專利名稱：神經(jīng)元死亡抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)元死亡抑制劑、特別涉及針對與編程性細(xì)胞死亡相關(guān)的神經(jīng)元死亡的抑制劑和抗腦神經(jīng)元死亡的抑制劑。
在1972年，Kerr、Wyllie和Currie提出了基于超微結(jié)構(gòu)分析的編程性細(xì)胞死亡的概念(細(xì)胞膜起泡、核碎裂等)，從而將生理性細(xì)胞死亡與壞死區(qū)別開來。從此以后，已經(jīng)揭示出就反復(fù)進(jìn)行細(xì)胞分裂的真核細(xì)胞、特別是就其生長期中的那些真核細(xì)胞而言，編程性細(xì)胞死亡是維持正常組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的相當(dāng)常規(guī)的途徑。
盡管同樣的情況對未分化的神經(jīng)元細(xì)胞并不一定同樣正確，但是據(jù)推定神經(jīng)元細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡的增加是諸如早老性癡呆、帕金森病和亨廷頓舞蹈病這樣的中樞神經(jīng)變性疾病的致病因素且編程性細(xì)胞死亡參與因局部缺血導(dǎo)致的大腦疾病中和大腦出血后腦部障礙中神經(jīng)元死亡的加速現(xiàn)象。本發(fā)明者由此認(rèn)識到開發(fā)神經(jīng)元死亡抑制劑、特別是針對與編程性細(xì)胞死亡相關(guān)的神經(jīng)元死亡的抑制劑且尤其是抗大腦區(qū)域中神經(jīng)元死亡的抑制劑的必要性。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供用于預(yù)防或治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)元死亡抑制劑、特別是針對與編程性細(xì)胞死亡相關(guān)的神經(jīng)元死亡的抑制劑且尤其是抗大腦神經(jīng)元死亡的抑制劑。
本發(fā)明的公開內(nèi)容本發(fā)明者已經(jīng)對抗神經(jīng)元死亡的各種化合物的抑制作用進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由下述通式(1)代表的2-氧代-1-吡咯烷基烷基羧酸酰胺類對神經(jīng)元死亡具有極強(qiáng)的抑制作用，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明由此提供了一種神經(jīng)元死亡抑制劑，它包括由下列通式(1)代表的2-氧代-1-吡咯烷基烷基羧酸酰胺或其藥物上可接受的酸加成鹽作為活性組分 [其中，R1代表氫原子或羥基；R2代表氫原子或甲基；且R3代表帶有1-3個相同或不同取代基的吡啶基或苯基，所述苯基上的所述取代基選自鹵原子；三氟甲基；硝基；乙酰基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-7烷硫基；取代的烷硫基各自由下列通式代表-S-(CH2)n-CH(R4)(R5)[其中，n代表1或2；R4代表氫原子或甲基，且R5代表羥基或由下列通式代表的氨基-N(R9)(R10)(其中，R9代表氫原子或甲基且R10代表甲基、芐基或取代的芐基；或R9和R10可以與相鄰的氮原子一起偶合成取代的吡咯烷環(huán))]；取代的磺?；髯杂上铝型ㄊ酱?SO2R6(其中，R6代表氨基或C1-3烷基)；和取代的氨基乙氧基羰基各自由下列通式代表-COO(CH2)n-N(R7)(R8)(其中，R7和R8各自獨立地代表氫原子、甲基或乙基)]。
本發(fā)明還提供了上述通式(1)的化合物在制備神經(jīng)元死亡抑制劑中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于抑制神經(jīng)元死亡的方法，該方法包括給予上述通式(1)的化合物的步驟。
附圖簡述附

圖1顯示了在給予奈非西坦后1天EL小鼠大腦中DNA的斷裂情況；且附圖2顯示了在給予奈非西坦后5天EL小鼠大腦中DNA的斷裂情況。
下面將描述由存在于通式(1)中苯基上的R3所代表的取代基。鹵原子包括氯原子和氟原子。C1-4烷基包括直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、仲丁基和正丁基。C1-4烷氧基包括直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基和異丙氧基。C1-7烷硫基包括直鏈或支鏈烷硫基，諸如甲硫基、正丙硫基、異丙硫基、仲丁硫基和正庚硫基。
由R10代表的取代芐基的實例包括被1-3個諸如二甲氧基芐基這樣的C1-4烷氧基取代的芐基；被1-3個諸如二甲基芐基這樣的C1-4烷基取代的芐基；和被諸如甲基-甲氧基芐基這樣的至少一個C1-4烷基和至少一個C1-4烷氧基、但總計不超過3個取代的芐基。由R9和R10與相鄰氮原子一起形成的取代的吡咯烷環(huán)的實例包括2-氧代吡咯烷環(huán)、3-氧代吡咯烷環(huán)和2，5-二氧代吡咯烷環(huán)。
