純化蝦青素的方法
【專利說明】純化蝦青素的方法
[0001 ]本發(fā)明的目標(biāo)是提供目前未知的合成的食品級(jí)蝦青素(AXN)。在本發(fā)明中，"食品 級(jí)"表示"適合人類消費(fèi)"。因此，這種食品級(jí)合成的AXN滿足關(guān)于純度的所有規(guī)章要求并且 可被用于食品和膳食補(bǔ)充劑的商業(yè)生產(chǎn)。
[0002] AXN可以通過化學(xué)合成來制造（參見EP-A 908 449、W0 2005/087720、EP-A 733 619)，它可以通過發(fā)酵生產(chǎn)（參見EP-A 543 023)以及從天然來源例如廢殼(參見JP-A 11-049 972)或藻類Haematococcus pluvialis(參見GB-A 2,301,587)中分離，其中經(jīng)分離的 酯必須被裂解成AXN本身。
[0003] 從天然來源中分離的AXN已被用在供人類消費(fèi)的產(chǎn)品中，參見例如US 2009/ 0297492，其中AXN被描述為改善認(rèn)知表現(xiàn);US 2009/0018210，其中AXN被描述為促進(jìn)脂肪降 解;EP-A 1 867 327,其中AXN被描述為預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，此處僅舉幾例。然而，迄今為 止，合成的AXN未被用在供人類消費(fèi)的產(chǎn)品中。
[0004] 相較于來自天然來源的AXN，合成的AXN具有標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量，因?yàn)槭褂脤?duì)于其化學(xué) 合成和純化來說標(biāo)準(zhǔn)化程序比依賴于通過使用組成變化的天然來源產(chǎn)生的質(zhì)量變化的天 然AXN要容易得多。因此，在本發(fā)明的語境中，術(shù)語"AXN"表示"合成的AXN"。
[0005] 制造 AXN的化學(xué)方法往往在鹵代烴例如二氯甲烷中進(jìn)行（參見例如WO 2011/ 095571)，因?yàn)锳XN及其前體在這些溶劑中的溶解度高，但過去存在避免使用此類溶劑的意 圖（參見例如EP-A 908 449和WO 2005/087720)。還存在描述了使用氯仿的純化方法（參見 JP-A 07118226)。然后，如此得到的AXN通常從低級(jí)烷醇中結(jié)晶，因?yàn)槠鋷缀醪蝗苡诖祟惾?劑中。
[0006] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供合成的AXN，其具有可靠的質(zhì)量、易于獲得(在工業(yè) 規(guī)模上亦是如此)且適合人類消費(fèi)。
[0007] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供食品級(jí)合成的AXN。
[0008] 本發(fā)明的方法滿足了該目標(biāo)，所述方法產(chǎn)生了具有極低的溶劑水平、優(yōu)選地具有 極低的二氯甲烷水平的AXN，從而使得該AXN適合人類消費(fèi)。這種AXN也是本發(fā)明的目標(biāo)。
[0009] 因此，本發(fā)明特別涉及合成的AXN，其二氯甲烷含量< 250ppm，優(yōu)選地其二氯甲烷 含量< 200ppm，更優(yōu)選地其二氯甲烷含量< lOOppm，甚至更優(yōu)選地其二氯甲烷含量< 50ppm、< 35ppm、< 30ppm、< 25ppm、< 20ppm，最優(yōu)選地其二氯甲燒含量 < IOppm。
[0010] 在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，合成的AXN的二氯甲烷含量在O-IOOppm之間 的范圍內(nèi)、優(yōu)選地在10-1 OOppm之間的范圍內(nèi)。
[0011]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的合成的AXN的甲醇含量< 500ppm，優(yōu)選地其甲醇含量< 350ppm，更優(yōu)選地其甲醇含量< 250ppm，甚至更優(yōu)選地其甲醇含量< 150ppm、< lOOppm，最 優(yōu)選地其甲醇含量 < 50ppm、< 20ppm、< lOppm、< 5ppm。
[0012] 在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，合成的AXN的甲醇含量在0-50ppm之間的范圍 內(nèi)、優(yōu)選地在0_20ppm之間的范圍內(nèi)、更優(yōu)選地在O-IOppm之間的范圍內(nèi)、最優(yōu)選地在0-5ppm 之間的范圍內(nèi).
