專利名稱：由n－保護(hù)的阿司帕坦制備阿司帕坦鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用酸處理除去保護(hù)基團(tuán)而由N-保護(hù)的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯制備天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的鹽方法。尤其是，本發(fā)明還涉及一種新的用酸處理使N-甲酰天冬氨酰苯丙氨酸甲酯去甲?；姆椒?。
天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，尤其是α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(又名阿司帕坦，為方便起見，后文也簡稱為APM)在食品和飲料中用作甜味劑，例如在美國專利U-A-3492131中的描述。阿司帕坦(aspartame)的甜度是糖的200倍；因此阿司帕坦被認(rèn)為是一種強(qiáng)力甜味劑。在APM的多種制備途徑中用作起始物質(zhì)的天冬氨酸的氨基被一個(gè)基團(tuán)保護(hù)，例如，甲?；?例見，GB-A2140805)，后者可經(jīng)酸處理除去，以使天冬氨酸的酸基與苯丙氨酸(甲酯)的氨基選擇性地偶合。此外，在甜味劑APM的制備中，重要的不僅是在L-型的阿司帕坦中存在兩個(gè)氨基酸，而且是由天冬氨酸的α-羧基而不是β-羧基形成肽鍵(即形成α-阿司帕坦而不是β-阿司帕坦)。因此在L-苯丙氨酸(甲酯)和N-保護(hù)的天冬氨酸，例如N-甲?；?天冬氨酸(此后亦稱為F-Asp)的化學(xué)耦合過程中，其目標(biāo)是達(dá)到可能的最高α-APM/β-APM比值的偶合，而在隨后的步驟中盡力將α-APM選擇性地與β-APM分開。
EP-A-0294860公開了用酸、viz、草酸處理而由N-保護(hù)的APM制備天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(APM)的鹽的方法。在這種情況下所得的APM的草酸酯為固體但是正因?yàn)槿绱耍礇]有通過中和進(jìn)一步處理以形成AMP(重新回收草酸)，而沒有進(jìn)一步的重要性。該方法的問題是，盡管所得的產(chǎn)率非常高并且不需要的副產(chǎn)物如APM的二甲基酯(簡稱為APM2)和/或二酮哌嗪(DKP)一般較少形成，但存在的缺點(diǎn)是需要在較低濃度(即，待處理的N-保護(hù)的起始物質(zhì)的通常低于15％(重量))的甲基異丁基酮和甲醇的特殊的溶劑組合中，和較高溫度，例如從30到60℃之間進(jìn)行，隨后對鹽進(jìn)行冷卻、洗滌等處理。在此過程中從所得鹽中徹底除去氣味很強(qiáng)的甲基異丁基酮很困難。
因此需要沒有上述缺點(diǎn)的、用酸處理而由N-保護(hù)的APM，尤其是相應(yīng)的N-甲?；衔?此后也稱為F-APM)制備APM鹽的替代方法。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果在第一步中，在0-80℃溫度下，使N-保護(hù)的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯在水中及在甲醇的存在下與0.8-2當(dāng)量的乙酰氨基磺酸(acesulphamic acid)反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間至少持續(xù)到轉(zhuǎn)變形成足夠程度的天冬氨酸苯丙氨酸甲酯的鹽和消耗足夠程度的乙酰磺酸，并在第二步中使第一步形成的鹽在30℃或更低的溫度下形成沉淀而分離，則可以用簡單的方式將N-保護(hù)的APM轉(zhuǎn)變成鹽。
乙酰氨基磺酸是一種并非由天冬氨酸衍生的強(qiáng)力甜味劑，即Acesulphame-K相對應(yīng)的有機(jī)甜味酸。Acesulphame-K(6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3K)-酮-2，2-二氧化物；后文亦稱為AceK)具有的甜度是糖的約200倍。US-A-3689486特別公開了這種強(qiáng)力甜味劑。乙酰氨基磺酸(后文亦稱為AceH)可用化學(xué)式表示為6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物。
