行了藥效學試驗和臨床試驗，各種試驗情況如下一、藥效學試驗1、試驗藥物試驗藥物本發(fā)明藥物散劑(試驗時名稱為銀屑平)，淡黃色粉末，含松香酸80％左右。
對比試驗藥物甲氨喋呤(MTX)，由上海聯(lián)華制藥公司生產(chǎn)，批號960303；左旋咪唑(LMS)，由桂林制藥廠生產(chǎn)，批號920505。
2、試驗項目①本發(fā)明藥物對小鼠尾鱗片顆粒層形成的影響。
②本發(fā)明藥物對小鼠陰道上皮細胞有絲分裂的影響。
③本發(fā)明藥物對大鼠陰道上皮細胞有絲分裂的影響。
④本發(fā)明藥物對幼年小鼠免疫器官的影響。
試驗目的觀察本發(fā)明藥物對銀屑病治療有關(guān)的主要藥效學影響，驗證臨床其治療銀屑病提供實驗依據(jù)。
3、受試動物ICR品系小鼠，SD品系大鼠，陜西省中醫(yī)藥研究院實驗動物中心提供。合格證號分別為醫(yī)動字第08-24號和醫(yī)動字第08-25號，清潔級動物。
4、試驗方法和結(jié)果①本發(fā)明藥物對小鼠尾鱗片顆粒層形成的影響ICR系小鼠，體重20.3土1.6g，♂♀各半。隨機分成4組，第1組為常水對照組，第2組為甲氨喋呤陽性對照組，第3和4組分別為本發(fā)明藥物0.26g/kg和0.13g/kg。第1組小鼠灌服常水，第3和4組小鼠灌胃給藥，每日一次，連續(xù)7天，第2組小鼠用甲氨喋呤lmg/kg腹腔注射給藥，隔天給藥一次，最后一次給藥次日處死小鼠，取尾部距離尾根約2cm處背面皮膚一長條，用10％福爾馬林固定，石蠟包埋，HE染色，在光鏡下逐一觀察每只小鼠的尾部鱗片。凡是一個鱗片有連接成行的顆粒層細胞者，稱為有顆粒層的鱗片。計數(shù)每100個鱗片中有顆粒層的鱗片數(shù)，給藥組與對照組間t檢驗進行統(tǒng)計學處理。
實驗結(jié)果本發(fā)明藥物0.26g/kg和0.13g/kg均能顯著提高小鼠尾鱗片顆粒層形成數(shù)(P＜0.01)。實驗結(jié)果見表1。
表1 本發(fā)明藥物對小鼠尾鱗片顆粒層形成影響(X±S)組 別 劑量 鼠尾每100個鱗片中有顆粒層的鱗 變化率(％)(g/kg)片數(shù)常水對照 -7.00±0.82甲氨喋呤 1mg/kg.ip9.30±1.77**32.86本發(fā)明藥物 0.26 9.25±1.04**32.14本發(fā)明藥物 0.13 9.33±1.41**33.29注n＝10，與常水對照組比較，**P＜0.01。
②本發(fā)明藥物對小鼠陰道上皮細胞有絲分裂的影響。
ICR系小鼠，體重19.0±1.0g，♀，隨機分成4組，第1組為常水對照組，第2組為甲氨喋呤陽性對照組，第3和4組分別為本發(fā)明藥物0.26g/kg和0.13g/kg。第1組小鼠灌服常水，第3和4組小鼠灌胃給藥，每日一次，連續(xù)7天，第2組小鼠甲氨喋呤1mg/kg腹腔注射給藥。第1、3和4組小鼠自給藥前3天開始，每天小鼠腹腔注射己烯雌酚0.2mg，每日一次，連續(xù)三天。第2組小鼠注射己烯雌酚三天后開始腹腔注射甲氨喋呤1mg/kg，每日一次，連續(xù)三天。最后一次給藥統(tǒng)一在上午800，上午900腹腔注射秋水仙堿2mg/kg，下午200處死小鼠，取陰道標本以10％福爾馬林固定，石蠟包埋，HE染色，光鏡觀察上皮細胞有絲分裂，計數(shù)500個基底細胞的有絲分裂數(shù)，折算成每100個基底細胞的有絲分裂數(shù)，稱為有絲分裂指數(shù)。給藥組與對照組間t檢驗進行統(tǒng)計學處理。
