用于促進(jìn)生長的營養(yǎng)補(bǔ)充劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及營養(yǎng)補(bǔ)充劑領(lǐng)域，特別是涉及包含能量源以及標(biāo)準(zhǔn)量的微量營養(yǎng)物的 營養(yǎng)補(bǔ)充劑，其中所述的微量營養(yǎng)物包含有效增強(qiáng)矮小和消瘦的青春期前兒童生長的精氨 酸。
【背景技術(shù)】
[0002] 生長是表征兒童時(shí)期的基本的生理學(xué)過程，并且足夠的營養(yǎng)是正常生長所必需 的。在快速生長的兒童中，對于"建筑材料"的需要增加，這些"建筑材料"用于新合成的組 織。
[0003] 作為生長參數(shù)的身高以下列方式測量：和期望標(biāo)準(zhǔn)相比在某一時(shí)間的單一點(diǎn)處的 線性身長。標(biāo)準(zhǔn)通常由繪制于生長表中的一般人群提供，所述的生長表（例如疾病控制和 預(yù)防中心的表（CDC))由一系列的百分位曲線組成，這些曲線顯示出在兒童中所選肌體量 度的分布。循著2個(gè)變量：身高（矮小的身長）和速度（生長不足），生長是令人擔(dān)憂的。
[0004] 美國兒科學(xué)會(huì)定義了身材矮小癥，其是基于低于人群平均身高2個(gè)偏差以上。身 材矮小癥的兒童比同齡同性別的兒童矮大約97. 5%，并且對于男孩而言，最終的成人身高 通常不超過大約5' 4"（大約162. 5cm)，而對于女孩而言，最終的成人身高通常不超過大約 4' 11"（大約 150cm)。
[0005] 生長停滯的主要原因在全球范圍內(nèi)是與貧窮有關(guān)的營養(yǎng)不良；當(dāng)未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)的營養(yǎng) 持續(xù)很久的時(shí)間時(shí)，作為主要的臨床表現(xiàn)型發(fā)生生長發(fā)育遲緩。
[0006] 微量營養(yǎng)物為人類肌體僅少量需要的營養(yǎng)物，但是在肌體的正常生長和發(fā)育中起 重要作用。微量營養(yǎng)物的缺乏可以導(dǎo)致許多肌體功能被破壞，并使過多的輕微紊亂形成嚴(yán) 重的紊亂。由于人類肌體不能合成大部分的必需微量營養(yǎng)物，所以獲得它們的唯一方式是 通過飲食的食物來源或通過補(bǔ)充。
[0007] 主要的微量營養(yǎng)物分成2類一一微生物和礦物質(zhì)。維生素為必需的微量營養(yǎng) 物，肌體不能合成用于生長和維持所需的足量的微量營養(yǎng)物，并且其必須衍生自飲食食物 來源。但是，大部分的維生素僅少量地存在于我們所攝取的食物中，并且它們的生物利 用度取決于食物來源。由13種必需維生素，其中的4種A、D、E和K是脂溶性的，而9種 B1，B2，B3，B6，B12,泛酸，生物素，葉酸和C是水溶性的。在水溶性維生素由肌體排出時(shí)， 脂溶性維生素能夠保留在肌體中。
[0008] 構(gòu)成第二類微量營養(yǎng)物的礦物質(zhì)在自然界中是無機(jī)的，并且可以劃分成2個(gè)子 類：常量礦物質(zhì)，例如鈣（Ca)，磷（P)，鈉（Na)，鉀⑷，鎂（Mg)和氯（C1);和痕量礦物質(zhì)， 例如鐵（Fe)，鋅（Zn)，碘（1〇)，硒（Se)，銅（Cu)，錳（Μη),氟（fl)，鉻（Cr)和鉬（Mo)。 正如必需維生素那樣，這些礦物質(zhì)微量營養(yǎng)物是肌體功能所必需的，并且肌體不能合成。因 此，必需由食物來源或通過補(bǔ)充足夠地?cái)z取這些礦物質(zhì)微量營養(yǎng)物。
[0009] 包含鋅、鐵和維生素A的多種微量營養(yǎng)物在正常生長中顯示出重要的作用。迄 今為止，將特定微量營養(yǎng)物的攝取與兒童生長相關(guān)聯(lián)的最確切的證據(jù)是針對鋅而言的，鋅 缺之會(huì)損害生長的機(jī)制尚未闡明。鐵缺之與貧血癥和身體生長受損有關(guān)（OwenGMet al,1971.JournalofPediatrics79:563-568；Raoetal. , 1980.IndianJMedRes 71:237-426)，但是單獨(dú)的補(bǔ)充鐵劑對兒童的生長不具有顯著的影響（例如RamakrishnanU etal. 2004.JournalofNutrition134:2592-2602)。多個(gè)觀察研究報(bào)告維生素A的狀態(tài) 與發(fā)育遲緩之間明顯相關(guān)（FawziWWetal, 1997.Epidemiology8:402-407;KurugolZ etal·，2000.Epidemiology14:64-69)但是，Ramakrishnan等人（2004,ibid)后期的Meta 分析斷定維生素A補(bǔ)充的干預(yù)對生長不具有明顯的作用。
