專(zhuān)利名稱(chēng)：含有胃促胰酶抑制劑作為有效成分的預(yù)防或治療纖維變性的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療與細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙有關(guān)的纖維變性的藥物，預(yù)防或治療與細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙有關(guān)的纖維變性的藥物組合物，和緩解細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙的藥物。
背景技術(shù)：
纖維變性是一種以與細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙有關(guān)的結(jié)締組織蛋白在皮膚和其它器官，如肺、心、肝和腎中過(guò)度沉積為特征的疾病。例如，肝纖維變性是一種以膠原和其它結(jié)締組織蛋白在肝臟中過(guò)程沉積為特征的疾病。導(dǎo)致肝纖維變性的疾病包括各種肝炎、酒精性肝疾病、血吸蟲(chóng)病等。在這些疾病中，結(jié)締組織蛋白逐漸沉積在肝組織中。結(jié)果，發(fā)生肝功能障礙，最終導(dǎo)致肝硬變(肝病雜志(J.Hepatol.)8，115，1989)。另一方面，硬皮病和其它皮膚纖維變性是以膠原和其它結(jié)締組織蛋白在皮膚的表皮過(guò)度沉積為特征的病癥。皮膚纖維變性的起因包括各種皮膚病，如慢性炎癥和慢性自身免疫反應(yīng)，以及各種皮膚損傷，如機(jī)械性損傷和燒傷(風(fēng)濕病學(xué)雜志(J.Rheumatol.)15，202，1988)。再者，肺纖維變性是一種以膠原或其它結(jié)締組織蛋白在肺部過(guò)度沉積為特征的病癥，由化療藥物，如抗腫瘤藥物和抗生素導(dǎo)致的藥物性肺炎(pneumoniamediamentosa)引發(fā)(美國(guó)病理學(xué)雜志(Am.J.Pathol.)259，L159，1990)。
目前對(duì)纖維變性的發(fā)病機(jī)理尚不十分清楚。在正常條件下，成纖維細(xì)胞的增殖和功能受到嚴(yán)格限制。然而，在嚴(yán)重的或持續(xù)的炎癥或組織損傷的病理性條件下，組織修復(fù)機(jī)制過(guò)度運(yùn)轉(zhuǎn)，而控制機(jī)制失效(國(guó)際生物化學(xué)細(xì)胞生物學(xué)雜志(Int.J.Biochem.Cell Biol.)29，79，1997)?；蛟S是由于成纖維細(xì)胞的異常增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的代謝障礙導(dǎo)致結(jié)締組織蛋白過(guò)度產(chǎn)生，由此引發(fā)過(guò)度組織修復(fù)。引發(fā)這種現(xiàn)象的細(xì)胞因子包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF族)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TFG-β)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)等(FASEB J.8，854，1994)。近些年，為尋找抑制這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生或其活性的物質(zhì)進(jìn)行了大量研究，但尚未獲得應(yīng)用于人的抑制劑。此外，為抑制慢性炎癥，也曾用抗炎藥，如甾類(lèi)物質(zhì)治療纖維變性，但據(jù)說(shuō)它們?cè)诏熜Ш透弊饔梅矫娌涣钊耸譂M(mǎn)意。因此，仍需要治療纖維生成的優(yōu)良藥物。
另一方面，胃促胰酶是一種貯藏在肥大細(xì)胞顆粒中的絲氨酸蛋白酶，并廣泛地存在于各自組織，如皮膚、心臟、血管壁、小腸等中(免疫學(xué)和生物學(xué)中的肥大細(xì)胞蛋白酶(Mast cell protease in Immunolgy andBiology；Caughey，G.H.，Ed；Marcel Dekker，Inc.；New York，1995)。已有許多表明胃促胰酶與各種類(lèi)型的纖維變性有關(guān)的發(fā)現(xiàn)的報(bào)道。例如，據(jù)報(bào)道，施用色甘酸鹽(一種肥大細(xì)胞脫粒抑制劑)抑制Tsk(緊皮)小鼠(抑制硬皮病的動(dòng)物模型)的皮膚纖維變性(風(fēng)濕病學(xué)雜志(J.Rheumatol.)14，299，1987)。另外，據(jù)報(bào)道，Tsk小鼠中的胃促胰酶活性增高(日本藥理學(xué)雜志(Jp.J.Pharmacol.)97(sup.I)60P，1998)，并且在博來(lái)霉素引發(fā)的小鼠硬皮病模型中，皮膚纖維變性的嚴(yán)重程度與皮膚肥大細(xì)胞數(shù)量有關(guān)(臨床免疫學(xué)(Clin.Immunol.)92，6，1999)。關(guān)于肺纖維變性，已知在肥大細(xì)胞缺乏的小鼠中，施用博來(lái)霉素不引發(fā)肺纖維變性，由此認(rèn)為肺纖維變性與產(chǎn)生胃促胰酶的肥大細(xì)胞有關(guān)(藥物作用(Agents Actions)39，20，1993)。關(guān)于肝纖維變性，人肝臟中的肥大細(xì)胞數(shù)量隨肝臟的纖維生成而增多(J.Hepatol.26，1042，1997)。甚至在各類(lèi)肝纖維變性模型中也觀察到了類(lèi)似的肥大細(xì)胞增多(肝病學(xué)(Hepatology)23，888，1996；J.Hepatol.29，112，1998)。在大鼠膽汁性肝硬變模型中，在肝臟中觀察到了肥大細(xì)胞脫粒，表明肥大細(xì)胞顆粒成分，如胃促胰酶與纖維變性的致病機(jī)理有關(guān)(Hepatology 23，888，1996)。關(guān)于胃促胰酶與心臟纖維生成的關(guān)系，據(jù)報(bào)道在壓力超載的倉(cāng)鼠心臟中胃促胰酶活性是5倍并觀察到了其中的纖維變性和細(xì)胞凋亡(FEBS lett.406，301，1997)。最近，據(jù)顯示大鼠肥大細(xì)胞的胃促胰酶(RMCP-1)引起來(lái)源于新生大鼠的心肌細(xì)胞凋亡，表明在心衰的發(fā)展過(guò)程中，胃促胰酶在心肌細(xì)胞的細(xì)胞死亡和纖維生成中起著重要作用(循環(huán)(Circulation)100，1443，1999)。另外還報(bào)道，在由快速右心室調(diào)步引發(fā)的心衰中，在纖維生成成為顯著的犬牙后期，胃促胰酶mRNA的表達(dá)增強(qiáng)(Matsumoto等，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)第73屆科學(xué)大學(xué)(73rdScientific Sessions of American Heart Association)，2000年11月，新奧爾良，Abs.2191)。PTCA后再狹窄是一種與纖維變性有關(guān)的心血管疾病。據(jù)報(bào)道，在氣球損傷動(dòng)脈的狗中觀察到肥大細(xì)胞數(shù)量的增加增強(qiáng)胃促胰酶的表達(dá)，并且在該模型中，抑制肥大細(xì)胞脫粒的曲尼司特抑制neointima形成(Circulation 99，1084，1999)。也有報(bào)道，以與在正常小鼠中相同的方式，在肥大細(xì)胞缺乏的小鼠中，博來(lái)霉素也引發(fā)了肺纖維變性(實(shí)驗(yàn)研究(Lab.Invest.)78，1431，1998)。肥大細(xì)胞或胃促胰酶在各類(lèi)纖維變性中的作用仍有許多不清楚之處。
已有表明胃促胰酶在纖維變性中作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)。例如，據(jù)報(bào)道，在培養(yǎng)基中，胃促胰酶促進(jìn)TGF-β的產(chǎn)生，TGF-β是纖維生成的主要細(xì)胞因子(生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)270，4689，1995)。另外，還報(bào)道胃促胰酶在體外作用于膠原前體-前膠原，促進(jìn)膠原纖維形成(J.Biol.Chem.272，7127，1997)以及胃促胰酶激活前膠原酶(Biochem.J.305，301，1995)。
目前，對(duì)可抑制動(dòng)物模型中胃促胰酶活性的物質(zhì)進(jìn)行了廣泛的研究，旨在闡明胃促胰酶在機(jī)體中的作用。
已經(jīng)報(bào)道了一些胃促胰酶抑制劑，例如低分子量胃促胰酶抑制劑，如教科書(shū)中給出的(蛋白酶抑制劑(Protease Inhibitors)；Barrett等編著，Eds；Elssevier Science B.V.；Amsterdam，1996)；報(bào)道為肽類(lèi)抑制劑的α-酮酸衍生物(WO 93-25574，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，1995，92，6738)；α，α-二氟-β-酮酸衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))9-124691)；三肽抑制劑(WO 93-03625)；磷酸衍生物(Oleksyszyn等，生物化學(xué)(Biochemistry)30，485，1991)；肽類(lèi)抑制劑，如三氟甲基酮衍生物(WO 96-33974，日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))10-53579)和乙酰胺衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))10-7661，日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))10-53579，日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))11-246437，WO 99-41277，WO98-18794，WO96-39373)；非肽類(lèi)抑制劑，如三嗪衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))8-208654和日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))10-245384)；苯酚酯衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))10-87567)；頭孢烯衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))10-87493)；異噁唑衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))11-1479)；咪唑烷衍生物(WO96-04248)；乙內(nèi)酰脲衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))9-31061)；喹唑啉衍生物(WO97-11941)等，但仍沒(méi)有確立用抑制胃促胰酶活性為治療策略的令人滿(mǎn)意的藥物或治療方法。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明的目的是提供一種預(yù)防或治療皮膚或各種器官的纖維變性的無(wú)副作用的安全性藥物，所述藥物抑制該疾病的發(fā)展，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)展并改善患者生活質(zhì)量。