需要時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的方法也可以在無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸或磷酸存在下實(shí)施。這樣添加存在的無機(jī)酸量的變化范圍較寬，但通常不超過相應(yīng)的乙酰氨基磺酸量的0.5摩爾。然而，即使沒有添加量的無機(jī)酸存在，根據(jù)本發(fā)明的轉(zhuǎn)換方法仍可取得非常好的結(jié)果。
已知其它的與非天冬氨酸衍生的強(qiáng)力甜味劑對應(yīng)的有機(jī)甜味酸(后文簡稱為有機(jī)甜味酸)，但是它們以本發(fā)明范圍內(nèi)所述的AceH的方式應(yīng)用時(shí)，其作用方式完全不同因此不適于在本發(fā)明范圍內(nèi)使用。這一點(diǎn)特別奇怪。這樣的其它有機(jī)甜味酸包括，例如，目前可獲得的其它強(qiáng)力甜味劑對應(yīng)的酸，它們不是衍生于天冬氨酸而是衍生于其它有機(jī)酸。這樣不能在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的有機(jī)甜味酸的一個(gè)例子是糖精酸(對應(yīng)于糖精鈉的酸，即sodium 2，3-dihydro-3-oxo-benzisosulphonazole；甜度為糖的300倍)。已知，尤其是所述有機(jī)甜味酸的鈉、鈣和鉀鹽具有甜味特性。
乙酰氨基磺酸(AceH)，在本發(fā)明范圍內(nèi)用作有機(jī)甜味酸，可以采用獨(dú)自的游離酸形式(6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物)，或選擇以至少等當(dāng)量的無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，處理相應(yīng)的鉀、鈉或鈣鹽而原位(或可能預(yù)先)形成。當(dāng)然，最方便的是由AceK制備。
根據(jù)本發(fā)明的方法，去保護(hù)反應(yīng)涉及到形成APM和AceH的鹽，后文也稱為APM.Ace。如EP-A-0768041所公開的，APM和有機(jī)甜味酸尤其是AceH的鹽，具有極好的甜味特性，而這樣的鹽(甜味鹽)，如APM，適合用于甜味食品諸如軟飲料、飲食產(chǎn)品、口香糖、糖果、甜食等等。
在本發(fā)明方法范圍內(nèi)，如果AceH是預(yù)先制備，它可以非常適合的方式受到重新制漿過程的影響，此與EP-A-0768041所述的制備APM和有機(jī)甜味酸的鹽的方法類似，可以理解在實(shí)施所討論的方法時(shí)APM并不存在。
根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選采用原位制備的AceH。
根據(jù)本發(fā)明的方法，AMP和AceH的鹽，即AMP.Ace，其特別適合作為甜味劑，在所有條件下形成。
所用N-保護(hù)的APM可以是任何N-保護(hù)的AMP，其中的保護(hù)基可以用酸處理除去。N-保護(hù)的APM的實(shí)例有N-甲?；?APM(F-AMP)、N-叔丁氧基羰基-APM和AMP的Dane鹽(這些為苯丙氨酸甲酯與以Dane基團(tuán)方式保護(hù)的天冬氨酸，即其中的氨基先與乙酰乙酸酯如其辛基或十八烷基酯反應(yīng)的天冬氨酸，耦合形成的產(chǎn)物，例見EP-A-0143881)。
采用的N-保護(hù)的APM優(yōu)選N-甲?；?APM(F-APM)。F-APM，尤其是其產(chǎn)品，除F-α-APM外還含有例如多達(dá)例如30％(重量)的F-β-APM，以無機(jī)酸如鹽酸處理去保護(hù)是目前用于商業(yè)上制備阿司帕坦的最重要的方法之一，在去保護(hù)過程中形成的無機(jī)酸鹽被中和以后，其最終產(chǎn)物是唯一獲得的或以任何優(yōu)勢比率，如＞95％(重量)(以干重計(jì))存在的α-APM。本發(fā)明為這樣的去保護(hù)提供了非常適當(dāng)?shù)奶娲椒?，尤其是打算在隨后步驟中經(jīng)F-APM去保護(hù)的方法將其轉(zhuǎn)化為例如APM.Ace的話。事實(shí)是，獲得了簡單的一步法從F-APM起始制備APM.Ace，后者特別適合作為甜味鹽。迄今尚不知道這樣的從N-保護(hù)的APM起始的一步法。