由-S-(CH2)n-CH(R4)(R5)代表的取代烷硫基的實例包括2-羥基丙硫基、2-(N，N-二甲氨基)丙硫基、2-(N-甲基-N-芐基氨基)乙硫基、2-N-甲基-N-(3，4-二甲氧基芐基氨基)乙硫基和2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙硫基。
由R6代表的C1-3烷基包括直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基和異丙基。由-SO2R6代表的取代的磺?；ò被酋；图谆酋；?br> 各自由-COO(CH2)n-N(R7)(R8)代表的取代的氨基乙氧基羰基包括2-(N，N-二乙氨基)乙氧基羰基。
由R3代表的吡啶基的實例包括3-吡啶基和4-吡啶基。
優(yōu)選作為本發(fā)明藥劑的活性組分的化合物的特殊實例包括(1)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺；(2)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二乙基N-酰苯胺；(3)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺；(4)2-(2-氧代-吡咯烷基)丙酸N-3-吡啶酰胺；(5)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸4-異丙基N-硫代酰苯胺；(6)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-丙酸4-(2-丁硫基)N-酰苯胺；(7)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸4-異丙基N-酰苯胺；(8)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4-二甲基N-酰苯胺；(9)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4，6-三甲基N-酰苯胺；(10)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2-甲氧基-5-甲基N-酰苯胺；(11)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，6-二氯N-酰苯胺；(12)2-吡咯烷酮乙酰胺；(13)1-茴香酰-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；和(14)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
此外，優(yōu)選的是日本專利公開號Hei 3-46466第1019頁上的表3中公開的化合物。
在上述化合物中，特別優(yōu)選的是2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺[N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-乙酰胺，常用名稱為奈非西坦]、2-吡咯烷酮乙酰胺、1-茴香酰-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)和4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
作為上述化合物(1)，任意一種游離形式或藥物上可接受的酸加成鹽的形式均是可用的。本發(fā)明還包括所述化合物的任意水合物或溶劑合物。藥物上可接受的酸加成鹽包括諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸這樣無機(jī)酸的鹽和諸如乙酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、對甲苯磺酸和10-樟腦-磺酸這樣有機(jī)酸的鹽。
當(dāng)上述化合物(1)帶有不對稱碳原子時，不對稱碳原子的空間構(gòu)型并不受到特別限制?？梢允褂盟璧男饣钚晕镔|(zhì)、所需的其旋光異構(gòu)體混合物和外消旋混合物中的任意一種。還可以使用帶有至少兩個不對稱碳原子的所需非對映異構(gòu)體的混合物。
上述化合物(1)或其酸加成鹽用作神經(jīng)元死亡抑制劑，可明顯抑制由小鼠大腦中神經(jīng)元死亡導(dǎo)致的DNA斷裂，對其稍后進(jìn)行描述。因此，上述化合物(1)或其酸加成鹽用作與神經(jīng)元死亡增加相關(guān)的疾病、特別是與涉及編程性細(xì)胞死亡的神經(jīng)元死亡增加相關(guān)的疾病、更具體地說是與大腦神經(jīng)元死亡增加相關(guān)的疾病的預(yù)防藥或藥物，所述的與大腦神經(jīng)元死亡增加相關(guān)的疾病例如有諸如早老性癡呆、帕金森病和亨廷頓舞蹈病這樣的中樞神經(jīng)變性疾病和因局部缺血導(dǎo)致的大腦疾病和大腦出血后腦部障礙。