實驗結(jié)果本發(fā)明藥物0.26g/kg和0.13g/kg能顯著降低雌激素期小鼠陰道上皮細胞有絲分裂指數(shù)(P＜0.01)。試驗結(jié)果見表2。
表2 本發(fā)明藥物對小鼠陰道上皮細胞有絲分裂的影響(X±S)組別 劑量(g/kg) 陰道上皮細胞有絲分裂指數(shù) 變化率(％)常水對照 - 13.06±0.91甲氨喋呤 1mg/kg.ip 11.44±1.00**12.40本發(fā)明藥物 0.26 9.10±1.81**30.32本發(fā)明藥物 0.13 5.93±1.29**54.59注n＝10，與常水對照組比較，**p＜0,01。
③本發(fā)明藥物對大鼠陰道上皮細胞有絲分裂的影響。
SD系大鼠，體重209.0±15.0g，♀。隨機分為5組，第1組為常水對照組，第2組為甲氨喋呤組，第3、4和5組分別為本發(fā)明藥物0.26、0.13、0.065g/kg給藥組。實驗方法同②，但己烯雌酚劑量為1mg/只，秋水仙堿劑量為1.4mg/kg。實驗結(jié)果本發(fā)明藥物0.26g/kg、0.13g/kg、0.065g/kg均能顯著降低雌激素期大鼠陰道上皮細胞有絲分裂指數(shù)(P＜0.01)。試驗結(jié)果見表3。
表3 本發(fā)明藥物對大鼠陰道上皮細胞有絲分裂的影響(X±S)組別 劑量(g/kg)陰道上皮細胞有絲分裂指數(shù)變化率(％)常水對照 14.36±0.68甲氨喋呤 1mg/kg.ip 8.54±1.20**40.53本發(fā)明藥物0.26 9.16±0.99**36.21本發(fā)明藥物0.13 10.10±0.79**29.67本發(fā)明藥物0.065 10.48±0.44**27.02注n＝10，與常水對照組比較，**P＜0.01。
④本發(fā)明藥物對幼年小鼠免疫器官的影響。
ICR系小鼠，體重15.2±1.1g，♂♀各半。隨機分成6組，第1組為常水對照組，第2組為甲氨喋呤組，第3組為左旋咪唑組，第4、5和6組分別為本發(fā)明藥物0.26g/kg、0.13g/kg、0.065g/kg組給藥組。除空白對照組小鼠灌服常水外，其余各組灌胃給藥，每日一次，連續(xù)10天，最后一天小鼠稱重，然后處死，取出胸腺和脾臟，折算成胸腺指數(shù)(mg/10gbw)和脾臟指數(shù)(mg/10gbw)。
實驗結(jié)果本發(fā)明藥物各組小鼠生長良好，0.26g/kg組小鼠脾臟指數(shù)較明顯升高(P＜0.05)，0.065g/kg組小鼠胸腺指數(shù)明顯提高(P＜0.05)。實驗結(jié)果見表4。
表4本發(fā)明藥物對小鼠生長的影響(X±S)體重(g) 胸腺指數(shù) 脾臟指數(shù)組別劑量(g/kg)給藥前 變化值(mg/10gbw) (mg/10gbw)常水對照- 15.2±1.73.3±1.8 39.2±11.6 49.4±12.5甲氨喋呤5mg/kg 15.6±1.9-4.3±1.0**38.7±12.5 26.8±9.2**左旋咪唑50mg/kg 15.4±1.56.6±2.0**40.7±9.2 48.5±8.0本發(fā)明藥物 0.2615.1±2.06.6±3.3**47.0±11.0 62.4±16.3*本發(fā)明藥物 0.1315.5±2.17.0±1.3**42.4±11.9 53.9±11.7本發(fā)明藥物 0.065 15.5±1.76.5±1.9**48.0±8.8*54.7±10.6注n＝15，與常水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
