專利名稱：更適于硬質(zhì)腫瘤直接給藥的含砷組合物、制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物組合物、制劑及其制備工藝。
三氧化二砷俗稱砒霜，是一種有毒物質(zhì)，過去三氧化二砷既作為毒藥致死人命，又被作為治療藥物以毒攻毒治療許多疾病。近代，砷及其化合物又一直被作為致癌物，作了大量的流行病學(xué)、毒理學(xué)及分子生物學(xué)研究，且得出了與皮膚癌和肺癌直接相關(guān)的結(jié)論。然而，最近三氧化二砷用于治療APL取得了顯著的療效。對三氧化二砷與腫瘤作用的機(jī)理的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷治療腫瘤的作用是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和可能的分化作用而實(shí)現(xiàn)的。多少年來，惡性腫瘤的化學(xué)治療一直停留在細(xì)胞毒性藥物的研究上，局限于殺死腫瘤細(xì)胞的理念上，誘導(dǎo)分化和凋亡治療是從改變惡性腫瘤的惡性的本質(zhì)方面著手治療腫瘤。這既突破了傳統(tǒng)的化療觀念，又為化療提供了新的研究方向。
較多的研究表明，三氧化二砷既有誘導(dǎo)腫瘤凋亡和分化作用，又有明顯的抗增殖作用。不僅可以用于治療APL、CML等血液系統(tǒng)惡性腫瘤也有可能治療口腔癌、食管癌、胃癌、大腸癌、結(jié)腸癌、鼻咽癌、肺癌、肺腺癌、肝癌、肝膽癌、宮徑癌、卵巢癌、膀胱癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胰腺癌等硬質(zhì)腫瘤，諸多的體外研究充分地證明了這一點(diǎn)。
三氧化二砷治療硬質(zhì)腫瘤作用在較多的理論研究雖已得到了證實(shí)，但臨床治療硬質(zhì)腫瘤卻未有取得明顯進(jìn)展的報道。究其原因，這可能與下述兩種因素有關(guān)①實(shí)驗(yàn)表明三氧化二砷的抗腫瘤作用呈給藥劑量、給藥時間雙依賴關(guān)系，但由于三氧化二砷的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量特別接近，從而失去了將其制成全身給藥成藥制劑而治療局部硬質(zhì)腫瘤的可能；②三氧化二砷在血液中95％～97％的血紅蛋白結(jié)合的生化特性有關(guān)。在常規(guī)的APL臨床治療方案中，血液的砷濃度平均在1μmol/L，峰值在4.8μmol/L，按常規(guī)的血液擴(kuò)散濃度，到達(dá)硬質(zhì)腫瘤的砷濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于治療濃度。竺涵光等所做(口腔醫(yī)學(xué)縱橫2000 Vol.16 No.1 P.35-37)的動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)動脈微量輸液泵輸入100μmol/L的As2O3，其局部灌注區(qū)域內(nèi)的組織濃度平均達(dá)7.9μmol/L；同條件下經(jīng)靜脈輸入，其組織濃度僅達(dá)1.4μmol/L；這可能是血液系統(tǒng)惡性腫瘤顯效，而硬質(zhì)腫瘤作用不明顯的關(guān)鍵所在。
相關(guān)專利CN98814131.0用于治療惡性腫瘤的硫化砷化合物及其衍生物，該發(fā)明在用藥方面涉足部分硫化砷及三氧化二砷，病種鎖定在血癌范圍內(nèi)，給藥方式為側(cè)重口服的全身給藥；CN98813016.5三氧化二砷制劑生產(chǎn)法及用三氧化二砷或米拉索普治癌法，該發(fā)明涉足血癌及各種硬質(zhì)腫瘤，其發(fā)明著眼點(diǎn)在于解決三氧化二砷溶液的溶解性及穩(wěn)定性問題，屬于三氧化二砷或米拉索普單組分全身給藥。CN98812218.9使用砷化合物治療原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性腫瘤疾病的組合物及方法，該發(fā)明在病種方面涉足血癌及各種硬質(zhì)腫瘤，在用藥方面涉足部分砷的含氧化合物、部分砷的硫化物、部分砷的鹵化物及部分砷的有機(jī)化合物，給藥方式也突破了傳統(tǒng)全身給藥模式，但從其權(quán)利要求上看其最終落腳點(diǎn)在于“10.如權(quán)利要求1、2或3中所述的方法，其中所述的砷化合物是一種砷的離子水溶液”；“11.如權(quán)利要求1、2或3中所述的方法，其中所述的砷化合物選自三氧化砷及福勒氏溶液”。
針對上述問題，申請人于1992年5月31日申報的申請?zhí)枮?2104358.9名稱為″用于癌病灶直接給藥砷制劑的制備方法″專利申請的目的在于，將文獻(xiàn)報道的砷制劑治療皮膚癌22例、宮頸癌190例治愈率100％的療效，通過現(xiàn)代制劑的手段在體內(nèi)癌的治療中重現(xiàn)出來。申請人1999年12月24日申報的申請?zhí)枮?9126886.5名稱為″癌病灶直接給藥的砷、酶復(fù)合藥物制劑及其制備方法″、2000年7月3日申報的申請?zhí)枮?0119170.5名稱為“一種適于癌動脈介入給藥的砷組合物制劑及其制備方法”其目的在于進(jìn)一步提高貧供血腫瘤、富供血腫瘤治愈率。
本發(fā)明的目的在于在不排斥全身給藥的前提下，結(jié)合不同砷化合物的理化特點(diǎn)提出一種更適于硬質(zhì)腫瘤直接給藥的、適用范圍更廣泛的、作用時間更長的、緩釋的含砷組合物、制劑及其制備方法，以達(dá)到進(jìn)一步提高硬質(zhì)腫瘤治愈率的目的。
本發(fā)明包括利用砷化合物及其組合物、借用病灶直接給藥制劑手段提高治療各種不同的本發(fā)明制劑能夠觸及到的硬質(zhì)腫瘤療效的方法。
本發(fā)明所述的本發(fā)明制劑能夠觸及到的硬質(zhì)腫瘤包括呼吸系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、表皮組織腫瘤、結(jié)締組織腫瘤、腺體或管道的內(nèi)層上皮的腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。具體的是指但不局限于鼻癌，喉癌，氣管、支氣管、肺癌，口腔癌，鼻咽癌，食管癌，胃癌，肝、肝內(nèi)膽管癌，胰腺癌，大腸、結(jié)腸、直腸癌，腎癌，膀胱癌，前列腺癌，卵巢癌，子宮癌，宮頸癌，乳腺癌，皮膚癌，軟組織癌，中樞神經(jīng)腫瘤。
本發(fā)明所述的組合物嚴(yán)格的說包括兩種，一種依據(jù)不同砷化合物的理化特點(diǎn)進(jìn)行組合的組合物；另一種是為了提高醫(yī)師給藥的準(zhǔn)確度、提高藥物的總體療效針對不同劑型所給出的制劑組合物。
