專利名稱：左西孟旦的藥物溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及左西孟旦溶液的藥物用途，尤其是用于靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明的溶液具有增強的穩(wěn)定性，并且作為輸注溶液或注射溶液或輸注濃縮液它們特別有效。左西孟旦，或(-)-[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙二腈，在充血性心臟衰竭的治療中是有效的。
本發(fā)明的背景技術(shù)EP565546 B1和WO97/35841記載了左西孟旦，即[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙二腈的(-)-對映異構(gòu)體及其制備方法。左西孟旦在心衰的治療中是有效的，并有顯著的與肌鈣蛋白相聯(lián)系的鈣依賴性。左西孟旦由下式表示 Sundberg，S.等，在Am.J.Cardiol.，1995；751061-1066中記載了左西孟旦對人體的血液動力學(xué)效果。Sandell，E.-P.等，在J.Cardiovasc.Pharmacol.，26(Suppl.1)，S57-S62，1995中記載了人體靜脈和口服給藥后左西孟旦的藥物動力學(xué)。WO93/21921記載了左西孟旦在治療心肌局部缺血方面的用途。WO98/01111記載了左西孟旦的經(jīng)皮組合物。臨床研究證實了左西孟旦對心衰病人的有益效果。
藥物腸道外、例如靜脈內(nèi)的給藥方式提供了以下優(yōu)點-靜脈注射或輸注藥物的液體、通常是水溶液，會得到幾乎即時的反應(yīng)，-胃腸外給藥能更容易地控制治療性反應(yīng)，及-當由于病人處于無意識狀態(tài)或腸道吸收功能失活或缺乏而不能口服給藥時，可以通過胃腸外給藥。
制備左西孟旦溶液、尤其是適于靜脈使用的溶液涉及一些由左西孟旦對化學(xué)或物理影響的敏感性而引起的問題。在溶液中，左西孟旦對化學(xué)降解敏感，它會限制液體的儲藏期限并會產(chǎn)生不期望的降解產(chǎn)物。左西孟旦在水中是難溶性的并易于從水溶液中產(chǎn)生沉淀。靜脈溶液的沉淀是非常危險的，因為顆粒性物質(zhì)會阻斷血管。當pH低于中性時左西孟旦的溶解度進一步顯著降低，因而低pH原則上看來是不適宜的。所以需要改良的左西孟旦水性制劑，使它在延長的儲藏期內(nèi)具有化學(xué)和物理的穩(wěn)定性，并適于靜脈內(nèi)給藥。
發(fā)明概要已發(fā)現(xiàn)如果將溶液的pH由中性降低到低于5、優(yōu)選降低到4.5或更低、最優(yōu)選降低到3-4.2，可以顯著改善左西孟旦溶液的化學(xué)穩(wěn)定性。此外，還發(fā)現(xiàn)在這種具有化學(xué)穩(wěn)定性的溶液中，能夠避免活性成分的沉淀。
因此，一方面本發(fā)明提供具有改善的穩(wěn)定性的藥物水溶液，其中含有(a)作為活性成分的左西孟旦或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶液的pH值低于5，優(yōu)選大約4.5或更低，最優(yōu)選大約3-大約4.2，及任選地(b)一種增溶劑(solubility enhancing agent)。
另一方面，本發(fā)明提供一種具有改善的穩(wěn)定性的靜脈輸注溶液，其中含有(a)作為活性成分的左西孟旦或其藥學(xué)可接受的鹽，溶液的pH值低于5，優(yōu)選大約4.5或更低，最優(yōu)選大約3-大約4.2；及任選地(b)一種增溶劑。
另一方面本發(fā)明還提供了一種靜脈輸注濃縮液，特別地在使用前用水性介質(zhì)稀釋，其中含有(a)作為活性成分的左西孟旦或其藥學(xué)可接受的鹽；(b)包含乙醇的有機溶劑；(c)穩(wěn)定性增強量的藥學(xué)上可接受的有機酸，其pKa在2-4的范圍內(nèi)，及任選地(d)一種增溶劑。
發(fā)明的詳細描述左西孟旦在室溫下是結(jié)晶粉末，其pKa為6.26。室溫時左西孟旦在磷酸鹽緩沖液中的溶解度是0.4mg/ml(pH7.4)，0.03mg/ml(pH6)和0.02mg/ml(pH2)。因此當pH低于中性時左西孟旦的水溶性急劇降低。然而，已發(fā)現(xiàn)在pH低于5時能制備左西孟旦的藥學(xué)上可接受的水溶液。這些溶液在延長的時間期限內(nèi)具有化學(xué)和物理方面的穩(wěn)定性，因此它們尤其適于藥物方面的用途。