為達(dá)到發(fā)明目的，本發(fā)明者通過(guò)深入研究，注意到皮下纖維層肥大與結(jié)締組織蛋白的代謝障礙有關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃促胰酶抑制劑緩解膠原代謝障礙并抑制皮下纖維層的增厚，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供一種預(yù)防或治療與細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙有關(guān)的纖維變性的藥物，它含有胃促胰酶抑制劑作為有效成分。
本發(fā)明提供一種預(yù)防或治療與細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙有關(guān)的纖維變性的藥物組合物，它含有緩解細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙量的胃促胰酶抑制劑和可藥用賦形劑。
本發(fā)明還提供一種緩解細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙的藥物，它含有胃促胰酶抑制劑作為有效成分。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明附
圖1顯示實(shí)施例2中胃促胰酶抑制劑(化合物18)對(duì)小鼠各種組織中的胃促胰酶活性的作用圖。
附圖2顯示實(shí)施例3中對(duì)Tsk小鼠皮膚膠原含量(羥基脯氨酸含量)的測(cè)定結(jié)果。
附圖3顯示實(shí)施例3中對(duì)Tsk小鼠皮下纖維層厚度的測(cè)定結(jié)果。
附圖4顯示實(shí)施例3中對(duì)Tsk小鼠皮膚中肥大細(xì)胞密度的測(cè)定結(jié)果。
附圖5顯示實(shí)施例3中對(duì)Tsk小鼠皮膚中胃促胰酶活性的測(cè)定結(jié)果。
附圖6顯示實(shí)施例3中對(duì)Tsk小鼠皮膚中胃促胰酶mRNA的測(cè)定結(jié)果。
附圖7顯示實(shí)施例4中對(duì)Tsk小鼠皮下纖維層厚度的測(cè)定結(jié)果。
附圖8顯示實(shí)施例4中對(duì)Tsk小鼠皮膚中胃促胰酶活性的測(cè)定結(jié)果。
附圖9顯示在博來(lái)霉素誘發(fā)的小鼠肺纖維變性模型的肺部中皮膚膠原含量(羥基脯氨酸含量)的變化圖。*和**表示當(dāng)與對(duì)照組(施用博來(lái)霉素的量為0)比較時(shí)，確定顯著性差異的P值(Dunnett檢驗(yàn))分別小于0.05和0.01。
附圖10顯示博來(lái)霉素誘發(fā)的小鼠肺中胃促胰酶活性的測(cè)定結(jié)果。*表示當(dāng)與正常小鼠比較時(shí)，確定顯著性差異的P值(學(xué)生t檢驗(yàn))小于0.05。
附圖11顯示胃促胰酶抑制劑對(duì)博來(lái)霉素誘發(fā)的小鼠肺纖維變性模型的肺中皮膚膠原含量(羥基脯氨酸含量)的影響。#表示當(dāng)與鹽水施用組相比時(shí)，確定顯著性差異的P值(學(xué)生t檢驗(yàn))小于0.01；*表示當(dāng)與HPC/鹽水施用組比較時(shí)，確定顯著性差異的P值(Dunnett檢驗(yàn))小于0.05。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式在本說(shuō)明書(shū)中，與細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙有關(guān)的纖維變性包括由于細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙的發(fā)生而引發(fā)的疾病，其癥狀因細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙的發(fā)生而加劇的疾病，和其治愈因細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙的發(fā)生而延遲的疾病。例如，這些疾病包括硬皮病、肺纖維變性、良性前列腺肥大、心肌梗塞后心肌纖維生成、心肌纖維變性、骨骼肌纖維變性、術(shù)后粘連、肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩、硬變、肝纖維變性、腎纖維變性、纖維性血管病及糖尿病并發(fā)癥，如由于纖維性微脈管炎導(dǎo)致的視網(wǎng)膜炎、神經(jīng)官能癥、腎病和外周動(dòng)脈炎或者與這些有關(guān)的病癥。
通過(guò)本領(lǐng)域普通專(zhuān)業(yè)人員可使用的方法，選擇能夠表現(xiàn)出抑制胃促胰酶活性作用的物質(zhì)作為本發(fā)明的胃促胰酶抑制劑。作為選擇方法，可提及例如后面描述的實(shí)施例1的方法。以此方式獲得的化合物包括以前已經(jīng)報(bào)道作為胃促胰酶抑制劑的已知化合物，例如低分子量胃促胰酶抑制劑，如教科書(shū)中給出的(Protease Inhibitors；Barrett等編著；Elssevier Science B.V.；Amsterdam，1996)；報(bào)道為膚類(lèi)抑制劑的α-酮酸衍生物(WO 93-25574，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，6738)；α，α-二氟-β-酮酸衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))9-124691)；三肽抑制劑(WO 93-03625)；磷酸衍生物(Oleksyszyn等，生物化學(xué)(Biochemistry)30，485，1991)；肽樣抑制劑，如三氟甲基酮衍生物(WO 96-33974，日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))10-53579)和乙酰胺衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))10-7661，日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))10-53579，日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))11-246437，WO 99-41277，WO98-18794，WO96-39373)；非肽類(lèi)抑制劑，如三嗪衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))8-208654和日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))10-245384)；苯酚酯衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))10-87567)；頭孢烯衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))10-87493)；異噁唑衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))11-1479)；咪唑烷衍生物(WO96-04248)；乙內(nèi)酰脲衍生物(日本未審專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi))9-31061)；喹唑啉衍生物(WO97-11941)等，但是作為優(yōu)選胃促胰酶抑制劑的代表性實(shí)例，可提及下式I化合物及其可藥用鹽。 其中，A環(huán)表示芳基；R1表示羥基、氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、可被羧酸基取代的C7-C10低級(jí)芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基或者可被羧酸基取代的C2-C4鏈烯基；R2和R3可以相同或不同，并且表示氫原子、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基、鹵原子、羥基、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸?；陌被⒖杀霍人峄〈腃1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺酰化的氨基，或者羧酸基，或者當(dāng)A環(huán)是苯環(huán)時(shí)，R1和R2可與該取代的苯環(huán)一起形成可被羧基取代的稠合雜環(huán)，其中環(huán)中的碳原子可形成羰基并且R3定義如上；并且X表示氫原子、C1-C4低級(jí)烷基、C1-C4低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、氨基或硝基。
在通式(I)中，A環(huán)表示的芳基的優(yōu)選實(shí)例是苯環(huán)和萘環(huán)。
R1表示的可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基和可被羧酸基取代的C7-C12低級(jí)芳烷基氨基的優(yōu)選實(shí)例是甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、羧甲基氨基、羧乙基氨基、羧丙基氨基、羧丁基氨基、芐氨基、苯乙氨基、苯丙基氨基、苯丁基氨基、羧基芐氨基、羧基苯乙氨基、羧基苯丙基氨基、羧基苯丁基氨基等。
R1表示的可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸?；陌被涂杀霍人峄〈碾s芳環(huán)羧酸酰化的氨基的優(yōu)選實(shí)例是甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、吡啶甲酰氨基、吡咯甲酰氨基、羧基乙酰氨基、羧基丙酰氨基、羧基丁酰氨基、羧基苯甲酰氨基、羧基萘甲酰氨基、羧基吡啶甲酰氨基、羧基吡咯甲酰氨基等。
R1表示的可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺?；陌被涂杀霍人峄〈碾s芳環(huán)磺酸磺酰化的氨基的優(yōu)選實(shí)例是甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、吡咯磺酰氨基、羧基甲磺酰氨基、羧基乙磺酰氨基、羧基丙磺酰氨基、羧基丁磺酰氨基、羧基苯磺酰氨基、羧基萘磺酰氨基、羧基吡啶磺酰氨基、羧基吡咯磺酰氨基等。
R1表示的可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基的優(yōu)選實(shí)例是乙酸基、丙酸基、丁酸基、戊酸基等。
R1表示的可被羧酸基取代的C2-C4鏈烯基的優(yōu)選實(shí)例是丙烯酸基、巴豆酸基等。
R2或R3表示的未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基的優(yōu)選實(shí)例是直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基和正丁基；以及支鏈烷基，如異丙基、仲丁基和叔丁基。
C1-C4低級(jí)烷基的取代基的優(yōu)選實(shí)例是羧酸基；鹵原子，如氟原子和氯原子；C1-C4低級(jí)烷氧基；氨基；甲氨基；二甲氨基、羧甲基氨基、羧乙基氨基等。
R2或R3表示的鹵原子的優(yōu)選實(shí)例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
R2或R3表示的C1-C4低級(jí)烷氧基的優(yōu)選實(shí)例是直鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基；以及支鏈烷氧基，如異丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
R2或R3表示的未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基的優(yōu)選實(shí)例是甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等。