本發(fā)明的不同砷化合物間的組合物，其特征在于本發(fā)明涉及的砷化合物主要包括砷的氧族化合物、砷的氧族硫?qū)倩衔?、砷的鹵化物、砷的有機(jī)化合物、砷的有機(jī)或無機(jī)的配合物，及其衍生物。更具體的但不受此限制的說砷化合物主要包括砷的氧化物As4O6、As4O10、砒霜、白砒和三品一條槍，砷的混合價態(tài)氧化物As2O4，砷的含氧酸鹽及其酯(砷酸、亞砷酸鹽、酯)；砷的硫化物As2S3、As2S5、As4S3、As4S4、As4S5、As4S6，砷的硒化物As2Se3、As4Se3、As4Se4，砷的碲化物As2Te3；砷的鹵化物AsF3、AsF5、AsCl3、AsBr3、AsI3、As2I4；砷與碳結(jié)合形成許多不同種類的有機(jī)化合物。這些包括但不局限于一級和二級胂、三級胂、鹵化砷、二鹵化砷、含砷的環(huán)狀物和聚合物。本類組合物組合的目的在于在制劑允許的條件下依據(jù)不同砷化合物的理化特點(diǎn)進(jìn)行組合，使初次給藥時即可獲得較高的濃度與在較長時間內(nèi)維持平穩(wěn)的有效治療濃度等兩相都得到兼顧，本發(fā)明的更適于硬質(zhì)腫瘤直接給藥的含砷制劑組合物，其特征在于它是由含砷化合物、酶、局麻劑、栓塞劑、組織粘合劑、顯影劑、藥物滲透促進(jìn)劑、膠粘劑、哺乳動物乳汁為原料，配以不同的制劑載體組合而成的。
在砷的硬質(zhì)腫瘤病灶直接注射給藥制劑或介入給藥制劑及其組合物中，其特征在于本發(fā)明以砷、酶、局麻劑、栓塞劑、組織粘合劑、顯影劑為原料組合，加常用的制劑載體制備而成砷的腫瘤病灶直接注射給藥制劑或腫瘤動脈介入給藥制劑。其中，砷化合物應(yīng)但不局限于如下選擇在不排斥上述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As4O6、As4O10、砒霜、白砒，砷的混合價態(tài)氧化物As2O4，砷的含氧酸鹽及其酯(砷酸、亞砷酸鹽、酯)應(yīng)推為首選；砷的氧族硫?qū)倩衔镏猩榈牧蚧顰s2S3、As2S5、As4S3、As4S4、As4S5、As4S6，砷的硒化物As2Se3、As4Se3、As4Se4，砷的碲化物As2Te3可作為前體藥物用于大劑量給砷以便緩釋；酶可選擇但不局限于胰蛋白酶、糜蛋白酶、鏈脫酶、酶胰脫氧核酸酶、膠原酶和沙雷肽酶；局麻劑可選擇但不局限于鹽酸普魯卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；栓塞劑可選擇但不局限于乙醇、明膠海棉、白芨膠、白芨粉、醋酸纖維素、葡聚糖微球、多丙交酯微球、水凝膠微球；組織粘合劑可選用但不局限于氰基丙酸酯類粘合劑、WAB生物粘合劑、纖維蛋白粘合劑(FS)；顯影劑可選擇但不局限于碘化油、三氧化二鉍、泛影葡胺、泛影酸鈉、碘化鈉、碘苯酯、碘番酸；當(dāng)溶劑分別選用水、無水乙醇、二甲基亞砜和非水混懸型注射劑載體時，將分別依據(jù)常規(guī)制備工藝加工成腫瘤病灶直接注射給藥制劑及更適于腫瘤動脈介入給藥的砷組合物的水溶注射劑、無水乙醇注射劑、二甲基亞砜注射劑和非水混懸型注射劑。
在體表硬質(zhì)腫瘤的治療中，可采取上述的砷的病灶直接注射給藥制劑或介入給藥制劑，也可以采取體表直接給藥的砷的膏劑，在體表直接給藥的砷的膏劑組合物中，其特征在于本發(fā)明以砷、酶、局麻劑、藥物滲透促進(jìn)劑為原料組合，加常用的制劑載體制備而成體表直接給藥膏劑。其中，砷化合物應(yīng)但不局限于如下選擇在不排斥上述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As4O6、As4O10、砒霜、白砒和三品一條槍，砷的混合價態(tài)氧化物As2O4，砷的含氧酸鹽及其酯(砷酸、亞砷酸鹽、酯)應(yīng)推為首選；砷的氧族硫?qū)倩衔锷榈牧蚧顰s2S3、As2S5、As4S3、As4S4、As4S5、As4S6，砷的硒化物As2Se3、As4Se3、As4Se4，砷的碲化物As2Te3可作為前體藥物用于大劑量給砷以便緩釋；酶可選擇但不局限于胰蛋白酶、糜蛋白酶、鏈脫酶、酶胰脫氧核酸酶、膠原酶和沙雷肽酶；局麻劑可選擇但不局限于鹽酸普魯卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；藥物滲透促進(jìn)劑可選擇但不局限于薄荷油、薄荷腦、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、桉葉油、桉葉素、冰片及大多數(shù)植物揮發(fā)油(見備注1所例舉)；當(dāng)制劑載體分別選用油脂性基質(zhì)、乳劑基質(zhì)或水溶性基質(zhì)時，將分別依據(jù)常規(guī)制備工藝加工成砷的可體表直接給藥的油脂型膏劑、乳劑型膏劑或水溶性型膏劑。
在腔道硬質(zhì)腫瘤的治療中，可采取上述的砷的腫瘤病灶直接注射給藥制劑或介入給藥制劑，也可以采取腔道直接給藥的砷的栓劑，在腔道直接給藥的砷的栓劑組合物中，其特征在于本發(fā)明以砷、酶、局麻劑、藥物滲透促進(jìn)劑為原料組合，加常用的制劑載體制備而成腔道直接給藥栓劑。其中，砷化合物應(yīng)但不局限于如下選擇在不排斥上述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As4O6、As4O10、砒霜、白砒和三品一條槍，砷的混合價態(tài)氧化物As2O4，砷的含氧酸鹽及其酯(砷酸、亞砷酸鹽、酯)應(yīng)推為首選；砷的氧族硫?qū)倩衔锷榈牧蚧顰s2S3、As2S5、As4S3、As4S4、As4S5、As4S6，砷的硒化物As2Se3、As4Se3、As4Se4，砷的碲化物As2Te3可作為前體藥物用于大劑量給砷以便緩釋；酶可選擇但不局限于胰蛋白酶、糜蛋白酶、鏈脫酶、酶胰脫氧核酸酶、膠原酶和沙雷肽酶；局麻劑可選擇但不局限于鹽酸普魯卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；藥物滲透促進(jìn)劑可選擇但不局限于薄荷油、薄荷腦、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、桉葉油、桉葉素、冰片及大多數(shù)植物揮發(fā)油；當(dāng)制劑載體分別選用脂肪型、油脂型或水溶型、親水型栓劑基質(zhì)時，在不排斥常規(guī)制備工藝將其加工成常規(guī)的砷的可腔道直接給藥的脂肪型栓劑、油脂型栓劑、水溶型栓劑、親水型栓劑的基礎(chǔ)上，可將其制備成帶有保護(hù)型內(nèi)骨的雙層栓。此雙層栓的特征在于雙層栓從制備上可分為兩種一種為外層帶有脫脂棉內(nèi)骨及粘附劑的雙層栓劑(見附

圖1)，其制備方法為外層以壓有凹槽的脫脂棉為內(nèi)骨、注入外層基質(zhì)冷凝成型；內(nèi)層含砷栓劑制備時的注入開口(即內(nèi)層栓劑藥物釋放出口)可依據(jù)栓劑的不同用途而定治療宮頸癌的栓劑藥物釋放出口應(yīng)設(shè)在栓劑的頂端(見附圖2)；治療直腸癌、鼻腔癌栓劑的藥物釋放出口應(yīng)設(shè)在栓劑的側(cè)邊以便使栓劑定向的向癌實(shí)體直接給藥(見附圖3)。為了使栓劑的給藥位置相對穩(wěn)定，除了靠外層栓劑的脫脂棉內(nèi)骨膨脹后相對的固定位置外，外層栓劑的基質(zhì)中還應(yīng)加入具有粘附作用的膠粘劑如聚丙烯酸鈉、白芨膠等。另一種為包有隔離層及粘附衣的雙層栓劑，其制備方法為將上述脂肪型栓劑、油脂型栓劑、水溶型栓劑或親水型栓劑置于包衣鍋中，在低溫下包水不容性有機(jī)隔離衣和粘附外衣。水不容性有機(jī)隔離衣可以使有效成分不能外漏于不需給藥部位，粘附外衣可以使栓劑有效的粘附定位，在使用時用刀片在栓劑的相應(yīng)位置開出釋藥窗口即可，包衣衣料為業(yè)界所熟知無特殊限制。