[0010] 已經(jīng)顯示，當(dāng)精氨酸和賴氨酸一起口服攝入時(shí)，可以增加肌體自身儲(chǔ)存的天然 生長激素的釋放（IsidoriAetal· 1981.CurrentMedicalResearchandOpinion 7(7) :475-481)。該作用顯示對這2種氨基酸的組合具有特異性；當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)，任何一種 氨基酸均不能證明明顯的刺激活性。美國專利No. 6, 346, 264公開了一種人類攝取的用于 恢復(fù)生長激素水平的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，其由選自支鏈氨基酸（選自亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸） 中的氨基酸與游離形式的氨基酸（選自賴氨酸、谷氨酰胺、鳥氨酸、精氨酸和甘氨酸）的組 合組成。
[0011] 美國專利申請公開No. 2007/0037861公開了組合治療在治療需要GH或潛在需要 使用GH治療的狀況中的用途，其中所述的組合治療包括生長激素（GH)和至少一種游離脂 肪酸（FFA)調(diào)節(jié)劑。
[0012] 在發(fā)展中國家中，探索特定營養(yǎng)物在生長中的作用以及富集這些營養(yǎng)物的補(bǔ)充劑 的作用的許多研究集中于營養(yǎng)不良的兒童群體（例如AllenLHetal. 1992.AmJClin Nutr56:353-364;AbramsSAetal. 2003.JournalofNutrition133:1834-1840)。
[0013] 在菲律賓和臺(tái)灣，已經(jīng)在具有挑食者行為的3-5歲兒童中檢測了市售可得的營養(yǎng) 組合物（PediaSprei))對身高別體重強(qiáng)度的作用。除了營養(yǎng)咨詢服務(wù)以外，給予補(bǔ)充劑， 其被設(shè)計(jì)用于為1-6歲的兒童提供完全平衡的營養(yǎng)，并且包含25種維生素和礦物質(zhì)，并且 與單獨(dú)的營養(yǎng)咨詢服務(wù)相比，顯示出能夠平衡體重和身高（AlarconPAetal. 2003.Clin Pediat42:209-217)。但是，參與兒童的起點(diǎn)相對高（身高別體重低于第25個(gè)百分位），并 且該研究在90天后結(jié)束。
[0014] 在食物不受限制的發(fā)達(dá)國家，進(jìn)行了探究營養(yǎng)與生長之間的關(guān)系的少數(shù)研究。這 些研究集中于具有特發(fā)性病因的身材矮小癥兒童中。這些兒童通常表征為胃口不好者和 具有消瘦的肌體（WudySAetal·，2005.Pediatrics116(1)，e52-e57;ThibaultHet al·，1993.HormRes40(4) :136 - 140) 〇
[0015] 已經(jīng)采用多種方法來研發(fā)可以促進(jìn)健康發(fā)育和生長的營養(yǎng)補(bǔ)充劑。例如美國專利 No. 8, 287, 932公開了營養(yǎng)組合物，其包含：脂質(zhì)或脂肪；蛋白質(zhì)源；至少大約5mg/100kcal 的長鏈多不飽和脂肪酸源，其包含二十二碳六稀酸；以及至少大約〇. 2mg/100kcal促益生 菌組合物，其中該促益生菌組合物包含多種寡糖，使得促益生菌組合物的總體發(fā)酵率在延 長的時(shí)期內(nèi)在人類內(nèi)臟中使得有益菌群增多。