C1-C4低級(jí)烷基氨基的取代基的優(yōu)選實(shí)例是羧酸基；鹵原子，如氟原子和氯原子；C1-C4低級(jí)烷氧基等。
R2或R3表示的未取代的或取代的C7-C12低級(jí)芳烷基氨基的優(yōu)選實(shí)例是芐氨基、苯乙氨基、苯丙基氨基、苯丁基氨基等。
芳烷基氨基的取代基的優(yōu)選實(shí)例是羧酸基；鹵原子，如氟原子和氯原子；C1-C4低級(jí)烷氧基等。
R2或R3表示的可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸?；陌被涂杀霍人峄〈碾s芳環(huán)羧酸?；陌被膬?yōu)選實(shí)例是甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、吡啶甲酰氨基、吡咯甲酰氨基、羧基乙酰氨基、羧基丙酰氨基、羧基丁酰氨基、羧基苯甲酰氨基、羧基萘甲酰氨基、羧基吡啶甲酰氨基、羧基吡咯甲酰氨基等。
R2或R3表示的可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺?；陌被涂杀霍人峄〈碾s芳環(huán)磺酸磺?；陌被膬?yōu)選實(shí)例是甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、吡咯磺酰氨基、羧基甲磺酰氨基、羧基乙磺酰氨基、羧基丙磺酰氨基、羧基苯磺酰氨基、羧基萘磺酰氨基、羧基吡啶磺酰氨基、羧基吡咯磺酰氨基等。
當(dāng)A環(huán)是苯環(huán)時(shí)，R1和R2與該取代的苯環(huán)一起形成的可被羧酸基取代的稠合雜環(huán)(其中環(huán)中的碳原子可形成羰基)的優(yōu)選實(shí)例是四氫喹啉環(huán)和苯并噁嗪環(huán)，如四氫喹啉、苯并噁嗪、喹喔啉、苯并二噁烷、羧基四氫喹啉、羧基苯并噁嗪、羧基喹喔啉、羧基苯并二噁烷等。
X表示的C1-C4低級(jí)烷基的優(yōu)選實(shí)例是直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基和正丁基；以及支鏈烷基，如異丙基、仲丁基和叔丁基。
X表示的C1-C4低級(jí)烷氧基的優(yōu)選實(shí)例是直鏈烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基；以及支鏈烷基，如異丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
X表示的鹵原子的優(yōu)選實(shí)例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
此外，可藥用的實(shí)例是酸鹽，如鹽酸鹽、甲磺酸鹽和三氟乙酸鹽；及堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽。
本發(fā)明的式(I)的喹唑啉衍生物可，例如通過(guò)下列(A)和(B)的合成方法合成。
合成方法(A)采用，例如JP-A-6-199839中描述的方法，使式(I-1)的化合物 其中A環(huán)定義如上并且R1’、R2’和R3’分別表示R1、R2和R3，它們可被保護(hù)基保護(hù)，并且R1、R2和R3定義如上與式(I-2)的鄰氨基苯甲酸衍生物反應(yīng) 其中X’表示X，該基團(tuán)可被保護(hù)基保護(hù)，并且X定義如上獲得式(I-3)的磺酰脲衍生物 其中A、R1’、R2’、R3’和X’定義如上，然后使用縮合試劑，例如1，1’-羰基二咪唑(下文稱(chēng)之為CDI)，獲得喹唑啉環(huán)，如果需要，脫去R1、R2、R3和X的保護(hù)基。
在該反應(yīng)中，當(dāng)R1、R2或R3表示含羥基、氨基或羧基的基團(tuán)時(shí)，R1、R2或R3可任選地用保護(hù)基保護(hù)，所述保護(hù)基是，例如芐氧羰基、叔丁氧羰基、芐基、烯丙基、叔丁基等。當(dāng)X表示羥基或氨基時(shí)，X可任選地用保護(hù)基保護(hù)，所述保護(hù)基是，例如芐氧羰基、叔丁氧羰基、芐基、烯丙基、叔丁基等。
用于該反應(yīng)的式(I-1)化合物包括市售的或已知化合物或者可采用已知方法合成的化合物。例如，可使用按照歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)0269141中描述的合成方法，用氯磺酰異氰酸酯，由相應(yīng)的磺酰胺衍生物合成的化合物。例如，可使用3-烯丙氧羰基-甲基苯磺?；惽杷狨ァ?-烯丙氧羰基-甲基苯磺?；惽杷狨ズ?-烯丙氧基苯磺酰基異氰酸酯等。
用于該反應(yīng)的式(I-2)的鄰苯甲酸衍生物可使用市售的或已知化合物或者通過(guò)已知方法合成的化合物。例如，可使用4-氯鄰氨基苯甲酸、4-甲氧基鄰氨基苯甲酸、5-氯鄰氨基苯甲酸、4-羥基鄰氨基苯甲酸等。
由式(I-3)的磺酰脲衍生物獲得喹唑啉環(huán)的反應(yīng)可在質(zhì)子惰性的溶劑中于-50-50℃，優(yōu)選在-20℃-室溫下進(jìn)行，溶劑是，例如醚類(lèi)溶劑，如四氫呋喃和二噁烷；含鹵原子的溶劑，如二氯甲烷；或者二甲基甲酰胺等。此外，對(duì)于該環(huán)合反應(yīng)，可使用常規(guī)的縮合試劑，包括，例如CDI、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)及類(lèi)似的碳二亞胺化合物；混合酸酐等。脫保護(hù)反應(yīng)可用常規(guī)方法進(jìn)行，如用酸或堿水解，還原或氧化等。
合成方法(B)使其中A環(huán)、R1’、R2’和R3’定義如上的式(I-4)化合物 與式(I-5)的鄰氨基苯甲酸衍生物縮合 其中X’定義如上，Ph表示苯基，并且R4表示羧基的保護(hù)基，羧基是可通過(guò)水解或氫解被釋放出的特定基團(tuán)，例如甲基、乙基或芐基，使用，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(下文稱(chēng)之為DBU)形成式(I-6)的磺酰脲衍生物 其中A環(huán)、R1’、R2’、R3’、R4’和X’定義如上，然后用堿水解或氫解得到式(I-3)的相應(yīng)羧酸，再得到喹唑啉環(huán)并任選地以與合成方法(A)中相同的方法，脫去R1、R2、R3和X的保護(hù)基。在該反應(yīng)中，當(dāng)R1、R2、R3表示含羥基、氨基或羧基的基團(tuán)時(shí)，R1、R2或R3可任選地用保護(hù)基，例如芐氧羰基、叔丁氧羰基、芐基、烯丙基、叔丁基等保護(hù)。當(dāng)X表示羥基或氨基時(shí)，X可任選地用保護(hù)基，例如芐氧羰基、叔丁氧羰基、芐基、烯丙基、叔丁基等保護(hù)。
作為用于該反應(yīng)的式(I-4)化合物，可使用市售的或已知化合物或者通過(guò)已知方法合成的化合物。例如，可使用3-羥基苯磺酰胺，2-氨基苯磺酰胺，3-氨基苯磺酰胺，4-氨基苯磺酰胺，(±)-2-(4-氨基磺?；交?丁酸，3-芐氧羰基氨基-4-氯苯磺酰胺，4-芐氧羰基氨基-3-氯苯磺酰胺，4-氨基-3，5-二氯苯磺酰胺，3-芐氧羰基氨基-4-甲基苯磺酰胺，4-叔丁氧羰基-3-羥基苯磺酰胺，3-芐氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺，4-叔丁氧羰基-3-羥基苯磺酰胺，3-叔丁氧羰基-4-羥基苯磺酰胺，3-乙酰胺-4-甲氧基苯磺酰胺，3-(3-氨基磺?；?苯基丙烯酸叔丁基酯，3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺，4-甲氧基-3-甲基磺酰氨基苯磺酰胺，3-羧基-4-羥基-2-萘磺酰胺，4-芐氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基苯磺酰胺，(±)-3-叔丁氧羰基-2-氧代-1H，3H-喹啉-7-磺酰胺，(±)-2-叔丁氧羰基-3-氧代-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰胺等。
作為用于該反應(yīng)的式(I-5)鄰氨基苯甲酸，可使用市售的或已知化合物或者通過(guò)已知方法合成的化合物。例如，可使用4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯，4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，5-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯，5-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，4-甲氧基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，4-甲氧基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯，4-甲氧基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，4-羥基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，4-羥基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯，4-羥基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯等。
獲得式(I-4)化合物和式(I-5)的鄰氨基苯甲酸衍生物縮合得到式(I-6)的磺酰脲衍生物的反應(yīng)可用質(zhì)子惰性溶劑在-50-50℃，優(yōu)選-20-室溫下進(jìn)行，所述溶劑是，例如醚類(lèi)溶劑，如四氫呋喃或二噁烷；含鹵溶劑，如二氯甲烷；或者二甲基甲酰胺等。此外，作為該縮合反應(yīng)可使用的有機(jī)強(qiáng)堿，可使用例如DBU；無(wú)機(jī)堿是，例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉；或者金屬堿，如氫化鈉。
對(duì)于在堿水解或氫解由此得到的式(I-6)的磺酰脲衍生物獲得式(I-3)磺酰脲衍生物的反應(yīng)，可采用用于酯的常規(guī)水解條件和氫化條件。
注意到上述反應(yīng)可在被保護(hù)的官能團(tuán)不參與反應(yīng)的情況下進(jìn)行。依據(jù)保護(hù)基的類(lèi)型，可通過(guò)化學(xué)還原或者其它常規(guī)脫保護(hù)反應(yīng)脫除保護(hù)。例如，當(dāng)保護(hù)基是叔丁基時(shí)或者叔丁氧羰基時(shí)，可使用三氟乙酸；當(dāng)保護(hù)基是烯丙基時(shí)，可使用鈀催化劑，如四(三苯基膦)鈀(O)。
其中R1表示被可被羧酸取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被豢杀霍人崛〈姆辑h(huán)羧酸?；陌被?，和被可被羧酸取代的雜芳環(huán)羧酸?；陌被氖?I)化合物可使用常規(guī)方法，由其中R1表示氨基的式(I)化合物通過(guò)用羧酸、酰氯、酸酐?；玫健?br>
其中R1表示被可被羧酸取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被?，被可被羧酸取代的芳環(huán)磺酸磺酰化的氨基和可被羧酸取代的雜芳環(huán)磺酸磺?；陌被氖?I)化合物可采用常規(guī)方法，由其中R1表示氨基的式(I)化合物通過(guò)用磺酸或磺酰氯磺酰化得到。
按照上述方法獲得的產(chǎn)物可通過(guò)例如重結(jié)晶或柱色譜方法純化。
如果需要，通過(guò)上述方法獲得的式(I)化合物可通過(guò)使其與各種類(lèi)型的酸或堿反應(yīng)轉(zhuǎn)化為鹽?？捎糜趯⑹?I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽的酸可提及，例如無(wú)機(jī)酸，如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；以及有機(jī)酸，如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、乙酸、己二酸、棕櫚酸和鞣酸?？捎糜趯⑹?I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽的堿可提及，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀。