在呼吸道硬質(zhì)腫瘤的治療中，可采取上述砷的病灶直接注射給藥制劑或介入給藥制劑，也可以采取呼吸道直接吸入給藥砷的制劑，在呼吸道直接吸入給藥的砷的制劑的組合物中①當(dāng)呼吸道直接吸入給藥制劑為砷的帶有拋射劑的氣霧劑時，在呼吸道直接給藥的砷的氣霧劑組合物中，其特征在于本發(fā)明以砷、酶、藥物滲透促進(jìn)劑為原料組合，加常用的氣霧劑載體制備而成呼吸道直接給藥的氣霧劑。其中，砷化合物應(yīng)但不局限于如下選擇在不排斥上述其它所有砷的化合物的前提下，組合物中的砷的氧族化合物中砷的氧化物As4O6、As4O10、砒霜、白砒，砷的混合價態(tài)氧化物As2O4，砷的含氧酸鹽、酯(砷酸、亞砷酸鹽、酯)及砷的鹵化物AsF3、AsCI3、AsBr3、AsI3、As2I4應(yīng)推為首選；砷的氧族硫?qū)倩衔锷榈牧蚧顰s2S3、As2S5、As4S3、As4S4、As4S5、As4S6，砷的硒化物As2Se3、As4Se3、As4Se4，砷的碲化物As2Te3可作為前體藥物用于大劑量給砷以便緩釋；酶可選擇但不局限于胰蛋白酶、糜蛋白酶、鏈脫酶、酶胰脫氧核酸酶、膠原酶和沙雷肽酶；藥物滲透促進(jìn)劑可選擇但不局限于薄荷油、薄荷腦、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、樟腦、桉葉油、桉葉油素、冰片及大多數(shù)植物揮發(fā)油，三相混懸型氣霧劑載體分別為分散劑可選用油酸、油醇、司盤-85、薄荷油、薄荷腦、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、樟腦、桉葉油、桉葉油素、冰片等，尤其是在藥物滲透促進(jìn)劑如薄荷油、薄荷腦、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、桉葉油、冰片及大多數(shù)植物揮發(fā)油等同時可做分散劑時應(yīng)側(cè)重選用；潛溶媒---HFC-134a溶解能力調(diào)節(jié)劑可選用乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、月見草油、玉米油、向日葵油、大豆油；拋射劑可選用1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，依據(jù)常規(guī)制備工藝加工成砷的0.1～5μm或4～15μm粒徑的可呼吸道直接給藥的氣霧劑。此氣霧劑粒徑在0.1～5μm比較適用于肺癌，粒徑在4～15μm比較適用于喉癌、氣管癌。
②當(dāng)呼吸道直接吸入給藥制劑為砷的不帶有拋射劑的干粉吸入劑時，在呼吸道直接給藥的砷的干粉吸入劑組合物中，其特征在于本發(fā)明以砷、酶、藥物滲透促進(jìn)劑、哺乳動物乳汁為原料組合，加常用的干粉吸入劑載體制備而成呼吸道直接給藥的粉末吸入劑。其中，砷化合物應(yīng)但不局限于如下選擇在不排斥上述其它所有砷的化合物的前提下，組合物中的砷化合物應(yīng)首選砷的氧化物As4O6、As4O10、砒霜、白砒，砷的混合價態(tài)氧化物As2O4，砷的含氧酸鹽及其酯(砷酸、亞砷酸鹽、酯)及砷的鹵化物AsF3、AsCl3、AsBr3、AsI3、As2I4；砷的氧族硫?qū)倩衔锷榈牧蚧顰s2S3、As2S5、As4S3、As4S4、As4S5、As4S6，砷的硒化物As2Se3、As4Se3、As4Se4，砷的碲化物As2Te3可作為前體藥物用于大劑量給砷以便緩釋；酶可選擇但不局限于胰蛋白酶、糜蛋白酶、鏈脫酶、酶胰脫氧核酸酶、膠原酶和沙雷肽酶；藥物滲透促進(jìn)劑可選擇但不局限于薄荷油、薄荷腦、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、樟腦、桉葉油、桉葉油素、冰片及大多數(shù)植物揮發(fā)油；哺乳動物指的是所有哺乳動物，但以牛、羊、馬所生產(chǎn)的乳汁為主；干粉吸入劑載體分別為載體顆粒及潤滑劑。本發(fā)明的干粉吸入劑，在不排斥具有載體顆粒的干粉吸入劑的前提下，可通過將有效成分乳化或混懸于哺乳動物的乳液中，并通過低溫真空噴霧干燥的形式制得0.5～5μm或10～30μm的顆粒，以達(dá)到制備砷的無載體顆粒干粉吸入劑的目的。本干粉吸入劑粒徑在0.5～5μm范圍者適用于肺癌；粒徑在10～30μm范圍者適用于鼻癌、鼻咽癌及喉癌。
③當(dāng)呼吸道直接吸入給藥制劑為不帶有拋射劑的砷的揮發(fā)性吸入劑時，在呼吸道直接給藥的砷的揮發(fā)性吸入劑組合物中，其特征在于本發(fā)明以砷、藥物滲透促進(jìn)劑為原料組合，加常用的制劑載體制備而成呼吸道直接給藥揮發(fā)性吸入劑。其中，砷化合物應(yīng)但不局限于如下選擇在不排斥上述其它所有砷的化合物的前提下，組合物中的砷化合物應(yīng)首選那些揮發(fā)性強(qiáng)的砷的鹵化物AsF3、AsCl3、AsBr3、AsI3、As2I4；亞砷酸酯和砷酸酯As(oR)3、As(oPh)3、(oR)3AsO、As(oR)5、烷基砷R3As等；藥物滲透促進(jìn)劑可選用但不局限于薄荷油、桉葉油、當(dāng)歸油及大多數(shù)植物揮發(fā)油；揮發(fā)性吸入劑載體可選用但不局限于一元醇、二元醇、植物揮發(fā)油。依據(jù)常規(guī)制備工藝將各組分混合均勻、分裝成砷的可呼吸道直接給藥砷的揮發(fā)性吸入劑。本揮發(fā)性吸入劑適用于肺癌。
④當(dāng)呼吸道直接吸入給藥制劑為砷的藥煙式吸入劑時，在呼吸道直接給藥的砷的藥煙式吸入劑的組合物中，其特征在于本發(fā)明以砷、藥物滲透促進(jìn)劑為原料組合，加常用的藥煙劑載體制備而成呼吸道直接給藥藥煙式吸入劑。其中，砷化合物應(yīng)但不局限于如下選擇上述砷的氧族化合物、氧族硫?qū)倩衔?、鹵化物、有機(jī)或無機(jī)的配合物，及其衍生物等，只要在800℃的條件下可以揮發(fā)的砷化合物均可選用；藥物滲透促進(jìn)劑可選擇但不局限于薄荷油、薄荷腦、樟腦、桉葉油、桉葉油素、冰片及大多數(shù)植物揮發(fā)油；藥煙劑載體可選擇但不局限于烤煙絲、葉類中藥材及根、莖類中藥材經(jīng)浸泡、壓扁、切絲、曬干等幾道工序加工而成的煙絲代用品。依據(jù)常規(guī)制備工藝將各組分混合均勻、分卷成砷的可呼吸道直接給藥砷的藥煙式吸入劑。本藥煙式吸入劑適用于肺癌。
本發(fā)明的更適于腫瘤直接給藥的含砷組合物在制備各種制劑時，可按下列表1-1給出的組合依據(jù)病情將各優(yōu)選組分填入各制劑中通常，熟練的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到要使用的砷的形式應(yīng)該是治療有效的，而且沒有過度的毒性。有效與毒性取決于劑量、藥劑形式、施藥方式以及用藥頻率。
其中值得一提的是①注射劑、介入劑、栓劑所共有的顯影劑，可在臨床醫(yī)師給藥時明確給出藥物所達(dá)到的位置，以便指導(dǎo)醫(yī)生準(zhǔn)確無誤的操作。
②注射劑中的組織粘合劑，或在腫瘤實(shí)體直接注射給藥完成后針頭尚未從腫瘤實(shí)體中拔出來以前，更換針管在退針時向針孔中注入組織粘合劑，可以避免腫瘤組織細(xì)胞外漏所造成的腫瘤轉(zhuǎn)移。
③介入劑中的拴塞劑，可在介入給藥后將瘤體內(nèi)的血管全部拴塞，使砷化合物有充分的時間與空間將腫瘤殺死。
④栓劑外層中的壓有凹槽的脫脂棉內(nèi)骨及膠粘劑，有利于栓劑在腔道中膨脹、粘著、定位，以保證本發(fā)明所制備的栓劑只對腫瘤局部給藥。