[0016] 美國專利申請公開No. 2013/0017182公開了用于特定年齡、性別、特殊需要和健 康狀況的飲食微量營養(yǎng)物補(bǔ)充劑配制物，其包含維生素、抗物質(zhì)、魚和植物油、氨基酸、酶、 植物化學(xué)品、草藥和水果提取物以及基于它們彼此之間的協(xié)同和拮抗作用、它們與每餐中 所消耗的食物中的組分之間的相互作用和它們的生物利用度而分成早晨、中午和晚上配 方的其他天然化合物。使用在特定狀況配方中使用的更大量的營養(yǎng)物來優(yōu)化飲食微量營 養(yǎng)物配制物，從而滿足各部分人群的Recommended Daily Allowances(RDA)and Adequate Intake (AI)標(biāo)準(zhǔn)。
[0017] 營養(yǎng)補(bǔ)充劑仍是未滿足的需要并具有該營養(yǎng)補(bǔ)充劑是身高有利的，其中所述的營 養(yǎng)補(bǔ)充劑特定地設(shè)計(jì)用于增強(qiáng)比標(biāo)準(zhǔn)明顯更矮的青春期前兒童的線性生長。
[0018] 發(fā)明概述
[0019] 本發(fā)明提供了營養(yǎng)補(bǔ)充劑，其特定地設(shè)計(jì)用于改善比標(biāo)準(zhǔn)明顯更矮的青春期前兒 童（包括健康的青春期前兒童）的生長，特別是線性生長。本發(fā)明的營養(yǎng)補(bǔ)充劑提供了至 少一個(gè)改善的生長的量度，其選自生長速率增加、維持正常生長速率以及提高人類受試對 象的最終身長。
[0020] 本發(fā)明部分基于以下以外的發(fā)現(xiàn)：包含能量源以及常量營養(yǎng)物和微量營養(yǎng)物（包 括精氨酸）的特定組合的營養(yǎng)補(bǔ)充劑在增加青春期前兒童的線性生長中是顯著有效的，其 中所述的兒童在干預(yù)開始時(shí)，在身高和體重方面低于第10個(gè)百分位。
[0021] 不希望被任何特定的理論和作用機(jī)制所束縛，本發(fā)明的營養(yǎng)補(bǔ)充劑的效力可以歸 因于特定的組合物以及微量營養(yǎng)物在營養(yǎng)補(bǔ)充劑配方中的比例，從而得到最佳的吸收和協(xié) 同活性。根據(jù)本發(fā)明的原理，微量營養(yǎng)物以及高度平衡的能量源和氨基酸精氨酸提供了生 長刺激。根據(jù)一些實(shí)施方案，被加入至補(bǔ)充劑中的唯一游離的氨基酸為精氨酸。
[0022] 此外，本發(fā)明首次公開了消耗至少2. 5g/kg體重/天本發(fā)明的補(bǔ)充劑的兒童比未 消耗所述的補(bǔ)充劑的兒童相比，會(huì)將它們的身高標(biāo)準(zhǔn)偏差得分（身高-SDS)改善2. 5倍以 上。甚至在僅干預(yù)6個(gè)月后便觀察到這種改善。這種增加明顯高于使用目前已知的營養(yǎng)補(bǔ) 充劑所觀察到的身高改善。
[0023] 因此，根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供了粉末形式的營養(yǎng)補(bǔ)充劑粉末，每100g該粉 末總含熱量為大約300kcal至大約500kcal，每100g所述的粉末包含大約250mg至大約 lOOOrng的精氨酸，以及微量營養(yǎng)物組合，該組合包含大約250mg至大約750mg的鈣；大約 15mg至大約350mg的維生素C;大約2.Omg至大約15mg的鋅；大約2.Omg至大約10mg的 鐵；大約50ug至大約350ug的維生素A;以及大約2ug至大約10ug的維生素D。
[0024] 根據(jù)某些實(shí)施方案，補(bǔ)充劑的總含熱量的40%至70%為碳水化合物。根據(jù)其他的 實(shí)施方案，總含熱量的10%至40%為脂質(zhì)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，總含熱量的10%至40% 為蛋白質(zhì)。根據(jù)某些示例性實(shí)施方案。總含熱量包含40%至70%碳水化合物，10%至40% 脂質(zhì)和10%至40%蛋白質(zhì)。
[0025] 根據(jù)某些示例性實(shí)施方案，營養(yǎng)補(bǔ)充劑的碳水化合物成分占補(bǔ)充劑總含熱量的 40 %至55 %。根據(jù)其他示例性的實(shí)施方案，營養(yǎng)補(bǔ)充劑的碳水化合物成分占補(bǔ)充劑總含熱 量的大約48%。
[0026] 根據(jù)其他示例性實(shí)施方案，營養(yǎng)補(bǔ)充劑的脂質(zhì)成分占補(bǔ)充劑總含熱量的20%至 30%。根