專利名稱：：多拉司他汀15衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
：已經(jīng)從印度洋截尾海兔Dolabellaauricularia分離出許多對細(xì)胞生長具有明顯抑制活性的短肽(Bai等，《生物化學(xué)藥理學(xué)》(Biochem.Pharmacology)，401859-1864(1990)；Beckwith等，《國家癌癥研究所》(J.Natl.CancerInst.)，85483-488(1993)及其所引用的參考文獻)。其中包括多拉司他汀(Dolastatin)1-10(頒發(fā)給Pettit等人的美國專利4816444)和Dolastatin-15(歐洲專利申請398558)。Dolastatin-15，例如，明顯地抑制國家癌癥研究所的P388淋巴細(xì)胞白血病(PS系統(tǒng))細(xì)胞系的生長，這明顯預(yù)示著Dolastatin-15具有抗多種類型人惡性腫瘤的效力。截尾海兔屬Dolabellaauricularia中存在的極少量不同的Dolastatin肽(難以純化出足以評價和使用的量)促使人們努力合成這些化合物(Roux等，四面體505345-5360(1994)；Shioiri等，四面體491913-24(1993)；Patino等，四面體484115-4122(1992)及其所引用的參考文獻)。然而，合成的Dolastatin-15的缺點是在含水系統(tǒng)中的可溶性差，其合成需要昂貴的起始物質(zhì)。這些缺點反過來導(dǎo)致人們合成和評價結(jié)構(gòu)上經(jīng)過修飾的Dolastatin-15衍生物[參見《生物有機與醫(yī)藥化學(xué)快報》(Biorg.Med.Chem.Lett.)41947-50(1994)；WO9303054；JP-A-06234790；WO9323424]。然而，需要具有Do1astatin-15生物活性的合成化合物，其具有有益的水溶性，并能高效地和經(jīng)濟地被生產(chǎn)。發(fā)明簡述本發(fā)明的化合物包括細(xì)胞生長抑制劑，其為式I所示的肽及其酸性鹽A-B-D-E-F-(G)r-(K)s-L(I)其中A，B，D，E，F(xiàn)，G和K是α-氨基酸殘基，s和r各自獨立地為0或1，L是一價基團，例如氨基，N-取代的氨基，β-羥基氨基，肼基(hydrazido)基團，烷氧基，硫代烷氧基，氨基氧基(aminoxygroup)或肟基(oximato)基團。本發(fā)明的另一方面包括含有式I化合物和藥物可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一實施方案是治療哺乳動物，如人之癌癥的方法，所述方法包括給哺乳動物施用有效量的藥物可接受的組合物中的式I化合物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的肽，本發(fā)明還包括含有這些化合物的藥物組合物和通過給哺乳動物施用這些組合物以治療哺乳動物，包括人之癌癥的方法。分離自海兔Dolabellaauricularia的肽Dolastatin-15是細(xì)胞生長強有力的抑制劑，然而，海兔中僅存在痕量的此化合物，因此難以分離此化合物。Dolastatin-15的合成也是昂貴的，并且水溶性差。然而，如本文所述，人們從Dolastatin-15出發(fā)開發(fā)出所需化合物，該化合物克服了上述缺點，同時保留了抗腫瘤活性或表現(xiàn)出比天然產(chǎn)物更高的抗腫瘤活性。申請人發(fā)現(xiàn)對Dolastatin-15進行某些結(jié)構(gòu)修飾可提供新的化合物，與Dolastatin-10和Dolastatin-15相比，此化合物治療腫瘤的效力令人驚奇地得到改善。另外，如下文詳述，本發(fā)明的化合物可以方便地合成。對本發(fā)明而言，術(shù)語“一價基團”指的是能與第二個中性分子片斷形成一個共價鍵的電中性分子片斷。一價基團包括氫原子，烷基，如甲基，乙基和丙基，鹵原子，如氟，氯和溴原子，芳基如苯基和萘基，烷氧基如甲氧基和乙氧基。在相鄰σ-鍵原子上的兩個一價基團也可以在相鄰原子之間形成一個π鍵。兩個一價基團也可以例如通過多亞甲基單元連接在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。例如，其中R和R’各自為一價基團的單元-N(R)R’可以與氮原子一起形成雜環(huán)。另外，連接在同一個原子上的兩個一價基團可以一起形成二價基團，如氧原子或亞烷基，例如，亞丙基。對于本發(fā)明，術(shù)語“正烷基”指無支鏈的，或直鏈烷基，例如，正丙基(n-丙基，-CH2CH2CH3)。本發(fā)明的化合物可以由式I表示，A-B-D-E-F-(G)r-(K)s-L(I)其中A，B，D，E，F(xiàn)，G和K是α-氨基酸殘基；s和r各自獨立地為0或1；L是一價基團如氨基，N-取代的氨基，β-羥基氨基，肼基，烷氧基，硫代烷氧基，氨氧基，或肟基。式I的肽一般由L-氨基酸組成，但它們可以含有一個或多個D-氨基酸。在下面的討論中，涉及具體的氨基酸包括兩種對映體，除非指定了特定的異構(gòu)體。本發(fā)明化合物也可以作為與生理學(xué)上可共容的酸的鹽存在，包括鹽酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，磷酸，甲磺酸，乙酸，甲酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，琥珀酸，丙二酸，硫酸，L-谷氨酸，L-天冬氨酸，丙酮酸，粘液酸，苯甲酸，葡糖醛酸，草酸，抗壞血酸和乙?；拾彼?。下面是本發(fā)明的說明，包括各個成分的詳細(xì)描述和應(yīng)用要求保護的化合物的方法。本發(fā)明化合物A的特性在一個方案中，A是式IIa的脯氨酸衍生物，其中na是整數(shù)，優(yōu)選地為0，1，2或3。Ra是一價基團，如氫原子或未取代的或氟取代的烷基，例如正，支鏈或環(huán)狀C1-C3烷基，該基團非強制性地被1至約3個氟原子取代；合適的例子包括甲基，乙基，異丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基或環(huán)丙基；甲基，乙基或異丙基是優(yōu)選的。在此方案中，R1a是一價基團，如氫原子，烷基，如甲基，乙基或丙基，或苯基。苯基可以是取代的；合適的取代基包括一個或多個鹵原子，氟，氯和溴原子是優(yōu)選的，C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基或硝基。Ra和R1a也可以一起形成亞丙基橋。R2a，R3a，R4a和R5a各自獨立地是一價基團，如氫原子或烷基，優(yōu)選地為甲基。在另一方案中，A是式IIIa的取代的甘氨酸衍生物，其中Ra具有式IIa中Ra的意義，R1a是一價基團，例如，氫原子或C1-C6-烷基，優(yōu)選地為甲基，乙基或丙基。在此方案中，R6a是一價基團，如烷基，取代的烷基，烯基，苯基或取代的苯基。合適的例子包括甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，1，1-二甲基-羥基甲基，1-三氟甲基乙基，1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基，乙烯基，和1-甲基乙烯基。苯基取代基可以包括一個或多個鹵原子，優(yōu)選地為氟，氯或溴原子，和烷基、甲氧基，乙氧基，三氟甲基，和硝基。當(dāng)R1a是烷基時，R6a也可以是C1-C6-烷基，環(huán)烷基，未取代的芐基或取代的芐基。適當(dāng)?shù)钠S基取代基包括一個或多個鹵原子，如氟，氯或溴原子，C1-C4-烷基，和甲氧基，乙氧基，三氟甲基和硝基。R7a是一價基團，優(yōu)選地為甲基，乙基或異丙基。在另一方案中，A是式IVa的α-氨基酸衍生物，其中ma是整數(shù)，優(yōu)選地為1或2，而Ra和R7a具有在式IIIa中這些取代基所述的意義。在另一方案中，A是式Va的α-氨基酸衍生物，其中Ra和R7a具有在式IIIa中Ra和R7a所述的意義。