此外，本發(fā)明的式(I)化合物包括含不對(duì)稱(chēng)中心的那些化合物。外消旋混合物可通過(guò)一種或多種方法分離，由此獲得旋光活性單體?？墒褂玫姆椒ò?，例如(1)使用旋光活性柱的分離方法。
(2)通過(guò)旋光活性酸或堿轉(zhuǎn)化為鹽，然后重結(jié)晶的分離方法。
(3)(1)和(2)的結(jié)合分離方法。
可按照下面實(shí)施例4或7的方法評(píng)價(jià)這些化合物改善(疾病)異常加重的作用。
為使用本發(fā)明的有效成分作為預(yù)防或治療與細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙有關(guān)的纖維變性的藥物，作為預(yù)防或治療與細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙有關(guān)的纖維變性的藥物組合物，和緩解細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙的藥物，可將一種或多種本發(fā)明化合物混合形成適于按照常規(guī)方法給藥的形式?？诜苿┬问降膶?shí)例包括膠囊、片劑、顆粒、細(xì)顆粒、糖漿、干糖漿和其它制劑；非口服給藥制劑的實(shí)例包括注射劑和栓劑，如直腸栓劑和陰道栓劑；經(jīng)鼻制劑，例如噴霧劑和軟膏；及透皮制劑，如透皮吸收帶劑。
本發(fā)明化合物的臨床劑量可根據(jù)疾病癥狀、嚴(yán)重程度、年齡、存在的并發(fā)癥等變化，以及根據(jù)制劑形式變化。在口服給藥的情況下，有效成分的成人劑量一般為1-1000mg天。在非口服給藥的情況下，施用1/10-1/2口服劑量的量足以。這些劑量范圍可根據(jù)患者的年齡、癥狀等進(jìn)行適宜調(diào)整。
在本發(fā)明中，胃促胰酶抑制劑可不與其它有效成分混合而單獨(dú)給藥，但考慮到有關(guān)疾病、癥狀、并發(fā)癥等，也可施用含有其它有效成分的藥物制劑。此外，也可與其它有效成分聯(lián)合。對(duì)其它有效成分的用量沒(méi)有特別限制，但應(yīng)考慮其單獨(dú)產(chǎn)生作用的最低量、產(chǎn)生的副作用等來(lái)確定。
在治療中，包括僅含胃促胰酶抑制劑作為活性成分的制劑以及還含有其它有效成分的制劑聯(lián)合治療的制劑形式和方法宜由醫(yī)師按照患者的年齡、癥狀等選擇。
本發(fā)明化合物的毒性較低。給5周齡雄性小鼠口服給藥后24小時(shí)時(shí)的急性毒性值LD50為1g/kg或更高。
實(shí)施例通過(guò)下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但無(wú)需贅述，本發(fā)明的范圍不限于這些實(shí)施例。
為證明胃促胰酶抑制劑對(duì)纖維變性的有用性，下面提供了用Tsk小鼠作為硬皮病小鼠模型，以及用博來(lái)霉素誘發(fā)的小鼠肺纖維變性作為纖維變性模型得到的試驗(yàn)結(jié)果。
制備實(shí)施例17-氯-3-(3-羥基苯磺?；?-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物1)的合成按照合成方法(B)，將938mg(5.42mmol)3-羥基苯磺酰胺溶于40ml四氫呋喃中，然后滴加892μl(5.96mmol)1，8-氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(下文稱(chēng)之為DBU)。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加入1.66g(5.42mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯并將該混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將過(guò)量水到入該反應(yīng)溶液中，然后用鹽酸使該混合物呈酸性并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。如此獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(0-5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到1.32g(產(chǎn)率59％)的4-氯-2-{[(3-羥基苯磺酰氨基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)3.91(3H，s)，7.02(1H，m)，7.09(1H，m)，7.34(1H，t)，7.57(2H，m)，7.89(1H，d)，8.38(1H，d)，10.94(1H，s).接下來(lái)，將如此獲得的1.23g(3.2mmol)該化合物溶于20ml甲醇，然后滴加10ml 2N氫氧化鈉水溶液。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌15分鐘，然后加入過(guò)量的水并用鹽酸使該混合物呈酸性。然后攪拌，產(chǎn)生結(jié)晶沉淀，然后過(guò)濾并干燥得到羧酸。將如此獲得的產(chǎn)物溶于50ml四氫呋喃中，在冰冷卻下加入434mg(2.68mmol)CDI并將該混合物攪拌30分鐘。該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟惋柡望}水洗滌，經(jīng)無(wú)色硫酸鎂干燥，然后濃縮得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到230mg(2步產(chǎn)率為20％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.12(2H，s)，7.24(1H，d)，7.48(1H，t)，7.58(2H，s)，7.85(1H，d)，10.28(1H，s)，11.63(1H，s).
制備實(shí)施例23-(2-氨基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物2)的合成以與制備實(shí)施例1相同的方式處理2.7g(15.7mmol)2-氨基苯磺酰胺和4.8g(15.7mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到3.2g(3步產(chǎn)率為58％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.46(2H，s)，6.65(1H，t)，6.81(1H，d)，7.12(1H，s)，7.23(1H，d)，7.34(1H，t)，7.76(1H，d)，7.86(1H，d).
制備實(shí)施例37-氯-3-(2-甲磺酰氨基苯磺酰基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物3)的合成將22mg(0.06mmol)化合物2溶于200μl1吡啶，滴加1.6μl(0.15mmol)甲磺酰氯，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。往該反應(yīng)溶液中加入過(guò)量水，該混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用1N鹽酸水溶液和飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)乙醚結(jié)晶，得到16mg(0.04mmol)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.61(3H，s)，7.10(1H，d)，7.20(1H，d)，7.74(1H，d)，7.82-7.90(4H，m)，8.34(1H，d)，11.70(1H，s).
制備實(shí)施例43-(4-氨基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物4)的合成以與制備實(shí)施例1相同的方式處理2.7g(15.7mmol)4-氨基苯磺酰胺和4.8g(15.7mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到7.9g(產(chǎn)率94％)2-{[(4-氨基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)3.59(3H，s)，5.37(2H，s)，6.45(2H，d)，6.83(1H，dd)，7.41(2H，d)，7.81(1H，d)，8.66(1H，d)，9.64(1H，s).
然后，以相同方式，由所得的7.9g(14.8mmol)磺酰脲產(chǎn)物，獲得4.3g(2步產(chǎn)率83％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.39(2H，s)，6.63(2H，d)，7.09(1H，s)，7.22(1H，d)，7.76(2H，d)，7.83(1H，d)，11.51(1H，s).
制備實(shí)施例53-(3-羧甲基-苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物5)的合成按照合成方法(A)，將3.27g(11.6mmol)3-烯丙氧羰基甲基苯磺?；惽杷狨ト苡?00ml無(wú)水THF中，然后加入1.98g(11.5mmol)4-氯鄰氨基苯甲酸并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)溶液用冰水冷卻后，加入1.87g(11.5mmol)CDI并將所得混合物在并冷卻下攪拌30分鐘。將過(guò)量水加到反應(yīng)溶液中，然后用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機(jī)層洗滌，干燥并用少量乙酸乙酯使其結(jié)晶，得到2.0g(產(chǎn)率40％)3-(3-烯丙基氧羰基-苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。如此獲得的烯丙基產(chǎn)物溶于100ml甲酸-THF(1∶9)混合物中，加入700mg三苯基膦。使反應(yīng)器避光并保持在氮?dú)夥障?，然加?00mg四(三苯基膦)鈀(O)并將所得混合物在室溫避光條件下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液真空濃縮，所得固體用二氯甲烷洗滌，得到1.47g(產(chǎn)率81％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.76(2H，s)，7.13(1H，s)，7.24(1H，d)，7.61-7.69(2H，m)，7.86(1H，d)，8.05(2H，s)，12.50(1H，br).
制備實(shí)施例63-(4-羧甲基-苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物6)的合成以與實(shí)施例5相同的方式處理1.10g(3.95mmol)4-烯丙氧羰基甲基-苯磺?；惽杷狨ズ?78mg(3.95mmol)4-氯鄰氨基苯甲酸，獲得657mg(產(chǎn)率38％)3-(4-烯丙氧羰基苯磺?；?-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。以相同方式處理538mg(1.24mmol)該化合物，得到342mg(產(chǎn)率70％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.75(2H，s)，7.13(1H，s)，7.23(1H，d)，7.61-7.69(2H，m)，7.86(1H，d)，8.05(2H，s)，12.07(2H，br).
