專利名稱：非肽類速激肽受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景技術(shù)哺乳動物速激肽是共用通常的C-末端序列Phe-X-G1y-Leu-Met-NH2的一族小的肽(Nakanishi S.，Physiol Rev.，67117，1987)?，F(xiàn)在已經(jīng)非常確定，物質(zhì)P、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)廣泛地分布在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，其中它們看來似乎對至少三種稱為NK1、NK2和NK3的受體類型有相互作用(GuardS.，等人，Neurosci.Int.，18149，1991)。物質(zhì)P顯示對于NK1受體最高的親合性，而NKA和NKB優(yōu)先分別與NK2和NK3受體結(jié)合。所有三種受體已經(jīng)克隆和測序，并顯示為G蛋白連接的‘超級族(superfamily)’受體成員(Nakanishi S.，Annu.Rev.Neurosci.，14123，1991)。
1991年以來，已經(jīng)有許多高親合性非肽類速激肽受體拮抗劑的報告(IDrugs，Vol.1，No.1，p.73-91，1998)。
已經(jīng)有大量證據(jù)表明速激肽的神經(jīng)肽與各種生物學(xué)活動包括疼痛傳導(dǎo)、神經(jīng)元興奮、唾液分泌、血管形成、血管舒張、平滑肌收縮、支氣管收縮、免疫系統(tǒng)的激活和神經(jīng)原炎癥有關(guān)(Pernow B，Pharmacol.Rev.3585，1983)。
因此，可在NK1受體處拮抗物質(zhì)P作用的化合物可有效用于治療或預(yù)防各種CNS障礙包括疼痛(炎癥性的、外科的和神經(jīng)性的)，焦慮，恐慌，抑郁癥，伴隨著焦慮的重癥抑郁癥，精神分裂癥，神經(jīng)痛，緊張，性功能障礙，雙向性精神障礙，運動障礙，認(rèn)知障礙和成癮障礙；慢性阻塞性肺疾病(COPD)和牛皮癬；胃腸障礙包括大腸炎，克羅恩氏病，過敏性腸綜合征和飽滿感；變態(tài)反應(yīng)例如濕疹和鼻炎；血管障礙例如絞痛(angina)和偏頭痛；神經(jīng)病理的障礙包括硬皮病和嘔吐。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供速激肽受體拮抗劑；這些化合物被證明是高度選擇性和功能性的速激肽受體拮抗劑。這些化合物在C●碳處的取代是獨特的。
本發(fā)明的化合物為式(I)的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R，M，X，R1，R2，n，Y，R3，R4，R5和R6如下所述●和▲表示所有的立體異構(gòu)體；R是 苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，喹啉基異喹啉基萘基，苯并呋喃基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯苯并噻吩基或，苯并咪唑基，它們每個是未取代的，或是被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，
鹵素，CF3或OCF3；m為1-3的整數(shù)；X為NR8或NHCONH，其中R8為H或1-3個碳原子的烷基；R1為(CH2)pY其中p為0到3且Y為OH，OCH3，F(xiàn)，CF3，CO2H，N(CH3)2，NHCH3，NH2，COCF3，COCH3或NO2；n為1到2的整數(shù)；R2為萘基或吲哚基，其是未取代的或被以下基團N-取代的羥基，烷基，甲酰基，CH2OH，CH2N(CH3)2， 或 Z為NR3或O，其中R3為H或C1-C4烷基；R4和R5各自獨立的為氫，或(CH2)pR7其中p為1到3的整數(shù)，且R7為H，CH3，CN，OH，OCH3，CO2CH3，NH2，NHCH3，或N(CH3)2；R6為苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，喹啉基，異喹啉基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(benzothiophenyl)，
苯并咪唑基，或苯并噁唑基，其中前述各項每個是未取代的，或是被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3，NO2，N(CH3)2，OCF3，SONH2，NH2，CONH2，CO2CH3或CO2H，或R6為1到3個碳的直鏈烷基，3到8個碳的支鏈烷基，5到8個碳的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個可以被至多一或兩個選自下面的取代基取代OH，CO2H，N(CH3)2，NHCH3和CH3；或R5和R6，當(dāng)通過一個鍵連接時，可以形成一個環(huán)。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物為以上式(I)的這些化合物，其中●為R或S，且▲為R或S；
-R是苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，喹啉基異喹啉基苯并呋喃基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯苯并噻吩基或苯并咪唑基，它們每個是未取代的，或是被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3或OCF3；m為1到3的整數(shù)；X為NR8或NHCONH其中R8為H或1-3個碳原子的烷基；R1為(CH2)pY其中p為0-3且Y為OH，F(xiàn)，CF3，OCH3，CO2H，N(CH3)2，NHCH3，NH2，COCF3，COCH3或NO2；n為1到2的整數(shù)；R2是萘基或吲哚基，其是未取代的或是被以下基團N-取代的羥基，烷基，甲?；?，CH2OH，CH2N(CH3)2， 或 Z為NR3或O，其中R3為H或CH3；R4和R5各自獨立的為氫，CH3或CH2OH；
R6是苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，環(huán)己基或苯并咪唑基，其中前述每一個基團是未取代的，或是被下面基團單-、二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3，NO2，或N(CH3)2。
更優(yōu)選的本發(fā)明的化合物為以上式(I)的這些化合物，其中●為R或S，且▲為R或S；R是 苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯苯并噻吩基或，苯并咪唑基，它們每個是未取代的，或是被下面基團單-、二或三取代的烷基，
羥基，烷氧基，鹵素，CF3或OCF3；m為1-3的整數(shù)；X為NR8或NHCONH，其中R8為H或1-3個碳原子的烷基；R1為(CH2)pY其中p為0到3且Y為OH，OCH3，F(xiàn)，CF3，CO2H，N(CH3)2，NHCH3，NH2，COCF3，COCH3或NO2；n為1到2的整數(shù)；R2為未取代的或被烷基或甲?；鵑-取代的吲哚基；Z為NR3或O，其中R3為H或CH3；R4和R5各自獨立的為氫、CH3或CH2OH；R6為苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，環(huán)己基，或苯并咪唑基，其中每個是未取代的，或是被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3，NO2，或N(CH3)2。
本發(fā)明的最優(yōu)選化合物是
2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)]；2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)；2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-羥甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)]；2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-2-羥甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)]；2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)]；(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-羥甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)丙酰胺。
另外本發(fā)明提供一種包含通式I的化合物與藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥物制劑。
本發(fā)明還提供了一種拮抗需要治療的哺乳動物的NK1受體的方法，包括給予哺乳動物有效量的式I化合物。
本發(fā)明更進一步提供一種用于治療或預(yù)防各種CNS障礙包括疼痛(炎癥性的、外科的和神經(jīng)性的)，焦慮，恐慌，抑郁癥，伴隨著焦慮的重癥抑郁癥，精神分裂癥，神經(jīng)痛，緊張，性功能障礙，雙向性精神障礙，運動障礙，認(rèn)知障礙，肥胖和成癮障礙；炎癥性的疾病例如關(guān)節(jié)炎，哮喘，支氣管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)和牛皮癬；胃腸障礙包括結(jié)腸炎，克羅恩氏病，過敏性腸綜合征和飽滿感；變態(tài)反應(yīng)例如濕疹和鼻炎；血管障礙例如絞痛和偏頭痛；神經(jīng)病理的障礙包括硬皮病和嘔吐的方法，包括給予需要治療的哺乳動物有效量的式I化合物。
本發(fā)明的化合物，NK1受體拮抗劑，可用作抗血管形成的藥劑，本發(fā)明更進一步提供一種治療或預(yù)防與異常的新血管形成有關(guān)的狀況，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化和腫瘤細(xì)胞生長的方法，該方法包括給予需要治療的哺乳動物有效量的式I化合物。
本發(fā)明更進一步提供在例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病的情況下NK1受體體內(nèi)成像的藥劑。
本發(fā)明更進一步提供權(quán)利要求1的化合物在制備用于預(yù)防或治療CNS障礙例如疼痛(炎癥性的，外科的和神經(jīng)性的)，焦慮，恐慌，抑郁癥，伴隨著焦慮的重癥抑郁癥，精神分裂癥，神經(jīng)痛，緊張，性功能障礙，雙向性精神障礙，運動障礙，認(rèn)知障礙，肥胖和成癮障礙；炎癥性的疾病例如關(guān)節(jié)炎，哮喘，支氣管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)和牛皮癬；胃腸障礙包括結(jié)腸炎，克羅恩氏病，過敏性腸綜合征和飽滿感；變態(tài)反應(yīng)例如濕疹和鼻炎；血管障礙例如絞痛和偏頭痛；神經(jīng)病理的障礙包括硬皮病和嘔吐；與異常的新血管形成有關(guān)的狀況例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化和腫瘤細(xì)胞生長的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及一種制備((S)-2-芐叉氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的方法，該方法包括(S)-色氨酸甲酯與苯甲醛反應(yīng)然后回收目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明還更進一步涉及一種制備α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯的方法，其中將((S)-2-芐叉-氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯與1-二甲基氨基甲基苯并三唑反應(yīng)，得到外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯。
本發(fā)明還公開了一種方法，其中將獲得的外消旋甲酯分離為(R)-和(S)-對映體。
本發(fā)明的另一實施方案是2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)的制備，其中將(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸雙-鹽酸鹽與(S)-α-甲基芐基胺反應(yīng)。
本發(fā)明的更進一步的實施方案是(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-羥甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺的制備，其中將2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)與六甲基二硅烷基胺化鉀和甲醛反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺的制備，其中將2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)與六甲基二硅烷基胺化鋰和Eschenmoser鹽反應(yīng)。
附圖的簡要說明

圖1顯示實施例2的化合物在豚鼠的角叉菜膠-誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)模型中的評價。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供速激肽受體拮抗劑；這些化合物被證明是高度選擇性和功能性的速激肽受體拮抗劑。這些化合物在C●碳處的取代是獨特的。
本發(fā)明的化合物為式(I)的這些化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R，M，X，R1，R2，n，Y，R3，R4，R5和R6如下所述●和▲表示所有的立體異構(gòu)體；R是 苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，喹啉基異喹啉基萘基，苯并呋喃基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯苯并噻吩基或，苯并咪唑基，它們每個是未取代的，或是被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3或OCF3；m為1-3的整數(shù)；X為NR8或NHCONH，其中R8為H或1-3個碳原子的烷基；R1為(CH2)pY其中p為0到3且Y為OH，OCH3，F(xiàn)，CF3，CO2H，N(CH3)2，NHCH3，NH2，COCF3，COCH3或NO2；n為1到2的整數(shù)；R2為萘基或吲哚基，其是未取代的或是被以下基團N-取代的羥基，烷基，甲酰基，CH2OH，CH2N(CH3)2， 或