在另一方案中，A是式VIa的取代的脯氨酸衍生物，其中Ra和R1a具有在式IIa中Ra和R1a所述的意義，而Xa是一價基團，優(yōu)選地是羥基，烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基，或氟原子。在另一方案中，A是式VIIa的硫雜脯氨酰基衍生物，其中Ra，R1a，R2a，R3a，R4a和R5a具有在式IIa中各個取代基所述的意義。在另一方案中，A是式VIIIa的1，3-二氫異吲哚衍生物其中Ra具有在式IIa中Ra的定義。在另一方案中，A是式IXa的2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，其中Za是單鍵或雙鍵，而Ra具有式IIa中所述的定義。3-羰基取代基可以具有外或內(nèi)取向。在另一方案中，A是式Xa的α-氨基酸衍生物，其中na具有式IIa中na的定義，而Ra和R7a具有在式IIIa中Ra和R7a所述的意義。B的特性B是纈氨酰基，異亮氨酰基，別異亮氨酰基，正纈氨?；?，2-叔丁基甘氨酰基或2-乙基甘氨?；鶜埢?。B可以是式IIb的α-氨基酸殘基，其中R1b和R2b各自為一價基團。R1b優(yōu)選地是氫原子和R2b是，例如，烷基，烷氧基烷基或烯基。在優(yōu)選的方案中，R2b是環(huán)丙基，正或支鏈丁基，優(yōu)選地為叔丁基，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基或1-甲基乙烯基。另外，R1b和R2b可以一起是亞異丙基。D的特性D是N-烷基纈氨酰基，N-烷基-2-乙基甘氨?；琋-烷基-2-叔丁基甘氨?；?，N-烷基-正亮氨?；?，N-烷基-異亮氨?；琋-烷基-別異亮氨?；騈-烷基正纈氨酰基殘基，其中N-烷基優(yōu)選地是甲基或乙基。在另一方案中，D是式IId的α-氨基酸殘基，其中Rd具有式IIIa中Ra所述的定義，R1d是一價基團，優(yōu)選地為氫原子，而R2d是一價基團，例如，烷基，烷氧基烷基或烯基。在優(yōu)選的方案中，R2d是環(huán)丙基，正或支鏈丁基，優(yōu)選地為叔丁基，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基或1-甲基乙烯基。另外，R1d和R2d可以一起是亞異丙基。另外，D可以是式IIId的脯氨酸衍生物，其中nd是整數(shù)，例如，1或2，R3d具有式IIIa中R1a的定義。Xd是一價基團，優(yōu)選地為氫原子，并且在nd等于1的情況下，可以是羥基或烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基，或氟原子。E的特性E是脯氨?；?，噻唑烷基-4-羰基，高脯氨?；蛄u基脯氨?；鶜埢蚴絀Ie的環(huán)狀α-氨基羧酸殘基，其中ne是整數(shù)，優(yōu)選地為0，1或2。R1e具有式IIIa中R1a的定義。R2e和R3e各自為一價基團，并且可以獨立地是氫原子或烷基，優(yōu)選甲基。R4e是一價基團，優(yōu)選氫原子，羥基，烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基，或氟原子。R5e是一價基團，優(yōu)選氫原子或氟原子。在其中ne是1的情況下，R3e和R4e可以一起形成雙鍵，或R4e和R5e可以一起是雙鍵的氧基。在其中ne是1或2的情況下，R1e和R2e可以一起形成雙鍵。在另一方案中，E是式IIIe的2-或3-氨基-環(huán)戊烷羧酸殘基，其中Re是烷基，如甲基或乙基，而R1e具有式IIIa中R1a的定義。F的特性F是脯氨?；?，噻唑烷-4-羰基，高脯氨?；蛄u基脯氨酰基殘基。F也可以是式IIf的環(huán)狀α-氨基酸殘基，其中nf是整數(shù)，優(yōu)選地為0，1或2。R1f具有式IIIa中R1a的定義。R2f和R3f各自為一價基團，并且可以獨立地是氫原子或烷基，優(yōu)選甲基，R4f是一價基團，優(yōu)選氫原子，羥基，烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基，或氟原子。R5f是一價基團，優(yōu)選氫原子或氟原子。在其中nf是1的情況下，R3f和R4f可以一起形成雙鍵，或R4f和R5f可以一起是雙鍵的氧基。在其中nf是1或2的情況下，R1f和R2f可以一起形成雙鍵。在另一方案中，F(xiàn)是式IIIf的2-或3-氨基-環(huán)戊烷羧酸殘基，其中Rf是一價基團，如甲基或乙基，而R1f具有式IIIa中R1a的定義。在另一方案中，F(xiàn)是N-烷基甘氨?；騈-烷基丙氨?；鶜埢⑶彝榛鶅?yōu)選地是甲基或乙基。G的特性G是式IIg的α-氨基酸殘基，其中R1g是氫原子，或烷基，例如，甲基，乙基或正丙基。R2g可以是，例如，氫原子，或烷基，芳基烷基，雜芳基烷基或芳基。優(yōu)選地，R2g是乙基，異丙基，叔丁基，異丁基，2-甲基丙基，環(huán)己基甲基，芐基，噻唑基-2-甲基，吡啶基-2-甲基，正丁基，2，2-二甲基丙基，萘甲基，或正丙基，或取代或未取代的苯基。合適的苯基取代基包括一個或多個鹵原子，優(yōu)選氟，氯或溴原子，C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，硝基或三氟甲基或二氧代亞甲基。另外，R1g和R2g可以與α-碳原子一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)或苯并稠合的環(huán)戊烷環(huán)，例如，2，3-二氫化茚基。K的特性K是式IIk的α-氨基酸殘基，其中R1k具有式IIg中R1g的定義，而R2k具有式IIg中R2g的定義。L的特性在一個方案中，L是氨基或式II1的取代的氨基，其中R11是一價基團，如氫原子，正或支鏈的、飽和或不飽和的C1-C18-烷氧基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳基-C1-C6-烷氧基，或取代或未取代的芳氧基-C1-C6-烷氧基或雜芳基-C1-C6-烷氧基。芳基優(yōu)選地是苯基或萘基。雜芳基是5-或6-元的，優(yōu)選含氮、氧或硫的環(huán)系，例如，從咪唑、異噁唑、異噻唑、噻唑、噁唑、吡唑、噻吩、呋喃、吡咯、1，2，4-或1，2，3-三唑、吡嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、異吲哚、吲唑、喹啉、噠嗪、嘧啶、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并噻唑、噁二唑、噻二唑或吡啶衍生的雜芳基。合適的芳基取代基包括一個或多個鹵原子，優(yōu)選氟、溴或氯原子，C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基或三氟甲基，或二氧亞甲基或硝基。R21是一價基團，如氫原子，正或支鏈的、飽和或不飽和的C1-C18-烷基，C3-C10-環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基。芳基優(yōu)選地是苯基或萘基。雜芳基是5-或6-元的，優(yōu)選含氮，氧或硫的環(huán)系，例如，從咪唑，異噁唑，異噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，異吲哚，吲唑，喹啉，噠嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的雜芳基。合適的芳基取代基包括一個或多個鹵原子，優(yōu)選氟，溴或氯原子，C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基或三氟甲基，或二氧亞甲基或硝基。另外，R21可以是式IIr的基團，其中a1是整數(shù)，如0，1，2，3，4或5。R31是一價基團，優(yōu)選低級烷基，如甲基，乙基，丙基或異丙基。R41是一價基團，它可以是飽和或部分飽和的碳環(huán)系，包含約3至約10個碳原子，取代或未取代的芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基和優(yōu)選的取代基具有在式II1中R21的定義。