專利名稱：治療白癜風用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含補骨脂(Fructus psoraleae)的治療白癜風用組合物，該組合物為皮膚用藥，用于治療白癜風疾病。
補骨脂作為中藥材使用，具有溫腎助陽，納氣，止瀉功能，已眾所周知(參見例如中華人民共和國藥典，2000年版，一部，147頁)。補骨脂作為皮膚用藥治療白癜風也已公知，例如已公開過一種含補骨脂的酊劑(參見例如臨床皮膚科雜志，1998年，27卷，第2期，98頁)。
上述公知的含補骨脂的酊劑在治療白癜風疾病方面雖有相當?shù)寞熜?，但也存在著補骨脂的持續(xù)滲透性差，有效成分得不到充分的利用，從而導致療效降低，且還存在著使用不方便、易流動、容易污染衣物的不足之處。
本專利申請的發(fā)明人經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，將補骨脂提取物與成膜材料和促透皮吸收劑等合理組合制成涂膜劑，與補骨脂酊劑比較可使補骨脂的有效成分能更多的透過皮膚并有較長時間的持續(xù)滲透性，從而使療效得以明顯提高；且患者使用更加方便，涂抹后很快即形成藥膜，不流動、不污染衣物；具有良好的安全性，對皮膚無急性毒性反應和刺激反應，降低了補骨脂酊劑的毒副作用。
本發(fā)明的目的正是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，并基于上述研究發(fā)現(xiàn)提供一種新的涂膜劑型治療白癜風用組合物。
本發(fā)明的目的可通過以下措施來實現(xiàn)本發(fā)明的治療白癜風用組合物包括常用皮膚類藥用賦形劑，以及以補骨脂(Fructus psoraleae)提取物作為主要活性成分或唯一活性成分，其活性成分可以是補骨脂提取物或者是補骨脂素或者是補骨脂素和異補骨脂素的混合物，其中還包括成膜材料和促透皮吸收劑。
本發(fā)明的治療白癜風用組合物具體講可以是由下述重量百分比的原料制備的藥物常用皮膚類藥用賦形劑30％～89％、補骨脂提取物按藥材計10％～50％、成膜材料0.01％～15％、促透皮吸收劑0.5％～6％。
本發(fā)明的治療白癜風用組合物具體講也可以是由下述重量百分比的原料制備的藥物常用皮膚類藥用賦形劑80％～99％、補骨脂素或者是補骨脂素和異補骨脂素混合物0.001％～1.0％、成膜材料0.01％～15％、促透皮吸收劑0.5％～6％。
本發(fā)明中所述成膜材料為聚乙烯醇、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂、纖維素及其衍生物、藥膜樹脂、白及膠、明膠、玉米朊、火棉、藻酸鹽、帕洛沙姆、瓊脂中的任意一種；所述促透皮吸收劑為月桂氮卓酮或二甲亞砜中的任意一種。
所述常用皮膚類藥用賦形劑包括常用基質(zhì)、保濕劑、表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑以及乙醇和蒸餾水；其中常用基質(zhì)為凡士林、硬脂酸、羊毛脂、三乙醇胺中的任意一種；所述保濕劑為甘油、甘露醇、山梨醇中的任意一種；所述表面活性劑為聚山梨醇酯、失水山梨醇酯的各種型號中的任意一種；所述PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、乙酸中的任意一種。其用量可按常規(guī)皮膚用藥的用量范圍來確定。
上述含補骨脂提取物按藥材計優(yōu)選量為20％～40％，含補骨脂素或補骨脂素和異補骨脂素混合物的優(yōu)選量為0.001％～0.2％。所述成膜材料的典型材料為聚乙烯醇。成膜材料的用量視其品種和型號而定，例如聚乙烯醇的用量可以是1％～15％，優(yōu)選的是4％～8％?？ú返挠昧靠梢允?.01％～5.0％，優(yōu)選的是0.1％～2.0％。所述促透皮吸收劑的優(yōu)選量為1％～4％。
