專利名稱：苯并氧硫雜并[3,4－b]吡啶衍生物、其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作鈣通道阻斷劑的新的苯并醚類(benzoethers)。這些化合物及有關(guān)的藥用組合物用于治療和預(yù)防諸如過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食管痙攣、青光眼、早產(chǎn)、尿道疾病、胃腸道動力紊亂和心血管疾病。
硫雜環(huán)烯并[3，2-b]吡啶也用于治療心血管疾病，包括高血壓、局部缺血、心絞痛、充血性心力衰竭、偏頭痛、心肌梗塞和中風(fēng)。這些化合物也用于治療其它疾病如過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、痛經(jīng)、食管痙攣、胃腸道動力紊亂、青光眼、早產(chǎn)和尿道疾病Dodd等對砜環(huán)大小在5-9元范圍內(nèi)的一系列硫雜環(huán)烯并[3，2-b]吡啶用于鈣拮抗劑的活性進行了評價。發(fā)現(xiàn)砜環(huán)大小從5元增加至8元時，會引起體外的藥效增加兩個數(shù)量級。發(fā)現(xiàn)有利于氣管的作用超過對主動脈的作用的芳族取代模式為2-NO2和2-Cl，6-F。發(fā)現(xiàn)使體內(nèi)活性最大的酯側(cè)鏈為N-芐基-N-甲基氨基乙基部分(Dodd等，DrugDes.Discov.1997，15135-48和Drug Des.Discov.1993，1065-75)。
與硫雜環(huán)烯并[3，2-b]吡啶有關(guān)的大量化合物是已知的，如在下列出版物中所列舉的。Straub的美國專利5708177號公開了從它們的相對的對映體經(jīng)氧化及隨后的還原來制備旋光性鄰-取代的4-芳基-或雜芳基-1，4-二氫吡啶的方法。Wustrow等的美國專利5075440號公開了吡啶并[2，3-f][1，4]硫氮雜和吡啶并[3，2-b][1，5]苯并硫氮雜，它們用作具有心血管、止喘和抗支氣管收縮活性的鈣通道拮抗劑。Schwender和Dodd的美國專利4879384號和美國專利4845225公開了取代的硫雜環(huán)烯并[3，2-b]吡啶，它們用作具有心血管、止喘和抗支氣管收縮活性的鈣通道拮抗劑。美國專利4285955和4483985公開了無環(huán)砜取代的單一二氫吡啶類，它們具有鈣通道拮抗活性。美國專利4532248號公開了多種二氫吡啶，包括稠合于二氫吡啶核的環(huán)砜。公開了該類均具有強心活性。然而，這些化合物不是鈣通道阻斷劑。最后，Pagani，G.P.A.在J.Chem.Soc.Perkin.Trans，2，1392(1974)中公開了10-苯基-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉。
“軟性藥物(Soft drugs)”(也稱作“前藥”)為生物活性藥物，這些藥物在它們的指定的作用部位達到其治療效果后經(jīng)代謝失活。這些軟性藥物的使用(代替它們的非-失活的類似物)避免了不需要的副作用。軟性藥物通常是已知的(見，例如Biggadike等，2000，J.Med.Chem.4319-21；Lee等，1998，Curr.Opin.Drug Disc.Dev.1235-44)。然而，未知有二氫吡啶軟性藥物。
本發(fā)明進一步提供治療患有可通過減少流入細胞的鈣離子，而調(diào)節(jié)疾病的緩解的疾病的患者的方法，所述疾病因流入細胞的鈣離子的作用引起，該方法包括給予患者治療有效劑量的本發(fā)明的藥用組合物。
本發(fā)明還進一步提供防止患者發(fā)生所述疾病的方法，所述疾病由流入細胞的鈣離子的作用引起，并可通過減少流入細胞的鈣離子而調(diào)節(jié)疾病的緩解，該方法包括給予患者預(yù)防有效劑量的本發(fā)明的藥用組合物。
最后，本發(fā)明提供一種給予患者所述藥用組合物的裝置，該裝置包括一個容器及在容器中的藥用組合物，從而所述容器具有一個將治療和/或預(yù)防劑量的所述藥用組合物傳遞給患者的途徑。發(fā)明詳述本發(fā)明提供式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中(a)R1、R2、R3、R4和R5獨立選自H、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成)；(b)R6選自H、C1-5直鏈或支鏈烷基、烷基胺、芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亞甲基，其中所述N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亞甲基可以被C1-8直鏈或支鏈烷基或芐基取代，并且所述取代的烷基可以被C1-8烷氧基、C2-8鏈烷酰基氧基、苯基乙?；趸?、苯甲?；趸⒘u基、鹵素、對甲苯磺酰氧基、甲磺酰基氧基、氨基、烷氧羰基或NR’R”取代，其中(i)R’和R”獨立選自H、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、芐基和苯乙基，或(ii)R’和R”一起形成選自哌啶子基、吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、2-噻吩基、3-噻吩基的雜環(huán)和所述雜環(huán)的N-取代的衍生物，所述N-取代的衍生物被H、