R21也可以是式IIIr的取代基，-(CH2)2-W1-R51(IIIr)其中W1是氧或硫原子，或N-R61基團。R51是一價基團，如氫原子，C1-C4-烷基或C3-C7-環(huán)烷基或，取代或未取代的芳基或芳基甲基，其中芳基和其優(yōu)選的取代基具有在式II1中R21的定義。R61是一價基團，優(yōu)選氫原子，C1-C4-烷基或C3-C7-環(huán)烷基，C1-C18-烷?；?，苯甲?；蛉〈蛭慈〈姆蓟蚍技谆?，其中芳基和其優(yōu)選的取代基具有在式II1中R21的定義。另外，R21可以是式IVr的取代基，-(CH2)b1-Z1(Ivr)其中b1是整數(shù)，優(yōu)選2，3或4。Z1可以是一價基團如甲?；被驶螂禄驶?，或環(huán)狀或非環(huán)狀縮醛或硫縮醛。R21也可以是式Vr的取代基，其中b1具有上述意義。R71可以是一價基團，如式-O-(CH2-CH2-O)d1-CH3的聚乙二醇基團，其中d1是整數(shù)，優(yōu)選地在2至4或約40至90的范圍內(nèi)。R21還可以是式VIr的碳水化合物，其中R81是一價基團，如氫原子，C1-C4-烷酰基或烷基，苯甲酰基或芐基。L也可以是式III1的β-羥基氨基，其中R91是一價基團，如氫原子，C1-C6-烷基或取代或未取代的芳基，其中芳基和其優(yōu)選的取代基具有R21的定義。R101是一價基團，優(yōu)選地為氫原子，烷基，例如，甲基，或苯基。當(dāng)r和/或s是1時，L也可以是式IV1的氨基，其中R21和R41各自為一價基團。R21和R41也可以通過碳-碳鍵連接。另一亞類本發(fā)明化合物包括其中L是式V1的肼基的式I的肽，而R111是一價基團，優(yōu)選氫原子。R121可以是一價基團如氫原子，正或支鏈C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基或取代或未取代的芳基，雜芳基，芳基-C1-C4-烷基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中芳基，雜芳基和其優(yōu)選的取代基可以選自R21所列出的定義。當(dāng)r和/或s是1時，R111也可以選自上述R121所列出的定義，并且兩個基團可以一起另外形成亞丙基或亞丁基橋。本發(fā)明另一亞類化合物包括其中L是式-O-R131或-S-R131的一價基團的式I的肽，其中R131是一價基團，如C3-C10-環(huán)烷基，正或支鏈C2-C16-烯基甲基或C1-C16-烷基，它可以被1至約5個鹵原子，優(yōu)選氟原子取代。R131也可以是基團-(CH2)e-R141，其中e是整數(shù)，優(yōu)選1，2或3。R141是一價基團，優(yōu)選飽和或部分飽和的C3-C10-碳環(huán)。R131還可以是一價基團-[CH2-CH＝C(CH3)-CH2]f-H，其中f是整數(shù)，優(yōu)選1，2，3或4。R131也可以是基團-[CH2-CH2-O]g-CH3，其中g(shù)是整數(shù)，優(yōu)選地在1至約5的范圍內(nèi)。R131也可以是基團-(CH2)h-芳基或-(CH2)h-雜芳基，其中芳基和雜芳基也可以被取代，并且和其優(yōu)選的取代基一起，可以選自R21所列出的基團。h是整數(shù)，優(yōu)選0，1，2或3。R131還可以是基團-(CH2)b-W1-R51。b，W1和R51可以各自選自式IV1中所述的定義。本發(fā)明另一亞類化合物包括其中L是式-O-N(R151)(R161)的氨氧基的式I的肽，其中R151和R161各自是一價基團，它可以獨立地是氫原子，正或支鏈C1-C8-烷基，它可以被鹵原子，優(yōu)選氟原子取代，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，取代或未取代的芳基或雜芳基，或取代或未取代的芳基-C1-C4-烷基。芳基和雜芳基和其優(yōu)選的取代基可以選自R21所列出的定義。R161可以選自R151所列出的定義。另外，R151和R161可以一起形成5-，6-或7-元雜環(huán)。本發(fā)明化合物還包括上述化合物與生理耐受的酸的鹽。本發(fā)明另一亞類化合物包括其中L是式-O-N＝C(R151)(R161)肟基的式I的肽，R151和R161可以選自其上面所列出的定義，另外，可以一起形成優(yōu)選地包含約3至約7個環(huán)原子的環(huán)系。該環(huán)系還可以與一個或多個芳香環(huán)稠合。特別優(yōu)選的環(huán)系如下所示。在一個方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中A是選自N-烷基-D-脯氨酰基，N-烷基-L-脯氨酰基，N-烷基-D-哌啶-2-羰基，N-烷基-L-哌啶-2-羰基，N，N-二烷基-D-2-乙基-2-苯基甘氨?；蚇，N-二烷基-L-2-乙基-2-苯基甘氨?；陌被嵫苌铮渲型榛羌谆?，乙基或異丙基；B是纈氨?；?，異亮氨?；?-叔丁基-L-甘氨?；鶜埢?。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括其中r和s各自為0的式I化合物。A是選自如下的氨基酸衍生物D-N-甲基-哌啶-2-羰基，L-N-甲基-哌啶-2-羰基，N，N-二甲基氨基異丁?；琋-甲基-L-脯氨?；?，N-甲基-L-噻唑烷-4-羰基，N，N-二甲基甘氨?；?，L-脯氨?；琇-哌啶-2-羰基，N-丙基-D-哌啶-2-羰基，D-哌啶-2-羰基，N-乙基-D-哌啶-2-羰基，N-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-L-噻唑烷-2-羰基，N-異丙基-D-哌啶-2-羰基，N，N-二甲基-2-環(huán)丙基甘氨酰基，N，N-二甲基-L-2-乙基-2-苯基甘氨?；?，N，N-二甲基-D-2-乙基-2-苯基甘氨?；珼-脯氨?；?，N-甲基-D-脯氨?；?，N，N-二甲基-2-(2-氟苯基)甘氨酰基，1-氮雜-[3，3，0]雙環(huán)辛基-5-羰基，N，N-二甲基-2-[4-氟]苯基甘氨酰基，N-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-噻唑烷-2-羰基，2-(R，S)-乙基-2-苯基甘氨?；?，D，L-1-氨基二氫化茚-1-羰基，N，N-二甲基-2-(R，S)-甲基-2-苯基甘氨酰基，2-[N，N-二甲基氨基]二氫化茚-2-羰基，5-[N，N-二甲基氨基]-5，6，7，8-四氫萘-5-羰基，N-異丙基-2-(R，S)-乙基-2-苯基甘氨酰基，1-[N，N-二甲基氨基]二氫化茚-2-羰基，N，N-二甲基-2-丙基-2-苯基甘氨酰基，N，N-二甲基-2-[4-甲氧基]苯基-甘氨?；?，N-甲基-3-羥基-D，L-纈氨?；琋，N-二甲基-D，L-2-異丙基-2-苯基甘氨?；琋-甲基哌啶-2-羰基，N-甲基-L-脯氨?；?，N-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-羰基，N-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-羰基，N-異丙基氮雜環(huán)丁烷-2-羰基，N，N-二甲基-[O-甲基]絲氨酰基，N，N-二甲基-[O-甲基]蘇氨酰基，N-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]環(huán)己基-1-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]環(huán)戊基-1-羰基和1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰基。B是纈氨酰基，異亮氨?；?-叔丁基甘氨?；是N-甲基纈氨?；琋-甲基-2-叔丁基甘氨?；騈-甲基異亮氨?；?。E和F各自獨立地是脯氨?；?，硫雜脯氨?；吒滨；u基脯氨?；?，4-二脫氫脯氨酰基，4-氟脯氨?；?-甲基脯氨?；?。L是烷氧基或式R11-N-R21的氨基，其中R11和R21各自獨立地選自氫，烷氧基，羥基，烷基和烷基芳基組成的一組。在本發(fā)明化合物特別優(yōu)選的亞類中，r和s各自為0。