Z為NR3或O，其中R3為H或C1-C4烷基；R4和R5各自獨立的為氫，或(CH2)pR7其中p為1到3的整數(shù)，且R7為H，CH3，CN，OH，OCH3，CO2CH3，NH2，NHCH3，或N(CH3)2；R6為苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，喹啉基，異喹啉基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噁唑基，其中前述各項每個是未取代的，或是被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3，NO2，N(CH3)2，OCF3，SONH2，NH2，
CONH2，CO2CH3或CO2H，或R6為1到3個碳的直鏈烷基，3到8個碳的支鏈烷基，5到8個碳的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個可以被至多一或兩個選自下面的取代基取代OH，CO2H，N(CH3)2，NHCH3和CH3；或R5和R6，當(dāng)通過一個鍵連接時，可以形成一個環(huán)。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物為以上式(I)的這些化合物，其中●為R或S，且▲為R或S；-R是苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，喹啉基異喹啉基苯并呋喃基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯苯并噻吩基或苯并咪唑基，它們每個是未取代的，或是被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，
鹵素，CF3或OCF3；m為1到3的整數(shù)；X為NR8或NHCONH其中R8為H或1到3個碳原子的烷基；R1為(CH2)pY其中p為0到3且Y為OH，F(xiàn)，CF3，OCH3，CO2H，N(CH3)2，NHCH3，NH2，COCF3，COCH3或NO2；n為1到2的整數(shù)；R2是萘基或吲哚基，其是未取代的或是被下面的取代基N-取代的羥基，烷基，甲?；?，CH2OHCH2N(CH3)2， 或 Z為NR3或O，其中R3為H或CH3，R4和R5各自獨立的為氫，CH3或CH2OH；R6是苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，環(huán)己基或苯并咪唑基，其中前述每一個是未取代的，或是被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3，NO2，或N(CH3)2。
更優(yōu)選的本發(fā)明的化合物為以上式(I)的這些化合物，其中●為R或S，且▲為R或S；R是 苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯苯并噻吩基，苯并咪唑基，它們每個是未取代的，或是被下面的基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3或OCF3；m為1-3的整數(shù)；X為NR8或NHCONH，其中R8為H或1-3個碳原子的烷基；R1為(CH2)pY其中p為0到3且Y為OH，OCH3，F(xiàn)，CF3，CO2H，N(CH3)2，NHCH3，NH2，COCF3，COCH3或NO2；n為1到2的整數(shù)；R2為未取代的或被烷基或甲?；鵑-取代的吲哚基；Z為NR3或O，其中R3為H或CH3；R4和R5各自獨立的為氫，CH3或CH2OH；R6為苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，
環(huán)己基，或苯并咪唑基，其中每個是未取代的，或是被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3，NO2，或N(CH3)2。
本發(fā)明的最優(yōu)選化合物是2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)]；2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)；2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-羥甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)]；2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-2-羥甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)]；2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)]；(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-羥甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)丙酰胺。
本發(fā)明還涉及式I化合物的前體藥物例如可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所預(yù)料到的那些前體藥物(見Bundgaard等人，Acta Pharma Suec.，1987；24233-246.)例如可將適當(dāng)?shù)牟糠峙c鏈接物X的氮原子、Z鏈接物的氮原子連接，或當(dāng)R2是吲哚基時與R2的吲哚基上的氮原子連接。
另外本發(fā)明提供一種包含通式I的化合物與藥學(xué)可接受的載體，稀釋劑或賦形劑混合的藥物制劑。
本發(fā)明還提供了一種拮抗需要治療的哺乳動物的NK1受體的方法，包括給予哺乳動物有效量的式I化合物。
本發(fā)明更進一步提供一種用于治療或預(yù)防各種CNS障礙包括疼痛(炎癥性的，外科的和神經(jīng)性的)，焦慮，恐慌，抑郁癥，伴隨著焦慮的重癥抑郁癥，精神分裂癥，神經(jīng)痛，緊張，性功能障礙，雙向性精神障礙，運動障礙，認(rèn)知障礙，肥胖和成癮障礙；炎癥性的疾病例如關(guān)節(jié)炎，哮喘，支氣管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)和牛皮癬；胃腸障礙包括結(jié)腸炎，克羅恩氏病，過敏性腸綜合征和飽滿感；變態(tài)反應(yīng)例如濕疹和鼻炎；血管障礙例如絞痛和偏頭痛；神經(jīng)病理的障礙包括硬皮病和嘔吐的方法，包括給予需要治療的哺乳動物有效量的式I化合物。
本發(fā)明的化合物，NK1受體拮抗劑，可用作抗血管形成的藥劑，本發(fā)明更進一步提供一種治療或預(yù)防與異常的新血管形成有關(guān)的狀況，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化和腫瘤細(xì)胞生長的方法，該方法包括給予需要治療的哺乳動物有效量的式I化合物。
本發(fā)明更進一步提供在例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病的情況下NK1受體體內(nèi)成像的藥劑。
本發(fā)明更進一步提供式I的化合物在制備用于預(yù)防或治療CNS障礙例如疼痛(炎癥性的，外科的和神經(jīng)性的)，焦慮，恐慌，抑郁癥，伴隨著焦慮的重癥抑郁癥，精神分裂癥，神經(jīng)痛，緊張，性功能障礙，雙向性精神障礙，運動障礙，認(rèn)知障礙，肥胖和成癮障礙；炎癥性的疾病例如關(guān)節(jié)炎，哮喘，支氣管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)和牛皮癬；胃腸障礙包括結(jié)腸炎，克羅恩氏病，過敏性腸綜合征和飽滿感；變態(tài)反應(yīng)例如濕疹和鼻炎；血管障礙例如絞痛和偏頭痛；神經(jīng)病理的障礙包括硬皮病和嘔吐；與異常的新血管形成有關(guān)的狀況例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化和腫瘤細(xì)胞生長的藥物中的用途。
在整個申請中，下面的縮寫具有下列的含義CBZ芐氧羰基CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)
COPD 慢性阻塞性肺病DCC 1，3-雙環(huán)已基碳二亞胺DIPEA N，N-二異丙基乙胺DMAP N，N-二甲基-4-氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DMPU N，N’-二甲基-N，N’-亞丙基脲HBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽HRMS 高分辨率質(zhì)譜LHMDS 六甲基二硅烷基胺化鋰Met 甲硫氨酸PEI 聚(乙撐亞胺)Sar 肌氨酸s.c. 皮下的SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物RT 室溫TBAF 氟化四丁銨TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TIPS 三異丙基甲硅烷基Tris 三(羥甲基)氨基甲烷Trp 色氨酸通式I的化合物如下更進一步定義。
術(shù)語“烷基”是指具有1到12個碳原子的直鏈或支鏈烴并包括，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，十一烷基，十二烷基等，除非另外具體地說明。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3到12個碳原子的飽和烴環(huán)，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，除非另有說明。
術(shù)語“烷氧基”是指通過氧原子連接的如上所述的烷基。
術(shù)語“鹵素”是指氯，溴，氟或碘。
通過與R5和R6連接形成的環(huán)具有總計4到6個原子而且是未取代的。
式I的化合物能夠形成藥學(xué)可接受的酸加成鹽。所有這些形式都在本發(fā)明中的范圍之內(nèi)。
式I化合物的藥學(xué)可接受的酸加成鹽包括來源于無毒的無機酸例如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸，氫氟酸，磷酸等的鹽以及來源于無毒的有機酸，例如脂肪族單-和二羧酸，苯基-取代的鏈烷酸，羥基-鏈烷酸，鏈烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳族磺酸等的鹽。因而這種鹽包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，氟化物，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，丙酸鹽，辛酸鹽，異丁酸鹽，乙二酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，苯乙酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽等。氨基酸鹽例如精氨酸鹽等也是可以預(yù)料的。例如，見Berge S.M.，et al，PharmaceuticalSalts，J.Pharm.Sci.，661-19(1977)，在此引入作為參考。
所述堿性化合物的酸加成鹽是通過將游離堿形式與足夠量的所需酸接觸，以常規(guī)的制備鹽的方式制備的。優(yōu)選，式I的化合物可以通過用所需酸的水溶液處理，以使得到的pH值小于四，而轉(zhuǎn)變?yōu)樗猁}?？梢酝ㄟ^C18柱通過溶液來吸收化合物，用大量的水洗滌，用極性有機溶劑例如甲醇、乙腈、其含水的混合物等洗脫化合物，然后通過減壓濃縮分離，隨后冷凍干燥。通過鹽形式與堿接觸可再產(chǎn)生游離堿形式，然后以常規(guī)的方式分離游離堿。游離堿形式與它們相應(yīng)的鹽形式在某些物理性能例如在極性溶劑中的溶解性稍微不同，但在別的方面鹽卻與它們相應(yīng)的為本發(fā)明目的的游離堿相當(dāng)。
某些本發(fā)明的化合物可以非溶劑化物的形式以及溶劑化物形式，包括水合物形式存在。一般說來，溶劑化物形式，包括水合物形式與非溶劑化物的形式是等價的，且都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
某些本發(fā)明的化合物具有一個或多個手性中心且每個中心可以R(D)或S(L)構(gòu)型存在。本發(fā)明包括所有的對映體和差向異構(gòu)體以及其適當(dāng)?shù)幕旌衔铩?br> 本發(fā)明的化合物可以多種口服和腸胃外的劑型制備和給藥。因而，本發(fā)明的化合物可以通過注射給藥，即靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、十二指腸內(nèi)、或腹膜內(nèi)給藥。另外，本發(fā)明的化合物可通過吸入給藥，例如鼻內(nèi)給藥。另外，本發(fā)明的化合物可經(jīng)皮膚給藥。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是很顯然的，下面的劑型既可以包含式I的化合物，也可以包含式I化合物相應(yīng)的藥學(xué)可接受的鹽作為活性組分。
對于制備本發(fā)明化合物的藥物組合物，藥學(xué)可接受的載體既可以是固體也可以是液體。固態(tài)制劑包括粉末，藥丸，片劑，膠囊，扁囊劑，栓劑和可分散的粒劑。固體載體可以是一或多種物質(zhì)，可以作為稀釋劑，調(diào)味劑，粘合劑，防腐劑，片劑崩解劑，或膠囊化原料。
在粉末中的，載體是細(xì)分散的固體，其為與細(xì)分散的活性組分的混合物。
在片劑中，將活性組分與具有必要的粘合性質(zhì)的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌?，并加壓成所需的形狀和大小?br> 粉末和片劑優(yōu)選含有5％或10％到約70％的活性化合物。適當(dāng)?shù)妮d體是碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，凝膠，黃芪膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，熔點低的石蠟，可可脂等。術(shù)語“制劑”是指包括活性化合物與作為載體以提供一種膠囊劑的膠囊化原料的制劑，其中有或者沒有其它載體的活性組分，是由載體圍繞的，因而載體是與它相聯(lián)系的。類似地，包括扁囊劑和糖錠劑?？梢允褂闷瑒?，粉末，膠囊，藥丸，扁囊劑，和糖錠劑作為適合于口服的固體劑型。