本發(fā)明的制備方法是將合適量的補骨脂提取物、成膜材料和促透皮吸收劑溶解于醇水溶液中，調(diào)節(jié)PH值可得到本發(fā)明的產(chǎn)品。
本發(fā)明的治療白癜風用組合物可以在常規(guī)皮膚用藥的PH值范圍內(nèi)使用，一般調(diào)PH值到3.0～9.0，優(yōu)選到5.0～7.5。
本發(fā)明的治療白癜風用組合物中還可根據(jù)需要適量加入防腐劑，所述防腐劑可以是氯芐烷胺、溴芐烷胺、氯代丁醇、對羥基苯甲酸酯、洗必泰中的任意一種。
本發(fā)明的治療白癜風用組合物可以進一步包含適量的各種補骨脂以外的治療成分，前提是本發(fā)明的優(yōu)點不被破壞。
本發(fā)明的治療白癜風用組合物除可以制成涂膜劑或凝膠劑以外，還可制成膏劑(去除成膜材料)等產(chǎn)品。
以下實驗將進一步說明本發(fā)明。
實驗1穩(wěn)定性實驗取本品三批樣品進行加速試驗，樣品放在40℃、相對濕度75％的環(huán)境中3個月，考察產(chǎn)品的穩(wěn)定性，見表1。結(jié)果表示本品穩(wěn)定性良好，參照新藥使用期預測方法，本品的使用期可定為2年。
表1 白癜風涂膜劑加速試驗批 號 影響因形 狀PH 乙醇％ 補骨脂素素991216 試驗前 棕色粘稠液體 6.8 43.4符合規(guī)定991217 棕色粘稠液體 6.6 46.6符合規(guī)定991218 棕色粘稠液體 7.0 45.6符合規(guī)定991216 1個月 棕色粘稠液體 6.7 42.2符合規(guī)定991217 棕色粘稠液體 6.6 45.5符合規(guī)定991218 棕色粘稠液體 7.1 44.8符合規(guī)定991216 3個月 棕色粘稠液體 6.6 41.7符合規(guī)定991217 棕色粘稠液體 6.7 43.2符合規(guī)定991218 棕色粘稠液體 6.9 42.6符合規(guī)定實驗2 皮膚急性毒性實驗觀察動物對完整皮膚及破損皮膚一次經(jīng)皮接觸白癜風涂膜劑后所產(chǎn)生的毒性反應。將家兔12只隨機分3組，每組4只，分別為賦形劑組，白癜風涂膜劑小劑量組(臨床使用濃度)和大劑量組(4倍臨床使用濃度)。給藥前24h在家兔右側(cè)背部脫毛150cm2，檢查脫毛區(qū)皮膚無損傷時，分別涂受試物藥液各3ml，作用24h后，揭去藥膜并用溫水洗凈，連續(xù)觀察受試物后1、24、48、72小時至第7天家兔的行為、活動、皮毛光澤、飲食和體重等中毒癥狀，如有死亡動物，及時尸檢和肉眼觀察，當有病變時，進行病理組織學檢查。
如完整皮膚試驗表明無毒性反應時，在家兔左側(cè)背部脫毛150cm2，備皮后用消毒針劃#形傷痕，以刺傷表皮不刺傷真皮、輕度滲血為宜，立即涂藥，觀察同上，并與賦形劑組比較。表2白癜風涂膜劑皮膚急性毒性試驗(g，X±SD，n＝4)組別 項目給藥前完整皮膚組 破損皮膚組賦形劑對照組體重 1876±58 1971±622056±57凈增體重95 85中毒癥狀無 無 無涂膜劑小劑量組 體重 1925±74 2023±772155±82凈增體重98 132中毒癥狀無 無 無涂膜劑大劑量組 體重 1892±65 1981±692062±71凈增體重89 81中毒癥狀無 無 無與對照組比較，均為P＞0.05試驗結(jié)果表明完整皮膚組與破損皮膚組全部動物的行為、活動、皮毛光澤、飲食和體重均表現(xiàn)正常，未見有任何中毒癥狀，觀察14天內(nèi)無動物死亡。白癜風涂膜劑臨床劑量和其4倍臨床劑量的藥液外用在白色家兔的完整和破損皮膚上，均未引起急性毒性反應。