A是選自如下的氨基酸衍生物D-N-甲基-哌啶-2-羰基，N-乙基-D-哌啶-2-羰基，N-異丙基-D-哌啶-2-羰基，N，N-二甲基-2-環(huán)丙基甘氨?；?，N-甲基-D-脯氨?；?，1-氮雜-[3，3，0]雙環(huán)辛基-5-羰基，N-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-噻唑烷-2-羰基，2-(R，S)-乙基-2-苯基甘氨酰基，D，L-1-氨基二氫化茚-1-羰基，N，N-二甲基-2-(R，S)-甲基-2-苯基甘氨?；?，5-[N，N-二甲基氨基]-5，6，7，8-四氫萘-5-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]二氫化茚-2-羰基，N，N-二甲基-2-丙基-2-苯基甘氨酰基，N，N-二甲基-L-2-乙基-2-苯基甘氨?；?，N，N-二甲基-D-2-乙基-2-苯基甘氨?；琋-甲基-3-羥基-D，L-纈氨?；?，N，N-二甲基-D，L-2-異丙基-2-苯基甘氨酰基，N-甲基哌啶-2-羰基，N-甲基-D，L-脯氨?；?，N-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-羰基，N-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-羰基，N-異丙基氮雜環(huán)丁烷-2-羰基，N，N-二甲基-[O-甲基]絲氨?；?，1-[N，N-二甲基氨基]環(huán)己基-1-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]環(huán)戊基-1-羰基。B是纈氨?；?；D是N-甲基纈氨酰基；E和F各自是脯氨?；?。L是C1-C6-烷氧基或式R11-N-R21的氨基，其中R11和R21各自獨立地選自氫，C1-C6-烷氧基，羥基，正，環(huán)狀或支鏈C1-C12-烷基，以及苯基烷基。合成方法本發(fā)明化合物可以通過已知的肽合成方法制備。這些肽可以由單個氨基酸順序組裝，或通過合適的小肽片段連接。在順序組裝時，肽鏈?zhǔn)欠植窖娱L的，從C-端開始，每步增加一個氨基酸。在片段偶合時，不同長度的片段可以連接到一起，而這些片段可以通過從氨基酸的順序組裝或通過更短肽的片段偶合獲得。在順序組裝和片段偶合時，都需要通過形成酰胺鍵而將各單元連接起來，酰胺鍵的形成可以通過各種酶和化學(xué)方法完成。形成酰胺鍵的化學(xué)方法在肽化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻中描述，包括Müller，MethodenderorganischenChemieVol.XV/2，1-364，ThiemeVerlag，Stuttgart，(1974)；StewartandYoung，固相肽合成，31-34and71-82，PierceChemicalCompany，Rockford，IL(1984)；Bodanszkyetal.，肽合成，85-128，JohnWiley&amp;Sons，NewYork，(1976)。優(yōu)選的方法包括疊氮化物法，對稱和混合酸酐法，就地產(chǎn)生或預(yù)先形成活性酯的使用，使用尿烷保護的氨基酸的N-羧基酸酐，和使用偶合劑形成酰胺鍵，偶合劑的例子有羧酸活化劑，尤其是二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，二異丙基碳二亞胺(DIC)，1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)，新戊酰氯，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，正丙基膦酸酐(PPA)，N，N-二(2-氧代噁唑烷基)酰氨基磷酰氯(BOP-Cl)，六氟磷酸溴代-三(吡咯烷基)鏻(PyBrop)，二苯基磷?；B氮化物(DPPA)，Castro’s試劑(BOP，PyBop)，O-苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓鹽(HBTU)，O-氮雜苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓鹽(HATU)，二乙基磷?；杌?DEPCN)，2，5-二苯基-2，3-二氫-3-氧代-4-羥基噻吩二氧化物(Steglich’s試劑；HOTDO)，和1，1’-羰基二咪唑(CDI)。偶合劑可以單獨使用或與諸如N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)，N-羥基-苯并三唑(HOBt)，N-羥基氮雜苯并三唑(HOAt)，N-羥基苯并三嗪(HOOBt)，N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)或2-羥基吡啶的添加劑結(jié)合。雖然在酶法肽合成中一般不需要使用保護基，但與酰胺鍵的形成無關(guān)的反應(yīng)活性基團的可逆保護對于化學(xué)合成中的兩種反應(yīng)物都是需要的。三種常規(guī)保護基團技術(shù)對于化學(xué)肽合成是優(yōu)選的芐氧羰基(Z)，叔丁氧羰基(Boc)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)技術(shù)。在各種情況下相同的是它們都是在鏈延長單元的α-氨基的保護基。氨基酸保護基的詳細(xì)綜述在Müller，MethodenderorganischenChemieVol.XV/1，pp20-906，ThiemeVerlag，Stuttgart，(1974)中給出。用于組裝肽鏈的單元可以在溶液中，在懸浮液中反應(yīng)，或通過與Merrifield，J.Am.Chem.Soc.85(1963)，2149所述類似的方法反應(yīng)。適合于肽合成的溶劑包括在反應(yīng)條件下惰性的任何溶劑，特別是水，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，乙腈，二氯甲烷(DCM)，1，4-二噁烷，四氫呋喃(THF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和這些溶劑的混合物。在聚合物載體上的肽合成可以在合適的惰性有機溶劑中進行，其中氨基酸衍生物原料可以溶解。但是，優(yōu)選的溶劑還具有樹脂-溶脹性質(zhì)，如DMF，DCM，NMP，乙腈和DMSO，和這些溶劑的混合物。合成后，將肽從聚合物載體上除去。對于各種樹脂類型都可以完成該斷裂的條件在文獻中已經(jīng)披露。最常用的斷裂反應(yīng)是酸-或鈀-催化的，前者在例如，液體無水氟化氫，無水三氟甲磺酸，稀或濃三氟乙酸，和乙酸/二氯甲烷/三氟乙醇混合物中進行。后者可以在THF或THF-DCM-混合物中，在弱堿如嗎啉存在下進行。某些保護基也可以在這些條件下斷裂。肽的部分脫保護在某些衍生反應(yīng)之前也可能是必需的。例如，在N-端二烷基化的肽可以通過將合適的N，N-二-烷基氨基酸與肽在溶液中或在聚合物載體上偶合，通過樹脂-結(jié)合的肽在DMF/1％乙酸中用NaCNBH3和適當(dāng)?shù)娜┑倪€原性烷基化，或通過肽在溶液中在適當(dāng)?shù)娜┗蛲蚉d/C存在下氫化而制備。本文所披露的各種非天然氨基酸以及各種非氨基酸部分可以購得，或從購得的原料通過本專業(yè)已知的方法合成。例如，帶有R1和R2的氨基酸結(jié)構(gòu)單元可以根據(jù)WuenschandWeyl，MethodenderorganischenChemieVol.XV，SpringerVerlagStuttgart，p.306，(1974)和其引用的參考文獻中所述的方法制備。要求保護的化合物的使用方法在另一方案中，本發(fā)明包括通過對哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其組合，部分或完全抑制哺乳動物，例如人的實體腫瘤(例如，肺，乳腺，結(jié)腸，前列腺，膀胱，直腸的腫瘤，或子宮內(nèi)膜瘤)或血液學(xué)惡性腫瘤(例如，白血病，淋巴瘤)的形成或者治療(逆轉(zhuǎn)或抑制其進一步發(fā)展)這些疾病。