對于制備栓劑，可首先融化熔點低的石蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，然后通過攪拌將活性組分均勻地分散在其中。然后將熔化的均勻混合物倒入適當(dāng)大小的模子，冷卻然后固化。
液態(tài)制劑包括溶液、懸浮液和乳劑，例如，水或水丙二醇溶液。對于腸胃外的注射液體藥劑，可以以在聚乙二醇水溶液的溶液中配制。
適合于口服使用的水溶液可以通過將活性組分溶解于水中并根據(jù)需要加入適當(dāng)?shù)闹珓?，香料，穩(wěn)定和增稠劑制備。
適合于口服使用的水懸劑可以通過將細(xì)分散的活性組分和粘稠的原料，例如天然的或合成樹膠，樹脂，甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素，及其它眾所周知的懸浮劑在水中分散制備。
還包括固態(tài)制劑，即是指在使用之前不久轉(zhuǎn)變?yōu)橛糜诳诜囊簯B(tài)制劑的固態(tài)制劑。這種液態(tài)形式包括溶液，懸浮液，和乳劑。這些制劑除了此活性組分外可以含有著色劑，香料，穩(wěn)定劑，緩沖劑，人造和天然甜味料，分散劑，增稠劑，溶解的藥劑等。
藥物制劑最好為以單元劑型的形式。在這種形式中，將制劑再分成含有適當(dāng)量的活性組分的單元劑量。單元劑量形式可以是一種包裝制劑，包裝中含有獨立量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊和裝進小瓶或安瓿中的散劑。單元劑量形式還可以是膠囊劑，片劑，扁囊劑或糖錠劑本身，或它可以是適當(dāng)量的任何這些的包裝形式。
在單元劑量制劑中活性組分的量可以是不同的，或可根據(jù)特定的應(yīng)用和活性組分的效力在0.1毫克到200毫克，最好為0.5毫克到100毫克范圍內(nèi)變化。如果所需，組合物還可以含有其它配伍的治療劑。
在治療用途中，高度選擇性的和競爭性的NK1受體拮抗劑和本發(fā)明的化合物是以每日約0.01毫克到約500毫克/公斤的最初劑量給藥的。優(yōu)選日劑量范圍約0.01毫克到約100毫克/公斤。然而，劑量可以根據(jù)病人的需要、所治療的狀況的嚴(yán)重性和使用的化合物而不同。用于特定情況的適當(dāng)劑量的確定是在本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的范圍之內(nèi)。通常，首先用小于最適宜化合物劑量的較小劑量開始治療。而后少量地增加劑量，直至達(dá)到在這種情況下最適宜的效果。為了方便起見，可以將每日的總劑量分開，如果需要在日間以幾部分給藥。
式I的化合物或用于合成它們的中間產(chǎn)物，特別是其中R2是吲哚基化合物，其中吲哚基是未取代的或被羥基，烷基，甲?；?，CH2OH，CH2N(CH3)2， 或
N-取代的，可以通過任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的幾種有機化學(xué)合成方法制備。可以在外消旋反應(yīng)物基礎(chǔ)上進行合成，以形成外消旋形式的本發(fā)明化合物，如果需要可通過常規(guī)方法將它們拆分?；蛘?，可以用對映體的反應(yīng)物和不對稱反應(yīng)以旋光活性形式制備本發(fā)明化合物。
反應(yīng)路線1的方法是用于合成本發(fā)明的化合物的中間產(chǎn)物的方法。
反應(yīng)路線1描述了三環(huán)的中間產(chǎn)物1的合成，中間產(chǎn)物1可能是合成本發(fā)明化合物，尤其是實施例1到7的化合物的關(guān)鍵中間體之一。
反應(yīng)路線1 中間體1其中P1是N-保護基例如芐氧基羰基，烷基氧基羰基(例如，甲基，乙基，鹵代烷基)，芳基磺?；?例如甲苯基，苯基)，烷基磺?；?甲基，乙基)，RCO-。
i)烯丙醇，DCC，DMAP，CH2Cl2，89％ii)TFA，52％iii)P1-C1，Na2CO3(水溶液)，二氧六環(huán)，92％在此合成中-在步驟i)中用DCC和DMAP反應(yīng)形成P1-Trp的烯丙酯；-在步驟ii)中，將得到的化合物用TFA環(huán)化；以及-然后在步驟iii)中用第二個保護基對吲哚氮保護。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中P1是芐氧基羰基。
用于合成本發(fā)明化合物的其它中間體可以如反應(yīng)路線2所示獲得。
反應(yīng)路線2 其中R1，R4，R5，R6和P1如先前所定義。
在此合成中-在步驟i)中將三環(huán)中間體不對稱烷基化；-在步驟ii)中，將得到的產(chǎn)物例如用TFA開環(huán)；-在步驟iii)中除去烯丙酯；-在步驟iv)中，將得到的酸用與適當(dāng)?shù)陌放己?；以?在步驟v)中除去N-末端保護基，得到需要的中間體。
以下反應(yīng)路線2.1舉例說明了中間體2和3的合成。
在此合成中
-將三環(huán)中間體1不對稱烷基化；-然后將得到的產(chǎn)物用TFA開環(huán)；-然后除去烯丙酯，以及-用HBTU活化，將得到的酸與α-甲基芐胺偶合；-然后用氫氧化鈀/炭除去芐氧基羰基N-末端保護基，形成中間體2和3。
反應(yīng)路線2.1 其中Z是N-保護基例如芐氧基羰基，烷基氧基羰基(例如，甲基，乙基，鹵代烷基)，芳基磺?；?例如甲苯基，苯基)，烷基磺?；?甲基，乙基)，RCO-。
i)LHMDS，RX，DMPU，THFii)TFA，CH2Cl2或H2SO4，MeOH，H2Oiii)Pd(PPh3)4，嗎啉，THFiv)胺，HBTU，DIPEA，DMFv)Pd(OH)2/C，EtOH在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，Z是芐氧基羰基。
可以如反應(yīng)路線3所示獲得用于合成本發(fā)明化合物的其它中間體。
反應(yīng)路線3
其中P1，R4，R5，R6如以前所定義，且其中P2和P3是保護基，P2是SEM，P3是TIPS，TBS，TBDMS，或DPS或醚基團例如MOM，THP。
在此合成中-在步驟i)中引入羥基官能團；-在步驟ii)中開環(huán)并除去羥基官能團上的保護基；-在步驟iii)中用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基對羥基部分保護。
-在步驟iv)中除去烯丙酯；-在步驟v)中，將酸用與適當(dāng)?shù)陌放己希?在步驟vi)中，除去N-末端保護基，得到需要的中間體。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，P2是SEM且P3是TIPS。
以下反應(yīng)路線3.1舉例說明了中間體4的合成。
在此方法中-通過中間體1與LHMDS反應(yīng)，而后與SEM-Cl反應(yīng)引入保護的羥基官能團；-開環(huán)并用TFA在二氯甲烷中除去保護基；-然后將羥基部分通過TIPS-Cl在DMF中用TIPS保護；-然后除去烯丙酯，以及-將酸與用HBTU活化的α-甲基芐基胺偶合。
-然后用氫氧化鈀/炭除去芐氧羰基N-末端保護基，形成中間體4。
反應(yīng)路線3.1 中間體4其中Z是N-保護基例如芐氧基羰基，烷基氧基羰基(例如，甲基，乙基，鹵代烷基)，芳基磺?；?例如甲苯基，苯基)，烷基磺?；?甲基，乙基)，RCO-。i)LHMDS，SEM-Cl，THFii)TFA，CH2Cl2iii)咪唑，TIPS-Cl，CH2Cl2iv)Pd(PPh3)4，嗎啉，THFv)胺，HBTU，DIPEA，DMFvi)Pd(OH)2/C，EtOH在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中Z是芐氧基羰基。
合成本發(fā)明化合物的方法如反應(yīng)路線4所示。
反應(yīng)路線4 其中R9是如以上所定義的R1或(CH2)pP3，其中p是0到3的整數(shù)，且P3如以上所定義；其中R，m，R4，R5和R6如以上所定義，且其中R’是羥基，烷基，甲酰基，CH2OH，CH2N(CH3)2， 或 -本方法的步驟i)需要將氨基還原為仲胺。
-只有當(dāng)R9是(CH2)pP3時才需要步驟ii)。在此第二步驟中通過為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)方除去保護基。
最優(yōu)選的化合物是其中R為苯并呋喃基的化合物。
以下反應(yīng)路線4.1給出了實施例1，2和3化合物的合成。
實施例1和2是由苯并呋喃-2-甲醛分別與中間體2和3和三乙酰氧基硼氫化鈉在1，2-二氯乙烷中還原胺化制備。
實施例3是以類似的方法制備的，加了一步在四氫呋喃中用TBAF除去TIPS保護的步驟。
反應(yīng)路線4.1 中間體4，R＝TIPSO a)，R＝TIPSO 實施例3中間體2，R＝OMe 實施例1，R＝OMe中間體3，R＝NMe2實施例2R＝NMe2i)苯并呋喃-2-甲醛，NaBH(Oac)3，(CH2Cl)2ii)TBAF，THF以下反應(yīng)路線4.2舉例說明了實施例4和5的化合物的合成。
實施例4是通過中間體2與(2-苯并呋喃基)甲基異氰酸酯在四氫呋喃中反應(yīng)制備的。
實施例5是以類似的方法制備的，加了一步在四氫呋喃中用TBAF除去TIPS保護的步驟。
反應(yīng)路線4.2 實施例5i)(2-苯并呋喃)甲基異氰酸酯，THFii)TBAF，THF本發(fā)明的另一個方法可用于在R2的吲哚基的N原子上引入取代基，反應(yīng)路線5。
反應(yīng)路線5
其中R1，R4，R5，R6，R和m如以上所定義，R’是羥基，烷基，甲?；?，CH2OH，CH2N(CH3)2， 或 在此合成中-在步驟i)中進行與六甲基二硅烷基胺化鉀的反應(yīng)。
-在步驟ii)中進行與甲醛或Eschenmoser鹽的反應(yīng)。
這兩個反應(yīng)還可以如反應(yīng)路線2.1(以上)所示合并為一‘步’例如LHMDS，RX，THF.
以下反應(yīng)路線5.1舉例說明了實施例6和7化合物的合成。
實施例6通過在-78℃下用實施例2的化合物與六甲基二硅烷胺化鉀和甲醛在THF中反應(yīng)制備。
實施例7是用類似的方法制備的，但用Eschenmoser鹽代替甲酮反應(yīng)路線5.1 實施例6，R＝OH實施例7，R＝N(CH3)2i)六甲基二硅烷基胺化鉀，實施例2，THF(-78℃)ii)甲醛或Eschenmoser鹽可以如反應(yīng)路線6所示獲得用于合成本發(fā)明化合物的其它可供選擇的中間體。
反應(yīng)路線6
其中R1如先前的描述和R’是羥基，烷基，甲?；?，CH2OH，CH2N(CH3)2， 或 在此合成中-在步驟i)中發(fā)生與苯甲醛的反應(yīng)。這是一種亞胺形成反應(yīng)，其中用脫水試劑(例如MgSO4)、分子篩或共沸方法(迪安-斯達(dá)克榻分水器)除去水副產(chǎn)物。
-在步驟ii)中發(fā)生α胺烷基化反應(yīng)；-在步驟iii)中進行芐基亞胺的水解；-在步驟iv)中在兩個相應(yīng)的非對映異構(gòu)體手性HPLC相中進行外消旋物的分離。
還可以在與手性酸反應(yīng)后結(jié)晶，將外消旋物分離為兩個相應(yīng)的非對映異構(gòu)體。
以下反應(yīng)路線6.1舉例說明了中間體6的合成。
反應(yīng)路線6.1
已經(jīng)找到了與參考文獻書目相反的不使用保護基化學(xué)處理而制備α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯的方法，可以從席夫堿((S)-2-芐叉氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯開始，實現(xiàn)需要的1-二甲基氨基甲基苯并三唑的α胺烷基化。
令人意外的是，α-二甲基氨基甲基色氨酸只能極端困難的以常規(guī)的方法酯化。我們現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)((S)-2-芐叉-氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(席夫堿)，它可以由便宜的(S)-色氨酸甲酯((S)-Trp-OMe)以一步制備，可以通過與1-二甲基氨基甲基苯并三唑反應(yīng)，不用保護基化學(xué)處理而轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀摩?二甲基氨基甲基色氨酸甲酯。
人們知道可以由苯并三唑、醛和伯或仲胺非常容易制備的N-(α-氨基烷基)-苯并三唑衍生物可以用作胺烷基化試劑(見A.Katritzky等，Tetrahedron，46，No.24，8153-8160/1990)。
J.H.Bruckhalter等人已經(jīng)描述了1-二甲基氨基甲基苯并三唑的制備(J.A.C.S.，74，3868-3369/1952)。
B.E.Love和B.T.Nguyeri(Synlett，1123，October，1998)已經(jīng)描述了1-甲基氨基甲基苯并三唑和吲哚的反應(yīng)。作為主要反應(yīng)，在吲哚氮原子上發(fā)生胺烷基化，而在3-位進行的胺烷基化為副反應(yīng)。
令人驚訝地，在用于本發(fā)明的色氨酸衍生物(席夫堿)的情況下，與1-二甲基氨基甲基-苯并三唑的胺烷基化反應(yīng)只發(fā)生在α-C原子上。與上述參考文獻截然不同，沒有觀測到吲哚氮原子上的烷基化。
此外，我們發(fā)現(xiàn)通過酶促的方法或形成非對映體鹽的方法都不能將外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯分離為對映體。更意外的是可以在制備級的手性HPLC相上分出兩種對映體，即(S)-對映體和(R)-對映體。
然后，可以將外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯進一步用常規(guī)方法與第二種手性組分反應(yīng)，得到非對映體的混合物，該非對映體的混合物可以通過結(jié)晶為兩個非對映體的化合物來進行分離。
可以通過如下的可供選擇的方法，反應(yīng)路線7，得到本發(fā)明的其它化合物。
反應(yīng)路線7
其中R’是羥基，烷基，甲?；珻H2OH，CH2N(CH3)2， 或 且其中R1，m，R，R4，R5，R6如先前描述。
在此合成中-在步驟i)中將氨基還原為仲胺。
-在步驟ii)中在適當(dāng)?shù)娜軇w系中用堿(LiOH，NaOH，KOH)水解甲酯-在步驟iiii)中，將酸用與適當(dāng)?shù)陌放己稀?br> 以下反應(yīng)路線7.1舉例說明了實施例2的化合物的另一種合成法。
反應(yīng)路線7.1
i)苯并呋喃-2-甲醛，三乙酰氧基硼氫化鈉，(CH2Cl)2ii)NaOH，1，4-二噁烷/水。
iii)HBTU，胺，DIPEA，DMF.
