專利名稱：用于控制釋放伊伐布雷定的可熱成型固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于控制釋放伊伐布雷定(ivabradine)的新型固體藥物組合物，其通過(guò)在熱態(tài)下熱成型基于屬于聚甲基丙烯酸酯族的聚合物的混合物而得到。
對(duì)于通過(guò)口服、經(jīng)頰、舌下、經(jīng)眼、直腸、陰道和/或胃腸外途徑給藥已經(jīng)提出并生產(chǎn)了許多用于控制釋放藥物活性成分的藥物組合物。這些新組合物的目的主要是—降低藥物的給藥頻率，—在目標(biāo)介質(zhì)或生物部位獲得較恒定的活性成分濃度，—獲得與藥物的藥理活性相匹配的釋放特性。
最常用于控制釋放的原理是將活性成分與通常為聚合物的賦形劑一起摻入基體中。
無(wú)論何種基體組合物，其生產(chǎn)均受具體制造問(wèn)題的困擾—復(fù)雜且由幾個(gè)步驟組成的制造方法，—活性成分在制造方法過(guò)程中以及相對(duì)于所用賦形劑的穩(wěn)定性，—活性成分釋放速率的微細(xì)控制，該速率通常隨時(shí)間可變且例如取決于隨壓縮方法而變的聚合物批料的粒度，—允許得到基本僅適于一種給藥途徑的藥物劑型的制造方法，—因步驟的多樣性而產(chǎn)生的批料再現(xiàn)性。
伊伐布雷定是下式的化合物 其是一種僅減緩心動(dòng)的竇房調(diào)節(jié)劑，其用于治療穩(wěn)定心絞痛。
本發(fā)明的目的是這樣一種替換組合物，其通過(guò)使用熱成型技術(shù)使得前述一般性困難得以克服，從而得到允許控制釋放伊伐布雷定及其可藥用鹽的固體藥物組合物。它尤其可以使生產(chǎn)最終蓋倫劑型中的步驟數(shù)得以減少，從而減少了再現(xiàn)性和經(jīng)濟(jì)成本的問(wèn)題，并確保了生產(chǎn)鏈中時(shí)間和空間的節(jié)省。
更具體而言，本發(fā)明涉及聚甲基丙烯酸酯在生產(chǎn)所述固體藥物組合物中的新應(yīng)用，其中不需要加入增塑劑且不需要加入改性活性成分的釋放的試劑。因此，申請(qǐng)人所完成的本發(fā)明限制了蓋倫制劑中所涉及的產(chǎn)品數(shù)，從而減少了儲(chǔ)存和供應(yīng)的問(wèn)題以及與環(huán)境管理有關(guān)的問(wèn)題。
在熱態(tài)下熱成型尤其涉及擠出、共擠出、注塑和共注塑技術(shù)。這些不同的技術(shù)在塑料領(lǐng)域是眾所周知的且已經(jīng)廣泛地用于汽車和包裝領(lǐng)域。
由于其特性以及可以用于熱成型的聚合物的理化性能，所述技術(shù)以及尤其是簡(jiǎn)單擠出日益在配制活性成分的領(lǐng)域中得到應(yīng)用。
多種專利相應(yīng)地描述了控制釋放的藥物組合物，所述組合物通過(guò)擠出包含至少一種活性成分、一種或多種可擠出且可藥用聚合物、增塑劑和/或延緩劑的混合物而得到，延緩劑允許活性成分的釋放得到改變。
具體而言，專利申請(qǐng)WO96/14058要求保護(hù)一種藥物組合物，其尤其包含作為治療劑的阿片樣物質(zhì)，其中阿片樣物質(zhì)分散于通過(guò)擠出所生產(chǎn)的基體中。因此，擠出用基體包含活性成分、可以熔融的疏水性物質(zhì)如烷基纖維素或丙烯酸系或甲基丙烯酸系聚合物以及疏水性物質(zhì)如脂肪酸或脂肪醇。后一化合物用作延緩劑且允許所述活性成分的釋放得到減慢和控制。將增塑劑加入該混合物中以降低擠出溫度。
US專利5,102,668描述了一種與pH無(wú)關(guān)的用于控制釋放的藥物組合物，所述組合物通過(guò)濕擠出聚合物如聚甲基丙烯酸酯而得到，所述聚合物在低pH下為親水性的且在高pH下為疏水性的。優(yōu)選使用的聚甲基丙烯酸酯是EudragitE100。由此得到的擠出物必須隨后進(jìn)行球化處理步驟并隨后有利的是將它們用由EudragitNE30D組成的聚合物膜包衣。包含該擠出物的聚合物和包含該包衣膜的聚合物之間的結(jié)合解決了該發(fā)明的具體技術(shù)問(wèn)題，即控制活性成分隨溶解介質(zhì)pH變化的釋放。
在現(xiàn)有技術(shù)中，還可以提到說(shuō)明書DE41 38 513，其提出了一種通過(guò)連續(xù)擠出包含至少一種活性成分、聚甲基丙烯酸酯和N-乙烯基吡咯烷酮和/或羥烷基(甲基)纖維素的聚合物的混合物而制備控制釋放的藥物組合物的方法。后提到的化合物用作增塑劑且在調(diào)節(jié)活性成分的控制釋放中起作用。