對本發(fā)明藥劑的給藥途徑?jīng)]有特定的限制且可以通過口服方式或非腸道方式給予本發(fā)明的藥劑。作為本發(fā)明的藥物，可以給予用作其活性組分的上述化合物(1)或其鹽，但優(yōu)選將它制成含有化合物(1)和藥物上可接受的添加劑的藥物組合物。作為藥物上可接受的添加劑，使用的有賦形劑、崩解劑、崩解助劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、基質(zhì)、加溶劑、加溶助劑、等滲劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、推進(jìn)劑和壓敏粘合劑。適合于口服給藥的制劑包括片劑、膠囊、粉劑、微粒(fine subtilaes)、顆粒劑、液體和糖漿劑。適合于非腸道給藥的制劑包括注射劑、滴劑、栓劑、吸入劑和硬膏劑。在本發(fā)明的藥劑中，可以混入一種或多種活性組分。
對本發(fā)明藥劑的劑量沒有特別限制且可以根據(jù)諸如治療或預(yù)防目的、疾病類型、患者的年齡或癥狀以及給藥途徑這樣的不同情況的需要對其進(jìn)行選擇。通常的每日劑量約為每位成年患者19mg-1000mg、優(yōu)選約60-900mg。已經(jīng)證實本發(fā)明中特別優(yōu)選的2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺[常用名稱奈非西坦]是一種顯示出2,005mg/kg急性毒性的高度安全的化合物(雄性大鼠，口服)(日本未審公開專利申請(kokai)號Hei 5-163144)。
結(jié)果，從30周齡(成年)和用作陰性對照的40周齡(有衰老的影響)的DDY小鼠中均沒有檢測到DNA的斷裂。在具有癲癇發(fā)作的EL小鼠(EL[s])中，無論是30周齡的小鼠還是40周齡的小鼠均從其海馬和頂骨皮質(zhì)中確定了DNA斷裂。在沒有癲癇發(fā)作的EL小鼠(EL[ns])中，無論是30周齡的小鼠還是40周齡的小鼠均以比(EL[s])低的頻率僅在較窄的區(qū)域內(nèi)確定了DNA斷裂。在其海馬中，沒有觀察到DNA斷裂。
EL小鼠用作區(qū)域特異性繼發(fā)性全身性癲癇的模型。盡管沒有嚴(yán)重的組織損傷，但是已知它們可在構(gòu)成部分復(fù)雜的發(fā)作的海馬和頂骨皮質(zhì)中加速了自由基的產(chǎn)生、在獲得致癲癇過程中NO升高和立即早期基因(c-fos，zif)的位點特異性表達(dá)。在海馬和頂骨皮質(zhì)中DNA斷裂的定位明顯提示神經(jīng)元細(xì)胞在小鼠海馬和頂骨皮質(zhì)中的編程性細(xì)胞死亡過程得到了發(fā)展。
通過單一給予奈非西坦確定海馬和頂骨皮質(zhì)中的DNA斷裂情況(附圖1)。
在給予奈非西坦后5天，在頂骨皮質(zhì)中沒有觀察到改變，而在海馬中DNA斷裂消失(附圖2)。由此認(rèn)識到奈非西坦抑制了神經(jīng)元細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡。
工業(yè)實用性化合物(1)或其酸加成鹽選擇性地抑制了神經(jīng)元死亡、特別是編程性細(xì)胞死亡且由此用作諸如早老性癡呆、帕金森病和亨廷頓舞蹈病這樣的中樞神經(jīng)變性疾病和與局部缺血相關(guān)的大腦疾病和大腦出血后腦部障礙的預(yù)防藥或治療藥。
權(quán)利要求
1.一種神經(jīng)元死亡抑制劑或其藥物上可接受的酸加成鹽，它包括由下列通式(1)代表的2-氧代-1-吡咯烷基烷基羧酸酰胺作為其活性組分 [其中，R1代表氫原子或羥基；R2代表氫原子或甲基；且R3代表帶有1-3個相同或不同取代基的吡啶基或苯基，所述苯基上的所述取代基選自鹵原子；三氟甲基；硝基；乙?；?；C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-7烷硫基；取代的烷硫基各自由下列通式代表-S-(CH2)n-CH(R4)(R5)[其中，n代表1或2；R4代表氫原子或甲基，且R5代表羥基或由下列通式代表的氨基-N(R9)(R10)(其中，R9代表氫原子或甲基且R10代表甲基、芐基或取代的芐基；或R9和R10可以與相鄰的氮原子一起偶合成取代的吡咯烷環(huán))]；取代的磺酰基各自由下列通式代表-SO2R6(其中，R6代表氨基或C1-3烷基)；和取代的氨基乙氧基羰基各自由下列通式代表-COO(CH2)n-N(R7)(R8)(其中，R7和R8各自獨立地代表氫原子、甲基或乙基)]。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的神經(jīng)元死亡抑制劑，其中所述的活性組分是一種選自下列化合物組成的組的化合物(1)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺；(2)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二乙基N-酰苯胺；(3)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺；(4)2-(2-氧代-吡咯烷基)丙酸N-3-吡啶酰胺；(5)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸4-異丙基N-硫代酰苯胺；(6)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-丙酸4-(2-丁硫基)N-酰苯胺；(7)