可以從用所述方法合成的實施例2的化合物通過反應(yīng)路線5.1列出的方法得到實施例6和7的化合物。
本發(fā)明進一步通過下面的圖和實施例來說明，但是決不是限制。
實施例實施例12-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)] 步驟1將(R)-N-CBZ-色氨酸(1.00克，29.6mmol)、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(640毫克，31.1mmol)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(36毫克，2.96mmol)和二氯甲烷(10毫升)的溶液攪拌10分鐘，然后加入烯丙醇(0.22毫升，32.5mmol)。30分鐘后，過濾混合物，并在真空中除去溶劑。用色層分離法(33％EtOAc的庚烷溶液)純化產(chǎn)物得到清澈的油，其靜置固化。重結(jié)晶(EtOAc/庚烷)，得到無定形固體(1.00克，89％)；mp 83-85℃；δH3.32(2H，d，IndCH2，J5.2Hz)，4.56(2H，bs，CH2O)，4.74(1H，dt，α-H，J7.8，7.8Hz)，5.11(2H，m，CH2O)，5.20-5.32(3H，m，NH，＝CH2)，5.82(1H，m，CH)，6.96(1H，d，arom，J2.0Hz)，7.08(1H，t，arom，J7.4Hz)，7.18(1H，d，arom，J7.2Hz)，7.34(6H，m，arom)，7.52(1H，d，arom，J8.0Hz)，8.04(1H，bs，NH)；
νmax3410，3361，3060，1713，1512，1205，743cm-1；m/z 378(MH+，18％)，130(100％)；分析計算值 C22H22N2O4C 69.82，H5.86，N 7.40％實驗值C 69.88，H 5.86，N 7.44％；[α]D20(c＝0.75，MeOH)+14.5°.
步驟2將所獲得的酯(17.25g，45.6mmol)溶于三氟乙酸(100mL)中，并在室溫攪拌3小時。在真空中濃縮混合物(～50毫升)，然后將其滴加到較好地攪拌了的NaHCO3(15％，1l)和二氯甲烷(500毫升)的混合物中。加入后，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌有機層并干燥(MgSO4)。用色層分離法(20-50％Et2O的庚烷溶液)純化產(chǎn)物得到清澈的油(8.90克，52％)；δH2.64(2H，m，CH2)，3.83-4.25(3H，m，CH，CH2O)，4.58(0.5H，dd，a-H，J1.9，8.3Hz)，4.68(0.5H，m，α-H)，4.75(0.5H，bs，0.5NH)，5.05-5.26(4.5H，m，CH2O，＝CH2，0.5NH)，5.50(1H，m，CH＝)，5.60(1H，t，CH，J6.4Hz)，6.58(1H，m，arom)，6.67(1H，m，arom)，7.01(2H，m，arom)，7.28-7.40(4H，m，arom)，7.41(1H，m，arom)；νmax3400，1702，1416，747cm-1；m/z 378(MH+，90％)，130(100％)；分析計算值C22H22N2O4C 69.82，H 5.86，N 7.40％實驗值C 69.54，H 5.85，N 7.79％；[α]D20(c＝1.62，MeOH)-144.9°.
步驟3中間體1在0℃下，向攪拌的胺(8.90克，23.5mmol)、Na2CO3.10H2O(13.43克，47.0mmol)、1，4-二噁烷(100毫升)和水(10毫升)的混合物中加入氯甲酸芐基酯(8.01克，47.0mmol，6.7毫升)。將得到的混合物升至室溫并攪拌16小時。在真空中除去溶劑，然后將產(chǎn)物提取至EtOAc中，用水、10％HCl、鹽水洗滌有機物，并干燥(MgSO4)。用色層分離法(25％EtOAc的庚烷溶液)純化產(chǎn)物得到清澈的油(10.39克，86％)；δH2.55(1H，m，CH2)，2.65(1H，d，CHH，J13.2Hz)，3.85(1H，dd，OCHH J5.2，13.2Hz)，4.01(1H，t，CH，J7.0Hz)，4.12(1H，m，OCHH)，4.69(1H，t，α-H，J8.0Hz)，4.80-5.24(6H，m，2x CH2O，＝CH2)，5.50(1H，m，CH＝)，6.51(1H，d，CH，J6.0Hz)，6.98(1H，t，arom，J7.4Hz)，7.10(1H，m，arom)，7.19(1H，t，arom，J7.6Hz)，7.27-7.38(10H，m，arom)，7.63(1H，bs，arom)；νmax3065，3033，1716，1483，1416，1266，1173，753cm-1；m/z 513(MH+，100)；[α]D20(c＝0.11，MeOH)+2.6°.
步驟4在-78℃下，在干燥的N2保護下向中間體1(2.00克，3.91mmol)、DMPU(0.47毫升，3.91mmol)的THF(30毫升)溶液中加入LHMDS(7.81毫升，7.81mmol，1M的THF溶液)。在此溫度2小時后，加入碘甲基甲醚(1.34克，7.81mmol)，并將混合物升溫室溫過夜。在真空中除去溶劑，然后將產(chǎn)物提取至EtOAc中，用10％HCl、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。用色層分離法(15-20 EtOAc的庚烷溶液)實現(xiàn)提純，得到清澈的油(1.66克，76％)；δH2.52(1H，dd，CHH，J1.2，13.2Hz)，2.82(1H，dd，CHH，J8.0，13.6Hz)，3.26(3H，s，OCH3)，3.58(1H，d，CHHO，J7.6Hz)，3.78(1H，dddd，OCHH，J1.6，1.6，5.6，13.2Hz)，3.90(1H，t，CH，J7.0Hz)，4.06(1H，bs，CHHO)，4.17(1H，dd，OCHH，J5.6，13.2Hz)，4.96-5.16(6H，m，2x CH2O，＝CH2)，5.38(1H，m，＝CH)，6.44(1H，d，CH，J6.0Hz)，6.99(1H，m，arom)，7.08(1H，d，arom，J7.2Hz)，7.19(1H，t，arom，J7.6Hz)，7.25-7.34(10H，m，arom)，7.59(1H，d，arom，J8.0Hz)；νmax1717，1483，1412，1335，1274，751cm-1；m/z 557(MH+，100％)；分析計算值C32H32N2O7C 69.05，H 5.80，N 5.03％實驗值C 68.82，H 5.52，N 4.88％；[α]D20(c＝0.75，MeOH)+9.6°.
步驟5向上述油(1.66克，3.07mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三氟乙酸(2毫升)，并將得到的溶液在室溫攪拌24小時。在真空中除去溶劑，然后將殘余物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌有機物，并干燥(MgSO4)。用色層分離法(15％EtOAc的庚烷溶液)純化產(chǎn)物得到清澈的油(1.19克，72％)；δH3.32(3H，s，OCH3)，3.24(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.60(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.77(1H，d，CHHO，J9.2Hz)，4.13(1H，d，CHHO，J9.2Hz)，4.49(1H，dd，OCHH，J4.8，12.8Hz)，4.61(1H，dd，OCHH，J5.2，12.8Hz)，5.09(2H，s，CH2O)，5.11(1H，d，＝CHH J10.8Hz)，5.28(1H，d，＝CHH，J17.2Hz)，5.41(2H，dd，CH2O，J12.0，14.8Hz)，5.75(2H，m，＝CH，NH)，7.14(1H，t，arom，J8.0Hz)，7.28-7.47(13H，m，arom)，8.15(1H，bd，arom，J6.4Hz)；νmax3418，3352，1736，1501，1456，1399，1250，1087，749cm-1；m/z 557(MH+，100％)；[α]D20(c＝0.67，MeOH)+13.0°.
步驟6向α取代的氨基酯(1.14克，2.11mmol)的THF(10毫升)溶液中加入四(三苯基膦)鈀(O)(50毫克，43μmol)，5分鐘后加入嗎啉(1.84克，21.1mmol)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入EtOAc，用10％HCl、鹽水洗滌有機物，并干燥(MgSO4)。在真空中除去溶劑后，得到透明玻璃態(tài)物質(zhì)(1.11克，100％)；δH3.33(1H，d，IndCHH，J14.7Hz)，3.37(3H，s，OCH3)，3.60(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.84(1H，d，CHHO，J9.3Hz)，3.99(1H，d，CHHO，J8.8Hz)，5.09(2H，s，CH2O)，5.40(2H，s，CH2O)，5.71(1H，s，NH)，7.14(1H，t，arom，J7.6Hz)，7.27-7.52(13H，m，arom)，8.18(1H，dd，arom，J6.8，6.8Hz)；νmax3411，1732，1456，1399，1250，1086，748cm-1；m/z(MH+，100％)；HRMS C29H29N2O7理論值517.1975實驗值499.187(MH-H2O+).