⑤本發(fā)明膏劑、栓劑及四種吸入制劑中所選的藥物滲透促進(jìn)劑，除具有藥物滲透促進(jìn)功能外，依據(jù)心理神經(jīng)免疫學(xué)、香療學(xué)的觀點(diǎn)，其植物芳香氣息可刺激嗅覺細(xì)胞，通過介質(zhì)影響大腦皮質(zhì)的興奮與抑制活動，改善患者的心理狀態(tài)，平衡植物神經(jīng)功能，恢復(fù)機(jī)體的神經(jīng)介質(zhì)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)能力，從宏觀上配合藥物達(dá)到標(biāo)本同治的目的。
⑥本發(fā)明的所有劑型的主要有效成分都是以砷的速效化合物與砷的低毒緩釋化合物長短結(jié)合搭配而成的、所有的劑型都是腫瘤病灶直接給藥，解決了砷化合物理論上的療效呈劑量、時間雙依賴關(guān)系向臨床藥品對接中的劑量、時間雙重難題；同時也解決了三氧化二砷的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量特別接近，有效率、治愈率難以大幅度提 高的難題；在具有緩釋作用的一次性給藥或間歇給藥的制劑中，一次性給藥砷化合物的總量可選擇在0.01～3g之間，砷的含氧化合物的總量可接近但不應(yīng)高于0.1g；在每日連續(xù)給藥的制劑中，每日給藥砷化合物的總量可選擇在0.01～2g之間，砷的含氧化合物的總量可選擇在0.01～0.05g之間。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于在不排斥全身給藥的前提下，腫瘤病灶直接給藥，并針對不同砷化合物的理化特點(diǎn)將砷的速效化合物與低毒緩釋化合物有機(jī)結(jié)合，解決了砷制劑的療效呈劑量、時間雙依賴的劑量、時間雙重難題；解決了三氧化二砷的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量特別接近，有效率、治愈率難以大幅度提高的難題；解決了三氧化二砷在血液中95％～97％與血紅蛋白結(jié)合，到達(dá)硬質(zhì)腫瘤的砷濃度僅為血液中濃度的七十分之一遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于治療濃度的難題。與現(xiàn)有技術(shù)相比適用范圍更廣泛、定位性更好、可操作性更強(qiáng)、給藥劑量更大、安全性更高、可進(jìn)一步達(dá)到提高腫瘤治愈率的目的。
為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不受此限制的給出如下實(shí)施例實(shí)施例1、可造影的砷混懸型注射劑及其制備方法原料配方三氧化二砷20g 二硫化二砷100g鹽酸普魯卡因20g 碘200g單硬脂酸鋁15g 注射用大豆油加至1000ml制備工藝將注射用大豆油過濾、滅菌后備用，取300ml備用的注射用大豆油置于振蕩式粉碎機(jī)的密封筒中，再分別向密封筒中加入處方量的三氧化二砷、二硫化二砷、鹽酸普魯卡因、碘及以油浸泡過的單硬脂酸鋁等，將密封筒密封后振蕩粉碎直至筒中的固形物的粒度在5μm以下，取出備用，然后再分別向密封筒中加入200ml、150ml備用的注射用大豆油，分別振蕩5分鐘，取出與上述備用的混懸藥液合并，加注射用大豆油至1000ml混合均勻，檢驗(yàn)合格后，分裝即得。
注對于組方中不含有組織粘合劑的腫瘤實(shí)體直接給藥的砷注射劑，應(yīng)以試劑盒的形式配備組織粘合劑，在腫瘤實(shí)體直接注射給藥完成后針頭尚未從腫瘤實(shí)體中拔出來以前，更換帶有組織粘合劑的針管在退針時向針孔中注入組織粘合劑，以避免腫瘤轉(zhuǎn)移。
實(shí)施例2、可造影的砷組合物混懸型介入劑及其制備方法原料配方砒霜20g雄黃100g鹽酸普魯卡因20g白芨30g單硬脂酸鋁15g 碘200g注射用大豆油加至1000ml制備工藝
將注射用大豆油過濾、滅菌后備用，取300ml備用的注射用大豆油置于振蕩式粉碎機(jī)的密封筒中，再分別向密封筒中加入處方量的砒霜、雄黃、鹽酸普魯卡因、碘及以油浸泡過的單硬脂酸鋁等，將密封筒密封后振蕩粉碎直至筒中的固形物的粒度在10μm以下，取出備用，然后再分別向密封筒中加入200ml、150ml備用的注射用大豆油，分別振蕩5分鐘，取出與上述備用的混懸藥液合并、將粉碎至50--200μm的白芨粉在充分?jǐn)嚢柘录尤肷鲜鰝溆玫乃幰褐?、加注射用大豆油?000ml混合均勻、滅菌、檢驗(yàn)合格后，分裝即得。
實(shí)施例3、砷、酶復(fù)合外用油膏及其制備方法原料配方″三品″100g 鏈脫酶20g鹽酸普魯卡因20g 薄荷油10g氧化鋅20g 白凡士780g羊毛脂30g 卵磷脂30g制備工藝將三品、氧化鋅、鹽酸普魯卡因、鏈脫酶分別粉碎成極細(xì)粉、倍量稀釋、混合均勻備用，將基質(zhì)按卵磷脂、凡士林、羊毛脂順序，先后加入加熱使之熔融、混合均勻后備用，將上述備用的″三品″等細(xì)粉與少量的備用基質(zhì)在45℃左右混合研均備用，將上述備用的藥膏及薄荷油按倍量稀釋法混研均勻后，再與剩余的基質(zhì)倍量稀釋混合均勻，至無顆粒感后，檢驗(yàn)合格分裝即可。
實(shí)施例4、砷、酶復(fù)合腔道用栓劑及其制備方法原料配方栓劑內(nèi)層″三品″120g 鏈脫酶10g鹽酸普魯卡因10g 薄荷油10g半合成脂肪酸酯300g栓劑外層聚乙二醇4000 400g 聚乙二醇6000 600g聚丙烯酸鈉160g 蒸餾水240g脫脂棉 適量 棉線 適量制備工藝向模具中加入如附圖所示的棉栓芯，再將外層栓劑基質(zhì)聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚丙烯酸鈉、蒸餾水加熱使之熔融混合均勻后，分注于300個栓劑模中，并借助模具的上模形成內(nèi)層栓劑入住的凹槽、冷卻；將三品、鹽酸普魯卡因、鏈脫酶分別粉碎成極細(xì)粉、倍量稀釋、混合均勻備用，將半合成脂肪酸酯加熱使之熔融備用，將上述備用的″三品″等細(xì)粉與少量的備用基質(zhì)在45℃左右混合研均備用，將上述備用的藥膏及薄荷油按倍量稀釋法混研均勻后，再與剩余的基質(zhì)倍量稀釋混合均勻，定量的分注于上述300個栓劑模中，冷卻，脫模、檢驗(yàn)合格、分裝即可。
實(shí)施例5砷化物混懸型氣霧劑原料配方三氧化二砷350g二硫化二砷650g薄荷油20g乳香油10g 月見草油600g 乙酸乙酯400g1，1，1，2-四氟乙烷加至14000g制備工藝將經(jīng)由氣流粉碎機(jī)或振蕩式粉碎機(jī)粉碎至5μm以下或5～20μm之間的三氧化二砷350g、二硫化二砷650g與含有20g薄荷腦、10g乳香油、400g乙酸乙酯、600g月見草油混合均勻，檢驗(yàn)合格后，分裝于1000個鋁廳瓶中，壓蓋上具有定量閥門的蓋體，并通過蓋體上的閥門每瓶注入12g的1，1，1，2-四氟乙烷即得。
注當(dāng)三氧化二砷、二硫化二砷粉碎至5μm以下時可用于肺癌；當(dāng)三氧化二砷、二硫化二砷粉碎至4～15μm之間時，可用于喉癌、氣管癌。
實(shí)施例6砷化合物干粉吸入劑三氧化二砷50g 薄荷油2g亮氨酸5g 乙醇300ml新鮮脫脂牛奶2000ml制備方法取三氧化二砷、薄荷油在充分?jǐn)嚢柘录尤?00ml的乙醇中繼續(xù)攪拌使之溶解備用，將上述三氧化二砷混合液在充分?jǐn)嚢钘l件下緩緩加入滅菌的新鮮脫脂牛奶中繼續(xù)攪拌使揮發(fā)油進(jìn)入牛奶的乳滴中，加入乳勻機(jī)中進(jìn)行均質(zhì)促理、低溫真空噴霧干燥、將干燥所得粉末與亮氨酸混合均勻、分裝于10000個膠囊中以PTP包裝後，裝入鋁袋即可。