5、結(jié)論主要藥效學試驗表明，本發(fā)明藥物可顯著提高小鼠尾鱗片顆粒層形成，可顯著抑制雌激素期大鼠和小鼠陰道上皮細胞有絲分裂，提出其具有糾正角化不全和抗有絲分裂的作用，對銀屑病實驗動物模型有明顯藥理學意義，對幼年小鼠免疫器官有一定促進作用。因此本發(fā)明藥物治療銀屑病有其實驗依據(jù)。
二、本發(fā)明藥物治療銀屑病204例臨床觀察試驗1、臨床資料204例患者中，男性117例、女性87例，年齡16～60歲；病程15天～25年；尋常型銀屑病占絕大多數(shù)，其中進行期183例、靜止期18例、消退期3例。絕大部分患者既往接受過多種藥物治療，因療效和副作用問題，或復發(fā)而來就診。
2、診斷標準依據(jù)《中藥新藥治療的臨床研究指導原則》(1995年1月1日國家中醫(yī)藥管理局頒發(fā)并實施的關(guān)于白疕的診斷標準)為依據(jù)。
臨床分期標準進行期發(fā)病迅速，新皮疹不斷出現(xiàn)，可有同形反應靜止期無新發(fā)皮疹，原皮損無明顯變化。
消退期皮損變薄，顏色變淡，鱗屑明顯減少，直至皮損消退，皮膚光滑。
3、試驗藥物本發(fā)明藥物片劑(試驗時名稱為銀屑平片)，每片重0.2克，每片含松香酸0.15克。對比試驗藥物復方青黛膠囊，由陜西天寧制藥廠生產(chǎn)。
4、治療方法全部患者為門診觀察治療，治療前后均作血、尿常規(guī)和肝功能檢查，部分作腎功能檢查，對化驗檢查各種指標基本正常者給予服藥治療。
治療組采用本發(fā)明藥物，成人每次5～10片，每日兩次，飯后溫開水服用。
對照組采用復方青黛膠囊，每日2次，每次4粒，飯后服用。
治療期間不用其它任何內(nèi)服或外用藥物，可連續(xù)服用，30天為1個療程，一般用藥3個療程，視其臨床癥狀，繼續(xù)服用。直至皮疹完全消退為止，再繼續(xù)服藥三個月，以鞏固療效。
5、療效評定標準根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》1995年1月1日國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布并實施的關(guān)于“白庀”療效標準判定。
痊愈皮損全部消退或消退95％以上；有效皮損消退50％以上；無效皮損消退不足50％。
6、治療結(jié)果治療結(jié)果見下表5。
表5 治療結(jié)果表

治療組與對照組療效統(tǒng)計表經(jīng)統(tǒng)計學處理，用卡方統(tǒng)計。治療組與對照組對比有顯著性差異，P＜0.01。
病期與療效關(guān)系見表6表6 病期與療效關(guān)系

大部分患者服用1周始見初效，治愈最少為一個療程，一般需要3～4個療程。
療效與療程的關(guān)系(治愈病例)見表7表7 療效與療程的關(guān)系表

在初效和治愈過程中，先后可見皮損停止發(fā)展，鱗屑變薄，浸潤變平和色轉(zhuǎn)淡，瘙癢減輕或消失。錢幣形或地圖形者大部分中央先行消失，呈環(huán)狀，亦有始從周邊消退呈島嶼狀，繼而至皮疹完全消退，遺留色素斑或色素減退斑，亦有正常皮膚色澤者。
療效與生化檢驗的關(guān)系204例中，部分患者經(jīng)白細胞、淋巴細胞、尿常規(guī)檢查、轉(zhuǎn)氨酶化驗，有輕度異常變化，但非屬嚴重病變者，經(jīng)用本發(fā)明藥物治療均恢復正常，具體情況如下①治療前白細胞低于4000以下者3例，白細胞高于10000以上者4例，經(jīng)治療后進行血液學檢驗，完全恢復至4000～9000以內(nèi)。
