專(zhuān)利名稱(chēng)：向皮膚真皮層釋放l－抗壞血酸的方法及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及向皮膚真皮層釋放L-抗壞血酸(維生素C)、L-抗壞血酸衍生物和/或含有L-抗壞血酸提取物的方法及其組合物。而且，該組合物可以通過(guò)局部涂布到皮膚上用于治療和/或預(yù)防光線性皮膚老化或有關(guān)的皮膚病如曬黑、皺紋、皮色不好、皮膚變色等。
以前，L-抗壞血酸對(duì)皮膚真皮層的血流的有效作用和對(duì)膠原或彈性硬蛋白(彈力素)產(chǎn)生的作用都是已知的。于是有關(guān)本發(fā)明的最近的文獻(xiàn)列舉如下。S.R.Pinnell的“用L-抗壞血酸生物合成膠原的規(guī)定”YaleJ.Biol.Med.58554-559(1985)。
Dumas等人的“老齡供體的人皮膚成纖維細(xì)胞體外生物合成I型和III型膠原”Mechanism of Aging and Development，vol.73(1994)pp.179-187。Phillips等人的“L-抗壞血酸對(duì)于人皮膚成纖維細(xì)胞與供體年齡有關(guān)的增殖和膠原合成的作用”Journal of In vestigative Dermatology，vol.103，No.2，Aug.1994，pp.228-232。
Sephel等人的“人皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)中彈力硬蛋白的產(chǎn)生以及隨年齡增長(zhǎng)引起的減少”Journal of In vestigative Dermatology，vol.86，No.3，Mar.1986，pp.279-285。
Takema等人的“人臉皮膚的彈力硬蛋白的性狀和厚度的年齡變化”BritishJournal of Dermatologu，Vol.131，1994，pp.641-648。
對(duì)L-抗壞血酸的治療用途的最大障礙是為了發(fā)揮上述有益的作用，實(shí)際需要向真皮層釋放非常高濃度的L-抗壞血酸。我們向真皮層刺入微小電極，通過(guò)測(cè)定氧化還原電位，證明了在L-抗壞血酸的口服給藥情況下，真皮層中的L-抗壞血酸濃度幾乎沒(méi)有增加。如果在支援L-抗壞血酸移入皮膚真皮層的介質(zhì)中加入L-抗壞血酸，有另一個(gè)向皮膚局部涂布的可能性。在專(zhuān)利文獻(xiàn)中描述了許多有關(guān)L-抗壞血酸局部給藥的系統(tǒng)或配方(組成)。
這些專(zhuān)利文獻(xiàn)包括US4938969(Schinitsky)、US5140043(Darr)、US5281196(Sultenfuss)、US5801192(Dumas)、US5843411(Hernandez)、US5853741以及這些文獻(xiàn)中記載的文獻(xiàn)。
以前這些處方對(duì)微細(xì)皺紋的作用的試驗(yàn)提示該處方實(shí)際向真皮層釋放L-抗壞血酸。這些試驗(yàn)中，沒(méi)有直接測(cè)定真皮層中的L-抗壞血酸濃度，觀察到的結(jié)果有可能是根據(jù)被測(cè)組成中含有的各種的，有時(shí)是許多其它成分帶來(lái)的。
因此，本發(fā)明的目的是(用可以證明的方法)提供支援向人的皮膚滲透(但是避免刺激)L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或含有L-抗壞血酸提取物的釋放方法和組合物。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供減少由于在太陽(yáng)光線中過(guò)分曝露或自然年齡增長(zhǎng)過(guò)程造成的表皮皺紋的L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或含L-抗壞血酸提取物的釋放方法及其組合物。
為了達(dá)到本發(fā)明的目的，本發(fā)明第1項(xiàng)發(fā)明的釋放方法是向皮膚真皮釋放L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或含有L-抗壞血酸提取物的方法，其特征在于涂敷在包含吸濕性、親水性且水溶性的液體的可藥用載體中含有約1％-約20％的L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或含有L-抗壞血酸提取物的組合物。
另外，本發(fā)明第2項(xiàng)發(fā)明如上述第1項(xiàng)記載的發(fā)明，其特征在于，作為上述吸濕性、親水性且水溶性的液體，使用具有3-4個(gè)羥基和3-10個(gè)碳原子的多元醇。
本發(fā)明第3項(xiàng)發(fā)明如上述第1項(xiàng)記載的發(fā)明，其特征在于，作為上述吸濕性、親水性且水溶性的液體，使用2種以上載體的混合物。