步驟7將酸(1.01克，2.02mmol)、HBTU(766毫克，2.02mmol)、DIPEA(0.70毫升，2.02mmol)在DMF(10毫升)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入(S)-甲基芐基胺(244毫克，2.02mmol)和DIPEA(0.70毫升，2.02mmol)，并將得到的溶液攪拌8小時。除去溶劑，然后將產(chǎn)物提取至EtOAc中，用10％HCl、10％K2CO3、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。色譜提純得到透明玻璃狀物，將其重結(jié)晶(EtOAc/庚烷)得到透明玻璃狀物(1.04克，78％)；δH1.37(3H，d，CHCH3，J6.8Hz)，3.35(3H，s，OCH3)，3.39(1H，d，IndCHH，J15.2Hz)，3.47(1H，d，CHHO，J9.2Hz)，3.66(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，4.16(1H，d，CHHO，J8.0Hz)，4.98(1H，m，CHCH3)，5.03(2H，bs，CH2O)，5.40(2H，bs，CH2O)，6.02(1H，bs，NH)，7.147.53(20H，m，arom，NH)，8.14(1H，bs，arom)；νmax3350，1732，1653，1488，1455，1398，1249，1084，748cm-1；m/z 620(MH+，100％)；分析計算值C37H37N3O6C 71.71，H 6.02，N 6.78％實驗值C71.85，H 6.04，N 6.59％；[α]D20(c＝0.53，MeOH)-21.7°.
步驟8中間體2在30℃，在50psi(345kpa)的壓力下氫化酰胺(980毫克，1.63mmol)、10％氫氧化鈀/碳和甲醇(20毫升)的混合物。90分鐘后，將混合物通過硅藻土過濾并在在真空中除去溶劑，得到粉色泡沫狀物(630毫克，定量的)；δH(DMSO-d6)1.36(3H，d，CHCH3，J6.8Hz)，3.26(3H，s，OCH3)，3.37(2H，s，IndCH2)，3.66(1H，d，CHHO，J10.0Hz)，4.17(1H，d，CHHO，J10.0Hz)，4.90(1H，dq，CHCH3，J6.8，6.8Hz)，7.00-7.38(8H，m，arom)，7.70(1H，d，arom，J7.6Hz)，8.17(3H，bs，NH，NH2)，8.94(1H，d，arom，J7.6Hz)，11.17(1H，d，NH，J1.2Hz)；νmax3419，3213，3057，1667，1494，1458，1106，746cm-1；HRMS C21H26N3O2理論值352.2025實驗值352.2025(MH+)；分析計算值C21H25N3O2.0.4H2OC 70.33，H 7.25，N 11.72％實驗值C 70.32，H 6.94，N 11.66％；[α]D19(c＝0.66，MeOH)-9.2°.
步驟9在1，2-二氯乙烷(2毫升)中將苯并呋喃-2-甲醛(83毫克，568μmol)、中間體2(200毫克，406μmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(172毫克，811μmol)在室溫下攪拌16小時。用CH2Cl2稀釋混合物，用0.5M NaOH、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。用色層分離法(5-15％EtOAc的庚烷溶液)純化產(chǎn)物得到透明玻璃狀物(60毫克，44％)；mp 50-53℃；δH1.45(3H，d，CHCH3，J6.8Hz)，2.15(1H，bs，NH)，3.15(2H，dd，IndCH2，J14.6，51.6Hz)，3.39(3H，s，OCH3)，3.69(2H，dd，CH2O)，J9.6，44.0Hz)，3.92(2H，dd，CH2N，J13.8，67.6Hz)，5.02(1H，dq，CHCH3，J7.6，7.6Hz)，6.49(1H，s，arom)，6.59(1H，s，NH，J2.0Hz)，7.03-7.27(10H，m，arom)，7.39(1H，m，arom)，7.50(1H，m，arom)，7.57(1H，d，arom，J8.6Hz)，7.77(1H，d，arom，J8.4Hz)，7.85(1H，s，NH)；νmax3338，2925，1659，1512，1455，1106，742cm-1；m/z 482(MH+，100％)；分析計算值C30H31N3O3C 74.82，H 6.49，N 8.73％實驗值C 74.57，H 6.36，N 8.74％；[α]D19(c＝0.31，MeOH)-37.7°.
實施例22-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)
步驟1方法如實施例1、步驟4，得到清澈的油(1.90g，76％)；δH2.23(6H，s，2x CH3)，2.40(1H，d，IndCHH， J13.2Hz)，2.66(1H，d，CHHN，J14.4Hz)；3.00(1H，dd，IndCHH，J8.2，13.4Hz)，3.29(1H，bs，CHHN)，3.69(1H，dddd，OCHH，J1.6，2.9，5.8，13.3Hz)，3.94(1H，t，CH，J7.0Hz)，4.11(1H，bs，CHHN)，4.93-5.33(7H，m，2x CH2O，＝CH，＝CH2)，6.40(1H，d，CH，J6.4Hz)，6.99(1H，t，arom，J7.4Hz)，7.06(1H，d，arom，J7.6Hz)，7.18(1H，t，arom，J7.6Hz)，7.26-7.37(10H，m，arom)，7.58(1H，bs，arom)；νmax2947，1717，1483，1412，1331，1267，1043，1020，750cm-1；HRMS C33H36N3O6理論值570.2604實驗值570.2604(MH+，100％)；[α]D19(c＝0.49，MeOH)-0.4°.
步驟2方法如實施例1、步驟5，得到淡黃色膠狀物(3.46g，59％)；δH2.26(6H，s，2x CH3)，2.83(1H，d，CHHN，J13.6Hz)，3.23(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.32(1H，d，CHHN，J13.6Hz)，3.64(1H，dd，IndCHH，J14.4Hz)，4.49(1H，d，CHHO，J13.2Hz)，4.59(1H，d，CHHO，J6.0Hz)，5.08(2H，dd，CH2O，J12.4，27.6Hz)，5.23(1H，d，＝CHH，J10.4Hz)，5.34(1H，d，＝CHH，J14.4Hz)，5.41(2H，s，CH2O)，5.85(1H，m，＝CH)，6.00(1H，s，NH)，7.14(2H，m，arom)，7.25-7.48(12H，m，arom)，8.15(1H，bd，arom，J6.4Hz)；νmax3418，1736，1456，1248，1084，1037，748cm-1；m/z 570(MH+，100％)；[α]D19(c＝O.27，MeOH)-12.6°.
步驟3方法如實施例1、步驟6，得到淡黃色泡沫狀物(690毫克，定量的.)；由于雜質(zhì)和兩性離子使得δH沒有意義。
νmax3373，1731.1633，1485，1456，1401，1388，1248cm-1；HRMS C30H32N3O6理論值530.2291實驗值530.229(MH+).
步驟4方法如實施例1、步驟7，得到白色結(jié)晶(Et0Ac/庚烷)(150mg，34％)；mp 102-107℃；δH1.38(3H，d，CHCH3，J6.8Hz)，2.14(6H，s，2x CH3)，2.43(1H，d，CHHN，J14.4Hz)，3.35(1H，d，CHHN，J14.4Hz)，3.38(1H，d，IndCHH，J15.2Hz)，3.63(1H，d，IndCHH，J15.2Hz)，4.98(1H，dq，CHCH3，J7.2，7.2Hz)，5.02(2H，dd，CH2O，J12.4，28.8Hz)，5.40(2H，s，CH2O)，6.40(1H，s，NH)，7.15-7.55(19H，m，arom，NH)，8.16(H，s，arom)，8.28(1H，s，arom)；νmax3373，1732，1666，1486，1250，1077，747cm-1；m/z 633(MH+，100％)，486(37％)；分析計算值C38H40N4O5C 72.13，H6.36，N 8.86％實驗值C 71.77，H 6.16，N 8.66％；[α]D20(c＝0.36，MeOH)-34.6°步驟5中間體3方法如實施例1、步驟8，得到透明玻璃狀物(342毫克，定量的.)；δH1.43(3H，d，CHCH3，J7.6Hz)，2.32(6H，s，2xNCH3)2.46(1H，d，CHHN，J12.4Hz)，2.83(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.13(1H，d，CHHN，J12.4Hz)，3.20(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，5.00(1H，dq，CHCH3，J7.6，7.6Hz)，6.74(1H，s，arom)，7.04-7.26(7H，m，arom)，7.33(1H，d，arom，J7.6Hz)，7.61(1H，d，arom，J7.8Hz)，7.89(1H，bs，NHInd)，8.14(1H，d，NH)；[α]D19(c＝0.56，MeOH)4.5°.
步驟6方法如實施例1、步驟9，得到黃色玻璃狀物(30毫克，19％)；
δH1.44(3H，d，CHCH3，J7.0Hz)，1.59(1H，bs，NH)，2.34(6H，s，N(CH3)2)，2.67(1H，d，CHHN，J13.4Hz)，2.96(1H，d，CHH，J13.4Hz)，3.06(1H，d，IndCHH，J15.2Hz)，3.29(1H，d，IndCHH，J15.2Hz)，3.99(2H，dd，CH2N，J14.0，24.4Hz)，5.00(1H，m，CHCH3)，6.45(1H，s，arom)，6.90(1H，d，arom，J7.4Hz)，7.02(2H，m，arom)，7.08-7.26(7H，m，arom)，7.31(1H，m，arom)，7.42(1H，d，arom，J8.0Hz)，7.49(1H，m，arom)，7.64(1H，d，arom，J8.0Hz)，7.80(1H，bs，NHInd)，7.99(1H，d，NH，J8.0Hz)；νmax3312，1655，1454，741cm-1；m/z495.3(MH+，100％)；實施例32-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-羥甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)] 步驟1.
在-78℃下，在干燥的N2保護下向中間體1(2.00克，3.91mmol)DMPU(0.47毫升，3.91mmol)的THF(30毫升)溶液中加入LHMDS(7.81毫升，7.81mmol，1M的THF溶液)。在此溫度2小時后，加入碘乙烷(1.22克，7.81mmol)，并將混合物升溫至室溫過夜。在真空中除去溶劑，然后將產(chǎn)物提取至EtOAc中，用10％HCl、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。用色層分離法(15-20 EtOAc的庚烷溶液)實現(xiàn)提純，得到清澈的油(1.53克，61％)；
δH0.04(9H，s，Si(CH3)3)，0.85(2H，t，CH2Si，J8.0Hz)，2.52(1H，d，IndCHH，J13.2Hz)，2.84(1H，dd，IndCHH，J7.6，13.2Hz)，3.47(2H，t，OCH2，J8.0Hz)，3.58(1H，d，CHH，J9.6Hz)，3.78(1H，dd，OCHH，J5.6？，13.2Hz)，3.90(1H，t，CH，J7.0Hz)，4.15(2H，m，OCHH，CHH)，4.96-5.15(6H，m，2x CH2O，CH2＝)，5.38(1H，m，CH＝)，6.44(1H，d，CH，J6.0Hz)，7.00(1H，t，arom，J6.4Hz)，7.07(1H，d，arom，J7.6Hz)，7.19(1H，t，arom，J7.6Hz)，7.26-7.34(10H，m，arom)，7.60(1H，d，arom，J7.6Hz)；νmax2952，1720，1483，1412，1275，838，751cm-1；HRMS C36H43NO7Si理論值643.2840實驗值643.2840；[α]D21(c＝0.45，MeOH)+13.9°.
步驟2.
向上述化合物(1.66克，3.07mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三氟乙酸(2毫升)，并將得到的溶液在室溫攪拌24小時。在真空中除去溶劑，然后將殘余物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌有機物，并干燥(MgSO4)。用色層分離法(15％EtOAc的庚烷溶液)純化產(chǎn)物得到淡黃色油狀物(910毫克，71％)；δH3.01(1H，bs，OH)，3.24(1H，d，IndCHH，J14.7Hz)，3.54(1H，d，IndCHH，J14.7Hz)，4.01(1H，m，CHHO)，4.35(1H，m，CHHO)，4.56(2H，m，CH2O)，5.08(1H，s，CH2O)，5.22(2H，m，CH2＝)，5.42(1H，s，CH2O)，5.73(1H，s，NH)，5.79(1H，m，CH＝)，7.16(1H，t，arom，J7.2Hz)，8.14(1H，bs，arom)；νmax3413，1732，1456，1399，1251，1085，749cm-1；HRMS C31H31N2O7理論值543.2130實驗值543.2130；[α]D19(c＝0.2，MeOH)+2.4°.