C1-8直鏈或支鏈烷基、芐基、二苯甲基、苯基和/或取代的苯基(由NO2、鹵素、C1-8直鏈或支鏈烷基、C1-8烷氧基和/或三氟甲基取代)取代；和(c)R7選自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩基和3-噻吩基。下列化合物為本發(fā)明的實施方案1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯代苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，甲酯，5，5-二氧化物；1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯代苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(3-氯代苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2，3-二氯苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4，11-二氫-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-，甲酯，5，5-二氧化物；1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟代苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；和1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4，11-二氫-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
本發(fā)明也提供式I化合物的軟性藥物的類似物。這些軟性藥物的特征是化學(xué)不穩(wěn)定的部分連接于酯基，而酯基又連接于二氫吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)上。所述軟性藥物使得該藥物發(fā)揮其局部的效果，且隨后在血流中被代謝，因此減少了不需要的全身作用(例如低血壓)。使用這些軟性藥物類似物使得可給予更大劑量的要求保護的二氫吡啶化合物，而不對患者產(chǎn)生不可耐受水平的不需要的全身作用。
特別是，本發(fā)明提供式II化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中(a)R1、R2、R3、R4和R5獨立選自H、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成)；(b)R7選自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩基和3-噻吩基；和(c)R8選自-烷基-OH、烷基胺、內(nèi)酯、環(huán)狀碳酸酯、烷基-取代的環(huán)狀碳酸酯、芳基-取代的環(huán)狀碳酸酯、-芳基-C(O)OR、-烷基-芳基-C(O)OR、-烷基-OC(O)R、-烷基-C(O)R、-烷基-C(O)OR、-烷基-N(R”)C(O)R和-烷基-N(R””)C(O)OR，其中R和R””獨立選自氫、氨基、烷基、芳基、芳基-稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基，所述氨基、烷基、芳基、芳基-稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基由以下基團任選取代鹵素、氰基、NO2、內(nèi)酯、氨基、烷基氨基、芳基-取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲?；?、環(huán)狀碳酸酯、烷基、鹵素-取代的烷基、芳烷基、烷氧基、雜環(huán)基和/或芳基(所述芳基由OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺?；1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基任選取代)。
上面提出的式I化合物的每個實施方案也考慮為式II化合物的實施方案。此外，在一個式II的實施方案中，R7為甲基，R1、R2、R3、R4和R5獨立選自氫、鹵素、三氟甲基和NO2。在式II的另一個實施方案中，R8選自-烷基-OH、烷基胺、內(nèi)酯、環(huán)狀碳酸酯、烷基-取代的環(huán)狀碳酸酯、芳基-取代的環(huán)狀碳酸酯、-芳基-C(O)OR、-烷基-芳基-C(O)OR、-烷基-C(O)R、-烷基-N(R”)C(O)R和-烷基-N(R””)C(O)OR。更特別地，R8選自-(CH2)2OC(O)CH(CH2CH3)2、-(CH2)2OC(O)CH(CH3)2、-(CH2)2OC(O)PH-OCH(CH3)2、-CH2OC(O)CH2N(CH3)CH2PH、-CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2和-CH2OC(O)CH(CH2)6。