文章“Pharm.Res.(藥物研究)，1996，13(5)，804-808”也描述了EudragitE100的熱擠出，該產(chǎn)品中加有增塑劑(至少12％檸檬酸三乙酯)以得到允許控制釋放活性成分的膜。
類似地，雜志“J.Cont.Rel.(控制釋放雜志)，1995，36，243-250”和“Drug Dev.Ind.Pharm.，1994，20，1323-1339”報(bào)道了EudragitRS PM的應(yīng)用，該產(chǎn)品中加有增塑劑(三醋精)以通過(guò)熱擠出得到顆粒。活性成分釋放動(dòng)力學(xué)快速且顆粒不釋放所有活性成分。擠出溫度為130-140℃。
因此，各種文獻(xiàn)描述了簡(jiǎn)單擠出技術(shù)在得到新藥物組合物中的應(yīng)用。對(duì)注塑和共注塑技術(shù)的研究少得多且這些技術(shù)通常涉及其中基體基于纖維素衍生物、淀粉或聚乙二醇的固體藥物組合物。
最后，對(duì)于共擠出技術(shù)，專利申請(qǐng)F(tuán)R2 766 088描述了一種生產(chǎn)制品的方法，由該制品可以制造控制釋放裝置，所述方法包括進(jìn)行聚合物和活性成分的共擠出，所用聚合物優(yōu)選為能夠在交聯(lián)劑存在或不存在下交聯(lián)的有機(jī)硅酸酯化合物。
本發(fā)明以簡(jiǎn)單和經(jīng)濟(jì)的方式允許直接通過(guò)伊伐布雷定或其可藥用鹽與具有塑料性能且可藥用的聚合物的簡(jiǎn)單混合物得到固體控制釋放藥物組合物，而不需要添加增塑劑或延緩劑，所述混合物被熱成型。在所述組合物中的活性成分釋放的連續(xù)控制僅通過(guò)仔細(xì)選擇所用塑性聚合物及其相對(duì)于活性成分的量就能達(dá)到。除了本發(fā)明的藥物組合物是新的這一事實(shí)外，它們可以得到易于適應(yīng)伊伐布雷定及其可藥用鹽以及它們的最佳給藥方式且確保其釋放被控制和可再現(xiàn)的蓋倫劑型。
本發(fā)明的目的之一是獲得包含伊伐布雷定或其可藥用鹽和具有塑性性能的聚合物的簡(jiǎn)單混合物的固體控制釋放藥物組合物，而不需要加入增塑劑和/或延緩劑且不需要使用溶劑，所述聚合物由聚甲基丙烯酸酯類組成。
令人驚奇的是，申請(qǐng)人的固體藥物組合物因其特定的組成而可以同樣好地經(jīng)受擠出、共擠出以及還有注塑或共注塑技術(shù)。使用所述技術(shù)導(dǎo)致基體以具有適合各種給藥途徑如尤其是口服、經(jīng)頰、舌下、經(jīng)眼、陰道、直腸和腸胃外途徑的尺寸和幾何形狀的形式得到。本發(fā)明藥物組合物的該優(yōu)點(diǎn)使得可以對(duì)由相同原料制造最適于摻入所述組合物中的伊伐布雷定及其可藥用鹽且同時(shí)最適于最合適給藥途徑和必須使用這類制劑的人群的蓋倫制劑進(jìn)行設(shè)計(jì)。
最后，本發(fā)明的目的之一是獲得一種固體藥物組合物，其中可以通過(guò)簡(jiǎn)單地改變伊伐布雷定和塑性聚合物的用量而以簡(jiǎn)單方式改性伊伐布雷定的釋放。
更具體地，本發(fā)明涉及一種固體控制釋放藥物組合物，其尤其可以通過(guò)口服途徑給藥且包含伊伐布雷定或其可藥用鹽和一種或多種選自聚甲基丙烯酸酯類的聚合物的可熱成型混合物，伊伐布雷定的控制釋放僅通過(guò)所用聚甲基丙烯酸酯類的化學(xué)性質(zhì)、用量以及制造所述組合物所用的技術(shù)就可得到確保。
在本發(fā)明的藥物組合物中，伊伐布雷定優(yōu)選呈鹽酸鹽形式。
控制釋放的藥物組合物應(yīng)理解為指伊伐布雷定在幾分鐘(對(duì)應(yīng)于即釋)至大于20小時(shí)(對(duì)應(yīng)于緩釋)內(nèi)釋放，所述釋放可以以給藥之后時(shí)間延遲的方式進(jìn)行。在緩釋藥物組合物的情況下，潛伏時(shí)間(對(duì)應(yīng)于所述組合物給藥和活性成分的釋放之間的時(shí)間)可能為30分鐘至8小時(shí)，其后活性成分的釋放可以是前面定義的即釋或緩釋。在本發(fā)明上下文內(nèi)，同樣可以得到具有釋放特性的組合，例如一部分活性成分即釋以及隨后一個(gè)或多個(gè)緩釋的藥物組合物。
聚甲基丙烯酸酯應(yīng)理解為指甲基丙烯酸的共聚物，其對(duì)應(yīng)于甲基丙烯酸和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。所述聚甲基丙烯酸酯通常稱為Eudragit且可以粉末或顆粒形式提供。