這些化合物可以單獨給藥，或者以包含化合物和可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物給藥。給藥可以通過藥學(xué)上優(yōu)選腫瘤學(xué)上常規(guī)的任何手段、藥劑，包括口服和腸胃外手段，如皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)和腹膜內(nèi)，鼻內(nèi)或直腸給藥。該化合物可以單獨給藥或以含有式I化合物與對于所需的給藥途徑合適的藥用載體的藥物組合物形式給藥。這類藥物組合物可以是復(fù)合產(chǎn)品，即它們也可以含有其他治療活性成分。對哺乳動物，如人給藥的劑量形式含有治療有效量的本文所述的化合物。本文所用的術(shù)語“治療有效量”是足以抑制(部分或完全)腫瘤或血液學(xué)惡性腫瘤的形成，或逆轉(zhuǎn)實體腫瘤或其他惡性腫瘤的發(fā)展，或預(yù)防或減輕其進一步噁化的量。對于具體的病癥或治療方法，劑量憑經(jīng)驗用已知方法確定，并且取決于諸如所用的具體化合物的生物活性；給藥的手段；患者的年齡，健康狀況和體重；病情的性質(zhì)與程度；治療頻率；其他治療劑的給藥；所希望的效果等因素。典型的日劑量為口服給藥每kg體重約0.05至約50mg，腸胃外給藥每kg體重約0.01至約20mg。本發(fā)明化合物可以用常規(guī)的固體或液體給藥形式，例如，未包衣或(膜-)包衣的片劑，膠囊，粉劑，顆粒劑，栓劑或溶液形式給藥。這些制劑以常規(guī)方法生產(chǎn)。用于該目的活性物質(zhì)可以與常規(guī)的藥用輔劑如片劑粘合劑，填料，防腐劑，片劑崩解劑，流動調(diào)節(jié)劑，增塑劑，潤濕劑，分散劑，乳化劑，溶劑，緩釋組合物，抗氧化劑和/或拋射劑氣體(cf.H.Sückeretal.PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。以此途徑獲得的給藥形式典型地含有約1至約90％重量的活性物質(zhì)。本發(fā)明現(xiàn)在通過下列非限制性的實施例舉例說明。實施例蛋白質(zhì)氨基酸在實施例中用已知的三-字母碼縮寫。所用的氣體縮寫是TFA＝三氟乙酸，Ac＝乙酸，DCM＝二氯甲烷，DMSO＝二甲亞砜，Bu＝丁基，Et＝乙基，Me＝甲基，Bzl＝芐基。在所列的化合物中，除非另外指明，所有的蛋白質(zhì)氨基酸都是L-氨基酸。所用的其它縮寫Me2Val＝N，N-二甲基纈氨酸，MeVal＝N-甲基纈氨酸，Bn＝芐基，Me2Aib＝[2-N，N-二甲基氨基]-異丁酸。一般工藝本發(fā)明的肽要么通過經(jīng)典的溶液合成，用如上所述的標(biāo)準(zhǔn)Z-和Boc-方法合成，要么通過標(biāo)準(zhǔn)固相合成法用Boc和Fmoc保護基團技術(shù)合成。在固相合成的情況下，N，N-二烷基-五-或六肽從固體載體上釋放出來，并進一步與相應(yīng)的C-端胺在溶液中偶合。BOP-Cl和PyBrop被用作在N-甲基氨基酸之后的氨基酸偶合試劑。反應(yīng)時間相應(yīng)地增加。對于N-端的還原性烷基化，肽-樹脂在N-端脫保護，然后與3-倍摩爾過量的醛或酮在DMF/1％乙酸中，加入3當(dāng)量NaCNBH3反應(yīng)。反應(yīng)完成后(Kaiser試驗陰性)，樹脂用水，異丙醇，DMF和二氯甲烷洗滌幾次。在溶液合成中，使用Boc-保護的氨基酸NCAs(N-叔丁氧羰基-氨基酸-N-羧基-酐)，Z-保護的氨基酸NCAs(N-芐氧羰基-氨基酸-N-羧基-酐)，或使用新戊酰氯分別作縮合劑對于N-甲基氨基酸之后的氨基酸偶合是最有利的。N-端的還原性烷基化可以例如通過N-端脫保護的肽或氨基酸與相應(yīng)的醛或酮用NaCNBH3或氫-Pd/C反應(yīng)而實現(xiàn)。例如纈氨酰基-N-甲基纈氨?；?脯氨酰基-脯氨?；S基酰胺鹽酸鹽根據(jù)在德國專利申請DE19527575A1中公開的方法制備。肽的純化和表征肽純化通過凝膠層析(SEPHADEXG-10，G-15/10％HOAc，SEPHADEXL水/甲醇)，中壓層析(固定相HD-SILC-18，20-45微米，100埃；流動相A＝0.1％TFA/甲醇，B＝0.1％TFA/水梯度洗脫)，制備性HPLC(固定相WatersDelta-PakC-18，15微米，100埃；流動相A＝0.1％TFA/甲醇，B＝0.1％TFA/水梯度洗脫)，或進行結(jié)晶。所得產(chǎn)品的純度通過分析性HPLC(固定相1002.1mmVYDACC-18，5微米，300A；流動相乙腈-水梯度洗脫，用0.1％TFA緩沖，40℃；或3.9mmVYDACC-18，30℃)測定。通過快速原子轟擊質(zhì)譜和NMR-譜表征。實施例1合成[N-甲基-L-哌啶-2-羰基]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn(化合物1)和[N-甲基-D-哌啶-2-羰基]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn(化合物2)制備N-甲基-哌啶-2-羧酸將N-甲基-哌啶-2-羧酸乙酯(5.1g)溶于100ml甲醇和10ml水的混合物中。加入氫氧化鈉(8g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后將溶液用鹽酸中和，蒸發(fā)至干，并與甲苯蒸發(fā)4次。產(chǎn)生的粉狀殘余物直接用于下步。制備[N-甲基-哌啶-2-羰基]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn將如上制備的殘余物(5.05g)和H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl(4.88g)溶于50ml干燥的DMF。在冰浴中冷卻溶液后，加入1.52gDEPCN和2.66ml三乙胺。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，然后在室溫攪拌過夜。減壓蒸發(fā)除去DMF。殘余物用二氯甲烷稀釋，有機相用鹽酸(pH2)和水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。然后通過快速層析分離非對映體混合物，用庚烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。在上一節(jié)中所述的HPLC條件下(C-18逆相)，異構(gòu)體1的保留時間為14.9分鐘，異構(gòu)體2的保留時間為15.8分鐘。兩個異構(gòu)體都通過快速原子轟擊質(zhì)譜表征([M+H]+＝639)。實施例2制備Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn(化合物3)制備2-[N，N-二甲基氨基]-異丁酸將2-氨基-異丁酸(10.3g)溶于200ml甲醇。加入25ml甲醛水溶液和1g10％Pd/C后，反應(yīng)混合物在室溫下氫化過夜。濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)至干。殘余物用異丙醇結(jié)晶，給出4.8g所需的產(chǎn)物。制備Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl將2-[N，N-二甲基氨基]-異丁酸(1.3g，10mmol)和5.5g(10mmol)H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl溶于50ml干燥的DMF。冷卻至0℃后，將1.6gDEPCN(10mmol)和2.9ml三乙胺加入反應(yīng)混合物中。產(chǎn)生的混合物在0℃攪拌2小時，并在室溫攪拌過夜。然后加入冰水(50ml)，產(chǎn)生的混合物用乙醚萃取兩次。乙醚萃取液用1N氫氧化鈉(1X)和氯化鈉水溶液(3X)洗滌，然后硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)至干。產(chǎn)物用帶有HCl/乙醚的100ml乙醚結(jié)晶，并用丙酮重結(jié)晶給出1.2g所需的產(chǎn)物，通過快速原子轟擊質(zhì)譜表征([M+H]+＝627)。