專(zhuān)利名稱(chēng)：作為殺錐蟲(chóng)劑的1－氨基－烷基環(huán)己烷類(lèi)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
1-氨基-烷基環(huán)己烷類(lèi)的新用途，即作為抗寄生蟲(chóng)血癥、抗錐蟲(chóng)病或殺錐蟲(chóng)藥劑的用途。
這些化合物的代表如下MRZ 5791-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，5803，3，5，5-四甲基環(huán)己基甲胺，6011-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，6071-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基環(huán)己烷(軸向氨基)，6143-丙基-1，3，5，5-四甲基環(huán)己胺半水合物(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物～1∶2)，6151-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，6161-氨基-1，3，5-三甲基環(huán)己烷(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，6171-氨基-1，3-二甲基-3-丙基環(huán)己烷(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，6181-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(順式)-丙基環(huán)己烷，
6201-氨基-1，3-二甲基-3-乙基環(huán)己烷，6211-氨基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，622順式-3-乙基-1，反式-3，反式-5-三甲基環(huán)己胺，6251-氨基-1，3(反式)-二甲基環(huán)己烷，6261，3，3-三甲基-5，5-二丙基環(huán)己胺，6271-氨基-1-甲基-3(反式)丙基環(huán)己烷，6281-甲基-3-順式-丙基環(huán)己胺，6291-氨基-1-甲基-3(反式)乙基環(huán)己烷，6321-氨基-1，3，3-三甲基-5(順式)乙基環(huán)己烷，6331-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)乙基環(huán)己烷，634順式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，635反式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，639N-甲基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己胺，640N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，6411-氨基-1-甲基環(huán)己烷，642N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，6442-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)乙胺，6452-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)丙基-2-胺，6622-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基-1)乙胺半水合物，705N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷，6801-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基環(huán)己烷，6811-氨基-1，3(順式)，5(順式)-三甲基環(huán)己烷，.H2O，6821-氨基-(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，6831-氨基-(1S，5S)順式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，.H2O，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(順式)-異丙基-環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-異丙基-環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基-3(順式)-乙基-環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基-3(順式)-甲基-環(huán)己烷，1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-環(huán)己烷，還有