制備實(shí)施例7(±)-2-{4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉-3-基)磺?；鵠苯基}丁酸(化合物7)的合成以與制備實(shí)施例1相同的方式處理1.02g(3.41mmol)(±)-2-4-氨基磺?；交?丁酸叔丁基酯和1.04g(3.41mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到1.46g(產(chǎn)率84％)1-[({4-[1-(叔丁氧羰基)丙基]苯磺酰氨基}羰基)氨基]-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)0.89(3H，t)，1.38(9H，s)，1.69-1.76(1H，m)，2.03-2.10(1H，m)，3.42(1H，t)，3.94(3H，s)，7.04(1H，d)，7.47(2H，d)，7.93(1H，d)，8.01(2H，d)，8.45(1H，br)，11.04(1H，br).
接下來(lái)，用4.3ml(8.6mmol)2N氫氧化鈉水溶液類(lèi)似地形成1.43g羧酸，再用463mg(2.86mmol)CDI得到970mg(2步產(chǎn)率71％)(±)-2-{4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉-3-基)磺?；鵠苯}丁酸叔丁基酯。
將如此獲得的叔丁基酯溶于5ml二氯甲烷中，然后加入5ml三氟乙酸并將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將該反應(yīng)溶液真空濃縮并將所得粗產(chǎn)物用少量乙醚洗滌，得到820mg(產(chǎn)率96％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)0.84(3H，t)，1.67-1.75(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，3.62(1H，t)，7.11(1H，s)，7.24(1H，d)，7.61(2H，d)，7.86(1H，d)，8.13(2H，d)，11.62(1H，s).
制備實(shí)施例83-(3-氨基-4-氯苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物8)的合成以與制備實(shí)施例1相同的方式處理1.0g(2.93mmol)3-芐氧羰基氨基-4-氯苯磺酰胺和1.18g(2.93mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到1.43g(產(chǎn)率78％)2-{[(3-芐氧羰基氨基-4-氯苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)5.19(2H，s)，5.36(2H，s)，7.21(1H，dd)，7.34-7.48(10H，m)，7.72-7.76(2H，m)，7.97(1H，d)，8.25(1H，d)，8.30(1H，d)，9.53(1H，s)，10.30(1H，s).
將1.38g(2.20mmol)該化合物溶于50ml THF中，然后加入200mg鈀-碳(10％)并將該混合物在氫氣流下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濾過(guò)硅藻土以除去鈀-碳，然后真空濃縮濾液，得到羧酸。將如此獲得的產(chǎn)物懸浮于50ml THF中，然后在冰冷卻下加入356mg(2.20mmol)CDI并以與制備實(shí)施例1相同的方式處理該所得混合物，獲得560mg(2步產(chǎn)率66％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.00(2H，s)，7.12(1H，s)，7.26(2H，t)，7.48(1H，d)，7.66(1H，s)，7.86(1H，d)，11.76(1H，br).
制備實(shí)施例93-(4-氨基-3，5-二氯苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物9)的合成以與制備實(shí)施例1相同的方式處理1.06g(4.40mmol)4-氨基-3，5-二氯苯磺酰胺和1.34g(4.40mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到905mg(產(chǎn)率44％)2-{[(4-氨基-3，5-二氯苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)3.87(3H，s)，6.59(2H，br)，7.22(1H，dd)，7.72(2H，s)，7.93(1H，d)，8.24(1H，d)，10.17(1H，s).
然后，以相同方式處理905mg(2.0mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到660mg(2步產(chǎn)率82％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.80(2H，s)，7.12(1H，s)，7.24(1H，d)，7.86(1H，d)，7.92(2H，s)，11.63(1H，br).
制備實(shí)施例103-(3-氨基-4-甲基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物10)的合成以與制備實(shí)施例8相同的方式處理960mg(3.00mmol)3-芐氧羰基氨基-4-甲基苯磺酰胺和1.14g(3.00mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到1.14g(產(chǎn)率62％)2-{[(3-芐氧羰基氨基-4-甲基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)2.30(3H，s)，5.17(2H，s)，5.36(2H，s)，7.20(1H，dd)，7.33-7.48(11H，m)，7.63(1H，d)，7.97(1H，d)，8.11(1H，s)，8.25(1H，s)，9.27(1H，s)，10.30(1H，s)，12.20(1H，br).
然后，以相同方式處理1.14g(1.87mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到190mg(2步產(chǎn)率27％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)， PMR(δppm，DMSO-d6)2.12(3H，s)，5.47(2H，s)，7.12(1H，s)，7.16-7.25(3H，m)，7.38(1H，s)，7.85(1H，d)，11.58(1H，s).
制備實(shí)施例113-[(3-羧甲基氨基苯基)磺?；鵠-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物11)的合成以與制備實(shí)施例7相同的方式處理1.62g(5.65mmol)3-叔丁氧羰基甲氨基苯磺酰胺和1.73g(5.65mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到209mg(4步產(chǎn)率9％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)， PMR(δppm，DMSO-d6)3.86(2H，s)，6.88(1H，s)，7.12(1H，s)，7.24(1H，d)，7.30-7.38(3H，m)，7.86(1H，d)，11.61(1H，br).
制備實(shí)施例123-(3-氨基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物12)的合成以與制備實(shí)施例7相同的方式處理3.5g(12.9mmol)3-叔丁氧羰基氨基苯磺酰胺和3.9g(12.8mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到2.2g(4步產(chǎn)率49％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)5.72(2H，s)，6.87(1H，d)，7.12(1H，s)，7.23-7.27(2H，m)，7.33(1H，s)，7.86(1H，d)，11.61(1H，s).
制備實(shí)施例132-{3-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠苯氨基羰基}丙酸(化合物13)的合成將100mg(0.28mmol)化合物12溶于5ml THF中，加入100mg(1.0mmol)琥珀酸酐并將所得混合物加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)溶液真空濃縮，如此獲得的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶，得到120mg(產(chǎn)率96％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)187-188℃，PMR(δppm，DMSO-d6)2.54(2H，d)，2.59(2H，d)，7.12(1H，s)，7.24(1H，d)，7.59(1H，t)，7.80(1H，d)，7.86(1H，d)，7.96(1H，d)，8.41(1H，s)，10.40(1H，s)，11.63(1H，br)，12.10(1H，br).
制備實(shí)施例143-{3-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠苯基}丙烯酸(化合物14)的合成以與制備實(shí)施例7相同的方式處理1.54g(5.44mmol)3-(3-氨基磺?；?苯基丙烯酸叔丁基酯和1.66g(5.44mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到2.18g(產(chǎn)率81％)2-({[3-(3-叔丁氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯磺酰氨基]羰基}氨基)-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)1.53(9H，s)，3.95(3H，s)，6.46(1H，d)，7.05(1H，d)，7.55(1H，m)，7.57(1H，d)，7.72(1H，m)，7.93(1H，m)，8.04(1H，m)，8.27(1H，s)，8.46(1H，d)，11.05(1H，br).
然后，以相同方式處理2.18g(4.4mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到698mg(3步產(chǎn)率37％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)， PMR(δppm，DMSO-d6)6.65(1H，d)，7.12(1H，s)，7.25(1H，d)，7.69(1H，d)，7.72(1H，t)，7.87(1H，d)，8.12(2H，q)，8.37(1H，s)，11.64(1H，s).
制備實(shí)施例154-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水楊酸(化合物15)的合成以與制備實(shí)施例7相同的方式處理1.0g(3.66mmol)4-叔丁氧羰基-3-羥基苯磺酰胺和1.12g(3.66mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到1.79g(產(chǎn)率100％)2-([(4-叔丁氧羰基-3-羥基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)1.57(9H，s)，3.87(3H，s)，7.14(1H，d)，7.40-7.45(2H，m)，7.85(1H，d)，7.92(1H，d)，8.32(1H，d)，10.13(1H，s)，10.82(1H，s).
然后，以相同方式處理1.78g(3.66mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到370mg(3步產(chǎn)率25％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.13(1H，s)，7.26(1H，d)，7.69(1H，d)，7.87(1H，d)，8.01(1H，d)，11.67(1H，s).
制備實(shí)施例164-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠水楊酸一鈉鹽(化合物16)的合成將50mg(0.13mmol)化合物15懸浮于約1ml THF中，然后滴加126μl 1N氫氧化鈉水溶液。證實(shí)該溶液達(dá)到均勻后，加入30ml水并將該混合物凍干，定量地得到52mg非晶形標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，CD3OD)7.11(1H，s)，7.19(1H，d)，7.58(1H，d)，7.63(1H，s)，7.92(1H，d)，8.03(1H，d).
制備實(shí)施例174-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠鄰氨基苯甲酸(化合物17)的合成以與制備實(shí)施例8相同的方式處理2.84g(6.9mmol)3-苯氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺和2.67g(6.99mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到3.74g(產(chǎn)率77％)2-{[(3-苯氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)1.54(9H，s)，5.19(2H，s)，5.34(2H，s)，7.05(1H，m)，7.34-7.58(10H，m)，7.60(1H，d)，7.90(1H，d)，7.98(1H，d)，8.50(1H，br)，8.62(1H，s)，10.00(1H，br)，10.41(1H，s).
然后，以相同方式處理3.74g(5.39mmol)所得磺酰脲，得到690mg(2步產(chǎn)率30％)的4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]鄰氨基苯甲酸叔丁基酯，然后進(jìn)行類(lèi)似的脫丁基反應(yīng)，得到503mg(產(chǎn)率84％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.14(1H，s)，7.18(1H，d)，7.25(1H，d)，7.59(1H，s)，7.87(1H，d)，7.89(1H，d)，11.62(1H，s).