除非另外指明，術(shù)語“烷基”指僅由碳和H組成的飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀取代基。烷基可以被例如OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基和C1-8烷硫基。術(shù)語“烷氧基”指其中烷基如上定義的O-烷基。芳基取代基包括例如苯基、萘基、二苯基、氟代苯基、二氟代苯基、芐基、苯甲?；趸交?、乙氧基羰基苯基、乙?；交?、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲?；交??！癆r”可以是芳基或雜芳基。術(shù)語“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)殘基”表示單環(huán)或稠合的環(huán)或具有至少一個非碳原子作為環(huán)成員的環(huán)，如吡啶、嘧啶、噁唑啉、吡咯、咪唑、嗎啉、呋喃、吲哚、苯并呋喃、吡唑、吡咯烷、哌啶、噻吩和苯并咪唑。示例性的烷基胺包括-(CH2)2N(Me)CH2(Ar)如-(CH2)2N(Me)CH2(PH)和-CH2CH2-N(Me)-CH2(雜芳基)。符號“Ph”或“PH”指苯基。術(shù)語“鹵代基”意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。用于溶劑如二氯甲烷或甲苯中的“脫水劑”包括(但不限于)硫酸和乙酸酐?！蔼毩ⅰ币庵府?dāng)有一個以上的取代基時，所述取代基可以是不同的。
本發(fā)明的化合物在4-位的二氫吡啶環(huán)上為不對稱的，因此可作為旋光對映體存在。這樣，由可以存在于旋光對映體、外消旋物及其外消旋混合物中的另外的不對稱中心所產(chǎn)生的所有可能的旋光異構(gòu)體、對映體(antipodes、enantiomers)和非對映體也是本發(fā)明的一部分。對映體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如，對映體純的酸的非對映體鹽的分級重結(jié)晶分離?；蛘撸瑢τ丑w可以通過在Pirkle-型柱層析分離。
如在此所用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意指具有游離堿的所需藥理學(xué)活性且無生物學(xué)副作用或其它不需要的副作用的游離堿的鹽。這些鹽可以衍生自無機酸或有機酸。無機酸的實例有鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。有機酸的實例有乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、甲基磺酸、水楊酸等。
本發(fā)明的化合物可采用容易獲得的原料和本領(lǐng)域熟知的反應(yīng)步驟制備(Edema等，J.Org.Chem.585624-7，1993；Howard等，J.Amer.Chem.Soc.82158-64，1960)。
本發(fā)明也提供含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
根據(jù)常規(guī)的制藥技術(shù)，可以制備含有與藥學(xué)上可接受的載體緊密混合的作為活性成分的本發(fā)明化合物的藥用組合物。所述載體可以采用各種形式，這取決于用于給藥，例如全身給藥(包括但不限于靜脈內(nèi)、口服、鼻腔或胃腸外)所需的制劑形式。在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何常規(guī)的藥用載體，如水、二元醇、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑、糖漿等(在口服液體制劑(如懸浮液、酏劑和溶液)的情況下)，和載體如淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等(在口服固體制劑(如散劑、膠囊和片劑)的情況下)。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物經(jīng)吸入給藥。對于吸入給藥而言，所述化合物可以是打算通過計量劑量吸入器給予的溶液，或者是打算用于干粉吸入器或吹入器的形式。更具體地說，本發(fā)明化合物可以以從使用合適的拋射劑(如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體)的加壓容器、加壓包或噴霧器中噴出的氣溶膠噴霧的形式方便地給予。劑量單位可通過一個傳遞計量量的閥確定。由藥學(xué)上可接受的物質(zhì)如明膠制成的用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒可以配制為含有所述化合物和合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
由于片劑和膠囊易于給予，它們代表有利的口服劑量單位形式，其中固體藥用載體被使用。如果需要，片劑可通過標準技術(shù)進行包糖衣或包腸溶衣。對于胃腸外給藥，載體通常含有無菌水，雖然可包括其它增加溶解度或起防腐劑作用的成分。也可以制備注射的懸浮液，其中可使用合適的液體載體、懸浮劑等。本發(fā)明的化合物也可以以如上討論的氣溶膠形式給予。
本發(fā)明的藥用組合物每劑量單位(如片劑、膠囊、散劑、注射劑、茶匙劑(teaspoonful)等)可含有約0.001-100mg/kg，優(yōu)選約0.01-20mg/kg的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物抑制鈣離子攝取進入平滑肌組織，因此具有松弛或防止由鈣離子介導(dǎo)的平滑肌組織的收縮作用。
因此，本發(fā)明還提供治療患有可通過減少流入細胞的鈣離子，而調(diào)節(jié)疾病的緩解的疾病的患者的方法，所述疾病因流入細胞的鈣離子的作用引起，該方法包括給予患者治療有效劑量的本發(fā)明的藥用組合物。舉例來說，在患有哮喘的患者中，患者的氣管由于氣管平滑肌細胞(“SMC’s”)的炎癥而收縮。減少流入SMC’s的鈣離子(鈣離子流入SMC’s的作用(即炎癥)引起該疾病)將有望緩解所述疾病。