實施例3制備[N，N-二甲基-2-乙基-2-苯基甘氨?；鵠-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl(化合物4)制備[N，N-二甲基-2-乙基-2-苯基甘氨?；鵠-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl將2.07g(10mmol)N，N-二甲基-2-乙基-2-苯基甘氨酸和5.5g(10mmol)H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl溶于100ml干燥的DMF。冷卻至0℃后，加入1.6gDEPCN(10mmol)和2.9ml三乙胺。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，并在室溫攪拌過夜，然后如上所述處理。粗產(chǎn)物用帶有HCl/乙醚的乙醚結(jié)晶給出4g所需的產(chǎn)物，用快速原子轟擊質(zhì)譜表征([M+H]+＝703)。實施例4制備[N-甲基-D-Pro]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn(化合物5)制備Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn將3.74gZ-D-Pro-OH(15mmol，BACHEM)和8.25gH-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl(15mmol)溶于80ml干燥的DMF。冷卻至0℃后，加入2.4gDEPCN(2.25ml，15mmol)和4.2ml三乙胺(30mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌幾小時，并在室溫過夜，然后減壓下蒸發(fā)DMF。殘余物用乙酸乙酯稀釋，并用稀鹽酸(pH2)，水，稀氫氧化鈉水溶液(pH9-10)，和水充分洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干，給出9.2g所需的保護的五肽。制備D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl將8.2g(11mmol)Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn溶于70ml甲醇。將0.7ml濃鹽酸和0.3g10％Pd/C加入溶液中后，產(chǎn)生的混合物被氫化。過濾并蒸發(fā)溶劑給出殘余物，將其溶于水，調(diào)節(jié)至pH2并用乙酸乙酯萃取兩次。水相被調(diào)節(jié)至pH9-10，并用二氯甲烷萃取兩次。將有機萃取液蒸發(fā)，殘余物再溶于乙醚，通過加入HCl/乙醚使鹽酸鹽結(jié)晶，給出6.5g所需的產(chǎn)物。制備[N-甲基-D-Pro]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl將1.94g(3mmol)D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl溶于30ml甲醇。然后往此溶液中加入0.3g10％Pd/C和1.5ml甲醛水溶液，將反應(yīng)混合物氫化。過濾并蒸發(fā)溶劑后，將產(chǎn)生的殘余物溶于水，調(diào)節(jié)至pH2，并用乙醚萃取兩次，用二氯甲烷萃取幾次。水相被調(diào)節(jié)至pH9-10，并用二氯甲烷萃取兩次。有機萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘余物以鹽酸鹽結(jié)晶，給出0.5g所需的產(chǎn)物，用快速原子轟擊質(zhì)譜表征([M+H]+＝625)。根據(jù)實施例1-4所述的方法制備表1中列出的化合物。其中化合物被稱為“異構(gòu)體1”或“異構(gòu)體2”，異構(gòu)體1是在反相分析性HPLC系統(tǒng)中保留時間較短的非對映體。選定化合物的快速原子轟擊質(zhì)譜結(jié)果在表2中給出。表1化合物編號6XahValXaaProXab7XaiValXaaProXab8XaeValXaaProXab9XadValXaaProXbr10XamValXaaProXab11XawIleXaaProXbx12XaoValXaaProXab13XadValXaaProXap14XaqValXaaProXab15XarValXaaProXab16XasValXaaProXab17XatValXaaProXab異構(gòu)體118XatValXaaProXab異構(gòu)體219XafValXaaProXab20XavValXaaProXab21XagValXaaProXab22XaxValXaaProXab異構(gòu)體123XaxValXaaProXab異構(gòu)體224XayValXaaProXab25XazValXaaProXab異構(gòu)體126XazValXaaProXab異構(gòu)體227XbaValXaaProXab28XbbValXaaProXab29XbcValXaaProXab表1化合物編號30XbdValXaaProXab異構(gòu)體131XbdValXaaProXab異構(gòu)體232XbeValXaaProXab異構(gòu)體133XbeValXaaProXab異構(gòu)體234XbfValXaaProXab異構(gòu)體135XbgValXaaProXab36XbhValXaaProXab異構(gòu)體137XbhValXaaProXab異構(gòu)體238XbiValXaaProXab異構(gòu)體139XbiValXaaProXab異構(gòu)體240XbkValXaaProXab異構(gòu)體141XbkValXaaProXab異構(gòu)體242XblValXaaProXab43XbfValXaaProXab異構(gòu)體244XbmValXaaProXab45XawValXaaProXbn46XboValXaaProXbn異構(gòu)體147XboValXaaProXbn異構(gòu)體248XawValXaaProXbp49XboValXaaProXbp異構(gòu)體150XboValXaaProXbp異構(gòu)體251XawValXaaProXbq52XawValXaaProXbr53XbsValXaaProXbt異構(gòu)體154XblValXaaProXab異構(gòu)體155XblValXaaProXab異構(gòu)體256XbuValXaaProXab異構(gòu)體157XbvValXaaProXab58XbwValXaaProXab異構(gòu)體159XbwValXaaProXab異構(gòu)體260XbsValXaaProXbt異構(gòu)體261XbuValXaaProXab異構(gòu)體262XboValXaaProXbr異構(gòu)體163XboValXaaProXbr異構(gòu)體264XboValXaaProXbq異構(gòu)體165XboValXaaProXbq異構(gòu)體266XawValXaaProXbx表1化合物編號67XbyValXaaProXab68XbzValXaaProXab69XcaValXaaProXab異構(gòu)體170XcaValXaaProXab異構(gòu)體271XboValXaaProXbx異構(gòu)體172XboValXaaProXbx異構(gòu)體273XauValXaaProXbp74XauValXaaProXbx75XbiValXaaProXbx異構(gòu)體276XauValXaaProXab異構(gòu)體177XauValXaaProXab異構(gòu)體278XauValXaaProXcb79XbiValXaaProXcb異構(gòu)體180XbiValXaaProXcb異構(gòu)體281XbiValXaaProXcc異構(gòu)體182XbiValXaaProXcc異構(gòu)體283XbiValXaaProXcd84XbkValXaaProXcc異構(gòu)體185XbkValXaaProXcc異構(gòu)體286XaxValXaaProXbp異構(gòu)體187XaxValXaaProXbp異構(gòu)體288XbkValXaaProXcb異構(gòu)體189XbkValXaaProXcb異構(gòu)體290XauValXaaProXcc91XauValXaaProXcd92XbaValXaaProXcb異構(gòu)體193XbaValXaaProXcb異構(gòu)體294XboValXaaProXbp異構(gòu)體195XboValXaaProXbp異構(gòu)體296XauValXaaProXbp異構(gòu)體197XauValXaaProXbp異構(gòu)體298XbiValXaaProXcd異構(gòu)體299XbkValXaaProXcd100XbaValXaaProXbp異構(gòu)體1101XbaValXaaProXbp異構(gòu)體2102XbaValXaaPro-Xcc異構(gòu)體1表1化合物編號103XbaValXaaproXcc異構(gòu)體2104XbaValXaaProXcd105XceValXaaProXab106XcfValXaaproXab107XcgValXaaProXab異構(gòu)體1108XcgValXaaProXab異構(gòu)體2109XawValXaaProXch110XawValXaaProXci111XawValXaaProXck112XawValXaaProXcl113XawValXaaProXcm114XawValXaaProXcn115XawValXaaProXco116XawValXaaProXcp117XawValXaaProXcq118XawValXaaProXcr119XadValXaaproXch120XadValXaaProXci121XadValXaaProXck122XadValXaaproXcl123XadValXaaProXcm124XadValXaaProXcn125XadValXaaProXco126XadValXaaProXcp127XadValXaaProXcq128XadValXaaproXcr129XadValXaaProXbx130XauValXaaProXch131XauValXaaProXci132XauValXaaProXck133XauValXaaProXcl134XauValXaaProXcm135XauValXaaProXcn136XauValXaaProXco137XauValXaaProXcp138XauValXaaProXcq139XauValXaaProXcr表1化合物編號140XauValXaaProXbr141XadValXaaXalXbx142XauValXaaXalXbx143XawValXaaXalXbx144XadValXaaXalXch145XauValXaaXalXch146XawValXaaXalXch147XadValXaaXalXcr148XauValXaaXalXcr149XawValXaaXalXcr150XadValXaaXanXbx151XauValXaaXanXbx152XawValXaaXanXbx153XadValXaaXanXch154XauValXaaXanXch155XawValXaaXanXch156XadValXaaXanXcr157XauValXaaXanXcr158XawValXaaXanXcr159XauIleXaaProXbx160XadIleXaaProXbx161XawIleXaaProXch162XadIleXaaProXch163XauIleXaaProXch164XawXcsXaaProXch165XadXcsXaaProXch166XauXcsXaaProXch167XawXcsXaaProXbx168XadXcsXaaProXbx169XauXcsXaaProXbx170XawValXctProXch171XadValXctProXch172XauValXctProXch173XawValXctProXbx174XadValXctProXbx175XauValXctProXbx在表1中符號Xaa表示如下氨基酸或其殘基XaaN-甲基-纈氨酸Xab脯氨酰基N-芐基酰胺XacL-N-甲基-哌啶-2-羧酸XadD-N-甲基-哌啶-2-羧酸XaeN-甲基-L-脯氨酸XafN-甲基-L-噻唑烷-4-羧酸XagN，N-二甲基甘氨酸XahL-脯氨酸XaiL-哌啶-2-羧酸Xak2-[N，N-二甲基氨基]-異丁酸XalL-噻唑烷-4-羧酸XamN-丙基-D-哌啶-2-羧酸XanL-3，4-二脫氫脯氨酸XaoD-哌啶-2-羧酸Xap脯氨酸叔丁基酯XaqN-乙基-D-哌啶-2-羧酸XarN-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-L-噻唑烷-2-羧酸XasN-異丙基-D-哌啶-2-羧酸XatN，N-二甲基-2-環(huán)丙基-甘氨酸XauN，N-二甲基-2-乙基-2-苯基-甘氨酸XavD-脯氨酸XawN-甲基-D-脯氨酸XaxN，N-二甲基-2-[2-氟]苯基-甘氨酸Xay1-氮雜-[3，3，0]雙環(huán)辛基-5-羧酸XazN，N-二甲基-2-[4-氟]苯基-甘氨酸XbaN-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-噻唑烷-2-羧酸Xbb2-(R，S)-乙基-2-苯基-甘氨酸XbcD，L-1-氨基二氫化茚-1-羧酸XbdN，N-二甲基-2-(R，S)-甲基-2-苯基-甘氨酸Xbe2-[N，N-二甲基氨基]二氫化茚-2-羧酸Xbf5-[N，N-二甲基氨基]-5，6，7，8-四氫萘-5-羧酸XbgN-異丙基-2-(R，S)-乙基-2-苯基-甘氨酸Xbh1-[N，N-二甲基氨基]二氫化茚-2-羧酸XbiN，N-二甲基-2-丙基-2-苯基-甘氨酸XbkN，N-二甲基-2-[4-甲氧基]苯基-甘氨酸XblN-甲基-3-羥基-D，L-纈氨酸XbmN，N-二甲基-D，L-2-異丙基-2-苯基-甘氨酸Xbn脯氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺XboN-甲基-哌啶-2-羧酸Xbp脯氨酸-異丙基酰胺Xbq脯氨酸-異噁唑烷基Xbr脯氨酸-N-甲氧基-N-芐基酰胺XbsN-甲基-D，L-脯氨酸Xbt脯氨酸-[5-苯基]異噁唑烷基XbuN-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-羧酸XbvN-甲基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸XbwN-異丙基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸Xbx脯氨酸-叔丁基酰胺XbyN，N-二甲基-[O-甲基]絲氨酸XbzN，N-二甲基-[O-甲基]蘇氨酸XcaN-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸Xcb脯氨酸-戊基(3)酰胺Xcc脯氨酸-(R)-苯乙基酰胺Xcd脯氨酸-(S)-苯乙基酰胺Xce1-[N，N-二甲基氨基]環(huán)己基-1-羧酸Xcf1-[N，N-二甲基氨基]環(huán)戊基-1-羧酸Xcg1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸XchXciXckXclXcmXcnXcoXcpXcqXcrXcsL-2-叔丁基-甘氨酸XctN-甲基-L-異亮氨酸表2選定化合物的FAB-MS分析</tables>實施例5生物活性的評價體外方法使用粘連細(xì)胞系用標(biāo)準(zhǔn)方法，如微量培養(yǎng)物四唑鎓檢測法(MTT)測定細(xì)胞毒性，此測定法的細(xì)節(jié)是已知的(Alley，M.C等，癌癥研究48589-601(1988))。使用呈指數(shù)生長的HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞培養(yǎng)物制備微滴板培養(yǎng)物。