制備實(shí)施例184-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠鄰氨基苯甲酸一鈉鹽(化合物18)的合成將50mg(0.13mmol)化合物17懸浮于約1ml THF中，然后滴加126μl 1N氫氧化鈉水溶液。證實(shí)該溶液達(dá)到均勻后，加入30ml水并將該混合物凍干，定量地得到52mg非晶形標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)7.11-7.22(3H，m)，7.37(1H，s)，7.83(1H，d)，7.91(1H，d).
制備實(shí)施例193-(4-羥基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物19)的合成以與制備實(shí)施例5相同的方式處理1.50g(7.03mmol)4-烯丙氧基苯磺?；惽杷狨ズ?.2g(7.03mmol)4-氯鄰氨基苯甲酸，得到1.5g(53％)3-(4-烯丙氧基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。類(lèi)似地處理500mg(1.27mmol)該產(chǎn)物，得到405mg(產(chǎn)率90％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.98(2H，d)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d)，7.85(1H，d)，8.00(2H，d)，11.25(1H，br).
制備實(shí)施例204-[(2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠水楊酸(化合物20)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理618mg(2.26mmol)4-叔丁氧羰基-3-羥基苯磺酰胺和613mg(2.26mmol)2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到792mg(產(chǎn)率78％)2-{[(4-叔丁氧羰基-3-羥基苯磺酰氨基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)1.60(9H，s)，3.97(3H，s)，7.09(1H，t)，7.49-7.52(2H，m)，7.65(1H，d)，7.90(1H，d)，8.01(1H，dd)，8.33(1H，d)，10.98(1H，s)，11.18(1H，s).
然后，以相同方式處理790mg(1.75mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到100mg(3步產(chǎn)率8％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.13(1H，d)，7.22(1H，t)，7.63-7.69(3H，m)，7.87(1H，d)，8.01(1H，d)，11.57(1H，s).
制備實(shí)施例215-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠水楊酸(化合物21)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理320mg(1.17mmol)3-叔丁氧羰基-4-羥基苯磺酰胺和447mg(1.17mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到611mg(產(chǎn)率93％)2-{[(3-叔丁氧羰基-4-羥基苯磺酰氨基)羰基]氨基)-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)1.62(9H，s)，5.35(2H，s)，7.01-7.05(2H，m)，7.37-7.41(5H，m)，7.96(1H，d)，8.10(1H，dd)，8.46-8.48(2H，m)，10.99(1H，s)，11.66(1H，s).
然后，以相同方式處理611mg(1.09mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到114mg(3步產(chǎn)率33％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)， PMR(δppm，DMSO-d6)7.11(1H，s)，7.19(1H，d)，7.24(1H，d)，7.86(1H，d)，8.20(1H，d)，8.56(1H，s)，11.57(1H，s).
制備實(shí)施例223-(3-乙酰胺基-4-甲氧基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物22)的合成以與制備實(shí)施例8相同的方式處理500mg(2.19mmol)3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰胺和836mg(2.19mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到812mg(產(chǎn)率70％)2-{[(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)2.12(3H，s)，3.93(3H，s)，5.3 6(2H，s)，7.20(1H，d)，7.24(1H，d)，7.36-7.48(5H，m)，7.69(1H，d)，7.96(1H，d)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)，9.39(1H，s)，10.25(1H，s)，12.11(1H，br).
然后，以相同方式處理611mg(1.09mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到250mg(2步產(chǎn)率39％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)， PMR(δppm，DMSO-d6)2.12(3H，s)，3.95(3H，s)，7.12(1H，s)，7.23(1H，d)，7.30(1H，d)，7.85(1H，d)，7.89(1H，d)，8.80(1H，s)，9.42(1H，s)，11.59(1H，br).
制備實(shí)施例233-(3-氨基-4-甲氧基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物23)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理400mg(1.40mmol)3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯磺酰胺和533mg(1.40mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到86mg(4步產(chǎn)率16％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.81(3H，s)，7.26-7.37(5H，m)，7.77(1H，s)，7.90(1H，d)，7.94(1H，d)，11.73(1H，s).
制備實(shí)施例247-氯-3-(4-甲氧基-3-甲基磺酰氨基苯磺?；?-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物24)的合成以與制備實(shí)施例8相同的方式處理500mg(1.89mmol)4-甲氧基-3-甲磺酰氨基苯磺酰胺和722mg(1.89mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到888mg(產(chǎn)率83％)2-({[(4-甲氧基-3-甲磺酰氨基)苯磺酰氨基]羰基}氨基)-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)2.12(3H，s)，3.93(3H，s)，5.36(2H，s)，7.20(1H，d)，7.24(1H，d)，7.36-7.48(5H，m)，7.69(1H，d)，7.96(1H，d)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)，9.39(1H，s)，10.25(1H，s)，12.11(1H，br).
然后，以相同方式處理880mg(1.55mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到620mg(2步產(chǎn)率85％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)， PMR(δppm，DMSO-d6)3.04(3H，s)，3.94(3H，s)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d)，7.34(1H，d)，7.86(1H，d)，7.99(1H，d)，8.10(1H，s).
制備實(shí)施例254-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-1-羥基萘-2-甲酸(化合物25)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理323mg(1.00mmol)3-叔丁氧羰基-4-羥基-1-萘磺酰胺和381mg(1.00mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到447mg(產(chǎn)率73％)4-({[(2-苯氧羰基-5-氯苯氨基)羰基]氨基}磺?；?-1-羥基-2-萘甲酸叔丁基酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)1.66(9H，s)，5.34(3H，s)，6.98(1H，d)，7.35-7.48(5H，m)，7.66(1H，m)，7.81(1H，m)，7.89(1H，d)，8.37(2H，m)，8.44(1H，s)，8.71(1H，d)，10.02(1H，br)，12.52(1H，br).
然后，以相同方式處理445mg(0.72mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到56mg(3步產(chǎn)率18％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.08(1H，s)，7.20(1H，d)，7.63(1H，t)，7.77(1H，t)，7.84(1H，d)，8.42(1H，d)，8.51(1H，d)，8.75(1H，s)，11.57(1H，s).
制備實(shí)施例265-[(7-氯-2，4(1 H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠鄰氨基苯甲酸(化合物26)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理834mg(2.05mmol)4-苯氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基苯磺酰胺和783mg(2.05mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到1.18g(產(chǎn)率83％)2-{[(4-芐氧羰基-3-叔丁氧羰基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)1.56(9H，s)，5.22(2H，s)，5.37(2H，s)，7.04(1H，dd)，7.33-7.42(10H，m)，7.97(1H，d)，8.14(1H，d)，8.45(1H，d)，8.60(1H，d)，8.65(1H，d)，11.01(1H，s)，11.11(1H，s).
然后，以相同方式處理1.17g(1.69mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到404mg(3步產(chǎn)率60％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)， PMR(δppm，DMSO-d6)6.89(1H，d)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d)，7.85(1H，d)，7.98(1H，d)，8.51(1H，s)，11.51(1H，s).
制備實(shí)施例274-[(7-甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠鄰氨基苯甲酸(化合物27)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理500mg(1.23mmol)3-芐氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺和460mg(1.22mmol)4-甲氧基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到15mg(4步產(chǎn)率3.1％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)， PMR(δppm，DMSO-d6)3.82(3H，s)，6.58(1H，s)，6.80(1H，d)，7.16(1H，d)，7.56(1H，s)，7.80(1H，d)，7.90(1H，d)，11.49(1H，s).
制備實(shí)施例28(±)-7-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-2-氧代-1H，3H-喹啉-3-甲酸(化合物28)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理400mg(1.23mmol)(±)-3-叔丁氧羰基-2-氧代-1H，3H-喹啉-7-磺酰胺和468mg(1.23mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到649mg(產(chǎn)率86％)8-({[(2-芐氧羰基-5-氯苯氨基)羰基]氨基}磺?；?-2-氧代-1，2，3，4-四氫-3-喹啉甲酸叔丁基酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)1.32(9H，s)，3.18-3.30(2H，m)，3.54(1H，m)，5.35(2H，s)，6.85(1H，m)，7.00(1H，m)，7.35-7.39(5H，m)，7.87-7.96(3H，m)，8.47(1H，m)，8.78(1H，br)，10.92(1H，br).
然后，以相同方式處理640mg(1.04mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到258mg(3步產(chǎn)率55％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.23-3.31(2H，m)，3.59(1H，t)，7.07(1H，d)，7.12(1H，s)，7.25(1H，d)，7.86(1H，d)，7.96(1H，d)，7.98(1H，d)，10.84(1H，s)，11.60(1H，s).
制備實(shí)施例29(±)-6-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-3-氧代-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸(化合物29)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理300mg(0.91mmol)(±)-2-叔丁氧羰基-3-氧代-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰胺和349mg(0.91mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到417mg(產(chǎn)率74％)5-({[(2-芐氧羰基-5-氯苯氨基)羰基]氨基}磺?；?-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸叔丁基酯。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)1.29(9H，s)，5.37(2H，s)，5.42(2H，s)，7.19-7.26(2H，m)，7.37-7.57(7H，m)，7.97(1H，d)，8.25(1H，d)，10.27(1H，s)，11.25(1H，s)，12.22(1H，br).
然后，以相同方式處理417mg(0.68mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到100mg(3步產(chǎn)率32％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)5.47(1H，s)，7.11(1H，s)，7.24(1H，d)，7.29(1H，d)，7.76(1H，s)，7.78(1H，d)，7.86(1H，d)，11.25(1H，s)，11.62(1H，s).
制備實(shí)施例304-[(7-羥基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠鄰氨基苯甲酸(化合物30)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理620mg(1.53mmol)3-芐氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺和550mg(1.51mmol)4-羥基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到25mg(4步產(chǎn)率4％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.48(1H，s)，6.61(1H，d)，7.14(1H，d)，7.51(1H，s)，7.70(1H，d)，7.90(1H，d)，10.80(1H，s)，11.39(1H，s).