一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含溶于pH低于5、優(yōu)選大約4.5或更低、最優(yōu)選大約3-大約4.2的溶液中的左西孟旦或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。本發(fā)明組合物在各種其中左西孟旦必須以水溶液的形式儲藏以得到延長的儲藏期的藥物應(yīng)用中尤其有用。
本發(fā)明組合物中所含的左西孟旦的治療有效量依賴于例如組合物的給藥途徑、治療過程和所治療的病情。一般地，組合物中左西孟旦的量在大約0.001-5mg/ml范圍內(nèi)。根據(jù)給藥途徑、病人的年齡、體重和病情，人體服用左西孟旦的每日劑量在大約0.1-50mg，優(yōu)選大約0.2-20mg范圍內(nèi)。在治療充血性心衰時，穩(wěn)定狀態(tài)的左西孟旦的優(yōu)選的血漿峰值水平在大約1-大約300ng/ml范圍內(nèi)，更優(yōu)選大約10-大約150ng/ml，并尤其優(yōu)選大約20-大約60ng/ml。左西孟旦可以通過靜脈內(nèi)給藥，其輸注速度在大約0.005-100μg/kg/min范圍內(nèi)，典型地為0.01-10μg/kg/min，更典型地大約為0.02-1μg/kg/min。連續(xù)輸注治療充血性心衰時，左西孟旦適宜的輸注速度為0.05-0.4μg/kg/min。
可以用已知方法制備左西孟旦的鹽。藥學(xué)可接受的鹽作為活性藥物是有效的，然而優(yōu)選的鹽是與堿金屬或堿土金屬形成的鹽。
必須控制組合物的pH以保持活性成分所需的穩(wěn)定性。因此，可以使用有效量的適宜的藥學(xué)可接受的酸性化合物或緩沖系統(tǒng)以保持組合物的pH在理想范圍內(nèi)。優(yōu)選的酸性化合物包括pKa在大約2-大約4范圍內(nèi)的藥學(xué)可接受的有機酸。這些酸包括2-羥基鏈烷酸，例如檸檬酸、乳酸、酒石酸或蘋果酸。如果使用藥學(xué)上可接受的緩沖系統(tǒng)，則其選自能有效地保持pH低于5、優(yōu)選4.5或更低，最優(yōu)選在大約3-4.2范圍內(nèi)的一組緩沖劑，這些緩沖劑在本領(lǐng)域是熟知的。最優(yōu)選地，緩沖劑可以選自檸檬酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽和乳酸鹽緩沖劑。緩沖系統(tǒng)的制備對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的。一般地，使用能將pH調(diào)整到理想范圍的必需量的酸性化合物或緩沖劑。然而所用的量必須是藥學(xué)可接受的。
本發(fā)明組合物也可以包括增溶劑。此處術(shù)語″增溶劑″指能夠增加可在水溶液中保持溶解狀態(tài)的左西孟旦量、包括防止左西孟旦發(fā)生結(jié)晶或結(jié)晶生長的物質(zhì)。適宜的增溶劑包括共溶劑，例如乙醇或丙二醇、表面活性劑和聚合物質(zhì)，例如聚山梨醇酯、聚亞烷基二醇(例如聚乙二醇)、泊咯沙姆(poloxamer)或聚乙烯吡咯烷酮，以及油性脂肪酸及其單或二甘油酯，例如亞油酸或甘油基單月桂酸酯。一般地，增溶劑的用量大約為組合物重量的0.001-80％，優(yōu)選0.005-10％，最優(yōu)選0.01-5％。對于其中可接受的輔助劑的選擇受到限制的靜脈內(nèi)給藥，聚乙烯吡咯烷酮或乙醇或其混合物是優(yōu)選的增溶劑，最優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。適宜的聚乙烯吡咯烷酮是平均分子量低于40,000者，更適宜的是低于5000者，特別是大約為2,500者。例如這樣的聚乙烯吡咯烷酮是Kollidon PF12(注冊商標)。
能理解的是，本發(fā)明的組合物也可以包括本領(lǐng)域通常使用的各種添加劑，例如防腐劑。