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸4-異丙基N-酰苯胺；(8)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4-二甲基N-酰苯胺；(9)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4，6-三甲基N-酰苯胺；(10)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2-甲氧基-5-甲基N-酰苯胺；(11)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，6-二氯N-酰苯胺；(12)2-吡咯烷酮乙酰胺；(13)1-茴香酰-2-吡咯烷酮；和(14)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1的神經(jīng)元死亡抑制劑，其中所述的活性組分是一種選自下列化合物組成的組的化合物2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺；2-吡咯烷酮乙酰胺；1-茴香酰-2-吡咯烷酮；和4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1的神經(jīng)元死亡抑制劑，其中所述的活性組分是2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1的神經(jīng)元死亡抑制劑，其中所述的神經(jīng)元死亡是由編程性細(xì)胞死亡導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1的神經(jīng)元死亡抑制劑，其中神經(jīng)元死亡是腦神經(jīng)元死亡。
7.由下列通式(1)代表的2-氧代-1-吡咯烷基烷基羧酸酰胺或其藥物上可接受的酸加成鹽在制備神經(jīng)元死亡抑制劑中的用途 [其中，R1代表氫原子或羥基；R2代表氫原子或甲基；且R3代表帶有1-3個相同或不同取代基的吡啶基或苯基，所述苯基上的所述取代基選自鹵原子；三氟甲基；硝基；乙酰基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-7烷硫基；取代的烷硫基各自由下列通式代表-S-(CH2)n-CH(R4)(R5)[其中，n代表1或2；R4代表氫原子或甲基，且R5代表羥基或由下列通式代表的氨基-N(R9)(R10)(其中，R9代表氫原子或甲基且R10代表甲基、芐基或取代的芐基；或R9和R10可以與相鄰的氮原子一起偶合成取代的吡咯烷環(huán))]；取代的磺?；髯杂上铝型ㄊ酱?SO2R6(其中，R6代表氨基或C1-3烷基)；和取代的氨基乙氧基羰基各自由下列通式代表-COO(CH2)n-N(R7)(R8)(其中，R7和R8各自獨立地代表氫原子、甲基或乙基)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中由通式(1)代表的化合物是一種選自下列化合物組成的組的化合物(1)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺；(2)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二乙基N-酰苯胺；(3)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺；(4)2-(2-氧代-吡咯烷基)丙酸N-3-吡啶酰胺；(5)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸4-異丙基N-硫代酰苯胺；(6)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-丙酸4-(2-丁硫基)N-酰苯胺；(7)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸4-異丙基N-酰苯胺；(8)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4-二甲基N-酰苯胺；(9)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4，6-三甲基N-酰苯胺；(10)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2-甲氧基-5-甲基N-酰苯胺；(11)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，6-二氯N-酰苯胺；(12)2-吡咯烷酮乙酰胺；(13)1-茴香酰-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；和(14)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中由通式(1)代表的化合物是一種選自下列化合物組成的組的化合物2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺；2-吡咯烷酮乙酰胺；1-茴香酰-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；和4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中由通式(1)代表的化合物是2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述的神經(jīng)元死亡是由編程性細(xì)胞死亡導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中神經(jīng)元死亡是腦神經(jīng)元死亡。