本發(fā)明還提供防止患者發(fā)生所述疾病的方法，所述疾病由流入細胞的鈣離子的作用引起，并可通過減少流入細胞的鈣離子而調(diào)節(jié)疾病的緩解，該方法包括給予患者預(yù)防有效劑量的本發(fā)明的藥用組合物。
在一個實施方案中，所述疾病選自過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食管痙攣、青光眼、早產(chǎn)、尿道疾病、胃腸道動力紊亂和心血管疾病。在特別優(yōu)選的實施方案中，所述疾病為哮喘。心血管疾病可以是例如高血壓、局部缺血、心絞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞或中風(fēng)。
如在此使用的，“治療”疾病意指消除或改善其病因和/或影響。“防止”疾病的發(fā)生意指預(yù)防、推遲或減少這種發(fā)病的可能性。
術(shù)語“患者”包括，但不限于任何動物或人工改良的動物。在優(yōu)選的實施方案中，所述患者是人。
確定本發(fā)明的藥用組合物的治療和預(yù)防有效劑量的方法是本領(lǐng)域已知的。將藥用組合物給予人的有效劑量，例如，可以由動物研究的結(jié)果經(jīng)數(shù)學(xué)處理而確定。
本發(fā)明還提供一種給予患者本發(fā)明的藥用組合物的裝置，該裝置包括一個容器及在容器中的藥用組合物，從而所述容器具有一個將治療和/或預(yù)防劑量的藥用組合物傳遞給患者的途徑。在優(yōu)選的實施方案中，該裝置為氣溶膠噴霧裝置，用于通過局部呼吸道給藥治療和/或預(yù)防哮喘。
最后，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法 該方法包括(a)使化合物1a與化合物1b反應(yīng)，形成化合物1c； (b)在水和氫氧化鈉的存在下，將化合物1c轉(zhuǎn)化為化合物1d；(c)在MTO、AcOH和H2O2的存在下，將化合物1d轉(zhuǎn)化為化合物1e； (d)在Jones試劑和丙酮的存在下，將化合物1e轉(zhuǎn)化為化合物1f；和(e)使化合物1f與化合物1h和1g反應(yīng)，形成式I化合物。
通過參考下文的試驗詳述將能更好地理解本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解，這些試驗僅僅是本發(fā)明的舉例說明，因為在后面的權(quán)利要求書中有更詳細的描述。此外，在整個申請中，引用了各種出版物。這些出版物的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本申請中，以更全面地描述本發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域的狀態(tài)。試驗詳述A.流程和合成式I化合物可根據(jù)流程1中概述的下列通用方法制備 制備二氫吡啶(dihydropyrides)的方法在本領(lǐng)域中已得到充分證明，如在Eistert等(Chem.Ber.110，1069-1085，1977)，G.A.Pagani(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1392-7，1974)，Mason等(J.Chem.Soc.，(C)2171-76，1967)，E.A.Fehnel(J.Amer.Chem.Soc.74，1569-74，1952)，和M.Seiyaku(日本專利申請?zhí)?8201764，1984)。
式II化合物可以根據(jù)流程II，優(yōu)選在碳酸鉀或碳酸銫的存在下，在有機溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中制備，其中R1-8如上所述。 式II化合物也可以優(yōu)選分別在甲酸或氫氧化鈉水溶液存在下，根據(jù)流程III制備，其中R1-8如上所述。 以下實施例更詳細地描述本發(fā)明代表性化合物的化學(xué)合成。在此公開的其余化合物可以根據(jù)這些方法中的一種或多種方法類似地制備。未試圖去獲得這些合成的最佳得率，采用改變反應(yīng)時間、溫度、溶劑和/或試劑方式以增加得率，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，將是顯而易見的。
下表1給出了質(zhì)譜數(shù)據(jù)，尼群地平結(jié)合的抑制和所測試的本發(fā)明化合物對鈣-依賴性平滑肌收縮的抑制。
表1化合物1-7的分子量、質(zhì)譜數(shù)據(jù)和鈣通道拮抗活性
實施例11H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟代苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物(化合物7) 化合物7可根據(jù)上面的流程II制備。制備的細節(jié)如下所述 通過注射器將19.61g(211.92mmol)表氯醇滴加到26.74g(211.92mmol)2-羥基苯硫酚在含有16.76g(211.92mmol)吡啶的75ml水的溶液中。于室溫下攪拌生成的溶液18小時。然后用1N HCl溶液使反應(yīng)物呈酸性，用1×250ml氯仿提取。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到40.3g橙色油(＞100％得率)。該方法在Cabiddu等，Heterocyclic compounds studies；synthesis of 1，5-benzoxathiepines，Phosphorus Sulfur(1983)，14(2)，第151-6頁，CODENPREEDFISSN0308-664X，CAN 98215576；AN 1983215576 CAPLUS中有描述。 