步驟3.
向三異丙基氯硅烷(606毫克，3.14mmol)的DMF(5毫升)溶液中加入咪唑(351毫克，5.24mmol)，而后加入氨基酸(1.42克，2.62mmol)。將得到的混合物升溫到80℃維持36小時，然后在真空中除去溶劑，并將殘余物用EtOAc稀釋，用10％HCl、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。用色層分離法(10％EtOAc的庚烷溶液)純化粗品中的原料得到清澈的油，其靜置固化。(1.36g，74％)；
熔點72-74℃(戊烷/Et2O)；δH1.02(18H，s，6xCH3)，1.26(3H，m，3xCH)，3.17(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.67(1H，s，IndCHH，J14.4Hz)，4.09(1H，d，CHHO，J9.2Hz)，4.49(3H，m，CH2O，CHHO)，5.05(2H，s，CH2O)，5.20(2H，m，CH2＝)，5.41(2H，s CH2O)，5.83(2H，m，CH＝，NH)，7.13(1H，t，J7.6Hz)，7.26-7.48(13，m，arom)，8.17(1H，bs，arom)；νmax3422，2944，2866，1741，1248，1086cm-1；分析計算值C40H50N2O7Si C 68.74，H 7.21，N 4.01％實驗值C 68.79，H 7.06，N 4.08％；m/z 699.2(MH+).
步驟4.
向烯丙酯(1.14克，2.11mmol)的THF(10毫升)溶液中加入四(三苯基膦)鈀(O)(50毫克，43μmol)；5分鐘后加入嗎啉(1.84克，21.1mmol)，并將混合物在室溫攪拌30分鐘。加入EtOAc，用10％HCl、鹽水洗滌有機物，并干燥(MgSO4)。在真空中除去溶劑后，得到透明膠狀物(845毫克，94％)；δH1.03(21H，m，Si(CHMe2)3)，3.31(1H，d，IndCHH，J14.8Hz)，3.63(1H，d，IndCHH，J14.8Hz)，4.30(2H，s，CH2O)，5.05(2H，s，CH2O)，5.39(2H，d，CH2O，J2.8Hz)，5.76(1H，s，NH)，7.12(1H，t，arom，J7.6Hz)，7.26-7.47(13H，m，arom)，8.17(1H，bs，arom)；νmax3411，2944，2866，1733，1456，1400，1249，1086，746cm-1；m/z 659.2(MH+，100％)；分析計算值C37H46N3O7Si C 67.45，H 7.04，N 4.25％實驗值C，67.83，H6.94，N 4.24％；[α]D21(c＝0.40，MeOH)-1.0°.
步驟5.
將酸(1.01克，2.02mmol)、HBTU(766毫克，2.02mmol)、DIPEA(0.70毫升，2.02mmol)在DMF(10毫升)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入(S)-甲基芐基胺(244毫克，2.02mmol)和DIPEA(0.70毫升，2.02mmol)，并將得到的溶液攪拌8小時。除去溶劑，然后將產(chǎn)物提取至EtOAc中，用10％HCl、10％K2CO3、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。色譜提純得到透明玻璃狀物(533毫克，92％)；δH1.05(21H，bs，Si(CHMe2))，1.35(3H，d，CHCH3，J7.2Hz)，3.40(1H，d，IndCHH，J13.6Hz)，3.78(1H，d.IndCHH，J13.6Hz)，3.80(1H，m，CHHO)，4.65(1H，m，CHHO)，4.93(1H，m，CHCH3)，5.03(2H，s，CH2O)，5.40(2H，d，CH2O，J5.2Hz)，6.20(1H，bs，NH)，7.17-7.46(18H，m，arom)，8.18(1H，bs，arom)；νmax3372，2944，1733，1674，1486，1456，1398，1249，1077cm-1；m/z 620(MH+，100％)；分析計算值C45H55N3O6Si.0.5H2O C 70.10，H 7.32，N 5.45％實驗值C 70.27，H 7.12，N 5.25％；[α]D19(c＝0.62，MeOH)-24.6°.
步驟6.中間體4在30℃，在50psi(345kpa)的壓力下氫化酰胺(980毫克，1.63mmol)、10％氫氧化鈀/碳和甲醇(20毫升)的混合物。90分鐘后，將混合物通過硅藻土過濾并在在真空中除去溶劑，得到白色膠狀物(325毫克，定量的)；δH1.10(21H，m，Si(CHMe2)3)，1.40(3H，s，CHCH3，J6.8Hz)，1.61(2H，bs，NH2)，3.02(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.32(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.76(1H，d，CHHO，J8.8Hz)，4.10(1H，d，CHH，J8.8Hz)，5.01(1H，m CHCH3)，6.68(1H，s，NH)，7.03(3H，m，arom)，7.17-7.24(4H，m，arom)，7.32(1H，d，arom，J7.6Hz)，7.58(1H，d，arom，J8.0Hz)，7.83(2H，bs，arom，NH)；νmax3304，2942，2866，1651，1512，1104，741cm-1；m/z 494(MH+)；分析計算值C29H43N3O2Si.0.3H2O C 69.78，H 8.80，N 8.42％實驗值C 69.84，H 8.49，N 8.11％；[α]D19(c＝0.49，MeOH)-37.7°.
步驟7.
方法如實施例2、步驟6，得到白色松散的結(jié)晶(103mg，41％)；
mp 110-111℃；δH1.17(21H，m，Si(CHMe2)3)，1.36，(3H，d，CHCH3，J6.8Hz)，2.23(1H，bs，NH)，3.17(2H，dd，IndCH2，J14.8，29.2Hz)，3.92(1H，d，CHHN，J14.0Hz)，4.07(1H，d，CHHN，J14.0Hz)，4.09(1H，d，CHHO，J10.0Hz)，4.23(1H，d，CHHO，J10.0Hz)，4.92(1H，dt，CHCH3，J7.2，7.2Hz)，6.72(1H，s，arom)，6.73(1H，d，NH，J2.4Hz)，6.94(2H，m，arom)，7.05(1H，m，arom)，7.18(7H，m，arom)，7.37(1H，m，arom)，7.49(1H，m，arom)，7.58(2H，2xd，arom，J8.0Hz)，7.69(1H，s，NH)；νmax3306，2942，2866，1657，1512，1455，1100，741cm-1；m/z 624.1(MH+)；分析計算值C38H39N3O3Si C 73.15，H 7.92，N 6.73％實驗值C 73.48，H 7.81，N 6.73％；[α]D19(c＝0.49，MeOH)-22.0°步驟8.
用TBAF(1M THF溶液，331μmol，0.33毫升)處理TIPS-保護的中間體(103毫克，1.65μmol)的THF(1毫升)溶液，并將得到的溶液在室溫攪拌1小時。將溶液用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。用色層分離法(20-40％EtOAc的庚烷溶液)純化產(chǎn)物得到白色泡沫狀物(29毫克，38％)；mp 53-56℃；δH1.52(3H，d，CHCH3，J7.2Hz)，2.00(1H，bs，NH)，2.98(1H，d，IndCHH，J14.6Hz)，3.45(1H，d，IndCHH，J14.6Hz)，3.75(1H，d，CHHO，J10.4Hz)，3.81(1H，bs，OH)，3.85(2H，dd，CH2N，J14.2，24.3Hz)，4.07(1H，d，CHHO，J10.4Hz)，5.12(1H，dq，CHCH3，J7.2，7.2Hz)，6.45(1H，s，arom)，7.01(1H，d，arom，J2.0Hz)，7.09-7.40(9H，m，arom，NH)，7.51(1H，m，arom)，7.77(1H，d，arom，J7.6Hz)，8.00(1H，d，arom，J8.0Hz)，8.13(1H，s，NH)；νmax3312，1646，1514，1455，740cm-1；m/z 468.1(MH+，100％)；分析計算值C29H29N3O3.0.5H2O C73.09，H 6.34，N 8.82％實驗值C 73.02，H 6.19，N 8.92％.
實施例4.
2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)] 將中間體2(142毫克，288μmol)和(2-苯并呋喃基)甲基異氰酸酯(50毫克，288μmol)的THF(2毫升)溶液在氮氣氛下攪拌2小時。在真空中除去溶劑，并用色層分離法(20-25％EtOAc的庚烷溶液)純化產(chǎn)物，得到白色固體(109毫克，72％)；mp 78-82℃；δH(DMSO)1.38(3H，d，CH3CH，J6.8Hz)，3.37(3H，s，CH3O)，3.42，3.68(2H，dd，IndCH2，J14.8Hz)，3.52，4.27(2H，dd，CH2O，J13.4Hz)，4.38(2H，2，dd，CH2N，J6.0，16.0Hz)，4.93(1H，dq，CHCH3，J7.2Hz)，5.26(1H，t，NH，J5.8Hz)，5.68(1H，s，NH)，6.67(1H，d，NH，J2.4)，7.06(1H，dt，arom，J1.2，8.0Hz)，7.15(1H，dt，arom，J1.0，68.Hz)，6.52(1H，s，arom)，7.20-7.32(8H，m，arom)，7.41(2H，m，arom)，7.51(1H，m，arom)，7.60(1H，d，arom，J7.6Hz)，7.65(1H，d，arom，J7.6Hz)，10.80(1H，bs，NH)；νmax3327，1644，1557，1455，1253，1106，741cm-1；分析計算值C31H32N4O4.0.2C7H16C 71.45，H 6.51，N 10.29％實驗值C 71.34，H 6.38，N 10.02％；[α]D19(c0.34，MeOH)-19.4°.
實施例52-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-2-羥甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)] 步驟1.
方法如實施例4，得到透明玻璃狀物(110毫克，57％)；δH1.07(21H，m，18xCH3)，1.21(3H，d，CH3CH，J7.2Hz)，3.42(1H，d，IndCHH，J14.8Hz)，3.78(1H，d，CHHO，J10.0Hz)，4.03(1H，d，IndCHH，J14.8Hz)，4.12(1H，m，CHHN，4.30(1H，dd，CHHN，J6.0，15.6Hz)，4.69(1H，dq，CHCH3，J7.2Hz)，4.89(1H，d，CHHO，J9.6Hz)，5.73(1H，t，NH，J5.6Hz)，6.10(1H，d，NH，J2.4Hz)，7.05-7.25(9H，m，arom)，7.33(1H，m，arom)，7.43(1H，m，arom)，7.62(1H，d，arom，J8.0Hz)，7.91(1H，d，arom，J8.0Hz)IndNH？；νmax3337，1634，1548，1495，1455，1060，741cm-1；HRMS C39H51N4O4Si667.368實驗值667.3680(MH+)；[α]D19(c0.70，MeOH)-18.9°.
步驟2.