另一方面，本發(fā)明提供一種含有左西孟旦或其鹽作為活性成分的水性靜脈溶液，該溶液的pH值低于5，優(yōu)選大約4.5或更低，最優(yōu)選大約3-大約4.2。本發(fā)明的水性靜脈溶液(其可以是例如注射液或輸注用溶液)在延長的時間期限內(nèi)、在儲藏條件下具有化學(xué)和物理穩(wěn)定性。優(yōu)選的水性靜脈溶液是已制成的可以即時用于輸注或一次性注射(bolus injection)的靜脈溶液。
本發(fā)明的水性靜脈溶液中左西孟旦的含量依賴于例如治療過程和所治療的狀況，但通常為治療有效量。此含量可以在例如大約0.001-1.0mg/ml、優(yōu)選約0.005-0.5mg/ml、最優(yōu)選大約0.01-0.1mg/ml的范圍內(nèi)變化。
為將本發(fā)明的水性靜脈組合物的pH保持在理想范圍內(nèi)，可以如上所述使用適宜的藥學(xué)上可接受的酸性化合物或緩沖系統(tǒng)。
本發(fā)明的水性靜脈組合物也可以含有增溶劑用以增加可在水溶液中保持溶解狀態(tài)的左西孟旦的量，包括防止左西孟旦發(fā)生結(jié)晶或結(jié)晶生長。對于可接受的輔助劑的選擇受到限制的靜脈內(nèi)給藥，聚乙烯吡咯烷酮或乙醇或其混合物是優(yōu)選的增溶劑，最優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。在水性靜脈用組合物中增溶劑的用量通常大約為水性靜脈用組合物重量的0.001-20％，優(yōu)選0.005-5％。聚乙烯吡咯烷酮的優(yōu)選用量大約為水性靜脈用組合物重量的0.005-0.5％。
本發(fā)明水性靜脈用組合物還可以含有生理學(xué)和藥學(xué)上可接受的有效地使水性靜脈用組合物等滲-即有與0.9％氯化鈉溶液一致的滲透壓的化合物。這些化合物的典型的例子是氯化物鹽如NaCl和糖如山梨醇、甘露醇和右旋糖/葡萄糖。等滲溶液的制備對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的。
也可以例如在攪拌條件下將左西孟旦和其他輔助劑溶解在無菌等滲水性介質(zhì)例如0.9％氯化鈉溶液中而制備本發(fā)明的水性靜脈用組合物?；蛘邔⑦m宜量的等滲調(diào)節(jié)化合物與左西孟旦和其他輔助劑共同溶解在水性介質(zhì)，例如無菌蒸餾水中。也可以通過先將左西孟旦和其他輔助劑溶解在適宜的溶劑如乙醇中，然后用無菌等滲水性介質(zhì)稀釋此溶液而制備本發(fā)明的溶液。將散裝的溶液過濾并灌裝到輸液瓶或安瓿中。優(yōu)選按本領(lǐng)域已知的方式采用高壓滅菌法使產(chǎn)品滅菌。
本發(fā)明另一方面還提供一種藥物溶液，特別是臨用前用水性介質(zhì)稀釋的靜脈內(nèi)輸注濃縮物，其中含有(a)作為活性成分的左西孟旦或其藥學(xué)可接受的鹽，(b)包含乙醇、優(yōu)選無水乙醇的藥學(xué)上可接受的有機溶劑和(c)穩(wěn)定性提高所需量的藥學(xué)上可接受的有機酸，其pKa在大約2-4范圍內(nèi)。已發(fā)現(xiàn)pKa在大約2-大約4范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的有機酸能改善左西孟旦在本發(fā)明的濃縮溶液中的穩(wěn)定性。還發(fā)現(xiàn)可以用水性輸液用介質(zhì)成功地稀釋本發(fā)明濃縮溶液，以得到在延長的時間段內(nèi)具有化學(xué)和物理穩(wěn)定性的水性靜脈用溶液。
藥學(xué)上可接受的有機溶劑的量通常為本發(fā)明濃縮溶液重量的90-99.9％，優(yōu)選95-99.9％。典型地，至少大約50％的溶劑重量是乙醇。更適宜地，溶劑主要由乙醇組成，其中溶劑重量的至少90％、優(yōu)選至少95％、更優(yōu)選至少99％是乙醇。最優(yōu)選地溶劑僅由乙醇組成，優(yōu)選無水乙醇。
所述藥學(xué)上可接受的有機酸的量優(yōu)選為濃縮溶液重量的0.005-2％，優(yōu)選0.01-1％。所述藥學(xué)上可接受的有機酸優(yōu)選2-羥基鏈烷酸。這些酸包括檸檬酸、乳酸、酒石酸和蘋果酸，最優(yōu)選的是檸檬酸。
本發(fā)明的濃縮溶液中左西孟旦的含量一般是治療有效量。此量可以在例如大約0.1-10mg/ml、優(yōu)選大約0.5-8mg/ml、最優(yōu)選大約1-5mg/ml的范圍內(nèi)變化。