將40.3g(221.14mmol)環(huán)氧化物的混合物在含8.85g(221.14mmol)氫氧化鈉的88ml水中回流5小時。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，用1N HCl使其呈酸性，用2×200ml乙酸乙酯提取。分離有機層，合并，用2×100ml水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到30.77g棕色半固體。該方法在Sugihara等，1，5-苯并氧硫雜的衍生物。I.1，5-苯并氧硫雜衍生物的合成和反應(yīng)，Chem.Pharm.Bull.(1987)，35(5)，第1919-29頁，CODENCPBTAL ISSN0009-2363，CAN 10875371；AN 198875371 CAPLUS中有描述。 將30.77g(168.84mmol)硫化物在含0.50g(2.00mmol)甲基(三氧代錸VII)的100ml乙酸中的溶液冷卻至0℃。通過加液漏斗滴加100ml30％過氧化氫水溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)物7小時，然后用300ml水稀釋，用2×500ml乙酸乙酯提取。分離有機層，合并，用4×500ml水、1×100ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到22.61g(124.21mmol)為淺棕色油狀物的砜。 于0℃，通過加液漏斗向在250ml丙酮中的26.61g(124.21mmol)所述醇中滴加51ml(136.63mmol)新鮮配制的2.7M Jones試劑。所述Jones試劑可通過將13.4g三氧化鉻小心地溶于12ml濃硫酸中，然后用水小心地稀釋至51ml的總體積來制備。移去冷卻浴，于室溫下攪拌生成的淤漿18小時。然后用200ml水稀釋該反應(yīng)物，用3×400ml乙酸乙酯提取。分離有機層，合并，用2×200ml水、1×200ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到34g稠的棕色油。經(jīng)柱層析，用2∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到無色油狀物，用乙醚處理后固化得到6.19g白色固體。 將1.58g(7.44mmol)苯并砜醚、1.18g(7.44mmol)2-氯-6-氟代苯甲醛和1.85g(7.44mmol)3-氨基丁烯酸2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙基酯在30ml二噁烷中的溶液加熱至60℃18小時。冷卻該反應(yīng)物，真空除去二噁烷。使殘留物溶于5ml乙酸乙酯并經(jīng)柱層析，用2∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到2.30g(3.94mmol)淡黃色泡沫物。 使2.30g(3.94mmol)二氫吡啶溶于150ml乙醚中。通過加液漏斗滴加0.46g(3.94mmol)85％磷酸在100ml乙醚中的溶液。將生成的淤漿攪拌1小時，過濾，用乙醚洗滌沉淀，得到1.95g(2.86mmol)磷酸鹽。B.測定實施例2尼群地平結(jié)合抑制的測定通過頸錯位處死新西蘭雌性白兔(1-2kg)，立即取出心臟，清洗并切成小片。將該組織在5倍體積的0.05M Hepes緩沖液(pH7.4)中勻漿。以4000g離心該勻漿10分鐘，將上清液以42000×g再次離心90分鐘。將產(chǎn)生的膜沉淀物再懸浮于0.05M Hepes(pH7.4)中(0.7ml/g重量)，并于70℃貯存直至使用。結(jié)合測定的每管中含有3H-尼群地平(0.05-0.50nM)。緩沖液、膜(0.10ml)及在1.0ml總體積中的試驗化合物。于4℃90分鐘后，通過在Whatman GF/C濾器中過濾，將結(jié)合的尼群地平與未結(jié)合的尼群地平分開。沖洗后，干燥濾器并在液體閃爍計數(shù)器中計數(shù)。
從總的結(jié)合中減去非特異性結(jié)合的3H-尼群地平(在過量的未標記尼群地平的存在下結(jié)合的量)，獲得特異性結(jié)合的放射性標記的尼群地平。在試驗化合物的存在下，將特異性結(jié)合的尼群地平與無該化合物的情況下結(jié)合的量比較。然后可計算百分置換率(或抑制率)。
實施例3抑制鈣-依賴性平滑肌收縮的試驗將得自通過過量的氯化鉀注射處死的狗的氣管和主動脈于4℃在充氧的Krebs-Henseleit緩沖液中貯存過夜。從支氣管末端開始切成一個軟骨節(jié)寬度(5-10mm)的氣管環(huán)。還制備同樣寬度的主動脈組織的環(huán)。對軟骨切片后，于37℃使氣管肌肉組織和主動脈組織懸浮于在25ml組織浴中的充氧的Krebs-Henseleit緩沖液中。在60分鐘平衡期后，用10μM氨甲酰膽堿刺激這些組織。5分鐘后，沖洗這些組織，使其靜置50分鐘。然后用50mM氯化鉀刺激這些組織，30分鐘后，對收縮進行定量。然后沖洗這些組織并再平衡50分鐘。然后用10分鐘加入試驗化合物，用50mM氯化鉀再次刺激這些組織，30分鐘后，記錄所述收縮。然后可以計算平滑肌收縮的抑制百分率。