用TBAF(0.33毫升，330μmol，1M/THF)處理TIPS-保護的醇(110毫克，165μmol)的THF(1毫升)溶液，并將溶液在室溫攪拌10分鐘。用EtOAc稀釋混合物，用10％HCl、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。用色層分離法(20-70％EtOAc的庚烷溶液)純化產(chǎn)物得到透明玻璃狀物(20毫克，24％)；mp 82-82℃；δH(DMSO)1.27(3H，d，CH3CH，J6.8Hz)，3.27(2H，dd，IndCH2，J14.8，38.0Hz)3.79(1H，dd，CHHO，J5.8，12.0Hz)，4.07(1H，dd，CHHO，J7.0，11.6Hz)，4.29(1H，dd，CHHN，J5.6，16.0Hz)，4.33(1H，dd，CHHN，J5.6，16.4Hz)，4.91(1H，dq，CHCH3，J6.8，6.8Hz)，4.93(1H，bs，OH)，5.95(1H，t，NHCH2，J5.4Hz)，6.02(1H，s，NH)，6.43(1H，s，arom)，6.68(1H，d，NH，J6.0Hz)，7.04(1H，m，arom)，7.09-7.27(8H，m，arom)，7.35(1H，d，arom，J8.0Hz)，7.47(2H，m，arom)，7.54(1H，s，arom)，8.01(1H，d，NH，J7.6Hz)IndH？；νmax3346，1644，1557，1455，1253，742cm-1；m/z 448(M+-61，100％)，101(16％)；分析計算值C30H30N4O4.0.5 EtOAcC 69.30，H 6.18，N 10.10％實驗值C 69.18，H 6.03，N 10.29％；[α]D19(c0.46，MeOH)-15.6°.
實施例6(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-羥甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺 在-78℃下，在N2保護下向?qū)嵤├?(1.0克，2.02mmol)的THF(15毫升)溶液中加入六甲基二硅烷基胺化鉀(4.4毫升，2.02mmol，0.5M的甲苯溶液)。在此溫度持續(xù)攪拌10分鐘，然后加入新鮮制備的甲醛(大約250毫克，15毫升)溶液，并在-78℃下持續(xù)攪拌3小時。用EtOAc稀釋混合物，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。用色層分離法(0-1％甲醇的CH2Cl2溶液)純化產(chǎn)物，得到黃色泡沫狀物(182毫克，17％)。MS m/z 525.6(MH+，BP)；IRν3353，1646，1454，1040，741cm-1；1H NMRδ1.42(3H，d，CHCH3，J7.2Hz)，2.33(6H，s，N(CH3)2)，2.55(1H，bs，NH)，2.65(1H，d，CHHN，J13.6Hz)，2.97(2H，2xd，CHHN，CHHInd，J15.6Hz)，3.25(1H，d，CHHInd，J15.6Hz)，3.94(2H，dd，CH2N，J13.6，19.6Hz)，4.98(1H，dq，CHCH3，J7.6Hz)，5.26(2H，bs，CH2O)，6.44(1H，s，ar)，6.84(1H，s，ar)，7.05(2H，m，ar)，7.12-7.26(7H，m，ar)，7.41(2H，m，ar)，7.51(1H，d，ar，J5.6Hz)，7.60(1H，d，ar，J8.0Hz)，8.00(1H，d，NH，J7.2).
實施例7(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺 在-78℃，在N2保護下向?qū)嵤├?(500毫克，1.01mmol)的THF(5毫升)溶液中加入六甲基二硅烷基胺化鋰(1.1毫升，1.01mmol，1M的THF溶液)。在此溫度持續(xù)攪拌15分鐘，然后加入Eschenmoser鹽(37毫克，2.02mmol)，并在-78℃下持續(xù)攪拌1小時，然后將混合物升溫至室溫過夜。用EtOAc稀釋混合物，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。用色層分離法(0-2％甲醇的CH2Cl2溶液)純化產(chǎn)物，得到黃色膠狀物(68毫克，12％)。MS m/z 552(MH+，BP)；IRν3366，1661，1494，1454，740cm-1；1H NMR δ1.42(3H，d，CHCH3，J7.2Hz)，2.15 33(6H，s，N(CH3)2)，2.33(6H，s，N(CH3)2)，2.66(1H，d，CHHN，J13.6Hz)，2.95(1H，d，CHHN，J13.6Hz)，3.03(1H，d，CHHInd，J15.6Hz)，3.30(1H，d，CHHInd，J15.2Hz)，3.95(2H，dd，CH2N，J14.0，25.2Hz)，4.50(2H，s，NCH2N)，4.98(1H，dq，CHCH3，J7.2Hz)，6.43(1H，s，ar)，6.94(1H，s，ar)，7.01(2H，m，ar)，7.08(1H，t，ar，J7.6Hz)，7.16-7.26(6H，m，ar)，7.35(1H，d，ar，J8.4Hz)，7.38(1H，d，ar，J8.0Hz)，7.48(1H，d，ar，8.0Hz)，7.61(1H，d，ar，J7.6Hz)，8.00(1H，d，NH，J7.6Hz).
實施例82-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)的別種合成法實施例8.A中間體5的合成1)(S)-2-(苯亞甲基-氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(schiff堿)的制備。
將245克(S)-色氨酸甲酯和118克苯甲醛溶于1837毫升二氯甲烷，并與245克干燥的硫酸鎂混合。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時。濾出該硫酸鎂后，將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出。留下來十分粘稠的物質(zhì)(364克)，可以在下一步直接使用。
2)外消旋的α-二甲基氨甲基色氨酸甲酯的制備在用除去水份的氮氣充氣的反應(yīng)燒瓶中，將117.9克二異丙基胺溶于1170毫升無水四氫呋喃。在-30℃下，在大約1小時內(nèi)滴加加入728毫升1.6M丁基鋰/己烷溶液。攪拌約15分鐘后，在-30℃下于1小時內(nèi)滴加加入340克溶于1020毫升無水四氫呋喃中的實施例1中制備的Schiff堿。再攪拌15分鐘后，在-30℃下于1小時內(nèi)滴加加入205克溶于1025毫升無水四氫呋喃中的1-二甲基氨基甲基-苯并三唑。
隨后，將反應(yīng)混合物升至環(huán)境溫度。在環(huán)境溫度下攪拌大約16小時期間，產(chǎn)生稠的淤漿。
用冰冷卻下，以使反應(yīng)容器溫度不超過25℃的方式，加入386毫升37％鹽酸的1544毫升冰水溶液。分出四氫呋喃相，用500毫升乙酸乙酯提取水相五次。
將水相用500毫升乙酸乙酯覆蓋，并在攪拌下與247克碳酸鈉分批混合。在每種情況下分出有機相，用500毫升乙酸乙酯再次提取水相兩次。在每種情況下將合并的有機相用300毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。
用無水硫酸鈉干燥后，過濾溶液至透明并在真空中蒸發(fā)。
殘余242克(79.1％的理論量)褐色、粘稠的殘余物。根據(jù)HPLC分析，該粗產(chǎn)品含有約62％的目標(biāo)產(chǎn)物。為了再提純，將粗產(chǎn)品用乙醚重結(jié)晶，得到94克(30.7％理論量)外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯；熔點105℃；HPLC純度96.2、rel.％。
3)將外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯分離為兩個對映體化合物.
在制備HPLC儀器上，在手性相Chiracel OJ 20μm上分離實施例2中得到的15克外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯，分出6.2克(R)-對映體和6.45克(S)對映體。
實施例8.B2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)的合成步驟1(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯在室溫下，將(S)-2-氨基-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(5.69克，20.7mmol)、苯并呋喃-2-甲醛(4.77克，32.7mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(9.24克，43.6mmol)在1，2-二氯乙烷(100毫升)中攪拌8小時。用CH2Cl2稀釋混合物，用NaOH(0.5M)、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。除去溶劑后，用庚烷洗滌原料，留下淡黃褐色的固體(6.45克，77％)。
δH2.27(6H，s，N(CH3)2)，2.74(2H，dd，CH2N，J13.6，20.4Hz)，3.27(2H，s，CH2Ind)，3.63(3H，s，OMe)，4.08(2H，dd，CH2N，J14.0，38.8Hz)，6.57(1H，s，arom)，7.09-7.34(6H，m，arom)，7.42(1H，m，arom)，7.51(1H，m，arom)，7.63(1H，d，arom，J8.0Hz)，8.03(1H，s，NH).
νmax1718，142，1174，742cm-1；m/z 406(MH+，100)；步驟2(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸雙鹽酸鹽將(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(6.35克，15.7mmol)和氫氧化鈉(608毫克，15.7mmol)的1，4-二噁烷/水溶液在回流條件下加熱4天。除去溶劑，然后將混合物用10％HCl酸化，再次除去溶劑，留下褐色泡沫狀物(～10克，＞定量的)。δH(DMSO-d6)2.18(6H，s，N(CH3)2)，2.48(2H，s，CH2N)，J13.6，20.4Hz)，3.01(2H，s，CH2Ind)，3.88(2H，dd，CH2N)，6.57(1H，d，arom，J0.4Hz))，6.89(1H，m，arom)，6.96(1H，m，arom)，7.14-7.28(4H，m，arom)，7.45(1H，m，arom)，7.52(1H，m，arom)，7.57(1H，d，arom，J8.0Hz)，10.69(1H，s，NH).