實(shí)施例7砷化合物揮發(fā)性吸入劑三氯化二砷100g 薄荷油400ml當(dāng)歸油400ml 桉葉油100ml制備方法取三氯化二砷、薄荷油、當(dāng)歸油、桉葉油在充分?jǐn)嚢柘禄旌暇鶆?、分裝于10000個玻璃管中、軟膠囊中，或PTP包裝中即可。
注使用方法與干粉吸入劑雷同。
實(shí)施例8砷化合物藥煙式吸入劑二硫化二砷200g 薄荷油10g當(dāng)歸10000g 乙醇適量制備方法將當(dāng)歸在水中浸泡48小時，從水中取出后悶潤24小時，再通過壓扎機(jī)將當(dāng)歸壓扎成薄片、切絲，將二硫化二砷與濕潤的當(dāng)歸絲混合均勻，干燥，將溶于乙醇中的薄荷油噴灑在干燥的當(dāng)歸絲上、混合均勻、悶潤2小時，卷制成10000個藥煙式吸入劑即可。
注使用方法與吸煙雷同。
備注1、銀樅油Oil of Abies Alba、樹蘭花油Oil of Aglaia odorata，F(xiàn)lower、黃葵子油Oil of Ambrette Seed Liquid、脂檀油Oil of Amyris、當(dāng)歸根油oil of AngelicaRoot、當(dāng)歸子油oil of Angelica Seed、八角茴香(Aniseed star)和茴香(Anise)油、艾葉(Artemisia argyi)油、蒼術(shù)(Atractyllis)油、沉香(AquilariaWood)油、伽楠香(AquilariaWood)油、秘魯香脂油Oil of Balsam Peru、羅勒油(留尼汪)Oil of Basil(Reunion)、甜羅勒(Sweet basil)油、丁香羅勒(Basil oil eugenoI type)油、月桂葉油Oil of Bay Leaf、桃金娘月桂葉(Bay或Bay Leaf)油、安息香(Benzoin)油、佛手柑(Bergamot)油、冷壓香檸檬油(意大利) Oil of Bergamot Expressed(ltaly)、香檸檬薄菏(Bergamot Mint)油、精餾樺焦油Oil of Birch Tar Rectifled、苦杏仁油oil of BitterAlmond FFPA、黑胡椒油Oil of BIack Pepper、巴西玫瑰木油Oil of Bois de RoseBrazilian、秘魯玫瑰木油Oil of Bois de Rose Peruvian、巴西黃樟油oil of BrazilianSassafras、蘇木(CaesalpiniaWood)油、白干層油oil of Cajeput、白菖蒲油Oil ofCalamus、洋柑菊(Camomiles)、樟腦油Oil of Camphor 1070、白樟油Oil ofCamphor White 860-880、卡南加油oil of Cananga、葛縷(Caraway)子油、小豆蔻油oil of Cardamon、香石竹(Camation)油、胡蘿卜子油Oilof Carrot Seed、香苦木油Oilof Cascarilla、肉桂油(中國)oil of Cassia，China、金合歡(Cassie)油、柏葉油Oil ofCedar leaf、柏木(Cedarwood)油、大西洋雪松木油Oil of Cedarwood Atlas、中國貴州柏木油Oil of Cedarwood Guizhou，China、得克薩斯柏木油oil of Cedarwood Texas、弗吉尼亞柏木油Oil of Cedarwood Virginia、芹菜子油Oil of Celery Seed、洋甘菊(Chamomile)油、春黃菊油(英國型)Oil of Chamomile English Type、青黃菊油(德國型)Oil of Chamomile German Type、斯里蘭卡肉桂皮油oil of Cinnamon Bark Ceylon、肉掛葉油oil of Cinnamon leaf、斯里蘭卡肉桂葉油Oil of Cinnamon leaf Ceylon、塞舌爾肉桂葉油oil of Cinnamon Leaf Seychelles、香茅(Citronella)油、斯里蘭卡香茅油Oil ofCitronella Ceylon、爪哇香茅油Oil of Citronella Java Type、香紫蘇油Oil of ClarySage、丁香花蕾油Oil of Clove Bud、丁香莖油oil of Clove Stem、丁香葉油Oil of Clove Leaf、綠康釀克油Oil of Cognac Green、古巴油Oil of Copaiba、芫荽(Coriander)子油、廣木香根油Oil of Costus Root、畢澄茄油Oil of Cubeb、枯茗油Oilof Cumin、姜黃(Curcuma Root)油、香附(Cyperus)油、臺灣紅檜(Cypress Taiwan)油、歐州蒔籮子油oil of Dill seed European、降香(DalbergiaWood)油、印度蒔蘿子油oil of Dill Seed lndian、美國蒔蘿油oil of Dillweed American、龍篙油oil of Estragon、尤加利(Eucalypus)油、桉葉油Oil of Eucalyptus、精餾藍(lán)桉葉油(葡萄牙)oil ofEucatyptus Globulus Labilllardiere Rectifled(Portugal)、檸檬桉油Oil of EucalyptusCitriodora、小茴香(Fennel)油、加拿大冷杉油oil of Fir Needle Canadian、西伯利亞冷杉油Oil of Fir Needle Siberian、格蓬油oilof Galbanum、桅子(Gardenta)花油、大蒜油Oil of Garlic、香葉油Oil of Geranium、阿爾及利亞香葉油Oil of Geranium Algerian、摩洛哥香葉油Oil of Geranium Moroccan、留尼汪香葉油Oil of Geranium Eeunion、姜油oil of Ginger、姜草(Gingergrass)油、圓柚油(壓榨)Oil of Grapefruit Expressed、愈創(chuàng)木油Oil of Guaiacwood、芳樟(Ho，8hiu)油、啤酒花油Oil of Hops、風(fēng)信子(Hyacinth)油、義大利永久花(Immortelle)油、茉莉(Jasmin)油、杜松子(Juniperberry)油、刺拍子油Oil of Juniper Berries、巖薔薇油oil of Labdanum、月桂葉油Oil ofLaurel Leaf、薰衣草油Oil of Lavender、穗薰衣草油Oil of lavender Spike、雜薰衣草油Oil of Lavandin、雜薰衣草油(法國)Oil of Lavandin Abrialis(France)、冷磨檸橡油oil of Lemon Cold Grinded、亞利桑那檸檬油(冷榨)、Oil of Lemon Arizona ColdPressed、檸檬草油0H of