在此文中值得提及的還有，根據(jù)先有技術(shù)將F-APM轉(zhuǎn)變?yōu)锳PM須通過多步驟的處理過程進(jìn)行，即，通過形成APM的鹽酸鹽并由此經(jīng)中和等得到APM。這就是說，如果按照先有技術(shù)，從F-APM到形成適當(dāng)?shù)奶鹞懂a(chǎn)物(即AMP)需經(jīng)過多個(gè)步驟處理?，F(xiàn)在根據(jù)本發(fā)明的方法獲得了僅一步處理即形成適當(dāng)?shù)奶鹞秳┊a(chǎn)物(即APM.Ace)的方法。
本說明書中發(fā)明方法的特別優(yōu)點(diǎn)是，即使起始物是α-APM和β-APM的混合物(包括β-型，例如，重量百分比達(dá)到30％)，以沉淀法獲得APM.Ace完全或基本完全，即超過95％，通常約98％(以干重計(jì))，由α-APM.Ace組成。
起始物(N-保護(hù)的APM或AceH或它們的鹽)在高濃度的下可以進(jìn)行所討論的轉(zhuǎn)變。該轉(zhuǎn)變甚至在一個(gè)或多個(gè)起始物以及最終形成的鹽，至少部分地，以固體形式存在的情況下仍能進(jìn)行。因此獲得的APM.Ace可以高產(chǎn)量形成。轉(zhuǎn)變過程中常涉及均相系統(tǒng)，其中的所有組分均溶解，但APM.Ace.可從其中沉淀，當(dāng)然是當(dāng)轉(zhuǎn)變已完成到足夠程度時(shí)。
本申請的文中，術(shù)語“水介質(zhì)”指主要由水組成并可能含有限量，例如最多達(dá)到水的40％(重量)的甲醇，的任何液相反應(yīng)介質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的方法，反應(yīng)系統(tǒng)中存在至少微量的甲醇是合乎需要的，因?yàn)樗沟盟邪l(fā)生在APM部分的酯基水解的不需要的影響降至最小。甲醇的存在還增加N-保護(hù)的APM，尤其是F-AMP在反應(yīng)介質(zhì)中的溶解度，這對于去保護(hù)反應(yīng)速率，如脫甲酰化反應(yīng)，具有有利的影響。從方法的有利性的觀點(diǎn)看，不希望出現(xiàn)一種或多種可與水混溶或與水不能混溶的溶劑，但如果所討論的溶劑在反應(yīng)條件下對于反應(yīng)物和終產(chǎn)物呈惰性則沒有必要排斥。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行轉(zhuǎn)變反應(yīng)的溫度可在較寬的范圍，如在0-80℃之間調(diào)整，但優(yōu)選在(此為本發(fā)明方法的特別優(yōu)點(diǎn))適合進(jìn)行轉(zhuǎn)變反應(yīng)的30℃以下的溫度進(jìn)行。在此條件下形成的副產(chǎn)物或次要產(chǎn)物少得可以忽略。通常在30℃或更低的溫度下分離沉淀的APM.Ace。反應(yīng)系統(tǒng)中存在的甲醇量越高，形成的APM.Ace的溶解度也就越高，因此優(yōu)選在更低的溫度下例如在20℃以下進(jìn)行沉淀，由于APM.Ace沉淀的結(jié)果，可導(dǎo)致副產(chǎn)物形成(例如形成APM的二甲基酯、形成去甲基產(chǎn)物天冬氨酰苯丙氨酸(AP)、或形成其中酯基連于天冬氨酰部分而不是苯丙氨酸基團(tuán)(AMP)的產(chǎn)物)的多種反應(yīng)的平衡向有利的方向移動(dòng)，這進(jìn)一步增加了APM.Ace的產(chǎn)量。