可熱成型混合物應(yīng)理解為指能夠在熱和蝸桿的剪切力的混合作用下進(jìn)行轉(zhuǎn)化的混合物，這些作用例如使用擠出、共擠出、注塑和共注塑技術(shù)提供。
在各種市售Eudragit產(chǎn)品中，本發(fā)明優(yōu)選使用的那些是EudragitRL和RS，它們是甲基丙烯酸銨的共聚物，由丙烯酸和具有少量季銨基團(tuán)的甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物組成。
所述Eudragit產(chǎn)品對(duì)應(yīng)于通式(I) 其中R1代表氫原子或甲基，R2代表甲基或乙基，R3代表甲基，和R4代表基團(tuán) 尤其有利的是用于本發(fā)明的可熱成型混合物中的Eudragit產(chǎn)品是EudragitRLPO和/或RSPO，其對(duì)應(yīng)于相對(duì)比例分別為1∶2∶0.2和1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)。
根據(jù)本發(fā)明的另一有利實(shí)施方案，本發(fā)明的可熱成型混合物可以包含E型Eudragit。該聚合物對(duì)應(yīng)于相對(duì)比例為1∶2∶1的聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)。E型Eudragit可以作為單獨(dú)的聚甲基丙烯酸酯聚合物用于可熱成型混合物中或可以與EudragitRLPO和/或RSPO結(jié)合使用。
在E型Eudragit產(chǎn)品中，尤其可以提到EudragitE100，其特定特征在于在pH低于5下可溶，從而允許活性成分在胃中快速釋放。因此，E型Eudragit，尤其是E100型Eudragit的使用尤其適于得到通過(guò)口服途徑給藥的即釋固體藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的第三實(shí)施方案，本發(fā)明的可熱成型混合物包含L100、L100-55和/或S100型Eudragit。EudragitL100對(duì)應(yīng)于相對(duì)比例為1∶1的聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)。EudragitL100-55對(duì)應(yīng)于相對(duì)比例為1∶1的聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)。EudragitS100對(duì)應(yīng)于相對(duì)比例為1∶2的聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)。這些類型的Eudragit可以作為單獨(dú)的聚甲基丙烯酸酯聚合物用于可熱成型混合物中或可以與一種或多種其他類型的前述Eudragit結(jié)合使用。這些聚甲基丙烯酸酯在pH大于5.5下可溶，從而允許活性成分在腸和/或結(jié)腸中釋放。使用所述Eudragit產(chǎn)品對(duì)獲得胃耐受性固體控制釋放藥物組合物尤其有價(jià)值。
在本發(fā)明上下文中如此得到的藥物組合物出人意料地允許伊伐布雷定在幾分鐘至大于20小時(shí)的時(shí)間內(nèi)控制釋放，該釋放取決于基體的組成和所使用的技術(shù)可以是線性的。
因此，本發(fā)明的藥物組合物通過(guò)制備伊伐布雷定或其可藥用鹽與一種或多種聚甲基丙烯酸酯聚合物的混合物、在料筒內(nèi)在熱和蝸桿的剪切力作用下降低所述混合物的粘度以及隨后通過(guò)下列措施之一處理熔融混合物而得到—通過(guò)具有可變尺寸和形狀的校準(zhǔn)孔板從擠出機(jī)中排出，所得材料隨后根據(jù)基體的所需最終尺寸進(jìn)行切割；這構(gòu)成簡(jiǎn)單擠出技術(shù)，—或含有所述粘度如前所述已降低的混合物的第一擠出機(jī)與含有如下混合物的第二擠出機(jī)結(jié)合*該混合物單獨(dú)包含一種或多種用于控制伊伐布雷定或其加成鹽從中心部分釋放的聚甲基丙烯酸酯，*或該混合物包含一種或多種聚甲基丙烯酸酯與一種或多種活性成分的混合物，該聚甲基丙烯酸酯可以與中心部分中所含的相同或不同，各擠出機(jī)連續(xù)操作并供料給相同的孔板；該孔板允許來(lái)自第一擠出機(jī)的混合物通過(guò)