13.一種用于抑制神經(jīng)元死亡的治療方法，該方法包括給予由下列通式(1)代表的2-氧代-1-吡咯烷基烷基羧酸酰胺或其藥物上可接受的酸加成鹽的步驟 [其中，R1代表氫原子或羥基；R2代表氫原子或甲基；且R3代表帶有1-3個相同或不同取代基的吡啶基或苯基，所述苯基上的所述取代基選自鹵原子；三氟甲基；硝基；乙?；籆1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-7烷硫基；取代的烷硫基各自由下列通式代表-S-(CH2)n-CH(R4)(R5)[其中，n代表1或2；R4代表氫原子或甲基，且R5代表羥基或由下列通式代表的氨基-N(R9)(R10)(其中，R9代表氫原子或甲基且R10代表甲基、芐基或取代的芐基；或R9和R10可以與相鄰的氮原子一起偶合成取代的吡咯烷環(huán))]；取代的磺酰基各自由下列通式代表-SO2R6(其中，R6代表氨基或C1-3烷基)；和取代的氨基乙氧基羰基各自由下列通式代表-COO(CH2)n-N(R7)(R8)(其中，R7和R8各自獨立地代表氫原子、甲基或乙基)]。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的化合物是一種選自下列化合物組成的組的化合物(1)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺；(2)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二乙基N-酰苯胺；(3)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺；(4)2-(2-氧代-吡咯烷基)丙酸N-3-吡啶酰胺；(5)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸4-異丙基N-硫代酰苯胺；(6)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-丙酸4-(2-丁硫基)N-酰苯胺；(7)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸4-異丙基N-酰苯胺；(8)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4-二甲基N-酰苯胺；(9)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4，6-三甲基N-酰苯胺；(10)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2-甲氧基-5-甲基N-酰苯胺；(11)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，6-二氯N-酰苯胺；(12)2-吡咯烷酮乙酰胺；(13)1-茴香酰-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；和(14)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中由通式(1)代表的化合物是一種選自下列化合物組成的組的化合物2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺；2-吡咯烷酮乙酰胺；1-茴香酰-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；和4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中由通式(1)代表的化合物是2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-酰苯胺。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的神經(jīng)元死亡是由編程性細(xì)胞死亡導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中神經(jīng)元死亡是腦神經(jīng)元死亡。
全文摘要
一種含有通式(1)的化合物或其酸加成鹽作為活性組分的神經(jīng)元死亡抑制劑，其中R
文檔編號A61K31/5025GK1368882SQ00808363
公開日2002年9月11日 申請日期2000年5月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月31日
發(fā)明者村島善也, 渡部繁男, 吉井光信 申請人:第一制藥株式會社