通常作為規(guī)律，按照本發(fā)明進(jìn)行轉(zhuǎn)變反應(yīng)的條件是所使用的乙酰氨基磺酸的量是使用的N-保護(hù)的APM的量0.8-2倍當(dāng)量(以摩爾表示)。這意味著N-保護(hù)的APM和有機(jī)甜味酸均可以稍微過量存在(且乙酰氨基磺酸甚至達(dá)到摩爾級)。當(dāng)然，按照本發(fā)明，即使乙酰氨基磺酸與N-保護(hù)的APM的摩爾濃度比超出0.8∶1至2∶1的范圍，轉(zhuǎn)變反應(yīng)仍進(jìn)行，但在這些情況下，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)出現(xiàn)的固體產(chǎn)物中可能不僅含有形成的APM.Ace，如果轉(zhuǎn)變時(shí)間足夠長的話，它的存在量相對較大，最多與以亞化學(xué)計(jì)量存在的起始物的摩爾量相當(dāng)(并將在此范圍內(nèi)的N-保護(hù)的APM當(dāng)作僅以N-保護(hù)的α-APM形式存在)，而且可能含有一定量的過量存在的起始物。后者當(dāng)然是不太需要的。然而起始物在上述比率范圍內(nèi)時(shí)，通常將只有，或至少是優(yōu)勢量，即重量比超過95％(以干重計(jì))的APM.Ace出現(xiàn)在沉淀中。達(dá)得APM和AceH鹽轉(zhuǎn)變形成到足夠程度的時(shí)間點(diǎn)可以采用簡單的方法確定，將反應(yīng)混合物點(diǎn)樣并以薄層層析(TLC)進(jìn)行分析，特別注意α-APM(尤其是α-APM.Ace)的形成和含有甲?；鶊F(tuán)的產(chǎn)物(諸如F-APM、F-AP和F-APM2)的消失(在連續(xù)點(diǎn)樣條件下)和不需要的副產(chǎn)物如AP、APM2和APM的消失，以及β-APM.Ace的緩慢消失。如果TLC分析表明實(shí)際上已沒有不需要的副產(chǎn)物殘留則可以認(rèn)為轉(zhuǎn)變反應(yīng)已完成到了足夠程度。轉(zhuǎn)變反應(yīng)終點(diǎn)的沉淀物，尤其是在30℃或更低溫度下沉淀的，隨后(洗滌和干燥后)可以用簡單方式，借助于高壓液相色譜(HPLC)進(jìn)行分析，該方法提供更定量的所得結(jié)果的圖象。按照本發(fā)明方法所得的沉淀，通常，其APM.Ace組成中至少有重量比為98％(以干重計(jì))的α-APM.Ace。
進(jìn)行轉(zhuǎn)變反應(yīng)的優(yōu)選時(shí)間是以化學(xué)計(jì)量存在的起始物(可能)實(shí)際上已完全轉(zhuǎn)變，這取決于(特別是)溫度、起始物濃度、反應(yīng)系統(tǒng)的組成等(本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明申請書的指導(dǎo)可以容易地確定)。在達(dá)到轉(zhuǎn)變完成前的轉(zhuǎn)變時(shí)間通常為數(shù)天，例如，3-10天。
在30℃或以下的溫度下完成沉淀后，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的和適合此目的的任何方法，經(jīng)固-液分離方法分離固體APM.Ace，然后可再以簡單的方式，例如以冷水洗滌并干燥。可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方法進(jìn)行洗滌和干燥。
轉(zhuǎn)變反應(yīng)參照下列數(shù)個(gè)實(shí)施例以及對比實(shí)施例說明，然而，不受實(shí)施例的精確實(shí)施和條件的限制。
在本文的實(shí)驗(yàn)(制備F-APM并轉(zhuǎn)變成APM.Ace或F-APM的去保護(hù)均在考慮之列)中進(jìn)行的TLC檢測，所用的洗脫劑是各物質(zhì)的體積比分別為75∶15∶10(v/v/v)的仲丁醇+甲酸+水的混合液。通過TLC分離后，確認(rèn)產(chǎn)物中甲酰基保護(hù)基團(tuán)存在與否，是通過在干燥過的TLC板上噴以水合茚三酮取得的，無保護(hù)的產(chǎn)物含有游離伯氨基而產(chǎn)生變色。
所采用的HPLC方法是在22℃用配備Nucleosil C18色譜柱和UV檢測器(流動(dòng)室內(nèi)，210nm)的Hewlett Packard 1081B型液相色譜儀進(jìn)行的，所用的洗脫液是新鮮配制的PH＝3.00的磷酸鹽緩沖液，其含有約10％(重量)乙腈。