步驟3(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺在DMF(75毫升)中，將(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸雙鹽酸鹽(6.13克，假定15.7mml)、HBTU(5.95克，15.7mmol)、(S)-α-甲基芐基胺(2.85克，23.6mmol)和DIPEA(10.13克，78.5mmol)在室溫下攪拌6小時。除去溶劑，然后在EtOAc中處理原料，用15％K2CO3、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。用色層分離法(20-50％EtOAc的C7溶液)純化原料得到黃色固體，將其用庚烷洗滌得到黃色粉末。通過RP-HPLC(0-100％MeOH/水)再次純化不純的部分得到更進一步的產(chǎn)品黃白色固體。
總收率(1.91g，25％)。
數(shù)據(jù)見實施例2。
實施例9與NK1受體的結(jié)合本發(fā)明的化合物是高度選擇性的和競爭性的NK1受體拮抗劑。如下所述評價了它們在NK1受體中的結(jié)合。
方法在補充以10％胎牛血清和2mM谷酰胺的RPMI 1640培養(yǎng)基中使人淋巴瘤IM9細(xì)胞生長，并保持在5％CO2氛圍下。每3-4天通過將細(xì)胞重播至濃度4～8百萬/40毫升每175cm2燒瓶中使細(xì)胞傳代。通過在1000g離心分離3分鐘收獲實驗所需的細(xì)胞。將沉淀的細(xì)胞在測定緩沖液(50毫米Tris HCl，pH值7.4，3mM MnCl2、0.02％BSA、40毫克/毫升桿菌肽、2毫克/毫升抑凝乳蛋白酶素、2mM磷酰胺素、4毫克/毫升亮肽素)中再懸浮洗滌一次，并在濃度為2.5×106細(xì)胞/毫升的測定緩沖液中再懸浮，之后重復(fù)離心分離步驟。在有或沒有不同濃度的試驗化合物的情況下用[125I]Bolton-Hunter物質(zhì)P(0.05-0.1nM)在21℃下孵化細(xì)胞(200毫升)50分鐘。由1mM[Sar9，Met(O2)11)物質(zhì)P定義非特異性的結(jié)合(在這個條件下觀測到為總結(jié)合的10％)。用Brandel細(xì)胞收集器通過在用0.2％PEI預(yù)浸1-2小時的GF\C濾過器上在真空下快速過濾終止反應(yīng)。用6×1毫升冰冷的TrisHCl(50mM，pH值7.4)洗滌濾過器，并用γ粒子計數(shù)管測定放射性結(jié)合。用迭代曲線擬合方法在RS1或Graphpad lnplot中進行結(jié)果分析。
結(jié)果表I體外人NK1受體結(jié)合測定
因為這些化合物是NK1受體的有效的配體，它們可有效在其位置替換物質(zhì)P，因此可用于治療通過物質(zhì)P介導(dǎo)的其他的生物學(xué)病癥。因此，這些能在NK1受體上拮抗物質(zhì)P的作用的化合物可有效用于治療或防止各種CNS障礙包括疼痛(炎癥性的，外科的和神經(jīng)性的疼痛)，焦慮，恐慌，抑郁癥，帶有焦慮的重癥抑郁癥，精神分裂癥，神經(jīng)痛，緊張，性機能障礙，雙向性精神障礙，運動障礙，認(rèn)知障礙，和成癮障礙；炎癥性的疾病例如關(guān)節(jié)炎，哮喘，支氣管炎，COPD和牛皮癬；胃腸機能紊亂包括大腸炎，克羅恩氏病，過敏性腸綜合征和飽滿感；過敏反應(yīng)例如濕疹和鼻炎；血管障礙例如絞痛和偏頭痛；神經(jīng)病理學(xué)的障礙包括硬皮病和嘔吐。本發(fā)明的化合物，NK1受體拮抗劑，也是有效的抗血管生成藥劑，用于治療與異常的新血管形成有關(guān)的狀況例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化和腫瘤細(xì)胞生長。它們還可用作用NK1受體體內(nèi)成像的藥劑，例如在潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病的病癥下。
實施例10豚鼠的角叉菜膠誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)模型方法將雄性Dunkin Hartley豚鼠(200-250克)分成4組，進行12小時照明/黑暗循環(huán)(在700開燈)，食物和水隨意攝取。
角叉菜膠-誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)通過右后爪趾內(nèi)注射，對豚鼠進行角叉菜膠(100μl，20毫克/毫升)給藥。用“智能麻醉試驗器(Incapacitance tester)”(LintonInstruments，U.K.)在負(fù)重試驗中測定它們的超敏反應(yīng)將動物置于儀器中，且注意其通過后爪施加的負(fù)重。每間隔一分鐘進行一次測定，測定三次，并計算平均值。對于豚鼠測定間隔調(diào)節(jié)到4秒。在注射角叉菜膠之前(基線)和注射后不同的間隔進行動物試驗。在給予角叉菜膠1小時之前，皮下給予實施例2的化合物，劑量為1毫升/千克(在PEG 200賦形劑中)。用負(fù)重試驗評價超敏反應(yīng)。
計算同側(cè)和對側(cè)爪之間的負(fù)重差，然后進行單向方差分析，而后對于每個研究的時間-點進行Dunnett檢驗，(*p＜0.05，**p＜0.01，顯著地不同于賦形劑治療的動物)。
用同側(cè)和對側(cè)的爪的負(fù)重±SEM(克)(n，每組＝6-19)的平均差來表示結(jié)果。
結(jié)果在后爪中趾內(nèi)注射角叉菜膠(100μl，20毫克/毫升)誘導(dǎo)豚鼠的超敏反應(yīng)，正如通過負(fù)重試驗評價的那樣。在給與角叉菜膠之前1小時皮下注射實施例2的化合物(0.1和1mg/kg，在PEG 200賦形劑中)，可劑量依賴性地防止給與角叉菜膠3小時后超敏反應(yīng)的形成(圖1)。
如上所述，式I的化合物最好以藥物制劑的形式使用。下面的實施例更進一步的舉例說明本發(fā)明所提供的具體制劑。
實施例11片劑
將上述成分混合均勻并壓成片。給予受試驗的人這種片劑每天一至四次，用于治療與異常新血管形成有關(guān)的病癥例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化和腫瘤細(xì)胞生長。
實施例12腸胃外的注射劑
將磷酸鈉、檸檬酸一水合物和氯化鈉溶于一部分水中。將活性組分溶于該溶液中，然后加至所需體積。
實施例13腸胃外的注射劑
將磷酸鈉，檸檬酸一水合物和氯化鈉溶于一部分水中。將活性組分溶于該溶液中，然后加至所需體積。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中●和▲表示所有的立體異構(gòu)體；R是 苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，喹啉基異喹啉基萘基，苯并呋喃基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯苯并噻吩基或，苯并咪唑基，它們每個是未取代的，或是被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3或OCF3；m為1-3的整數(shù)；X為NR8或NHCONH，其中R8為H或1-3個碳原子的烷基；R1為(CH2)pY其中p為0到3且Y為OH，OCH3，F(xiàn)，CF3，CO2H，N(CH3)2，NHCH3，NH2，COCF3，COCH3或NO2；n為1到2的整數(shù)；R2為萘基或吲哚基，其是未取代的或被以下基團N-取代的羥基，烷基，甲?；?，CH2OH，CH2N(CH3)2， Z為NR3或O，其中R3為H或C1-C4烷基；R4和R5各自獨立的為氫，或(CH2)pR7其中p為1到3的整數(shù)，且R7為H，CH3，CN，OH，OCH3，CO2CH3，NH2，NHCH3，或N(CH3)2；R6為苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，喹啉基，異喹啉基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，或苯并噁唑基，其中前述各項每個是未取代的，或被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3，NO2，N(CH3)2，OCF3，SONH2，NH2，CONH2，CO2CH3或CO2H，或R6為1到3個碳的直鏈烷基，3到8個碳的支鏈烷基，5到8個碳的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個可以被至多一或兩個選自下面的取代基取代OH，CO2H，N(CH3)2，NHCH3和CH3；或R5和R6，當(dāng)通過一個鍵連接時，形成一個環(huán)。
2.式I的化合物，其中 ●為R或S，且▲為R或S；-R是苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，喹啉基異喹啉基苯并呋喃基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯苯并噻吩基或苯并咪唑基，它們每個是未取代的，或是被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3或OCF3；m為1到3的整數(shù)；X為NR8或NHCONH其中R8為H或1-3個碳原子的烷基；R1為(CH2)pY其中p為O-3且Y為OH，F(xiàn)，CF3，OCH3，CO2H，N(CH3)2，NHCH3，NH2，COCF3，COCH3或NO2；n為1到2的整數(shù)；R2是萘基或吲哚基，其是未取代的或被以下基團N-取代的羥基，烷基，甲?；珻H2OH，CH2N(CH3)2， Z為NR3或O，其中R3為H或CH3；R4和R5各自獨立的為氫，CH3或CH2OH；R6是苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，環(huán)己基或苯并咪唑基，其中前述每一個是未取代的，或被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3，NO2，或N(CH3)2。
3.式I的化合物，其中 ●為R或S，且▲為R或S；R是 苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯苯并噻吩基或，苯并咪唑基，它們每個是未取代的，或是被下面基團單-，二-或三-取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3或OCF3；m為1-3的整數(shù)；X為NR8或NHCONH，其中R8為H或1-3個碳原子的烷基；R1為(CH2)pY其中p為0到3且Y為OH，OCH3，F(xiàn)，CF3，CO2H，N(CH3)2，NHCH3，NH2，COCF3，COCH3或NO2；n為1到2的整數(shù)；R2為未取代的或被烷基或甲?；鵑-取代的吲哚基；Z為NR3或O，其中R3為H或CH3；R4和R5各自獨立的為氫，CH3或CH2OH；R6為苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，環(huán)己基，或苯并咪唑基，其中每個是未取代的，或被下面基團單-，二或三取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，CF3，NO2或N(CH3)2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)]，2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)，2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-羥甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)]，2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-2-羥甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)]，2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R*，R*)]，(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-羥甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺，(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)丙酰胺。
5.一種拮抗需要治療的哺乳動物的NK1受體的方法，包括給予哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
6.一種治療和預(yù)防下列疾病的方法-CNS障礙例如疼痛(炎癥性的、外科的和神經(jīng)性的)，焦慮，恐慌，抑郁癥，伴隨著焦慮的重癥抑郁癥，精神分裂癥，神經(jīng)痛，緊張，性功能障礙，雙向性精神障礙，運動障礙，認(rèn)知障礙，肥胖和成癮障礙；-炎癥性的疾病例如關(guān)節(jié)炎，哮喘，支氣管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和牛皮癬；-胃腸障礙包括結(jié)腸炎，克羅恩氏病，過敏性腸綜合征和飽滿感；-變態(tài)反應(yīng)例如濕疹和鼻炎；-血管障礙例如絞痛和偏頭痛；-神經(jīng)病理的障礙包括硬皮病和嘔吐；以及-與異常的新血管形成有關(guān)的狀況，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化和腫瘤細(xì)胞生長該方法包括給予需要治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用作藥物。
8.一種包含權(quán)利要求1的化合物與至少一種藥學(xué)可接受的稀釋劑、載體或賦形劑混合的藥物制劑。
9.一種包含權(quán)利要求3的化合物與至少一種藥學(xué)可接受的稀釋劑、載體或賦形劑混合的藥物制劑。
10.一種治療與異常的新血管形成有關(guān)的的病癥例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化和腫瘤細(xì)胞生長的方法。
11.一種在例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病的情況下NK1受體體內(nèi)成像的方法。
12.權(quán)利要求1的化合物在制備用于預(yù)防或治療CNS障礙例如疼痛(炎癥性的、外科的和神經(jīng)性的)，焦慮，恐慌，抑郁癥，伴隨著焦慮的重癥抑郁癥，精神分裂癥，神經(jīng)痛，緊張，性功能障礙，雙向性精神障礙，運動障礙，認(rèn)知障礙，肥胖和成癮障礙；炎癥性的疾病例如關(guān)節(jié)炎，哮喘，支氣管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和牛皮癬；胃腸障礙包括結(jié)腸炎，克羅恩氏病，過敏性腸綜合征和飽滿感；變態(tài)反應(yīng)例如濕疹和鼻炎；血管障礙例如絞痛和偏頭痛；神經(jīng)病理的障礙包括硬皮病和嘔吐；與異常的新血管形成有關(guān)的狀況例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化和腫瘤細(xì)胞生長的藥物中的用途。
13.一種制備((S)-2-芐叉氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的方法，該方法包括(S)-色氨酸甲酯與苯甲醛反應(yīng)然后回收目標(biāo)產(chǎn)物。
14.-種制備α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯的方法，其中將((S)-2-芐叉-氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯與1-二甲基氨基甲基苯并三唑反應(yīng)，得到外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中將獲得的外消旋甲酯分離為(R)-和(S)-對映體。
16.一種制備2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)的方法，其中將(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸雙鹽酸鹽與(S)-α-甲基芐基胺反應(yīng)。
17.(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-羥甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺的制備方法，其中將2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)與六甲基二硅烷基胺化鉀和甲醛反應(yīng)。
18.(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺的制備方法，其中將2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)與六甲基二硅烷基胺化鋰和Eschenmoser鹽反應(yīng)。
全文摘要
式(I)化合物是特異性的速激肽受體拮抗劑，其中R，m，X，R1，R2，n，Y，R3，R4，R5和R6如說明書中所述。所述化合物可用作治療與異常性新血管形成有關(guān)的病癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化和腫瘤細(xì)胞生長的藥物。
文檔編號A61P3/04GK1413206SQ00817549
公開日2003年4月23日 申請日期2000年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月22日
發(fā)明者D·C·霍維爾, R·A·盧斯維特, M·C·普雷查德, J·拉斐, H·巴斯, K·斯蒂納, B·希弗邁爾 申請人:沃尼爾·朗伯公司