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，N-(1，3，5，-三甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-[1，3(反式)，5(反式)-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-[1，3(順式)，5(順式)-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3-三甲基-順式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-[(1S，5S)順式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3-三甲基-反式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-[(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，及任何上述化合物的旋光異構(gòu)體、對(duì)映體及氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽水合物或其它可藥用鹽類(lèi)。
以其中至少R1、R4及R5是低碳烷基的上式化合物、那些其中R1至R5為甲基的化合物及那些其中x是4或5的化合物特別有用，特別是化合物N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷及其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、水合物及可藥用鹽類(lèi)。
在我們2000年3月7日的USP 6,034,134中，我們公開(kāi)了上式化合物、其藥物組合物及其作為NMDA-受體拮抗劑及抗驚厥藥的用途。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，上式化合物及其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、水合物及可藥用鹽類(lèi)除了其N(xiāo)MDA拮抗劑及抗驚厥藥特性之外，相當(dāng)不可預(yù)測(cè)地具有高度的抗錐蟲(chóng)病活性，使其可用于治療錐蟲(chóng)病及作為殺錐蟲(chóng)劑。
本發(fā)明的概述因此我們相信本發(fā)明所包括的內(nèi)容可特別概括如下。
一種用于抑制病癥進(jìn)展或減輕病癥的治療活動(dòng)物的方法，所述病癥通過(guò)抗錐蟲(chóng)病藥劑或殺錐蟲(chóng)劑減輕，其包括向所述活動(dòng)物施用一定量的選自下式化合物的1-氨基烷基環(huán)己烷化合物的步驟， 其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1或2其中R1至R7獨(dú)立選自氫及低碳烷基(1-6C)，其中R8和R9獨(dú)立選自氫及低碳烷基(1-6C)或一起代表低碳亞烷基-(CH2)x-(其中x是2至5，包含2及5)，及其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、水合物及其可藥用鹽類(lèi)，所述化合物對(duì)該目的有效；其中至少R1、R4及R5為低碳烷基的這種方法；其中R1至R5為甲基的這種方法；其中R1為乙基的這種方法；其中R2為乙基的這種方法；其中R3為乙基的這種方法；其中R4為乙基的這種方法；其中R5為乙基的這種方法；其中R5為丙基的這種方法；其中R6或R7為甲基的這種方法；其中R6或R7為乙基的這種方法；其中x是4或5的這種方法；其中所述化合物選自下組的這種方法5803，3，5，5-四甲基環(huán)己基甲胺，
6011-氨基-1-丙基-3，3，3，5-四甲基環(huán)己烷，6071-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基環(huán)己烷(軸向氨基)，6143-丙基-1，3，5，5-四甲基環(huán)己胺半水合物(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物～1∶2)，6151-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，6171-氨基-1，3-二甲基-3-丙基環(huán)己烷(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，6181-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(順式)-丙基環(huán)己烷，6201-氨基-1，3-二甲基-3-乙基環(huán)己烷，6211-氨基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，622順式-3-乙基-1，反式-3，反式-5-三甲基環(huán)己胺，6251-氨基-1，3(反式)-二甲基環(huán)己烷，6261，3，3-三甲基-5，5-二丙基環(huán)己胺，6271-氨基-1-甲基-3(反式)丙基環(huán)己烷，6281-甲基-3-順式-丙基環(huán)己胺，6291-氨基-1-甲基-3(反式)乙基環(huán)己烷，6321-氨基-1，3，3-三甲基-5(順式)乙基環(huán)己烷，6331-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)乙基環(huán)己烷，634順式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，635反式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