本發(fā)明第4項(xiàng)發(fā)明的組合物，其特征在于，在包含吸濕性、親水性且水溶性液體的在藥劑學(xué)上可允許的載體中，含有約1％-約20％的L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或含有L-抗壞血酸提取物的組合物。
本發(fā)明第5項(xiàng)發(fā)明如第4項(xiàng)記載的發(fā)明，其特征在于，上述吸濕性、親水性且水溶性的液體是用如下通式表示的乙烯和氧化丙烯的線性聚合物。
RO-[CH2CH(CH3)O]n-[CH2CH2O]m-H該通式中，R是氫或具有1-18個(gè)碳原子的烷基，1≤n+m≤40。
本發(fā)明第6項(xiàng)發(fā)明如第4項(xiàng)記載的發(fā)明，其特征在于，作為上述吸濕性、親水性且水溶性的液體是2種以上載體的混合物。
本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即如果極性最大且為吸濕性的分子量為2000以下的有機(jī)溶劑能夠溶解適當(dāng)量的L-抗壞血酸，那么作為L(zhǎng)-抗壞血酸的經(jīng)上皮載體是合適的。對(duì)妥當(dāng)?shù)妮d體的例子沒(méi)有限定。以下列舉該載體。
1.通式RO-[CH2CH(CH3)O]n-[CH2CH2O]m-H表示的乙烯和氧化丙烯的線性聚合物......式(1)。
該式中，R是氫或具有1-18個(gè)碳原子的烷基，1≤n+m≤40。作為該類(lèi)化合物的具體實(shí)例，可以選擇丙二醇、一縮二丙二醇、三縮四丙二醇、聚醚〔1個(gè)和2個(gè)羥基〕。
2.具有上述通式的乙烯線性聚合物和氧化丙烯的混合物。作為該類(lèi)化合物的具體實(shí)例，是具有平均分子量為1000(在上述通式中，R＝H，m＝0)的聚丙二醇的混合物，即含有Lyondell公司的AcclaimTM(以下TM是商標(biāo)名)，和平均分子量為270(上述通式中R＝丁基，n＝m)的聚(氧亞烷基)共聚物，即Union Carbide公司的UCONTM50-HB-55。
3.具有3-4個(gè)羥基和3-10個(gè)碳原子的多元醇。
作為該類(lèi)化合物的具體實(shí)例，是甘油。
應(yīng)用下述電壓電流計(jì)技術(shù)測(cè)量載體基質(zhì)的效果。
將采用刺入玻璃中的5μm的鉑絲形成的超微小電極(陽(yáng)極)和另一個(gè)電極(參比電極，陰極)2個(gè)超微小電極小心橫向地刺入肩或上胸部的皮膚下，以便使電極頂段達(dá)到真皮層。兩個(gè)電極的頂端之間的距離保持在約1mm。另外，上述超微小電板記載在以下文獻(xiàn)R.Mark Wightman and David O.Wipf的“Voltammetry at Ultrmicrodes Electrodes”in ElectroanalyticalChemistry，Vol 15，pp.267-353中(Allan J.Bard，Marcel Dekker出版，1989)。
參比試驗(yàn)(和標(biāo)準(zhǔn)氯化亞汞電極相比)根據(jù)每秒550伏的周期波頻率制作-0.2～+0.2伏間的25周期波曲線，記錄電壓-電流曲線的陽(yáng)極周期波部分的積分值，存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)中。這些25周期波的平均值作為在陽(yáng)極周期波中氧化顯現(xiàn)處的度量單位的背景值。
浸滲度將在被測(cè)載體基劑中含3％L-抗壞血酸的溶液以0.05ml/cm2涂布在電極上的皮膚部分(總涂布面積約5cm2)，20秒后引發(fā)上述周期波，測(cè)量總氧化顯現(xiàn)處的度量單位。該值和在參比試驗(yàn)中得到的氧化背景值的差作為L(zhǎng)-抗壞血酸的氧化度量單位。即它是真皮中L-抗壞血酸濃度(滲透度)的度量單位。
得到的這些值不能簡(jiǎn)單理解為L(zhǎng)-抗壞血酸的真正濃度，測(cè)定的精度沒(méi)有那么高(±10％)。
為了使體內(nèi)測(cè)定值和L-抗壞血酸的真正濃度在一定程度上相關(guān)，將同樣的電極浸在保持在37℃的人血液0.5ml中，如上述進(jìn)行電流測(cè)定，在該血液樣品中添加L-抗壞血酸(1ml血液中添加7.5mg)，再進(jìn)行電流測(cè)定。使這2個(gè)氧化值的差任意地放大到100倍表示。用該尺度實(shí)施的幾個(gè)測(cè)定的結(jié)果列于表1中。將L-抗壞血酸直接溶解于載體溶劑中，為了加速溶解過(guò)程，根據(jù)需要加溫來(lái)制備表中的試樣。[表1]向皮膚體內(nèi)涂布L-抗壞血酸治療用處方組成時(shí)的氧化值
在表1中，聚丙二醇4001是從氧化丙烯的聚合衍生得到的平均分子量為400的聚丙二醇的混合物。