實(shí)施例I由F-α-APM和AceH制備APM.Acea)制備F-α-APM于室溫下用20.4g乙酸酐(0.2mol)處理在46g蟻酸中的30g α-APM(0.1mol)來制備F-α-APM。以TLC方法監(jiān)控反應(yīng)。游離氨基已經(jīng)達(dá)到大量甲?；?，所得混合物于低壓下沸騰至較小體積，過濾所得沉淀并(以乙醚)洗滌，最后真空干燥。F-α-APM得量約為32g(據(jù)1H-NMR分析＞95％)。
b)F-α-APM去保護(hù)形成APM.Ace將在a)中所得的3.3g F-α-APM(10mmol)溶解在4.0ml水和1.0ml甲醇的混合液中，然后加入3.3g的AceH(20mmol)。起初所得的清澈溶液，在約25-30℃下攪拌3天，逐漸變成懸濁液。所述的3天攪拌之后，將懸濁液冷卻至5℃，而隨后過濾沉淀產(chǎn)物，用2.0ml冰水洗滌并在50℃的真空干燥箱內(nèi)干燥。這樣得到的白色微晶樣物質(zhì)(1.40g，即3.1mmol)經(jīng)TLC和1H-NMR鑒定為α-APM和AceH的鹽，APM.Ace，其純度超過95％(重量)。分析過濾后的反應(yīng)混合物及所得沉淀進(jìn)一步表明，用作起始物的F-α-APM完全脫甲酰化，無顯著量的不需要的副產(chǎn)物，例如α-APM脫甲基形成的α-AP或DKP形成。
實(shí)施例II在無機(jī)酸存在下由F-α/β-APM和AceH(原位形成)制備α-APM.Acea) 制備F-α/β-APM通過在約30min以上的時(shí)間內(nèi)將18g L-苯丙氨酸甲酯(0.1mol)的200ml甲苯溶液滴加到15g N-甲?；於彼狒?0.1mol)的50ml冰醋酸懸液中制備F-α/β-APM。而后，向這樣得到的懸液中再加入300ml的甲苯，然后所有這些在50℃減壓(水嘴泵)沸騰。固體殘留物的產(chǎn)量約為33g(根據(jù)TLC分析發(fā)現(xiàn)，其質(zhì)量組成中，即在0.1mol的F-α-APM與F-β-APM混合物總量中，兩者重量比約為80∶20)。
b)F-α/β-APM去保護(hù)形成APM.Ace將a)中所得的固體溶解在35g水和5g甲醇的混合物中。這隨后與21g(0.1mol)的AceH的鉀鹽(AceK)以及12g 37％(重量)的鹽酸水溶液(0.15mol的HCl)混合。這樣得到澄清溶液。該溶液在25-30℃下攪拌7天，即形成懸濁液。而后以氮?dú)鈿饬鲗⒃搼乙撼砘?小時(shí)至原體積的80％。過濾固體并以10ml冰水洗滌殘留物再于50℃真空干燥。其白色、微晶樣固體(15g，即，以原有的F-α-APM計(jì)產(chǎn)率約為41％)被確定為α-APM.Ace且純度為97.9％。HPLC分析進(jìn)一步表明固體中出現(xiàn)的副產(chǎn)物非常少(F-α-APM＜0.2％(重量)，β-APM約為0.2％(重量)，DKP＜0.2％(重量)，AP約為0.8％(重量))。分析過濾后的反應(yīng)混合物及所得沉淀進(jìn)一步表明，用作起始物的F-α-APM完全脫甲酰化，無顯著量的不需要的副產(chǎn)物形成，例如α-APM脫甲?；纬傻摩?AP或DKP。
對比實(shí)驗(yàn)A以糖精酸轉(zhuǎn)變F-α-APM重復(fù)實(shí)施例I的方法，但在步驟b)中，使用3.7g糖精酸(20mmol)代替AceH，攪拌3天后，過濾出現(xiàn)的固體，洗滌并干燥(總量為4.5g)。根據(jù)HPLC分析發(fā)現(xiàn)含有約45％(重量)的F-α-AP和約47％(重量)的糖精酸。因此涉及顯著的去甲基化作用。而且，形成的DKP累積約達(dá)1％(重量)固體。AP存在的量約0.6％(重量)。
對比實(shí)驗(yàn)B在無機(jī)酸存在下以糖精酸(原位形成)處理F-α/β-APM重復(fù)實(shí)施例II的方法，但在步驟b)中，用23g糖精酸鈉(0.1mol)代替AceH的鉀鹽。攪拌7天后，過濾所得的固體，洗滌并干燥(總重量18g，含潮重量比約25％)。根據(jù)HPLC分析發(fā)現(xiàn)含有為約9.5％(重量)的F-α-APM和為約61％(重量)的糖精酸。僅發(fā)現(xiàn)0.2％(重量)的DKP。
權(quán)利要求