，639N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己胺，6411-氨基-1-甲基環(huán)己烷，642N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，6442-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)乙胺，6452-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)丙基-2-胺，6622-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基-1)乙胺，半水合物，及任何上述化合物的旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、水合物及可藥用鹽類(lèi)；及其中將所述化合物以其藥物組合物形式(其包含所述化合物與一種或多種可藥用稀釋劑、賦形劑或載體相組合)給藥的這種方法。
此外，選自下式化合物的1-氨基烷基環(huán)己烷及其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、水合物及其可藥用鹽類(lèi)的用途 其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1或2其中R1至R7為獨(dú)立選自氫及低碳烷基(1-6C)，其中R8和R9獨(dú)立選自氫和低碳烷基或一起代表低碳亞烷基-(CH2)x-(其中x是2至5，包含2及5)，用于制造治療活動(dòng)物以減輕或消除錐蟲(chóng)病的藥物；其中至少R1、R4及R5是低碳烷基的這種用途；其中R1至R5是甲基的這種用途；其中x是4或5的這種用途；其中所述化合物選自下組的這種用途5803，3，5，5-四甲基環(huán)己基甲胺，6011-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，6071-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基環(huán)己烷(軸向氨基)，6143-丙基-1，3，5，5-四甲基環(huán)己胺半水合物(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物～1∶2)，6151-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，6171-氨基-1，3-二甲基-3-丙基環(huán)己烷(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，6181-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(順式)-丙基環(huán)己烷，6201-氨基-1，3-二甲基-3-乙基環(huán)己烷，6211-氨基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，
622順式-3-乙基-1，反式-3，反式-5-三甲基環(huán)己胺，6251-氨基-1，3(反式)-二甲基環(huán)己烷，6261，3，3-三甲基-5，5-二丙基環(huán)己胺，6271-氨基-1-甲基-3(反式)丙基環(huán)己烷，6281-甲基-3-順式-丙基環(huán)己胺6291-氨基-1-甲基-3(反式)乙基環(huán)己烷，6321-氨基-1，3，3-三甲基-5(順式)乙基環(huán)己烷，6331-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)乙基環(huán)己烷，634順式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，635反式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，639N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己胺，6411-氨基-1-甲基環(huán)己烷，642N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，.H2O6442-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)乙胺，6452-甲基-1-(3，3，5，5)-四甲基環(huán)己基)丙基-2-胺，6622-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基-1)乙胺，半水合物，及任何上述化合物的旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、水合物及可藥用鹽類(lèi)。本發(fā)明詳述背景及藥理學(xué)我們中某些人最近報(bào)道非洲錐蟲(chóng)-布魯斯錐蟲(chóng)(Trypanosomabrucei)在血流中的形式對(duì)于抗流感病毒藥物金剛乙胺(ramantidine)敏感。在本專(zhuān)利申請(qǐng)中，我們描述了氨基烷基環(huán)己烷衍生物的殺錐蟲(chóng)特性。發(fā)現(xiàn)6種化合物以0.3-0.7微克/毫升范圍的濃度在體外抑制大于90％血流形式布魯斯錐蟲(chóng)的生長(zhǎng)。觀察到衍生物的結(jié)構(gòu)特性與其殺錐蟲(chóng)特性之間相關(guān)；疏水取代通常會(huì)增強(qiáng)活性。