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中(a)R1、R2、R3、R4和R5獨立選自H、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成)；(b)R6選自H、C1-5直鏈或支鏈烷基、烷基胺、芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亞甲基，其中所述N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亞甲基可以被C1-8直鏈或支鏈烷基或芐基取代，并且所述取代的烷基可以被C1-8烷氧基、C2-8鏈烷?；趸⒈交阴；趸⒈郊柞；趸?、羥基、鹵素、對甲苯磺酰氧基、甲磺?；趸?、氨基、烷氧羰基或NR’R”取代，其中(i)R’和R”獨立選自H、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、芐基和苯乙基，或(ii)R’和R”一起形成選自哌啶子基、吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、2-噻吩基、3-噻吩基的雜環(huán)和所述雜環(huán)的N-取代的衍生物，所述N-取代的衍生物被H、C1-8直鏈或支鏈烷基、芐基、二苯甲基、苯基和/或取代的苯基(由NO2、鹵素、C1-8直鏈或支鏈烷基、C1-8烷氧基和/或三氟甲基取代)取代；和(c)R7選自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩基和3-噻吩基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為甲基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R4為NO2和R7為甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為-(CH2)2N(CH3)CH2PH。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4和R5為Cl和R7為甲基。
6.權(quán)利要求1的化合物，它為1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯代苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，甲酯，5，5-二氧化物。
7.權(quán)利要求1的化合物，它為1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯代苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
8.權(quán)利要求1的化合物，它為1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(3-氯代苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
9.權(quán)利要求1的化合物，它為1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2，3-二氯苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
10.權(quán)利要求1的化合物，它為1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4，11-二氫-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-，甲酯，5，5-二氧化物。
11.權(quán)利要求1的化合物，它為1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟代苯基)-4，11-二氫-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
12.權(quán)利要求1的化合物，它為1H-[1，5]苯并氧硫雜并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4，11-二氫-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
13.一種式II的化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中(a)R1、R2、R3、R4和R5獨立選自H、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成)；(b)R7選自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩基和3-噻吩基；和(c)R8選自-烷基-OH、烷基胺、內(nèi)酯、環(huán)狀碳酸酯、烷基-取代的環(huán)狀碳酸酯、芳基-取代的環(huán)狀碳酸酯、-芳基-C(O)OR、-烷基-芳基-C(O)OR、-烷基-OC(O)R、-烷基-C(O)R、-烷基-C(O)OR、-烷基-N(R”)C(O)R和-烷基-N(R””)C(O)OR，其中R和R””獨立選自氫、氨基、烷基、芳基、芳基-稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基，所述氨基、烷基、芳基、芳基-稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基由以下基團任選取代鹵素、氰基、NO2、內(nèi)酯、氨基、烷基氨基、芳基-取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲?；?