②淋巴細胞低于19％以下2例，高于31％以上3例，經(jīng)治療后全部恢復至20～28％以內(nèi)。
③尿常規(guī)檢查治療前蛋白(+)4例，紅細胞(+)1例，經(jīng)用本發(fā)明藥物治療后全恢復至正常。1例尿膿球(+)，經(jīng)治療后(-)。
④GPT試驗治療前高于40單位2例，經(jīng)治療后均降至40單位以下。說明服用本發(fā)明藥物對血液、肝、腎無損害。
7、副作用服用本發(fā)明藥物后12例出現(xiàn)副作用，占5.8％，其中有腸胃癥狀的3例，主要為惡心，胃脘不適，食納減少，便溏或便硬；頭昏乏力2例藥疹樣反應5例，為彌散性輕度紅斑和癢感；嗜睡2例。
上述副作用均出現(xiàn)治療初期，短暫而輕微，能為患者所耐受，尚能堅持正常工作或勞動。經(jīng)適當?shù)膶ΠY處理，1～2天即可消失(藥疹樣反應則6天左右消退)，仍可繼續(xù)服用上藥治療，上述反應極少再現(xiàn)。
8、結(jié)論通過臨床204例觀察治療，證明本發(fā)明藥物是治療銀屑病的有效藥物，療效顯著，有效率95.58％，無明顯毒副作用，安全可靠，個別患者服藥后，消化系統(tǒng)出現(xiàn)不良反應，均為一過性反應，而未發(fā)現(xiàn)對主要臟器功能不良影響，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均未發(fā)現(xiàn)異常改變，可在臨床上推廣使用。
本發(fā)明的功能祛風、燥濕、排膿、拔毒、生肌、止癢。
本發(fā)明主治銀屑病(白疕)。
本發(fā)明的用法用量每日二次，飯后口服，成人每次服本發(fā)明藥物片劑5～10片、或本發(fā)明藥物膠囊劑5～10粒、或本發(fā)明藥物顆粒劑0.5～1包、或本發(fā)明藥物糖漿劑10～20ml，一個月為一個療程，服1～3個療程。
權(quán)利要求
1.一種治療銀屑病的藥物，其特征在于它是以中藥松香為原料按照下述方法制成的口服藥劑取松香，粉碎成細粉，加5倍量水煎煮3小時，放置自然冷卻，過濾，棄去濾液，將沉淀物干燥，粉碎，得松香酸細粉；將上述所制備的松香酸細粉，按1∶0.1～1.0重量比與常規(guī)藥物固體賦形劑混合，按常規(guī)制劑工藝制成固體口服藥劑，按1∶10～19重量比與常規(guī)藥物液體賦形劑混合，按常規(guī)制劑工藝制成液體口服藥劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療銀屑病的藥物，其特征在于所說的固體口服藥劑為片劑、顆粒劑、膠囊劑；所說的液體口服藥劑為糖漿劑。
全文摘要
一種治療銀屑病的藥物，以中藥松香為原料制成的口服藥劑取松香，粉碎成細粉，加5倍量水煎煮3小時，放置自然冷卻，過濾，棄去濾液，將沉淀物干燥，粉碎，得松香酸細粉。將松香酸細粉，按1∶0.1～1.0重量比與常規(guī)藥物固體賦形劑混合，按常規(guī)制劑工藝制成固體口服藥劑，按1∶10～19重量比與常規(guī)藥物液體賦形劑混合，按常規(guī)制劑工藝制成液體口服藥劑。它經(jīng)藥效及臨床試驗，是治療銀屑病的有效藥物，有效率95.58％，無毒副作用。
文檔編號A61P17/06GK1397341SQ0213930
公開日2003年2月19日 申請日期2002年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月26日
發(fā)明者董永豐, 王長岱, 許青媛, 湯臣康, 夏新寶, 韓世榮 申請人:陜西省中醫(yī)藥研究院