方法合成已在2000年3月7日的USP 6,034,134中描述了本發(fā)明所使用的新氨基-烷基環(huán)己烷類(lèi)的合成?？蛇x擇的方法也可以通過(guò)使相應(yīng)的1-游離氨基-烷基環(huán)己烷與所選擇的α，ω-二鹵代烷基化合物(例如，1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷)根據(jù)以下的代表性實(shí)例進(jìn)行反應(yīng)而制備1-環(huán)狀氨基化合物N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷氫氯酸鹽將1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己胺氫氯酸鹽(12克，58.3毫摩爾)、碳酸鉀(48.4克，350毫摩爾)及1，4-二溴丁烷(7.32毫升，61.3毫摩爾)在乙腈(250毫升)中回流60小時(shí)。在冷卻至室溫后，將混合物過(guò)濾并用乙醚(600毫升)清洗沉淀物。將濾液在真空中以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并將殘余物在減壓下(11毫米汞柱)分餾。在129℃下收集餾分，以獲得無(wú)色油(8.92克)。將其溶解在乙醚(120毫升)中，并加入在乙醚中的2.7MHCl溶液(30毫升)。將所得沉淀物濾出，以乙醚清洗(3×30毫升)，并在真空中經(jīng)NaOH干燥，以得到具有158℃熔點(diǎn)的N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷氫氯酸鹽水合物(12.9克，68％)。PMR光譜(DMSO-d6，TMS)d0.97(6H，s，3，5-CH3)；1.11(6H，s，3，5-CH3)；0.8-1.4(2H，環(huán)己烷4-CH2)；1.41(3H，s，1-CH3)；1.69(4H，m，環(huán)己烷2，6-CH2)；1.84(4H，m，吡咯烷3，4-CH2)；3.20(4H，m，吡咯烷2，5-CH2)；10.9ppm(1H，br s，NH+)。
元素分析(C15H29n*HCl*H2O)實(shí)測(cè)值(％)C65.0；H11.7；N5.0；計(jì)算值(％)C64.8；H11.6；N5.0寄生蟲(chóng)及體外藥物試驗(yàn)將血流形式的布魯斯錐蟲(chóng)(蟲(chóng)株427)置于25毫升燒瓶中用改良式Iscove′s培養(yǎng)基(pH7.4)以34℃培養(yǎng)。為了確立殺錐蟲(chóng)活性程度，使寄生蟲(chóng)在試驗(yàn)化合物(氨基烷基環(huán)己烷衍生物)的存在下生長(zhǎng)3天，并測(cè)定抑制50％(IC50)及90％(IC90)生長(zhǎng)的濃度。在這些實(shí)驗(yàn)中(至少進(jìn)行一式三份)，未處理的培養(yǎng)物密度自0.25×105細(xì)胞/毫升增加至4×106細(xì)胞/毫升。在利用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Weber Scientific International Ltd)測(cè)定在每一種藥物濃度下的細(xì)胞密度之后，以對(duì)照細(xì)胞的生長(zhǎng)百分比表示藥物敏感度。結(jié)果表A顯示在本研究中所使用的經(jīng)選擇的氨基-烷基環(huán)己烷類(lèi)的通式結(jié)構(gòu)
氨基-烷基環(huán)基烷類(lèi)的基本結(jié)構(gòu)
在括弧中的取代基代表在外消旋混合物中的或選取代，例如，CH3(C3H7)代表CH3或C3H7。體外測(cè)試在初步篩選中，將血流形式的布魯斯錐蟲(chóng)在5微克/毫升濃度的氨基烷基環(huán)己烷衍生物存在下在pH7.4的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)3天。對(duì)測(cè)試化合物觀察到活性范圍。接著進(jìn)一步測(cè)試抑制90％或更高的生長(zhǎng)的化合物以測(cè)定其IC50s及IC90s。發(fā)現(xiàn)有幾種化合物具有可觀的殺錐蟲(chóng)活性。在某些情況下，該活性比先前對(duì)α-甲基-1-金鋼烷甲胺所觀察到的活性大10倍以上。
對(duì)多種氨基烷基環(huán)己烷衍生物對(duì)培養(yǎng)的血流形式的布魯斯錐蟲(chóng)的作用進(jìn)行研究。其中三種最具活性的化合物彼此享有結(jié)構(gòu)相似性，具有附著于環(huán)己烷環(huán)1位的氨基乙基(662及644-參見(jiàn)表1)或氨基甲基-丙基(645-參見(jiàn)表1)。它們還具有在3位及5位的二甲基取代，這一特征存在于其它被發(fā)現(xiàn)IC90小于2微克/毫升的衍生物(580，601及639-參見(jiàn)表1)中。從我們的數(shù)據(jù)還可以看出有二丙基側(cè)鏈存在會(huì)大大增加殺錐蟲(chóng)活性，如在化合物626中(參見(jiàn)表1)。討論在表1中代表性給出氨基烷基環(huán)己烷衍生物的藥理學(xué)活性。
在烷基環(huán)己烷衍生物中，對(duì)殺錐蟲(chóng)活性的基本要求是具有氨基。它可直接附著于環(huán)己烷環(huán)或經(jīng)由1位的側(cè)鏈附著。其中氨基只附著于環(huán)己烷環(huán)的化合物也會(huì)對(duì)錐蟲(chóng)展現(xiàn)相當(dāng)?shù)亩拘浴⒁?jiàn)表1。