并確保形成最終基體的內(nèi)層，該孔板還允許來(lái)自第二擠出機(jī)的混合物通過(guò)并確保形成最終基體的外層；然后根據(jù)所需的最終尺寸切割如此得到的擠出物并可以任選進(jìn)行成型；擠出物的端部可以任選通過(guò)合適的技術(shù)封閉；這構(gòu)成共擠出技術(shù)；—或在壓機(jī)內(nèi)加壓注塑到具有完全根據(jù)基體所需的幾何特性限定的形狀和體積的模具中；這構(gòu)成注塑技術(shù)；—或?qū)υ搲簷C(jī)裝備多個(gè)允許將至少兩種可以相同或不同的混合物依次或同時(shí)注塑到一個(gè)相同模具中的注塑單元；第一注塑單元注塑前面所述的構(gòu)成基體中心部分(或中心)的所述混合物；第二注塑單元在中心部分的周圍注塑如下混合物的外層*該混合物單獨(dú)包含一種或多種用于控制伊伐布雷定或其加成鹽的釋放的聚甲基丙烯酸酯，*或該混合物包含一種或多種聚甲基丙烯酸酯與伊伐布雷定或其加成鹽的混合物，該聚甲基丙烯酸酯可以與中心部分中所含的相同或不同，這構(gòu)成了共注塑技術(shù)，其同時(shí)包括多組分注塑技術(shù)和“夾芯”注塑技術(shù)。
因此，根據(jù)所使用的技術(shù)可以在本發(fā)明上下文中得到固體控制釋放藥物組合物，其尤其可通過(guò)口服、經(jīng)頰、舌下、經(jīng)眼、陰道、直腸或胃腸外途徑給藥；具有可變尺寸和幾何形狀；呈單層或多層且最適于伊伐布雷定的最合適的釋放特性。
藥物組合物可以直接使用而除了包裝之外無(wú)需進(jìn)行另一轉(zhuǎn)化技術(shù)。然而若需要，所述藥物組合物可以通過(guò)研磨或造粒而進(jìn)行轉(zhuǎn)化以引入明膠膠囊中或進(jìn)行壓縮，或可以進(jìn)行包衣。
本發(fā)明的藥物組合物還可任選包含可藥用賦形劑，其例如選自抗氧化劑、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑、甜味劑和防粘劑。
熱成型溫度為60-150℃。該溫度優(yōu)選為80-130℃。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明而不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1擠出該實(shí)施例的組合物通過(guò)擠出技術(shù)得到。它們使用伊伐布雷定鹽酸鹽生產(chǎn)且含有相當(dāng)于10、20和50mg伊伐布雷定堿的量。
這些組合物由分別包含10％、20％和50％伊伐布雷定以及90％、80％和50％的單獨(dú)或混合的聚甲基丙烯酸酯RLPO和RSPO的混合物組成。
該實(shí)施例一方面說(shuō)明所用聚甲基丙烯酸酯的性質(zhì)和百分?jǐn)?shù)對(duì)活性成分體外溶解動(dòng)力學(xué)的影響，另一方面說(shuō)明伊伐布雷定的百分?jǐn)?shù)對(duì)活性成分體外釋放動(dòng)力學(xué)的影響。
批料的擠出溫度為100-110℃。擠出使用直徑為4mm的模頭進(jìn)行且螺桿速度為10轉(zhuǎn)/分鐘。
表1試驗(yàn)批料的組成
體外溶解動(dòng)力學(xué)通過(guò)使用高效液相色譜法(HPLC)分析在pH為6.8的緩沖溶解介質(zhì)中約100mg的擠出物(對(duì)應(yīng)于10、20或50mg伊伐布雷定堿)而測(cè)量。
溶解動(dòng)力學(xué)如附

圖1、2和3所示。
結(jié)果表明取決于所用Eudragit的類型和百分?jǐn)?shù)且取決于伊伐布雷定的百分?jǐn)?shù)，伊伐布雷定鹽酸鹽的釋放動(dòng)力學(xué)可以隨時(shí)間而改變。實(shí)施例2注塑該實(shí)施例的組合物通過(guò)注塑技術(shù)得到。它們使用伊伐布雷定鹽酸鹽生產(chǎn)且由分別包含10％和50％伊伐布雷定以及90％和50％單獨(dú)或混合的聚甲基丙烯酸酯RPLO和RSPO的混合物組成。
注塑溫度為115-125℃。所得注塑體為2mm厚的圓柱體，直徑為6mm且質(zhì)量為67mg。
表2試驗(yàn)批料的組成
如實(shí)施例1所述測(cè)量體外溶解動(dòng)力學(xué)并示于附圖4和5中。結(jié)果表明溶解動(dòng)力學(xué)作為Eudragit的類型和百分?jǐn)?shù)以及伊伐布雷定的量的函數(shù)而改變。
權(quán)利要求