Lemongrass、蒸餾檸檬油Oil of Lemon Distilled、紫(白)丁香(Lilac)油、冷榨白檸檬油Oil of Lime Cold Pressed、蒸餾白檸檬油Oil of LimeDistilled、伽羅木油Oil of Linaloe wood、山蒼子油Oil of Litsea Cubeba、圓葉當(dāng)歸油Oil of Lovage、肉豆蔻(Nutmeg)及肉豆蔻衣(Mace)油、肉豆蔻衣油Oil of Mace、楠葉(Machilus leaf)油、意大利柑油Oil of Mandarin ltaly、馬嬌蘭(Marjoram)油、甘牛至油Oil of Marjoram Sweet、香蜂草(Melissa)油、亞洲薄荷素油Oil ofMentha Arvensis Partially Dementholized、椒樣薄荷油Oil of Mentha Piperita、白蘭花油Oil of Michelia Alba，F(xiàn)lower、白蘭葉油Oil of Michelia Alba，Leaf、含羞花(銀白金合歡)(Mimosa)油、沒藥油Oil of Myrrh、香桃木(Myrtle)油、苦橙花(Nerolibigarade)和玳玳花油、水仙花(Narcissus)和黃水汕花(Jonquil)油、橡苔和樹苔(OakMoss和Tree Moss)香樹脂和凈油、月見草(Oenothera Root)油、乳香油Oil ofOlibanum、洋蔥油Oil of Onion、防風(fēng)根油Oil of Opopanax、苦橙油Oil of OrangeBitter、冷壓甜橙油Oil of Orange Sweet Cold Pressed、蒸餾甜橙油Oil of OrangeDistilled、西班牙牛至油Oil of 0riganum，Spanish、鳶尾根油Oil of Orris Root、桂花(Osmanthus)油、赤芍(Paeonia Root)油、玫瑰草油Oil of Palmarosa、歐芹草油Oilof Parsley Herb、歐芹子(果)油Oil of Parsley Seed、廣藿香油Oil of Patchouli、香葉天竺葵油、胡薄荷油Oil of Pennyroyal、玳玳葉(Petitgrain Dai-dai)油、(苦)橙葉(Petitgrain bigarade和Paraguay)油、眾香葉油Oil of Pimenta Leaf、松針(Pineneedle和Firneedle)油、歐洲赤松油Oil of Pinus Sylvestris、木樨草花(Reseda或Mignonette)油、玫瑰(Rose)花油、玫瑰木(Rosewood或Bois de Rose)油、迷迭香油Oil of Rosemary、蕓香草油Oil of Rue、達(dá)爾馬提亞鼠尾草油Oil of Sage Dalmatian Type、西班牙鼠尾草油Oil of Sage Spanish、檀香(Sandalwood)油、澳大利亞檀香油Oil of SandaIwoodAustralian、東印度檀香油Oil of sandalwood East Lndian、香薄荷油(夏季品種)Oil ofSavory(Summer Variety)、加拿大細(xì)辛油Oil of Snakeroot Canadian、留蘭香油Oilof Spearmint、留蘭香油(精餾)Oil of Spearmint Rectifled、甘松(Spikenard)油、云杉油Oil of Spruce、蘇合香油Oil of Styrax、壓榨紅桔油Oil of Tangerine expressed、艾菊油Oil of Tansy、茶樹油Oil of Tea Tree、黑香豆(Tonka Bean)油、百里香油Oil ofThyme、吐魯香脂油Oil of Tolu Balsam、晚香玉(Tuberose)油、精餾松節(jié)油Oil ofTurpentlne Rectified、纈草油Oil of Valerian、香莢蘭(Vanilla)豆油、防臭木(Verbena)油、馬鞭草(Vervain)油、香根油Oil of Vetiver、紫羅蘭葉(Violet leaf)油、巖蘭草(Vettver)油、冬青(Wintergreen)與地檀香(Gaultheria)油、美國土荊芥油Oil ofWormseed American、苦艾油Oil of Wormwood、依蘭一卡南加(Ylang一Cananga)油、依蘭依蘭全油Oil of Ylang Ylang Complete、依蘭依蘭油Oil of Ylang Ylang、特級依蘭油Oil of Ylang Ylang Extra、中國玉蘭花油、黑胡椒油樹脂Oleoresin of BlackPepper、辣椒油樹脂Oleoresin of Capsicum、芹菜油樹脂Oleoresin of Celery、丁香油樹脂Oleoresin of Cloves、姜泊樹脂Oleoresin of Ginger、肉豆蔻衣油樹脂Oleoresinof Mace、甜辣椒油樹脂Oleoresin of Paprika、姜黃油樹脂Oleoresin of Tumeric、芳樟醇(單離)Linalool(lsolated)、龍涎香(Ambergris或Ambra)。
權(quán)利要求
1.一種利用砷化合物及其組合物、借用病灶直接給藥制劑手段提高治療本發(fā)明制劑能夠觸及到的硬質(zhì)腫瘤療效的方法。
2.如權(quán)利要求1所述的硬質(zhì)腫瘤，其特征在于本發(fā)明制劑能夠觸及到的硬質(zhì)腫瘤包括呼吸系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、表皮組織腫瘤、結(jié)締組織腫瘤、腺體或管道的內(nèi)層上皮的腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。
3.如權(quán)利要求2所述的各系統(tǒng)硬質(zhì)腫瘤，主要包括鼻癌，喉癌，氣管、支氣管、肺癌，口腔癌，鼻咽癌，食管癌，胃癌，肝、肝內(nèi)膽管癌，胰腺癌，大腸、結(jié)腸、直腸癌，腎癌，膀胱癌，前列腺癌，卵巢癌，子宮癌，宮頸癌，乳腺癌，皮膚癌，軟組織癌，中樞神經(jīng)腫瘤。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于組合物包括兩種，一種是不同砷化合物間的組合物；另一種是不同劑型所給出的組合物。
5.如權(quán)利要求4所述的不同砷化合物間的組合物，其特征在于本發(fā)明涉及的砷化合物主要包括砷的氧族化合物、砷的氧族硫?qū)倩衔?、砷的鹵化物、砷的有機(jī)化合物、砷的有機(jī)或無機(jī)的配合物，及其衍生物。
6.如權(quán)利要求5所述的砷化合物，其特征在于砷化合物主要包括砷的氧化物As4O6、As4O10、砒霜、白砒和三品一條槍，砷的混合價態(tài)氧化物As2O4，砷的含氧酸鹽及其酯(砷酸、亞砷酸鹽、酯)；砷的硫化物As2S3、As2S5、As4S3、As4S4、As4S5、As4S6，砷的硒化物As2Se3、As4Se3、As4Se4，砷的碲化物As2Te3；砷的鹵化物AsF3、AsF5、AsCl3、AsBr3、AsI3、As2I4；砷與碳結(jié)合形成許多不同種類的有機(jī)化合物。這些包括但不局限于一級和二級胂、三級胂、鹵化砷、二鹵化砷、含砷的環(huán)狀物和聚合物。