在3位加上大的側(cè)基會(huì)增強(qiáng)氨基烷基環(huán)己烷化合物的殺錐蟲(chóng)特性。環(huán)己烷環(huán)提示增加的疏水性可能是確定活性的重要因素。在氨基烷基環(huán)己烷類(lèi)的疏水性與殺錐蟲(chóng)活性之間有顯著的相關(guān)性(比較化合物626及620；表1)。表格的代表性結(jié)果表1將培養(yǎng)的血流形式的布魯斯錐蟲(chóng)在氨基烷基環(huán)己烷衍生物的存在下以37℃培養(yǎng)3天。首先篩選每一個(gè)化合物，測(cè)定在5微克/毫升的抑制效應(yīng)(在括號(hào)中的數(shù)據(jù))。對(duì)更具活性的化合物，接著評(píng)估抑制50％及90％生長(zhǎng)的濃度。將每一實(shí)驗(yàn)進(jìn)行3次，除了以(++)表示的之外。自6次實(shí)驗(yàn)獲得這些數(shù)據(jù)。數(shù)值以平均值±SD呈現(xiàn)。將貯存化合物(20毫克/毫升)溶解在DMSO中的以(*)表示，并以(#)表示將其溶解在50∶50(體積/體積)的EtOH∶H2O中。將所有其它的化合物溶解在H2O中。相應(yīng)處理對(duì)照細(xì)胞。ND代表未測(cè)。
表1化合物 IC50μg/ml IC90μg/ml (抑制作用)(5μg/m1)625 ND ND (0％)629 ND ND (2％)607 ND ND (17％)627 ND ND (17％)642 ND ND (21％)620 ND ND (25％)621 ND ND (40％)622 ND ND (40％)633 ND ND (68％)641 ND ND (86％)632 2.92±0.19 3.80±0.07635 2.23±0.33 3.67±0.06618 2.19±0.69 3.59±0.17617 1.54±0.08 2.33±0.24628 1.54±0.02 1.95±0.03615 1.45±0.07 1.93±0.02580 1.44±0.09 1.89±0.02601 1.43±0.08 1.87±0.026391.37±0.19 1.96±0.036340.57±0.13 0.77±0.15++6140.55±0.11 0.88±0.09++*626 0.25±0.01 0.29±0.016620.24±0.03 0.38±0.08++6440.23±0.02 0.31±0.03*645 0.22±0.02 0.29±0.01藥物組合物可將本發(fā)明的活性抗錐蟲(chóng)病藥劑與一種或多種常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑一起配制成藥物組合物形式及其單位劑量，并以這種形式可以使用固體如包衣或未包衣的藥片或填充的膠囊，或液體如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或以其填充的膠囊，都用于口服；供直腸給藥的栓劑或膠囊的形式，或腸胃外使用(包括經(jīng)靜脈內(nèi)或皮下)的無(wú)菌注射溶液的形式。這些藥物組合物及其單位劑量形式可以包含以常規(guī)或特殊比例的常規(guī)成份或新的成份，具有或不具有另外的活性化合物或成份，并且這些單位劑量形式可以包含任何適合的相當(dāng)于欲使用的希望的日劑量范圍的有效量的活性成份。因此每片包含20至100毫克或更寬范圍10至250毫克活性成份的片劑是代表性的單位劑量形式。
治療方法因?yàn)楸景l(fā)明的活性成份具有高度的抗錐蟲(chóng)病活性及相對(duì)低的毒性，其呈現(xiàn)有利的治療指數(shù)，故可將其施用于需要治療的對(duì)象，如活動(dòng)物體(包括人體)，以治療、減輕、或改善、緩和或消除對(duì)其易感的適應(yīng)癥或病癥，或代表性地在本申請(qǐng)其它地方所陳述的適應(yīng)癥或病癥，優(yōu)選同時(shí)或一起與一種或多種可藥用賦形劑、載體或稀釋劑，特別并優(yōu)選以其藥物組合物形式，以有效量不論是經(jīng)口、直腸或經(jīng)腸胃外(包括經(jīng)靜脈內(nèi)及皮下)或在一些情況中甚至以局部途徑給藥。劑量范圍可以是每日1-1000毫克，優(yōu)選每日10-500毫克，尤其是每日50-500毫克，其一般依據(jù)實(shí)際的給藥模式、所給藥物的形式、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥、涉及對(duì)象及對(duì)象的體重及負(fù)責(zé)的醫(yī)師或獸醫(yī)的傾向及經(jīng)驗(yàn)而定。
代表性藥物組合物的實(shí)施例借助于常用的溶劑、輔助劑及載體，可將反應(yīng)產(chǎn)物加工成片劑、包衣片劑、膠囊、滴液、栓劑、注射劑及輸注制劑與類(lèi)似物，并在治療學(xué)上可將其經(jīng)口、直腸、腸胃外及另外的途徑施與。代表性的藥物組合物如下。
(a)適合于口服的含活性成份的片劑，其可以通過(guò)常規(guī)的制片技術(shù)制備。
(b)至于栓劑，可以使用任何常見(jiàn)的栓劑基質(zhì)以對(duì)活性成份的常見(jiàn)操作將其摻入，如在正常室溫下是固體，但是在體溫或約體溫下會(huì)熔化的聚乙二醇。