本發(fā)明的濃縮溶液也可以含有增溶劑，以增加可以在水溶液中保持溶解狀態(tài)的左西孟旦的量，包括防止左西孟旦形成結(jié)晶或結(jié)晶生長。本發(fā)明濃縮溶液中增溶劑的量一般大約為組合物重量的0.01-5％。增溶劑的選擇如上所述。最優(yōu)選的增溶劑是聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮的優(yōu)選量一般為濃縮組合物重量的大約0.5-2％。
用于靜脈輸注的特別優(yōu)選的濃縮溶液含有(a)0.01-1.0％(重量)的左西孟旦或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)95-99.5％(重量)的無水乙醇，
(c)0.03-0.6％(重量)的檸檬酸，以及(d)0.5-2％(重量)的聚乙烯吡咯烷酮。
可以在攪拌條件下，在無菌制劑容器內(nèi)，將增強穩(wěn)定性的有機酸、左西孟旦和任選的增溶劑及可能的其他添加劑溶解于溶劑中而制備濃縮溶液。所得散裝溶液經(jīng)過無菌濾器過濾。本產(chǎn)品的滅菌法優(yōu)選無菌過濾，因為乙醇溶液存在爆炸的危險而不能采用高壓滅菌。將無菌過濾的散裝溶液無菌灌裝到注射用小瓶中，并用橡膠塞封閉。
使用前用水性介質(zhì)稀釋靜脈輸注用濃縮溶液。典型地用用于靜脈輸注的等滲水性介質(zhì)稀釋濃縮溶液，如5％葡萄糖溶液或0.9％NaCl溶液。稀釋濃縮的輸注液從而得到水性靜脈溶液，根據(jù)例如治療過程和所治療的狀況，其中左西孟旦的量一般在大約0.001-1.0mg/ml，優(yōu)選大約0.005-0.5mg/ml，最優(yōu)選大約0.01-0.1mg/ml。
以下實施例將說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。
實施例1.靜脈內(nèi)輸注用濃縮溶液(a)左西孟旦 2.5mg/ml(b)KollidonPF12 10mg/ml(c)檸檬酸 2mg/ml(d)無水乙醇 加至1ml(785mg)在無菌的制劑容器中，在攪拌條件下，將檸檬酸、KollidonPF12和左西孟旦溶于無水乙醇中以制備濃縮溶液。通過無菌濾器(0.22μm)將所得大量溶液過濾。本產(chǎn)品的滅菌方法是無菌過濾，因為乙醇溶液存在爆炸的危險而不能采用高壓滅菌。將無菌過濾后的散裝溶液無菌灌裝到8ml和10ml(具有5ml和10ml填充體積)注射用小瓶中，并用橡膠塞封閉。本產(chǎn)品在2-8℃下的儲藏期限為2年。
實施例2.
研究了檸檬酸對于貯存在不同溫度下的乙醇性輸注濃縮溶液中的左西孟旦化學(xué)穩(wěn)定性的影響。按照實施例1所述制備溶液。結(jié)果示于表1和2。在表中，″OR-1746″指(4-乙氧基-6-亞氨基-5-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯基]亞肼基}-5，6-二氫-1(H)-嘧啶-2-亞基)-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯偶氮基]乙腈。
表1.檸檬酸對左西孟旦化學(xué)穩(wěn)定性的影響。所有溶液均含有左西孟旦(1.25mg/ml)、Kollidon PF12(10mg/ml)和無水乙醇(加至1ml)。

表2.檸檬酸對左西孟旦化學(xué)穩(wěn)定性的影響。所有溶液均含有左西孟旦(2.50mg/ml)、Kollidon PF12(10mg/ml)和無水乙醇(加至1ml)。

nd＝未檢測結(jié)果顯示檸檬酸顯著改善左西孟旦在輸注濃縮溶液中的化學(xué)穩(wěn)定性。
實施例3.水性輸注溶液，pH3.9(a)左西孟旦 0.025mg/ml(b)KollidonPF12 0.10mg/ml(c)檸檬酸 0.02mg/ml(d)乙醇 7.85mg/ml(e)氯化鈉 9.0mg/ml(f)水 加至1ml用等滲(0.9％)氯化鈉溶液將實施例1的輸注濃縮溶液稀釋制得上述水性輸注溶液，所得水溶液含有0.025mg/ml左西孟旦。此稀釋溶液澄清而無沉淀。
分別在貯存24小時(室溫)后和貯存一個月(在2-8℃下)后，研究實施例3的水溶液中左西孟旦的化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果示于表3?！癘R-1420”指(E)-2-氰基-2-[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]乙酰胺。