7.如權(quán)利要求1、4、5、6所述的砷化合物及其組合物，其特征在于在制劑允許的條件下利用不同砷化合物的理化特點(diǎn)進(jìn)行組合，使初次給藥時即可獲得較高的濃度與在較長時間內(nèi)維持平穩(wěn)的有效治療濃度等兩相都得到兼顧。
8.一種治療權(quán)利要求1、2、3所述硬質(zhì)腫瘤的砷的病灶直接注射給藥制劑或介入給藥制劑及其組合物，其特征在于本發(fā)明以砷、酶、局麻劑、栓塞劑、組織粘合劑、顯影劑為原料組合，加常用的制劑載體制備而成腫瘤病灶直接注射給藥制劑或腫瘤動脈介入給藥制劑。其中，砷化合物在不排斥權(quán)利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As4O6、As4O10、砒霜、白砒，砷的混合價態(tài)氧化物As2O4，砷的含氧酸鹽及其酯(砷酸、亞砷酸鹽、酯)應(yīng)推為首選；砷的氧族硫?qū)倩衔镏猩榈牧蚧顰s2S3、As2S5、As4S3、As4S4、As4S5、As4S6，砷的硒化物As2Se3、As4Se3、As4Se4，砷的碲化物As2Te3可作為前體藥物用于大劑量給砷以便緩釋；酶可選擇但不局限于胰蛋白酶、糜蛋白酶、鏈脫酶、酶胰脫氧核酸酶、膠原酶和沙雷肽酶；局麻劑可選擇但不局限于鹽酸普魯卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；栓塞劑可選擇但不局限于乙醇、明膠海棉、白芨膠、白芨粉、醋酸纖維素、葡聚糖微球、多丙交酯微球、水凝膠微球；組織粘合劑可選用但不局限于氰基丙酸酯類粘合劑、WAB生物粘合劑、纖維蛋白粘合劑(FS)；顯影劑可選擇但不局限于碘化油、三氧化二鉍、泛影葡胺、泛影酸鈉、碘化鈉、碘苯酯、碘番酸；當(dāng)溶劑分別選用水、無水乙醇、二甲基亞砜和非水混懸型注射劑載體時，將分別依據(jù)常規(guī)制備工藝加工成腫瘤病灶直接注射給藥制劑或腫瘤動脈介入給藥的砷組合物的水溶注射劑、無水乙醇注射劑、二甲基亞砜注射劑和非水混懸型注射劑。
9.一種治療體表硬質(zhì)腫瘤病的灶直接給藥的砷的膏劑及其組合物，其特征在于本發(fā)明以砷、酶、局麻劑、藥物滲透促進(jìn)劑為原料組合，加常用的制劑載體制備而成體表直接給藥膏劑，其中，砷化合物在不排斥權(quán)利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As4O6、As4O10、砒霜、白砒和三品一條槍，砷的混合價態(tài)氧化物As2O4，砷的含氧酸鹽及其酯(砷酸、亞砷酸鹽、酯)應(yīng)推為首選；砷的氧族硫?qū)倩衔锷榈牧蚧顰s2S3、As2S5、As4S3、As4S4、As4S5、As4S6，砷的硒化物As2Se3、As4Se3、As4Se4，砷的碲化物As2Te3可作為前體藥物用于大劑量給砷以便緩釋；酶可選擇但不局限于胰蛋白酶、糜蛋白酶、鏈脫酶、酶胰脫氧核酸酶、膠原酶和沙雷肽酶；局麻劑可選擇但不局限于鹽酸普魯卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；藥物滲透促進(jìn)劑可選擇但不局限于薄荷油、薄荷腦、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、桉葉油、桉葉素、冰片及大多數(shù)植物揮發(fā)油；當(dāng)制劑載體分別選用油脂性基質(zhì)、乳劑基質(zhì)或水溶性基質(zhì)時，將分別依據(jù)常規(guī)制備工藝加工成砷的可體表直接給藥的油脂型膏劑、乳劑型膏劑或水溶性型膏劑。
10.一種治療腔道硬質(zhì)腫瘤病的灶直接給藥的砷的栓劑及其組合物，其特征在于本發(fā)明以砷、酶、局麻劑、藥物滲透促進(jìn)劑為原料組合，加常用的制劑載體制備而成腔道直接給藥栓劑，其中，砷化合物在不排斥權(quán)利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As4O6、As4O10、砒霜、白砒和三品一條槍，砷的混合價態(tài)氧化物As2O4，砷的含氧酸鹽及其酯(砷酸、亞砷酸鹽、酯)應(yīng)推為首選；砷的氧族硫?qū)倩衔锷榈牧蚧顰s2S3、As2S5、As4S3、As4S4、As4S5、As4S6，砷的硒化物As2Se3、As4Se3、As4Se4，砷的碲化物As2Te3可作為前體藥物用于大劑量給砷以便緩釋；酶可選擇但不局限于胰蛋白酶、糜蛋白酶、鏈脫酶、酶胰脫氧核酸酶、膠原酶和沙雷肽酶；局麻劑可選擇但不局限于鹽酸普魯卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；藥物滲透促進(jìn)劑可選擇但不局限于薄荷油、薄荷腦、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、桉葉油、桉葉素、冰片及大多數(shù)植物揮發(fā)油；當(dāng)制劑載體分別選用脂肪型、油脂型或水溶型、親水型栓劑基質(zhì)時，在不排斥常規(guī)制備工藝將其加工成常規(guī)的砷的可腔道直接給藥的脂肪型栓劑、油脂型栓劑、水溶型栓劑、親水型栓劑的基礎(chǔ)上，可將其制備成帶有保護(hù)型內(nèi)骨的雙層栓。
11.如權(quán)利要求10所述的雙層栓，其特征在于雙層栓從制備上可分為兩種一種為外層帶有脫脂棉內(nèi)骨及粘附劑的雙層栓劑，其制備方法為外層以壓有凹槽的脫脂棉為內(nèi)骨、注入外層基質(zhì)冷凝成型；內(nèi)層含砷栓劑制備時的注入開口(即內(nèi)層栓劑藥物釋放出口)可依據(jù)栓劑的不同用途而定(見附圖)治療宮頸癌的栓劑藥物釋放出口應(yīng)設(shè)在栓劑的頂端；治療直腸癌、鼻腔癌栓劑的藥物釋放出口應(yīng)設(shè)在栓劑的側(cè)邊以便使栓劑定向的向癌實(shí)體直接給藥；為了使栓劑的給藥位置相對穩(wěn)定，除了靠外層栓劑的脫脂棉內(nèi)骨膨脹后相對的固定位置外，外層栓劑的基質(zhì)中還應(yīng)加入具有粘附作用的膠粘劑如聚丙烯酸鈉、白芨膠；另一種為包有隔離層及粘附衣的雙層栓劑，其制備方法為將上述脂肪型栓劑、油脂型栓劑、水溶型栓劑或親水型栓劑置于包衣鍋中，在低溫下包水不容性有機(jī)隔離衣和粘附外衣；在使用時用刀片在栓劑的相應(yīng)位置開出釋藥窗口即可，包衣衣料為業(yè)界所熟知無特殊限制。