(c)用于經(jīng)腸胃外(包括經(jīng)靜脈內(nèi)及皮下)的無(wú)菌溶液，根據(jù)熟知的步驟(如過(guò)濾、以無(wú)菌方式填充至安瓿或IV-點(diǎn)滴瓶中及高壓滅菌)一起使用活性成份與常見(jiàn)劑量的常規(guī)成份，如氯化鈉及雙蒸水適量。
其它適合的藥物組合物對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是非常顯而易見(jiàn)的。
以下的實(shí)施例僅作舉例證明，并不將其解釋成限制本發(fā)明。
實(shí)施例1片劑包含10毫克活性成份的片劑的合適配方如下毫克活性成份 10乳糖 63微晶纖維素 21滑石 4硬脂酸鎂 1膠態(tài)二氧化硅 1
實(shí)施例2片劑另一種包含100毫克活性成份的片劑的合適配方如下毫克活性成份 100馬鈴薯淀粉 20聚乙烯吡咯烷酮 10以薄膜包衣及著色薄膜包衣物質(zhì)是由以下物質(zhì)所組成的乳糖 100微晶纖維素 80明膠 10聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)的) 10滑石 10硬脂酸鎂 2膠態(tài)二氧化硅 3色素 5實(shí)施例3膠囊制劑包含50毫克活性成份的膠囊的合適配方如下毫克活性成份 50玉米淀粉 20二代磷酸鈣 50滑石 2膠態(tài)二氧化硅 2填入明膠膠囊中。
實(shí)施例4用于注射的溶液包含1％活性成份的注射溶液的合適配方如下活性成份12毫克氯化鈉 8毫克以無(wú)菌水制成1毫升實(shí)施例5口服液在1毫升混合物中包含2毫克活性成份的1升液態(tài)混合物的合適配方如下克活性成份 2蔗糖 250葡萄糖300山梨醇150橙味香料 10日落黃以純凈水制成總計(jì)1000毫升實(shí)施例6口服液另一種在1毫升混合物中包含20毫克活性成份的1升液態(tài)混合物的合適配方如下克活性成份20黃蓍膠 7甘油50
蔗糖 400羥苯甲酸甲酯 0.5對(duì)羥苯甲酸丙酯0.05黑醋栗香料10可溶性紅顏料 0.02以純凈水制成總計(jì)1000毫升實(shí)施例7口服液另一種在1毫升混合物中包含2毫克活性成份的1升液態(tài)混合物的合適配方如下克活性成份 2蔗糖 400苦橙皮酊 20甜橙皮酊 15以純凈水制成總計(jì)1000毫升實(shí)施例8氣霧劑180克氣霧劑溶液包括克活性成份10油酸5乙醇81純凈水 9四氟乙烷75將15毫升溶液填入氣霧劑鋁罐中，以計(jì)量閥加蓋，以3.0巴清洗(purge)。
實(shí)施例9TDS制劑100克溶液包括克活性成份 10.0乙醇 57.5丙二醇7.5二甲基亞砜5.0羥乙基纖維素 0.4純凈水19.6將1.8毫升溶液置于以粘性背襯鋁箔覆蓋的毛狀織物上。將該體系以將在使用前除去的保護(hù)用襯墊密封。
實(shí)施例10納米顆粒制劑10克聚氰基丙烯酸丁酯納米顆粒包括克活性成份 1.0泊洛沙姆 0.1氰基丙烯酸丁酯8.75甘露醇0.1氯化鈉0.05通過(guò)在作為聚合介質(zhì)的水/0.1N HCl/乙醇的混合物中進(jìn)行乳液聚合而制備聚氰基丙烯酸丁酯納米顆粒。最后將在懸浮液中的納米顆粒于真空下凍干。
因此本發(fā)明化合物可用于治療活動(dòng)物體(尤其是人類(lèi))的寄生蟲(chóng)血癥(如錐蟲(chóng)病)或作為殺錐蟲(chóng)劑。
用本發(fā)明化合物治療活動(dòng)物體的方法以抑制所述疾病進(jìn)展或減輕所述疾病可如先前所述，通過(guò)任何常規(guī)接受的藥學(xué)途徑，采用經(jīng)選擇的減輕希望減輕的特定疾病的有效劑量。
以常見(jiàn)的方式實(shí)施本發(fā)明化合物在制造治療活動(dòng)物體以抑制病情進(jìn)展或減輕所選擇的疾病或病癥的藥物中的用途，特別是用于寄生蟲(chóng)血癥(如錐蟲(chóng)病)的治療或作為殺錐蟲(chóng)劑，包括將有效量的本發(fā)明化合物與可藥用稀釋劑、賦形劑或載體混合，并且所述治療方法、藥物組合物及本發(fā)明化合物在制造藥物中的用途全部與上述和我們先前就相同的1-氨基化合物及代表性的酸加成鹽、對(duì)映體、異構(gòu)體及水合物的USP 6,034,134揭示的內(nèi)容一致，并且其制造方法同樣記載在我們先前就1-氨基-烷基環(huán)己烷化合物的USP及公開(kāi)的WO申請(qǐng)中。
將活性抗錐蟲(chóng)病成份與適合的可藥用賦形劑、稀釋劑或載體混合而制備代表性藥物組合物，包括片劑、膠囊、用于注射的溶液、口服液、氣霧劑、TDS制劑及納米顆粒制劑，以生產(chǎn)用于口服、注射或皮膚使用的藥物，也與上述一致并也與我們就這些1-氨基-烷基環(huán)己烷類(lèi)的美國(guó)專(zhuān)利6,034,134所提供的藥物組合物的實(shí)施例一致。
應(yīng)理解不是將本發(fā)明限制成實(shí)際的操作細(xì)節(jié)或所顯示或說(shuō)明的實(shí)際組合物、方法、步驟或具體實(shí)施方案，因?yàn)槭煜け炯夹g(shù)的人將會(huì)明白顯而易見(jiàn)的修改及同等物，因此本發(fā)明僅由可以合法根據(jù)所附權(quán)利要求書(shū)得出的完整范圍所限制。
權(quán)利要求