表3.貯存24小時(在室溫25℃下)后和貯存一個月(在2-8℃下)后，實施例3的水溶液中左西孟旦的化學(xué)穩(wěn)定性

＜＝低于定量極限0.1％nd＝未檢測為了進行比較，在8-15℃和室溫分別貯存2和5天后，研究了左西孟旦在pH為7-8的參比溶液中的化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果示于表4。參比溶液(a)左西孟旦0.01-0.25mg/ml(b)氯化鈉 9mg/ml(c)碳酸鈉一水合物 0.02-0.5mg/ml(d)鹽酸0.1M調(diào)整pH到7-8(e)水 加至1ml表4.在8-15℃和室溫(25℃)分別貯存2和5天后，左西孟旦在pH為7-8的參比溶液(左西孟旦的濃度為0.01、0.1和0.25mg/ml)中的化學(xué)穩(wěn)定性

＜＝低于定量極限0.1％nd＝未檢測結(jié)果顯示，與參比溶液相比，實施例3溶液中的左西孟旦的降解顯著遲緩。參比溶液儲藏5天后已形成顯著量的降解產(chǎn)物，而實施例3的溶液即使儲藏1個月后仍是穩(wěn)定的。還可以注意到參比溶液的pH有增加的趨勢。
權(quán)利要求
1.藥物水溶液，其含有左西孟旦或其鹽作為活性成分，此溶液的pH值低于5，優(yōu)選大約為4.5或更低，以及任選地含有一種增溶劑。
2.權(quán)利要求1所述的溶液，其pH值在大約3-大約4.2的范圍內(nèi)。
3.水性靜脈內(nèi)輸注溶液，其中含有左西孟旦或其鹽作為活性成分，此溶液的pH低于5，優(yōu)選大約為4.5或更低，以及任選地含有一種增溶劑。
4.權(quán)利要求3所述的溶液，其pH值在大約為3-大約4.2的范圍內(nèi)。
5.權(quán)利要求3或4所述的溶液，其中增溶劑是聚乙烯吡咯烷酮或乙醇。
6.藥物溶液，特別是靜脈內(nèi)輸注濃縮物，其中包含(a)作為活性成分的左西孟旦或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)包含乙醇的藥學(xué)上可接受的有機溶劑，(c)穩(wěn)定性提高量的藥學(xué)上可接受的有機酸，其pKa在2-4范圍內(nèi)，并任選地含有(d)水增溶劑。
7.權(quán)利要求6所述的溶液，其中所述的溶劑的量為溶液重量的90-99.9％，優(yōu)選95-99.9％。
8.權(quán)利要求6或7所述的溶液，其中所述的有機酸的量為溶液重量的0.005-2％，優(yōu)選0.01-1％。
9.權(quán)利要求6-8中任一項所述的溶液，其中藥學(xué)上可接受的有機酸是2-羥基鏈烷酸。
10.權(quán)利要求9所述的溶液，其中藥學(xué)上可接受的有機酸是檸檬酸、乳酸、酒石酸或蘋果酸。
11.權(quán)利要求6所述的溶液，其中水增溶劑的量按重量計是0.1-5％。
12.權(quán)利要求6所述的溶液，其中水增溶劑是聚乙烯吡咯烷酮。
13.權(quán)利要求6所述的溶液，其中包含(a)按重量計0.01-1.0％的左西孟旦或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)按重量計95-99.5％的無水乙醇，(c)按重量計0.03-0.6％的檸檬酸，以及(d)按重量計0.5-2％的聚乙烯吡咯烷酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及左西孟旦溶液的藥物用途,尤其是用于靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明的溶液具有增強的穩(wěn)定性,并且它們作為輸注溶液或注射溶液或輸注濃縮液特別有效。左西孟旦在充血性心臟衰竭的治療中是有效的。
文檔編號A61K47/10GK1373665SQ00812645
公開日2002年10月9日 申請日期2000年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月10日
發(fā)明者R·巴克斯特羅姆, P·戈蘭維克, R·?？ɡ? S·佩爾塔利, E·索克, R·耶爾喬拉 申請人:歐里恩公司