12.一種治療呼吸道硬質(zhì)腫瘤的砷的氣霧劑及其組合物，其特征在于本發(fā)明以砷、酶、藥物滲透促進(jìn)劑為原料組合，加常用的氣霧劑載體制備而成呼吸道直接給藥的氣霧劑；其中，砷化合物在不排斥權(quán)利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As4O6、As4O10、砒霜、白砒，砷的混合價態(tài)氧化物As2O4，砷的含氧酸鹽、酯(砷酸、亞砷酸鹽、酯)及砷的鹵化物AsF3、AsCl3、AsBr3、AsI3、As2I4應(yīng)推為首選；砷的氧族硫?qū)倩衔锷榈牧蚧顰s2S3、As2S5、As4S3、As4S4、As4S5、As4S6，砷的硒化物As2Se3、As4Se3、As4Se4，砷的碲化物As2Te3可作為前體藥物用于大劑量給砷以便緩釋；酶可選擇但不局限于胰蛋白酶、糜蛋白酶、鏈脫酶、酶胰脫氧核酸酶、膠原酶和沙雷肽酶；藥物滲透促進(jìn)劑可選擇但不局限于薄荷油、薄荷腦、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、樟腦、桉葉油、桉葉油素、冰片及大多數(shù)植物揮發(fā)油，三相混懸型氣霧劑載體分別為分散劑可選用油酸、油醇、司盤-85、薄荷油、薄荷腦、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、樟腦、桉葉油、桉葉油素、冰片等，尤其是在藥物滲透促進(jìn)劑如薄荷油、薄荷腦、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、桉葉油、冰片及大多數(shù)植物揮發(fā)油等同時可做分散劑時應(yīng)側(cè)重選用；潛溶媒---HFC-134a溶解能力調(diào)節(jié)劑可選用乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、月見草油、玉米油、向日葵油、大豆油；拋射劑可選用1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，依據(jù)常規(guī)制備工藝加工成砷的0.1～5μm或4～15μm粒徑的可呼吸道直接給藥的氣霧劑。
13.如權(quán)利要求12所述的砷的氣霧劑，其特征在于此氣霧劑粒徑在0.1～5μm范圍時比較適用于肺癌；粒徑在4～15μm范圍時比較適用于喉癌、氣管癌。
14.一種治療呼吸道硬質(zhì)腫瘤的砷的干粉吸入劑及其組合物，其特征在于本發(fā)明以砷、酶、藥物滲透促進(jìn)劑、哺乳動物乳汁為原料組合，加常用的干粉吸入劑載體制備而成呼吸道直接給藥的干粉吸入劑；其中，砷化合物在不排斥權(quán)利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As4O6、As4O10、砒霜、白砒，砷的混合價態(tài)氧化物As2O4，砷的含氧酸鹽、酯(砷酸、亞砷酸鹽、酯)及砷的鹵化物AsF3、AsCl3、AsBr3、AsI3、As2I4應(yīng)推為首選；砷的氧族硫?qū)倩衔锷榈牧蚧顰s2S3、As2S5、As4S3、As4S4、As4S5、As4S6，砷的硒化物As2Se3、As4Se3、As4Se4，砷的碲化物As2Te3可作為前體藥物用于大劑量給砷以便緩釋；酶可選擇但不局限于胰蛋白酶、糜蛋白酶、鏈脫酶、酶胰脫氧核酸酶、膠原酶和沙雷肽酶；藥物滲透促進(jìn)劑可選擇但不局限于薄荷油、薄荷腦、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、樟腦、桉葉油、桉葉油素、冰片及大多數(shù)植物揮發(fā)油；哺乳動物指的是所有哺乳動物，但以牛、羊、馬所生產(chǎn)的乳汁為主；干粉吸入劑載體分別為載體顆粒及潤滑劑；本發(fā)明的干粉吸入劑，在不排斥具有載體顆粒的干粉吸入劑的前提下，可通過將有效成分乳化或混懸于哺乳動物的乳液中，并通過低溫真空噴霧干燥的形式制得0.5～5μm或10～30μm的顆粒，制備成砷的無載體干粉吸入劑。
15.如權(quán)利要求14所述的砷的干粉吸入劑，其特征在于本干粉吸入劑粒徑在0.5～5μm范圍者適用于肺癌；粒徑在10～30μm范圍者適用于鼻癌、鼻咽癌及喉癌。
16.一種治療呼吸道硬質(zhì)腫瘤的砷的揮發(fā)性吸入劑及其組合物，其特征在于本發(fā)明以砷、藥物滲透促進(jìn)劑為原料組合，加常用的制劑載體制備而成呼吸道直接給藥揮發(fā)性吸入劑；其中，砷化合物在不排斥權(quán)利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物的前提下，應(yīng)首選那些揮發(fā)性強(qiáng)的砷的鹵化物AsF3、AsCI3、AsBr3、AsI3、As2I4；亞砷酸酯和砷酸酯As(oR)3、As(oPh)3、(oR)3AsO、As(oR)5、烷基砷R3As；藥物滲透促進(jìn)劑可選用但不局限于薄荷油、桉葉油、當(dāng)歸油及大多數(shù)植物揮發(fā)油；揮發(fā)性吸入劑載體可選用但不局限于一元醇、二元醇、植物揮發(fā)油；依據(jù)常規(guī)制備工藝將各組分混合均勻、分裝成砷的可呼吸道直接給藥砷的揮發(fā)性吸入劑。
17.如權(quán)利要求16所述的砷的揮發(fā)性吸入劑，其特征在于本揮發(fā)性吸入劑適用于肺癌。
18.一種治療呼吸道硬質(zhì)腫瘤的砷的藥煙式吸入劑及其組合物，其特征在于本發(fā)明以砷、藥物滲透促進(jìn)劑為原料組合，加常用的藥煙劑載體制備而成呼吸道直接給藥藥煙式吸入劑；其中，砷化合物包括權(quán)利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物，只要在800℃的條件下可以揮發(fā)的砷化合物均可選用；藥物滲透促進(jìn)劑可選擇但不局限于薄荷油、薄荷腦、樟腦、桉葉油、桉葉油素、冰片及大多數(shù)植物揮發(fā)油；藥煙劑載體可選擇但不局限于烤煙絲、葉類中藥材及根、莖類中藥材經(jīng)浸泡、壓扁、切絲、曬干等幾道工序加工而成的煙絲代用品；依據(jù)常規(guī)制備工藝將各組分混合均勻、分卷成可呼吸道直接給藥砷的藥煙式吸入劑。
19.如權(quán)利要求18所述的砷的藥煙式吸入劑，其特征在于本藥煙式吸入劑適用于肺癌。
20.如權(quán)利要求1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18所述的砷化合物及其組合物，其特征在于在如權(quán)利要求8、9、10、11、12、14、16、18所述的制劑中，若制劑是具有緩釋作用的一次性給藥或間歇給藥，一次性給藥砷化合物的總量可選擇在0.01～3g之間，砷的含氧化合物的總量可接近但不應(yīng)高于0.1g；若制劑是每日連續(xù)給藥的，每日給藥砷化合物的總量可選擇在0.01～2g之間，砷的含氧化合物的總量可選擇在0.01～0.05g之間。
全文摘要
一種更適于硬質(zhì)腫瘤直接給藥的含砷組合物、制劑及其制備方法，其優(yōu)點(diǎn)在于在不排斥全身給藥的前提下，腫瘤病灶直接給藥，并針對不同砷化合物的理化特點(diǎn)將砷的速效化合物與低毒緩釋化合物有機(jī)結(jié)合，解決了砷制劑的療效呈劑量、時間雙依賴的劑量、時間雙重難題；解決了三氧化二砷的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量特別接近，有效率、治愈率難以大幅度提高的難題；解決了三氧化二砷在血液中95％～97％與血紅蛋白結(jié)合，到達(dá)硬質(zhì)腫瘤的砷濃度僅為血液中濃度的七十分之一遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于治療濃度的難題。與現(xiàn)有技術(shù)相比適用范圍更廣泛、定位性更好、可操作性更強(qiáng)、給藥劑量更大、安全性更高、可進(jìn)一步達(dá)到提高硬質(zhì)腫瘤治愈率的目的。
文檔編號A61P35/00GK1471925SQ02128448
公開日2004年2月4日 申請日期2002年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月2日
發(fā)明者叢繁滋 申請人:叢繁滋