1.一種治療活動(dòng)物以抑制病癥進(jìn)展或減輕病癥的方法，所述病癥以抗錐蟲(chóng)病藥劑或殺錐蟲(chóng)劑減輕，其包括給所述活動(dòng)物施用有效量的下式的1-氨基-烷基環(huán)己烷化合物或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、水合物或其可藥用鹽的步驟 其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1或2其中R1至R7獨(dú)立選自氫及C1-6烷基；R8和R9獨(dú)立選自氫及C1-6烷基或一起代表C2-5亞烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中至少R1、R4及R5是C1-6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1至R5是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7之一是乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R5是丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中R6或R7是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中R8和R9一起代表C4或C5亞烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自3，3，5，5-四甲基環(huán)己基甲胺，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基環(huán)己烷(軸向氨基)，3-丙基-1，3，5，5-四甲基環(huán)己胺半水合物(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物～1∶2)，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基環(huán)己烷(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(順式)-丙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-環(huán)己烷，順式-3-乙基-1，反式-3，反式-5-三甲基環(huán)己胺，1，3，3-三甲基-5，5-二丙基環(huán)己胺，1-氨基-1-甲基-3(反式)丙基環(huán)己烷，1-甲基-3-順式-丙基環(huán)己胺，1-氨基-1-甲基-3(反式)乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-5(順式)乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)乙基環(huán)己烷，順式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，反式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基基環(huán)己胺，1-氨基-1-甲基環(huán)己烷，N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，2-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)乙胺，2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)丙基-2-胺，2-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基-1)乙胺半水合物，及任何上述化合物的旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、水合物及可藥用鹽類(lèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物以藥物組合物的形式給藥，該藥物組合物包含所述化合物及一種或多種可藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
10.如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的1-氨基烷基環(huán)己烷包括其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、水合物及可藥用鹽類(lèi)的用途，用于制備治療活動(dòng)物以抑制病癥進(jìn)展或減輕病癥的藥物，所述病癥通過(guò)抗錐蟲(chóng)病藥劑或殺錐蟲(chóng)劑而減輕。
11.如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的1-氨基烷基環(huán)己烷包括其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、水合物及可藥用鹽類(lèi)的用途，用于治療通過(guò)抗錐蟲(chóng)病藥劑或殺錐蟲(chóng)劑而減輕的病癥。
全文摘要
某些1－氨基烷基環(huán)己烷類(lèi)是抗錐蟲(chóng)病藥劑及殺錐蟲(chóng)劑。用于該目的的其藥物組合物及其制備方法，以及用其治療錐蟲(chóng)病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/13GK1461213SQ01815952
公開(kāi)日2003年12月10日 申請(qǐng)日期2001年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月19日
發(fā)明者J·M·凱利, I·凱爾溫什, V·考斯, A·卓根森斯, M·戈?duì)柕?申請(qǐng)人:莫茨藥物股份兩合公司