[0013] 在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，合成的AXN的二氯甲烷含量<50ppm且甲醇含量< IOOppmD
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的合成的AXN可特別地用于膳食補(bǔ)充劑中。為了實(shí)現(xiàn)這些目的，其往往 以油質(zhì)懸浮物或粉狀制劑例如珠粒(beadlet)的形式被提供，從而保護(hù)合成的AXN免于降 解。
[0015] 因此，本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是人類膳食補(bǔ)充劑，其包含通過化學(xué)合成制造的蝦青 素（即，合成的蝦青素）、不含蝦青素單酯和二酯且包含< 250ppm的二氯甲烷。優(yōu)選的實(shí)施方 式是這樣的人類膳食補(bǔ)充劑，其包含這種合成的食品級(jí)AXN、不含AXN單酯和二酯且包含< 200ppm的二氯甲烷、< IOOppm的二氯甲烷、< 50ppm的二氯甲烷。進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式是 這樣的人類膳食補(bǔ)充劑，其包含合成的食品級(jí)AXN、不含AXN單酯和二酯且包含在O-IOOppm 之間的范圍內(nèi)、優(yōu)選地在10-1 OOppm之間的范圍內(nèi)的二氯甲烷。
[0016] 此外，本發(fā)明涉及這樣的人類膳食補(bǔ)充劑，其包含合成的食品級(jí)AXN、不含AXN單酯 和二酯并具有上文給出的降低水平的二氯甲烷和甲醇(包括給出的所有優(yōu)選范圍和組合）。
[0017] 因?yàn)槔帽景l(fā)明的方法可以顯著降低鹵代有機(jī)溶劑例如二氯甲烷的含量，所以不 再需要利用其中避免使用此類溶劑的化學(xué)合成。
[0018] 越
[0019] 這種AXN可以通過以下方法之一得到，所述方法也是本發(fā)明的目標(biāo)。
[0020] 方法 A
[0021] 制造適合人類消費(fèi)的合成的蝦青素的方法，所述方法包括以下步驟：
[0022] a)提供含二氯甲烷的合成的蝦青素晶體;和
[0023] b)向合成的蝦青素晶體中加入一定量的甲醇以獲得合成的蝦青素在甲醇中的懸 浮物，其中基于懸浮物的總重量，所述懸浮物中合成的蝦青素的量在5-70重量％的范圍內(nèi)； 和
[0024] c)在密閉容器中，將在步驟b)中獲得的懸浮物加熱至80-140°C范圍內(nèi)的溫度;和 [0025] d)使懸浮物保持在關(guān)于步驟c)給出的范圍內(nèi)的溫度下直至合成的蝦青素中二氯 甲烷的含量< 250ppm;和
[0026] e)將二氯甲烷含量< 250ppm的合成的蝦青素的甲醇懸浮物冷卻至10-35Γ范圍內(nèi) 的溫度;和
[0027] f)濾出合成的蝦青素晶體并任選地干燥；
[0028] 其中獲得了適合人類消費(fèi)的合成的蝦青素。
[0029] 方法 B
[0030] 制造適合人類消費(fèi)的合成的蝦青素的方法(起始材料:合成的蝦青素在二氯甲烷 中的溶液），所述方法包括以下步驟：
[0031] al)提供合成的蝦青素在二氯甲烷中的溶液;和
[0032] a2)任選地，向步驟a 1)的合成的蝦青素溶液中加入甲醇;和 [0033] a3)通過蒸餾除去二氯甲烷和任選地甲醇;和