制備實(shí)施例314-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-丙?；彴被郊姿?化合物31)的合成將840mg(1.86mmol)化合物17溶于8ml 1，4-二噁烷中，加入240μl(2.79mmol)丙酰氯，然后將所得混合物在60℃下攪拌過(guò)夜。往該反應(yīng)溶液中加入過(guò)量水并用乙酸乙酯萃取該混合物。將如此得到的有機(jī)層洗滌，干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-丙?；彴被郊姿崾宥』ァ⑺迷摯之a(chǎn)物在室溫下在3ml三氟乙酸中攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮該反應(yīng)溶液，得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)乙醚洗滌，得到400mg(2步產(chǎn)率48％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)1.10(3H，t)，2.45(2H，dd)，7.11(1H，s)，7.24(1H，d)，7.85(1H，d)，7.88(1H，d)，8.17(1H，d)，9.18(1H，s)，11.07(1H，s)，11.63(1H，s).
制備實(shí)施例324-[(6-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠鄰氨基苯甲酸(化合物32)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理300mg(0.74mmol)3-芐氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺和310mg(0.81mmol)5-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到75mg(4步產(chǎn)率26％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.13-7.20(2H，m)，7.56(1H，s)，7.72(1H，d)，7.82(1H，s)，7.90(1H，d)，11.68(1H，s).
制備實(shí)施例334-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-2-N-甲磺?；彴被郊姿?化合物33)的合成以與制備實(shí)施例3相同的方式處理200mg(0.44mmol)化合物17，得到81mg 4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-2-N-甲磺酰基鄰氨基苯甲酸叔丁基酯。對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行相同的脫丁基反應(yīng)，得到53mg(2步產(chǎn)率25％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.24(3H，s)，7.11(1H，s)，7.25(1H，d)，7.85-7.91(2H，m)，8.23(1H，d)，8.39(1H，s)，11.05(1H，br)，11.70(1H，s).
制備實(shí)施例343-(3-氨基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮甲磺酸鹽(化合物34)的合成將2.15g(6.10mmol)化合物12溶于65ml THF中并滴加0.4ml甲磺酸。往該溶液中，加入200ml乙醚并將過(guò)濾所得沉淀，得到2.59 g(產(chǎn)率95％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)2.35(3H，s)，6.98(1H，d)，7.12(1H，m)，7.25(1H，m)，7.34(2H，s)，7.43(1H，m)，7.86(1H，s)，11.64(1H，s).
實(shí)施例1胃促胰酶抑制活性的測(cè)定按照Urata等的方法(J.Biol.Chem.，1990，265，22348)純化人心臟胃促胰酶。如下測(cè)定本發(fā)明喹唑啉衍生物對(duì)胃促胰酶的抑制活性。將純化的酶用0.01M Tris-鹽酸緩沖液(pH＝7.5)、1M氯化鈉和0.01％Triton X-100稀釋到適宜濃度得到酶溶液。將Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(Peptide Institute Inc.)溶于10mM二甲亞砜(下文稱(chēng)DMSO)中并用含1M氯化鈉和0.01％Triton X-100的0.1M Tris-鹽酸緩沖液(pH＝7.5)稀釋20倍，得到底物溶液。
將5μl試驗(yàn)樣品的DMSO溶液加到75μl酶溶液中并在30℃預(yù)先保溫10分鐘。然后，將20μl底物溶液加到該試驗(yàn)樣品-酶混合物中并于30℃保溫。10分鐘后，加入50μl 30％的乙酸以使酶反應(yīng)停止。用熒光光度計(jì)定量測(cè)定產(chǎn)生的AMC的量。同時(shí)，用5μl DMSO代替試驗(yàn)樣品溶液并同時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，作為對(duì)照。根據(jù)對(duì)照值計(jì)算對(duì)人胃促胰酶的抑制活性，然后確定抑制百分?jǐn)?shù)和50％抑制濃度(IC50)表示。
表I顯示了代表性化合物的IC50值。
表1
實(shí)施例2胃促胰酶抑制劑對(duì)小鼠中胃促胰酶活性的影響將胃促胰酶抑制劑(化合物18)腹膜內(nèi)使用于ICR小鼠(8周齡，n＝3)。12小時(shí)和24小時(shí)后，從小鼠的小腸、舌、背部皮膚、前腿和后腿提取胃促胰酶并測(cè)定其酶活性。用含2M KCl和0.1％聚亞乙基辛基苯基醚(TritonX-100)的10mM從組織提取胃促胰酶。通過(guò)測(cè)量合成底物Suc-Phe-Pro-Phe-對(duì)硝基苯胺的水解率測(cè)定胃促胰酶活性。對(duì)照組中，在24小時(shí)中施用鹽水。
結(jié)果與施用鹽水組相比，施用化合物18對(duì)小腸中胃促胰酶活性的抑制率約為80％，而化合物18對(duì)舌、背部皮膚和腿中的抑制率為約50％(見(jiàn)附圖1)。這些結(jié)果表明即使在體內(nèi)，化合物18也具有抑制胃促胰酶的作用。
實(shí)施例3測(cè)定Tsk小鼠-硬皮病模型中胃促胰酶的活性測(cè)定5、10和20周齡的Tsk小鼠皮膚中的膠原含量、皮下纖維層厚度、肥大細(xì)胞數(shù)量、胃促胰酶活性和胃促胰酶mRNA，并將它們與對(duì)照小鼠(pallid小鼠)進(jìn)行比較(n＝6)(北美風(fēng)濕病臨床(Rheum.Dis.Clin.North Am.)16，153，1990)。用HPLC測(cè)量羥基脯氨酸-膠原指示劑，測(cè)定膠原含量；用成像分析系統(tǒng)測(cè)量纖維層的面積，然后以偶氮卡紅染色進(jìn)行學(xué)組織分析來(lái)測(cè)定纖維層厚度。通過(guò)計(jì)數(shù)用甲苯胺藍(lán)染色的顆粒的細(xì)胞數(shù)量計(jì)算肥大細(xì)胞的密度。按照先前已知的方法(Arch.Dermatol.Res.290，553，1998)，從皮膚中提取胃促胰酶，并如實(shí)施例2所述測(cè)定活性。用競(jìng)爭(zhēng)性RT-PCR方法(生物技術(shù)(Biotechniques)21，268，1996)，僅測(cè)定10周齡組皮膚胃促胰酶(MMCP-4)的mRNA。
結(jié)果5周齡Tsk小鼠中皮膚羥基脯氨酸的量與對(duì)照pallid小鼠大致相同，但在10周和20周齡組，該含量顯著高于對(duì)照小鼠(附圖2)(學(xué)生t檢驗(yàn))。組織學(xué)分析揭示，將5周齡組與對(duì)照組相比，Tsk小鼠的纖維層明顯肥厚，并且這種差異隨著年齡的增加而增大(附圖3)。在5-20周齡，Tsk小鼠皮膚中肥大細(xì)胞的密度以及皮膚胃促胰酶活性均高于對(duì)照小鼠(附圖4和5)。此外，測(cè)定10周齡小鼠胃促胰酶MMCP-4的mRNA。結(jié)果，MMCP-4的mRNA量明顯高于對(duì)照小鼠(附圖6)。
實(shí)施例4胃促胰酶抑制劑對(duì)Tsk小鼠-硬皮病模型的作用給13周齡Tsk小鼠(n＝5)以50mg/kg/天的劑量腹膜內(nèi)施用胃促胰酶抑制劑(化合物18)，每日一次，施用2周。最后一次施用后5小時(shí)，測(cè)定皮下纖維層肥厚的程度和皮膚胃促胰酶活性并將其與施用鹽水的組相比。以與實(shí)施例3相同的方式測(cè)量這些參數(shù)。
結(jié)果病理組織學(xué)分析揭示，施用化合物18的Tsk小鼠皮下纖維層厚度約為施用鹽水組的60％(附圖7)。另一方面，施用化合物18的組的胃促胰酶活性為施用鹽水組的57％(附圖8)。這些結(jié)果表明胃促胰酶抑制劑使各種纖維化疾病中結(jié)締組織的異常累積正?；?，因此可用于預(yù)防或治療纖維生成。
實(shí)施例5博來(lái)霉素誘發(fā)的肺纖維變性模型中肺部羥基脯氨酸含量的變化通過(guò)在麻醉下，對(duì)10周齡雄性ICR小鼠(Charles River Japan)氣管內(nèi)施用博來(lái)霉素(Nippon Kayaku)誘發(fā)肺纖維變性(n＝10)。即，將博來(lái)霉素(0.04mg或0.08mg)懸浮于50μl鹽水中并用100μl注射器(Hamilton Co.制造)施用于呼吸道中。施用博來(lái)霉素兩周后，切取肺部并按照先前描述的方法(Anal.Biochem.19，249，1967)分析羥基脯氨酸-組織膠原的指示劑。此外，羥基脯氨酸的量以每個(gè)肺中的量表示。另外，以類(lèi)似方式施用鹽水代替博來(lái)霉素的小鼠作為對(duì)照組(n＝10)。
結(jié)果博來(lái)霉素的施用以劑量依賴(lài)方式增加肺部中羥基脯氨酸的含量(附圖9)。在0.04mg/小鼠和0.08mg/小鼠的劑量下，與鹽水組相比的羥基脯氨酸含量分別為1.15倍和1.25倍(p分別＜0.05和＜0.01，Dunnett檢驗(yàn))。該結(jié)果表明氣管內(nèi)施用博來(lái)霉素誘發(fā)肺纖維變性。在下列試驗(yàn)中，博來(lái)霉素的劑量為0.08mg。
實(shí)施例6博來(lái)霉素誘發(fā)的肺纖維變性中肺部胃促胰酶活性的變化按照實(shí)施例5中描述的方法，向小鼠呼吸道施用0.08mg博來(lái)霉素誘發(fā)肺纖維變性(n＝3)。施用后2周切取肺，并如實(shí)施例3中描述的方法測(cè)定胃促胰酶活性。注意，以類(lèi)似施用鹽水代替博來(lái)霉素的小鼠作為對(duì)照組(n＝3)。