AcclaimTM10002是從氧化丙烯的聚合衍生得到的平均分子量為1000的聚丙二醇的混合物(供應(yīng)商是Lyondell公司)。
UCONTM50-HB-553是在第3頁(yè)記載的式(1)中，(R＝丁基，n＝m)時(shí)且平均分子量為270的聚醚混合物(供應(yīng)商Union Carbide公司)。
UCONTM50-HB-1004是在式(1)中，(R＝丁基，n＝m)時(shí)且平均分子量為520的聚醚混合物(供應(yīng)商Union Carbide公司)。
UCONTM50-HB-20005是在式(1)中，(R＝丁基，n＝m)時(shí)且平均分子量為2660的聚醚混合物(供應(yīng)商Union Carbide公司)。
UCONTM50-LB-656是在式(1)中，(R＝丁基，n＝0)時(shí)且平均分子量為340的聚醚混合物(供應(yīng)商Union Carbide公司)。
對(duì)于抗壞血酸棕櫚酸酯，用相同方法也證明了由使用吸濕性載體的溶液的局部涂布產(chǎn)生的經(jīng)上皮的浸透性。
此外，本發(fā)明的方法及其組合物，在包含吸濕性、親水性且水溶性液體的在藥劑學(xué)上可允許的載體中含有的L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或L-抗壞血酸的量在1％-20％的范圍，可以得到所期望的作用效果，3％-10％是最適當(dāng)?shù)摹?br> 本發(fā)明可向皮膚真皮層放出L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或含L-抗壞血酸的提取物，在包含吸濕性、親水性且水溶性液體的在藥劑學(xué)上允許的載體中，含有有效量的L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或含L-抗壞血酸的提取物。其吸濕性基質(zhì)使L-抗壞血酸通過(guò)皮膚上皮，合理地連續(xù)向真皮層擴(kuò)散成為可能。這樣的組成通過(guò)向皮膚局部涂布，可以用于治療和/或預(yù)防光線性皮膚老化或相關(guān)的皮膚病，例如曬黑、皺紋、皮色不好、皮膚變色等。
權(quán)利要求
1.向皮膚真皮層釋放L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或含有L-抗壞血酸的提取物的方法，其特征在于涂敷在包含吸濕性、親水性且水溶性液體的在藥劑學(xué)上允許的載體中含有約1％-約20％的L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或含有L-抗壞血酸的提取物的組合物。
2.權(quán)利要求1的向皮膚真皮層釋放L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或含有L-抗壞血酸的提取物的方法，其特征在于作為所述的吸濕性、親水性且水溶性的液體，使用具有3-4個(gè)羥基和3-10個(gè)碳原子的多元醇。
3.權(quán)利要求1的向皮膚真皮層釋放L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或含有L-抗壞血酸的提取物的方法，其特征在于作為吸濕性、親水性且水溶性的液體，使用2種以上的載體混合物。
4.一種組合物，其特征在于在包含吸濕性、親水性且水溶性液體的在藥劑學(xué)上允許的載體中含有約1％-約20％的L-抗壞血酸、L-抗壞血酸衍生物和/或含有L-抗壞血酸的提取物。
5.權(quán)利要求4的組合物，其特征在于所述吸濕性、親水性且水溶性的液體是用通式表示的乙烯和氧化丙烯的線性聚合物RO-[CH2CH(CH3)O]n-[CH2CH2O]m-H該通式中，R是氫或具有1-18個(gè)碳原子的烷基，1≤n+m≤40。
6.權(quán)利要求4的組合物，其特征在于所述吸濕性、親水性且水溶性的液體是2種以上載體的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供通過(guò)向皮膚局部涂布,治療和預(yù)防光線性皮膚老化或相關(guān)的皮膚病的方法及其組合物。向皮膚真皮層釋放L－抗壞血酸、L－抗壞血酸衍生物和/或含有L－抗壞血酸的提取物的方法,涂敷在包含吸濕性、親水性且水溶性液體的在藥劑學(xué)上允許的載體上含有約1%－約20%的L－抗壞血酸、L－抗壞血酸衍生物和/或含有L－抗壞血酸的提取物的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/375GK1376465SQ0111781
公開(kāi)日2002年10月30日 申請(qǐng)日期2001年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月23日
發(fā)明者和田信行 申請(qǐng)人:阿路榮日本股份有限公司