[0034] bl)向合成的蝦青素溶液中加入一定量的甲醇以獲得合成的蝦青素的懸浮物，其 中基于懸浮物的總重量，所述懸浮物中合成的蝦青素的量在5-70重量％的范圍內(nèi)；和 [0035] cl)在密閉容器中，將在步驟bl)中獲得的懸浮物加熱至80_140°C范圍內(nèi)的溫度； 和
[0036] dl)使懸浮物保持在關(guān)于步驟cl)給出的范圍內(nèi)的溫度下直至合成的蝦青素中二 氯甲烷的含量< 250ppm;和
[0037] el)將二氯甲烷含量< 250ppm的合成的蝦青素的甲醇懸浮物冷卻至10-35Γ范圍 內(nèi)的溫度;和
[0038] f 1)濾出合成的蝦青素晶體并任選地干燥；
[0039] 其中獲得了適合人類消費(fèi)的合成的蝦青素。
[0040] 現(xiàn)在將在下文中更詳細(xì)地描述這些方法。它們是經(jīng)濟(jì)的并且可以以工業(yè)規(guī)模進(jìn) 行。在根據(jù)本發(fā)明的方法期間，合成的蝦青素的總量未完全溶解在甲醇中。這與結(jié)晶過程相 反，在結(jié)晶過程中，加熱后，合成的蝦青素的總量完全溶解;且再次降低溫度時(shí)，其重結(jié)晶。
[0041] 由于方法A和B的步驟僅起始材料不同而其它均相同，因此將它們?cè)谝黄鹈枋觥?[0042] 步驟a)/步驟al)
[0043]可以使用合成的AXN晶體(參見方法A-步驟a))或者合成的AXN在二氯甲烷中的溶 液(參見方法B-步驟al))作為起始材料。
[0044]方法A:合成的AXN晶體是由任何化學(xué)合成在除去溶劑之后得到的，其中合成已經(jīng) 如例如優(yōu)選地在二氯甲烷中進(jìn)行了。二氯甲烷可以已經(jīng)通過蒸餾或者通過溶劑交換被除 去。優(yōu)選地，二氯甲烷已經(jīng)通過與甲醇的溶劑交換被除去。在這種情況下，在大氣壓下，將蝦 青素與二氯甲烷的混合物加熱至38-40°C范圍內(nèi)的溫度并蒸餾出二氯甲烷。同時(shí)加入甲醇 以使得混合物的體積保持恒定。然后，蒸餾出溶劑(二氯甲烷+甲醇)直至內(nèi)部溫度升高至64 °C (甲醇的沸點(diǎn)），這表示:僅甲醇被蒸餾出，但二氯甲烷不再被蒸餾出。
[0045]這些合成的AXN晶體仍然含有二氯甲烷，即使提高溫度和/或真空，這些二氯甲烷 也不能通過僅延長干燥這些合成的AXN晶體的時(shí)間來除去?；诤铣傻腁XN晶體的總重量， 合成的AXN晶體中剩余二氯甲烷的典型量為0.2-0.3重量％。
[0046]方法B:由于本發(fā)明的方法能夠非常有效地除去二氯甲烷，所以還可以直接使用合 成的AXN在二氯甲烷中的溶液。在這種情況下，首先通過蒸餾降低溶液中二氯甲烷的量是有 利的。優(yōu)選地，如此進(jìn)行，其中同時(shí)加入甲醇。
[0047] 因此，如果進(jìn)行方法B，那么有利地，還進(jìn)行步驟a2)和a3)。
[0048] a2)向步驟al)的合成的蝦青素溶液中加入甲醇；
[0049] a3)通過蒸餾除去二氯甲烷和甲醇。
[0050] 步驟b)/步驟bl)
[0051] 優(yōu)選地，在密閉反應(yīng)器中進(jìn)行步驟b)/步驟bl)。
[0052] 優(yōu)選地，向合成的蝦青素晶體(步驟b)-方法A)或者合成的AXN在二氯甲烷中的溶 液(步驟bl)_方法B)中加入一定量的甲醇以獲得合成的蝦青素在甲醇中的懸浮物，其中所 述懸浮物中合成的蝦青素的量在20-60重量％的范圍內(nèi)、更優(yōu)選地在30-50重量％的范圍 內(nèi)。優(yōu)選地，這在氮?dú)庵羞M(jìn)行。
[0053] 步驟c)/步驟cl)
[0054]優(yōu)選地，在密閉的反應(yīng)器中，將在步驟b)/