1.由N-保護(hù)的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯制備天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的方法，包括用酸處理除去保護(hù)基團(tuán)，其特征是，在第一步驟中，在水介質(zhì)中及甲醇存在下，使N-保護(hù)的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯于0-80℃溫度下與0.8-2當(dāng)量的乙酰氨基磺酸反應(yīng)至少到天冬氨酰苯丙氨酸甲酯轉(zhuǎn)變成鹽和乙酰氨基磺酸消耗均達(dá)到足夠的程度所需的時(shí)間，并于第二步驟中，在30℃或更低的溫度下以沉淀的形式獲得在第一步中形成的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在選自鹽酸、硫酸或磷酸的，最多與乙酰氨基磺酸當(dāng)量相差0.5摩爾的無機(jī)酸存在下進(jìn)行N-保護(hù)的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的方法，特征在于，通過用至少等當(dāng)量的選自鹽酸、硫酸或磷酸的無機(jī)酸處理相應(yīng)的鉀、鈉或鈣鹽而原位形成乙酰氨基磺酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的方法，特征在于N-甲?；?天冬氨酰苯丙氨酸甲酯用作N-保護(hù)的甲酰基天冬氨酰苯丙氨酸甲酯。
5.N-甲?；於滨１奖彼峒柞トケＷo(hù)的方法，其特征是，在第一步驟中，在水介質(zhì)中及甲醇存在下，使N-保護(hù)的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯于0-80℃溫度下與0.8-2當(dāng)量的乙酰氨基磺酸反應(yīng)至少到天冬氨酰苯丙氨酸甲酯轉(zhuǎn)變成鹽和乙酰氨基磺酸消耗均達(dá)到足夠的程度所需的時(shí)間，并于第二步驟中，在30℃或更低的溫度下以沉淀的形式獲得在第一步中形成的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)的方法，特征在于該反應(yīng)在0-30℃的溫度下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的方法，特征在于使用的N-保護(hù)的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯為N-甲酰基-α-和N-甲?；?β-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的混合物，以N-甲?；?α-和N-甲?；?β-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的總量計(jì)，N-甲酰基-β-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的量最多為30％(重量)。
8.如本申請書所述的和在參考實(shí)施例中描述的由N-保護(hù)的阿司帕坦制備阿司帕坦的乙酰氨基磺酸鹽的方法，以及N-保護(hù)的阿司帕坦去保護(hù)的方法。
全文摘要
由N－保護(hù)的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯制備天冬氨酰苯丙氨酸甲酯鹽的方法,包括用酸處理除去保護(hù)基團(tuán),在其過程中,首先,其特征是,在第一步驟中,在水介質(zhì)中及甲醇存在下,使N－保護(hù)的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯于0—80℃溫度下與0.8—2倍當(dāng)量的乙酰氨基磺酸反應(yīng)至少到天冬氨酰苯丙氨酸甲酯轉(zhuǎn)變成鹽和乙酰氨基磺酸消耗均達(dá)到足夠的程度所需的時(shí)間,并于第二步驟中,在30℃或更低的溫度下以沉淀的形式獲得在第一步中形成的鹽。
文檔編號A23L1/236GK1265667SQ98807823
公開日2000年9月6日 申請日期1998年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月6日
發(fā)明者J·范索林根, W·H·J·貝斯滕 申請人:荷蘭加甜劑公司