結(jié)果施用博來(lái)霉素小鼠的肺胃促胰酶活性顯著地高于施用鹽水的小鼠(附圖10)。施用博來(lái)霉素組的活性是施用鹽水組的約4.5倍(p＜0.05，學(xué)生t檢驗(yàn))。在肺纖維變性模型中胃促胰酶活性增高的上述發(fā)現(xiàn)表明胃促胰酶與肺纖維變性的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。
實(shí)施例7胃促胰酶抑制劑在博來(lái)霉素誘發(fā)的肺纖維變性模型中的作用按照實(shí)施例5中描述的方法誘發(fā)肺纖維變性(n＝10)，為研究胃促胰酶(化合物34)對(duì)肺纖維變性的作用，采用與實(shí)施例5相同的方法分析肺組織中羥基脯氨酸的量。另外，將胃促胰酶抑制劑懸浮于含0.5％羥丙基纖維素的鹽水(HPC/鹽水)中并在施用博來(lái)霉素后立即開(kāi)始以10mg/kg或50mg/kg劑量腹膜內(nèi)施用，每天一次，每周施用五天，共施用2周。此外，同樣施用博來(lái)霉素，但用HPC/鹽水代替化合物34的組作為對(duì)照組。
結(jié)果50mg/kg劑量的胃促胰酶抑制劑(化合物34)明顯抑制由于施用博來(lái)霉素引發(fā)的肺中羥基脯氨酸量的增高(p＜0.05，Dunnett檢驗(yàn))。該抑制率為約46％(附圖11)?；衔?4在10mg/kg劑量下對(duì)該模型幾乎沒(méi)有作用。
總之，為闡明胃促胰酶抑制劑對(duì)各類(lèi)纖維變性的作用，用硬皮病(皮膚纖維變性)和肺纖維變性模型進(jìn)行研究。結(jié)果表明與對(duì)照小鼠相比，Tsk小鼠中的肥大細(xì)胞數(shù)量和胃促胰酶活性及其mRNA隨著皮膚纖維層增厚而增高(實(shí)施例3)。施用胃促胰酶抑制劑化合物18抑制胃促胰酶活性并且顯著抑制皮膚纖維層的增厚(實(shí)施例4)。此外，在博來(lái)霉素性肺纖維變性模型中，作為肺纖維變性標(biāo)志的肺中羥基脯氨酸量(實(shí)施例5)和肺中胃促胰酶活性(實(shí)施例6)都增高了。施用胃促胰酶抑制劑化合物34抑制羥基脯氨酸量的增高(實(shí)施例7)。這些結(jié)果表明胃促胰酶抑制劑緩解細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙，可用于預(yù)防或治療各類(lèi)纖維變性，包括硬皮病和肺纖維變性。
制劑實(shí)施例1片劑的制備將100.0g化合物1與22.5g微晶纖維素和2.5g硬脂酸鎂混合，然后用直接壓片機(jī)壓片，制備直徑為9mm的含200mg化合物1的片劑，每片重250mg。
制劑實(shí)施例2顆粒劑的制備將30g化合物1與265g乳糖和5g硬脂酸鎂混合。將該混合物壓模后粉碎，制粒并過(guò)篩得到10％的20-50目顆粒。
制劑實(shí)施例3栓劑的制備將Vitepsol H-15(Dynamite Nobel Co.)溫?zé)崛诨?。往其中加入化合?使其達(dá)到12.5mg/ml的濃度。將其均勻混合后，加到2ml直腸栓劑模型中并使其冷卻，得到含25mg化合物1的直腸栓劑。
工業(yè)實(shí)用性依據(jù)本發(fā)明，胃促胰酶抑制劑通過(guò)其緩解細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙的作用可有效預(yù)防和/或治療皮膚和其它器官的纖維變性。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防或治療與細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙有關(guān)的纖維變性的藥物，該藥物含有胃促胰酶抑制劑作為有效成分。
2.權(quán)利要求1的預(yù)防或治療性藥物，其中與細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙有關(guān)的纖維變性是至少一種選自下列的疾病硬皮病、肺纖維變性、良性前列腺肥大、心肌梗塞后心肌纖維生成、心肌纖維變性、骨骼肌纖維變性、術(shù)后粘連、肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩、硬變、肝纖維變性、腎纖維變性、纖維性血管病及糖尿病并發(fā)癥，如由纖維性微血管炎導(dǎo)致的視網(wǎng)膜炎、神經(jīng)官能癥、腎病和外周動(dòng)脈炎或者與這些有關(guān)的病癥。
3.一種預(yù)防或治療與細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙有關(guān)的纖維變性的藥物組合物，含有緩解細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙量的胃促胰酶抑制劑和可藥用賦形劑。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中與細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙有關(guān)的纖維變性是至少一種選自下列的疾病硬皮病、肺纖維變性、良性前列腺肥大、心肌梗塞后心肌纖維生成、心肌纖維變性、骨骼肌纖維變性、術(shù)后粘連、肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩、硬變、肝纖維變性、腎纖維變性、纖維性血管病及糖尿病并發(fā)癥，如由纖維性微血管炎導(dǎo)致的視網(wǎng)膜炎、神經(jīng)官能癥、腎病和外周動(dòng)脈炎或者與這些有關(guān)的病癥。
5.一種緩解細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙的藥物，含有胃促胰酶抑制劑作為有效成分。
6.權(quán)利要求1或2的預(yù)防或治療性藥物，其中所述胃促胰酶抑制劑是下式(I)的喹唑啉衍生物及其可藥用鹽 其中，A環(huán)表示芳基；R1表示羥基、氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、可被羧酸基取代的C7-C10低級(jí)芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸酰化的氨基、可被酸羧基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)磺酸磺?；陌被⒖杀霍人峄〈碾s芳環(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基或者可被羧酸基取代的C2-C4鏈烯基；R2和R3可以相同或不同，并且表示氫原子、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基、鹵原子、羥基、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸?；陌被⒖杀霍人峄〈腃1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺?；陌被蛘唪人峄?，或者當(dāng)A環(huán)是苯環(huán)時(shí)，R1和R2可與該取代的苯環(huán)一起形成可被羧基取代的稠合雜環(huán)，其中環(huán)中的碳原子可形成羰基并且R3定義如上；并且X表示氫原子、C1-C4低級(jí)烷基、C1-C4低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、氨基或硝基。
7.權(quán)利要求3或4的藥物組合物，其中所述胃促胰酶抑制劑是下式I的喹唑啉衍生物及其可藥用鹽 其中，A環(huán)表示芳基；R1表示羥基、氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、可被羧酸基取代的C7-C10低級(jí)芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)羧酸?；陌被⒖杀霍人峄〈碾s芳環(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基或者可被羧酸基取代的C2-C4鏈烯基；R2和R3可以相同或不同，并且表示氫原子、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基、鹵原子、羥基、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺?；陌被?，或者羧酸基，或者當(dāng)A環(huán)是苯環(huán)時(shí)，R1和R2可與該取代的苯環(huán)一起形成可被羧基取代的稠合雜環(huán)，其中環(huán)中的碳原子可形成羰基并且R3定義如上；并且X表示氫原子、C1-C4低級(jí)烷基、C1-C4低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、氨基或硝基。
8.權(quán)利要求5的緩解細(xì)胞外基質(zhì)代謝障礙的藥物，其中所述胃促胰酶抑制劑是下式I的喹唑啉衍生物及其可藥用鹽 其中，A環(huán)表示芳基；R1表示羥基、氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、可被羧酸基取代的C7-C10低級(jí)芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基或者可被羧酸基取代的C2-C4鏈烯基；R2和R3可以相同或不同，并且表示氫原子、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基、鹵原子、羥基、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺酰化的氨基，或者羧酸基，或者當(dāng)A環(huán)是苯環(huán)時(shí)，R1和R2可與該取代的苯環(huán)一起形成可被羧基取代的稠合雜環(huán)，其中環(huán)中的碳原子可形成羰基并且R3定義如上；并且X表示氫原子、C1-C4低級(jí)烷基、C1-C4低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、氨基或硝基。
全文摘要
一種抑制皮膚或其它各種器官的纖維發(fā)生的發(fā)展同時(shí)預(yù)防多種并發(fā)癥的發(fā)展的預(yù)防性或治療性藥物,并且由于其無(wú)副作用而是如此的安全以致于可提高患者的每日生活質(zhì)量。具體地,含有胃促胰酶抑制劑作為活性成分的纖維變性的預(yù)防性或治療性藥物,其中的胃促胰酶抑制劑是通式(I)的喹唑啉衍生物或其藥用鹽。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1366461SQ01800794
公開(kāi)日2002年8月28日 申請(qǐng)日期2001年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月22日
發(fā)明者深見(jiàn)治一, 奧西秀樹(shù), 柿添榮一 申請(qǐng)人:三得利株式會(huì)社