實驗3皮膚刺激性實驗觀察動物完整皮膚及破損皮膚多次經(jīng)皮接觸白癜風涂膜劑后所產(chǎn)生的局部刺激反應。采用同體左右側(cè)自身對比法，將6只家兔隨機分為2組，每組3只，分別為完整皮膚白癜風涂膜劑小劑量和大劑量及賦形劑組；破損皮膚白癜風涂膜劑小劑量和大劑量及賦形劑組。在家兔背部脊柱兩側(cè)去毛2塊，每塊150cm2。完整皮膚試驗動物檢查皮膚無損傷；破損皮膚試驗動物在去毛后用消毒針劃#形傷痕，以剌傷表皮不刺傷真皮、輕度滲血為宜。于動物左側(cè)脫毛區(qū)分別涂兩種白癜風涂膜劑各1ml；右側(cè)脫毛區(qū)涂賦形劑1ml。涂抹面積為50cm2，每區(qū)間隔保持距離，并分別用隔水紙和膠布固定。動物分籠飼養(yǎng)，每天涂藥一次，24h后揭去藥膜，用溫水洗凈再涂藥，連續(xù)7天，末次涂藥24h后，揭去藥膜，觀察1周涂抹部位有無紅斑和水腫等情況，記錄各時日評分值及恢復情況和時間，對皮膚刺激性強度進行評價。表3白癜風涂膜劑對家兔多次皮膚刺激反應評分結(jié)果試驗完整皮膚試驗 破損皮膚試驗時間 1天3天7天1天 3天 7天小劑量組 0.330.00 0.001.330.330.00大劑量組 1.000.00 0.001.670.670.33賦形劑組 0.670.00 0.001.670.330.00對完整皮膚和破損皮膚多次刺激試驗結(jié)果表明，白癜風涂膜劑受試液與賦形劑對照液對完整皮膚和破損皮膚第一天均有輕度刺激，完整皮膚第三天恢復，破損皮膚大劑量組第七天恢復。白癜風涂膜劑受試液與賦形劑對照液對完整皮膚和破損皮膚第七天平均反應值均小于0.4，呈無刺激性。
實驗4對白癜風的治療試驗診斷為白癜風患者86例，其中男性49例，女性37例。年齡19～62歲，平均年齡28歲。病程2個月～26年，平均4.8年。白斑主要發(fā)生部位在頭部35例，四肢28例，軀干23例。白斑最大面積8×6cm2，最小面積0.5×1cm2。白斑呈圓形、橢圓形或不規(guī)則，邊緣清楚，表面平滑，斑內(nèi)毛發(fā)正?；蜃儼?。尋常型74例，其中散發(fā)性41例，局限性23例，泛發(fā)性10例；節(jié)段型12例，進展期49例，靜止期37例。絕大多數(shù)病人(77例)過去接受過不同的治療，包括外用皮質(zhì)類固醇激素、口服中藥等，效果均不明顯。
試驗病例經(jīng)皮膚給藥白癜風涂膜劑，一日1～2次，6個月為1療程，按全國色素病組制定標準，分四級判斷，并統(tǒng)計有效率。觀察用藥最短8天，最長24個月，多數(shù)1～6個月，平均5.5個月。超過24個月改用其他方法。白癜風涂膜劑的臨床療效見表4。表4白癜風涂膜劑的臨床療效評價例數(shù)痊愈顯效 進步 無效有效率86 26(30.2％) 29(33.7％)18(20.9％)13(15.1％)84.9％白癜風涂膜劑對白癜風患者有顯著的治療作用，能明顯改變皮損部位的色素，使皮膚顏色恢復正常。大多數(shù)受試者連續(xù)使用6個月，最長使用24個月，未觀察到不良反應。結(jié)果顯示白癜風涂膜劑具有良好的耐受性。
本發(fā)明的優(yōu)點在于不僅可使補骨脂的有效成分能更多的透過皮膚并有較長時間的持續(xù)滲透性，從而使療效得以明顯提高；且患者使用更加方便，涂抹后很快即形成藥膜，不流動、不污染衣物；具有良好的安全性，對皮膚無急性毒性反應和刺激反應，降低了補骨脂酊劑的毒副作用。
本發(fā)明以下將結(jié)合實施例作以詳細的描述，但不應將其視為對本發(fā)明的限制。
實施例1按下處方制備一種涂膜劑形式的組合物成分 用量補骨脂提取物25.0ml聚乙烯醇 5.0g月桂氮卓酮 3.0ml甘油10.0ml聚山梨酯10.0ml乙醇45.0ml蒸餾水加至 100ml將補骨脂提取物、月桂氮卓酮、甘油、聚山梨酯分別溶于用水浸泡過的聚乙烯醇中，加入乙醇，加水至全量，攪拌均勻，調(diào)PH，即得。
實施例2按下處方制備一種凝膠劑形式的組合物