1.一種用于控制釋放伊伐布雷定或其可藥用鹽的固體藥物組合物，其特征在于它包含伊伐布雷定或其可藥用鹽和一種或多種選自聚甲基丙烯酸酯類的聚合物的可熱成型混合物，伊伐布雷定的釋放僅由所用聚甲基丙烯酸酯的性質(zhì)、其相對(duì)于伊伐布雷定的量和用于制造所述組合物的技術(shù)控制。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于用于可熱成型混合物中的聚甲基丙烯酸酯屬于Eudragit產(chǎn)品RL和/或RS族。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于用于可熱成型混合物中的聚甲基丙烯酸酯為EudragitRLPO和/或EudragitRSPO。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于可熱成型混合物包含E型Eudragit，單獨(dú)或與一種或多種前述Eudragit產(chǎn)品結(jié)合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于可熱成型混合物包含L100、L100-55和/或S100型Eudragit，單獨(dú)或與一種或多種前述Eudragit產(chǎn)品結(jié)合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于所述組合物可通過(guò)選自口服、經(jīng)頰、舌下、經(jīng)眼、陰道、直腸和胃腸外途徑的途徑之一給藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于所述組合物可通過(guò)口服途徑給藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于混合物的熱成型溫度為60-150℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于混合物的熱成型溫度為80-130℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于該混合物根據(jù)擠出技術(shù)熱成型。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于該混合物根據(jù)注塑技術(shù)熱成型。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于該混合物根據(jù)共擠出技術(shù)熱成型，此時(shí)所述組合物的內(nèi)層由所述混合物組成，而所述組合物的外層由一種或多種聚甲基丙烯酸酯或一種或多種與伊伐布雷定或其可藥用鹽混合的聚甲基丙烯酸酯組成。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于該混合物根據(jù)共注塑技術(shù)熱成型，此時(shí)所述組合物的中心部分由所述混合物組成，而所述組合物的外層由一種或多種聚甲基丙烯酸酯或一種或多種與伊伐布雷定或其可藥用鹽混合的聚甲基丙烯酸酯組成。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特征在于它任選合有一種或多種選自抗氧化劑、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑、甜味劑和防粘劑的可藥用賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于伊伐布雷定呈鹽酸鹽形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型控制釋放的固體藥物組合物，其通過(guò)熱法熱成型基于屬于聚甲基丙烯酸酯族的聚合物和伊伐布雷定或其可藥用鹽之一的混合物得到。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1482901SQ0182136
公開日2004年3月17日 申請(qǐng)日期2001年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月26日
發(fā)明者P·武特里希, H·羅蘭, G·布里奧, G·皮雄, F·塔羅特, P 武特里希, 尢, 鋨 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室