、環(huán)狀碳酸酯、烷基、鹵素-取代的烷基、芳烷基、烷氧基、雜環(huán)基和/或芳基(所述芳基由OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基任選取代)。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R7為甲基，R1、R2、R3、R4和R5獨立選自氫、鹵素、三氟甲基和NO2。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中R8選自-烷基-OH、烷基胺、內(nèi)酯、環(huán)狀碳酸酯、烷基-取代的環(huán)狀碳酸酯、芳基-取代的環(huán)狀碳酸酯、-芳基-C(O)OR、-烷基-芳基-C(O)OR、-烷基-C(O)R、-烷基-N(R”)C(O)R和-烷基-N(R”)C(O)OR。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中R8選自-(CH2)2OC(O)CH(CH2CH3)2、-(CH2)2OC(O)CH(CH3)2、-(CH2)2OC(O)PH-OCH(CH3)2、-CH2OC(O)CH2N(CH3)CH2PH、-CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2和-CH2OC(O)CH(CH2)6。
17.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1或13的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
18.一種治療患有可通過減少流入細胞的鈣離子，而調(diào)節(jié)疾病的緩解的疾病的患者的方法，所述疾病因流入細胞的鈣離子的作用引起，該方法包括給予所述患者治療有效劑量的權(quán)利要求17的藥用組合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述患者具有正常血壓或低血壓。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病選自過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食管痙攣、青光眼、早產(chǎn)、尿道疾病、胃腸道動力紊亂和心血管疾病。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病為哮喘。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述心血管疾病選自高血壓、局部缺血、心絞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞和中風(fēng)。
23.一種防止患者發(fā)生所述疾病的方法，所述疾病由流入細胞的鈣離子的作用引起，并可通過減少流入細胞的鈣離子而調(diào)節(jié)疾病的緩解，該方法包括給予患者預(yù)防有效劑量的權(quán)利要求17的藥用組合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述患者具有正常血壓或低血壓。
25.權(quán)利要求23的方法，其中所述疾病選自過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食管痙攣、青光眼、早產(chǎn)、尿道疾病、胃腸道動力紊亂和心血管疾病。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述疾病為哮喘。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述心血管疾病選自高血壓、局部缺血、心絞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞和中風(fēng)。
28.一種給予患者權(quán)利要求17的藥用組合物的裝置，該裝置包括一個容器及在容器中的藥用組合物，從而所述容器具有一個將治療和/或預(yù)防劑量的藥用組合物傳遞給患者的途徑。
29.一種制備式I化合物的方法 該方法包括(a)使化合物1a與化合物1b反應(yīng)，形成化合物1c； (b)在水和氫氧化鈉的存在下，將化合物1c轉(zhuǎn)化為化合物1d；(c)在MTO、AcOH和H2O2的存在下，將化合物1d轉(zhuǎn)化為化合物1e； (d)在Jones試劑和丙酮的存在下，將化合物1e轉(zhuǎn)化為化合物1f；和(e)使化合物1f與化合物1h和1g反應(yīng)，形成式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供新的式(I，II)的苯并醚類。這些化合物用作具有心血管、止喘和抗支氣管收縮活性的鈣通道拮抗劑。因此，本發(fā)明也提供用于預(yù)防和治療諸如過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食管痙攣、青光眼、早產(chǎn)、尿道疾病、胃腸道動力紊亂和心血管疾病的藥用組合物及方法。
文檔編號A61P9/00GK1425016SQ00818604
公開日2003年6月18日 申請日期2000年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月27日
發(fā)明者J·H·多德, J·R·亨里, J·R·布林頓, K·C·魯珀特, D·A·哈爾 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司