成分 用量補骨脂素 0.2mg卡波姆0.5g月桂氮卓酮3.0ml甘油 10.0ml聚山梨酯 5.0ml乙醇 50.0ml蒸餾水加至100ml將補骨脂素、月桂氮卓酮、甘油、聚山梨酯分別溶于用水浸泡過的卡波姆中，加入乙醇，加水至全量，攪拌均勻，調(diào)PH，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療白癜風用組合物，它包括常用皮膚類藥用賦形劑，以及補骨脂(Fructus psoraleae)提取物或者是補骨脂素或者是補骨脂素和異補骨脂素混合物，其特征在于該組合物中還含有成膜材料和促透皮吸收劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療白癜風用組合物，其特征在于它是由下述重量百分比的原料制備的藥物常用皮膚類藥用賦形劑30％～89％、補骨脂提取物按藥材計10％～50％、成膜材料0.01％～15％、促透皮吸收劑0.5％～6％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療白癜風用組合物，其特征在于它是由下述重量百分比的原料制備的藥物常用皮膚類藥用賦形劑80％～99％、補骨脂素或者是補骨脂素和異補骨脂素混合物0.001％～1.0％、成膜材料0.01％～15％、促透皮吸收劑0.5％～6％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的治療白癜風用組合物，其特征在于所述成膜材料為聚乙烯醇、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂、纖維素及其衍生物、藥膜樹脂、白及膠、明膠、玉米朊、火棉、藻酸鹽、帕洛沙姆、瓊脂中的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的治療白癜風用組合物，其特征在于所述促透皮吸收劑為月桂氮卓酮或二甲亞砜中的任意一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的治療白癜風用組合物，其特征在于所述常用皮膚類藥用賦形劑包括常用基質(zhì)、保濕劑、表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑以及乙醇和蒸餾水。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療白癜風用組合物，其特征在于所述常用基質(zhì)為凡士林、硬脂酸、羊毛脂、三乙醇胺中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療白癜風用組合物，其特征在于所述保濕劑為甘油、甘露醇、山梨醇中的任意一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療白癜風用組合物，其特征在于所述表面活性劑為聚山梨醇酯、失水山梨醇酯的各種型號中的任意一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療白癜風用組合物，其特征在于所述PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、乙酸中的任意一種。
全文摘要
一種治療白癜風用組合物,它包括常用皮膚類藥用賦形劑,以及補骨脂提取物或者是補骨脂素或者是補骨脂素和異補骨脂素混合物,該組合物中還含有成膜材料和促透皮吸收劑。本發(fā)明不僅可使補骨脂的有效成分能更多的透過皮膚并有較長時間的持續(xù)滲透性,從而使療效得以明顯提高;且患者使用更加方便,涂抹后很快即形成藥膜,不流動、不污染衣物;具有良好的安全性,對皮膚無急性毒性反應和刺激反應,降低了補骨脂酊劑的毒副作用。
文檔編號A61P17/00GK1350862SQ0013111
公開日2002年5月29日 申請日期2000年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月1日
發(fā)明者張若飛 申請人:張若飛