將細(xì)胞以5000-20,000個細(xì)胞/孔接種于96孔培養(yǎng)板(150ml培養(yǎng)基中)，37℃培養(yǎng)過夜。以10倍稀釋度加入10-4M至10-10M受試化合物，然后將細(xì)胞保溫48小時。為了測定每個孔中存活細(xì)胞的數(shù)目，加入MTT染料(50ml溶于鹽水中的3mg/ml3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-溴化二苯基四唑鎓溶液)。將此混合物置于37℃保溫5小時，然后在每孔中加入50ml25％SDS，pH2，保溫過夜之后，使用ELISA讀數(shù)器讀出550nm下每孔中的光吸收值，使用公式％T/C(％處理的存活細(xì)胞/對照)計算重復(fù)孔數(shù)據(jù)的平均值+/-SD。T/C為50％生長抑制的受試化合物濃度被稱為IC50。表3表示在HT-29試驗中測定的本發(fā)明系列化合物的IC50值。表3</tables>體內(nèi)方法可在多種臨床前試驗的任一種中進一步檢測本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性以作為臨床實用性的指示。在植入腫瘤組織，優(yōu)選為人源腫瘤組織的裸鼠(“異種移植”)中進行這種試驗，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這是眾所周知的技術(shù)。對攜有異種移植的小鼠給藥之后，評價受試化合物抗腫瘤效力。更具體地說，使用大小約為50mg的腫瘤碎火將無胸腺裸鼠中生長的人腫瘤移植到新的受體動物中，移植的當(dāng)天被定為第0天，6至10天后，通過靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)注射用受試化合物處理小鼠，每個劑量給藥以5-10只小鼠為一組。連續(xù)5天，10天或15天，以10-100mg/kg體重的劑量每天施用化合物。每周2次測定腫瘤直徑和體重，使用游標(biāo)卡尺測定的直徑，用直徑和下式計算腫瘤重量(長度×寬度2)/2＝腫瘤重量的mg數(shù)，然后計算每個治療組的平均腫瘤重量，測定每組相對于未處理的對照腫瘤的T/C值。本文中作為例子被提供的化合物對應(yīng)于下列的序列鑒定號即SEQIDNO1化合物1-4，7，9，10，12-19，22-44，46，47，49，50，54-59，61-65，67-108，119-142，144，145，147，148，150，151，153，154，156，157，159，160，162，163，165，166，168，169，171，172，174，175；SEQIDNO2化合物5，6，8，20，45，48，51-53，60，66，109-118，143，146，149，152，155，158，161，167，170，173；SEQIDNO3化合物11；SEQIDNO4化合物21。等同方案本領(lǐng)域技術(shù)人員僅使用常規(guī)實驗即可清楚地認(rèn)識到或能確定本文所述的本發(fā)明具體實施方案的很多等同方案。這種等同方案也被包含在下列權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.下式化合物，A-B-D-E-F-(G)r-(K)s-L其中A是式IIa的脯氨酸衍生物，其中na等于0至3；Ra是氫原子，或未取代的或氟取代的正，支鏈或環(huán)狀C1-C3烷基；R1a是氫原子，C1-C3烷基，苯基，或取代的苯基；或Ra和R1a一起形成亞丙基橋；R2a，R3a，R4a和R5a各自獨立地是氫原子或烷基；或式IIIa的α-氨基酸衍生物，其中Ra是氫原子，或未取代的或氟取代的C1-C3烷基；R1a是氫原子或C1-C4-烷基，R6a是烷基，取代的烷基，烯基，苯基或取代的苯基；或R1a是烷基，R6a是C1-C6-烷基，環(huán)烷基甲基，芐基或取代的芐基；R7a是氫或烷基；或式IVa的α-氨基酸衍生物，其中ma是1或2；R7a是氫或烷基；Ra是氫原子，或未取代的或氟取代的烷基；或式Va的α-氨基酸衍生物，其中R7a是氫或烷基而Ra是氫原子，或未取代的或氟取代的烷基；或式VIa的α-氨基酸衍生物，其中Ra是氫原子，或未取代的或氟取代的烷基；R1a是氫，烷基，苯基，或取代的苯基；或Ra和R1a一起形成亞丙基橋；Xa是羥基，烷氧基或氟原子；或式VIIa的α-氨基酸衍生物，其中Ra是氫原子，或未取代的或氟取代的烷基；R1a是氫，烷基，苯基，或取代的苯基；或Ra和R1a一起形成亞丙基橋；R2a，R3a，R4a和R5a各自獨立地為氫或烷基；或式VIIIa的α-氨基酸衍生物其中Ra是氫原子，或未取代的或氟取代的烷基；或式IXa的2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，其中3-羰基取代基可以具有外或內(nèi)取向，Za是單鍵或雙鍵，而Ra是氫原子，或未取代的或氟取代的烷基；或式Xa的α-氨基酸殘基，其中na是1，2或3，R7a是氫或烷基，Ra是氫原子，或未取代的或氟取代的烷基；B是纈氨?；惲涟滨；?，別-異亮氨酰基，正纈氨酰基，2-叔丁基甘氨酰基或2-乙基甘氨?；鶜埢?；或式IIb的α-氨基酸殘基，其中R1b是氫原子，和R2b是烷基或烯基；或R1b和R2b一起是亞異丙基；D是N-烷基纈氨酰基，N-烷基-2-乙基甘氨?；?，N-烷基-2-叔丁基甘氨?；?，N-烷基-正亮氨酰基，N-烷基-異亮氨?；?，N-烷基-別異亮氨?；騈-烷基正纈氨?；鶜埢?；或式IId的α-氨基酸殘基，其中Rd是氫原子，或未取代的或氟取代的烷基；R1d是氫，而R2d是烷基，取代的烷基或烯基；或R1d和R2d可以一起是亞異丙基或式IIId的α-氨基酸殘基，其中nd是1或2；R3d是氫原子，烷基或氟取代的烷基；Xd是氫原子；或nd等于1，Xd是氟原子，羥基，甲氧基或乙氧基；或E是脯氨酰基、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨?；蛄u基脯氨?；鶜埢换蚴絀Ie的α-氨基酸殘基，其中ne是0，1或2，R1e是氫原子，未取代或氟取代的烷基；R2e和R3e各自獨立地是氫原子或烷基；R4e是氫原子，羥基或烷氧基；R5e是氫原子或氟原子；或ne是1而R3e和R4e一起形成雙鍵；或ne是1而R4e和R5e一起形成雙鍵的氧雙基；或ne是1或2而R1e和R2e一起形成雙鍵；或式IIIe的氨基環(huán)戊烷羧酸殘基，其中Re是烷基而R1e是氫原子，未取代或氟取代的烷基；F是脯氨?；邕蛲?4-羰基，高脯氨酰基或羥基脯氨?；鶜埢?；或式IIf的α-氨基酸殘基，其中nf是0，1或2，R1f是氫原子，未取代或氟取代的烷基；R2f和R3f各自獨立地是氫原子或甲基；R4f是氫原子，羥基，烷氧基或氟原子；R5f是氫原子或氟原子；或nf是1而R3f和R4f一起形成雙鍵；或nf是1而R4f和R5f一起形成雙鍵的氧雙基；或nf是1或2而R1f和R2f一起形成雙鍵；或IIIf的2-或3-氨基-環(huán)戊烷羧酸殘基，其中Rf是烷基而R1f是氫原子，未取代或氟取代的烷基；或N-烷基甘氨酰基或N-烷基丙氨?；鶜埢?；G是式IIg的α-氨基酸殘基，其中R1g是氫原子，或烷基，R2g是氫原子，烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，苯基或取代的苯基；或R1g和R2g與α-碳原子一起形成C5-C6環(huán)或苯并稠合的C5環(huán)；K是式IIk的α-氨基酸，其中R1k是氫原子，或烷基；R2k是氫原子，烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，苯基或取代的苯基；或R1k和R2k與α-碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)或苯并稠合的環(huán)戊烷環(huán)；L是取代或未取代的氨基，肼基，氨氧基或肟基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是式IIa的脯氨酸衍生物；Ra是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基；R1a是氫原子，甲基，乙基，丙基，苯基，或取代的苯基，其中苯基取代基包含一個或多個烷基，烷氧基，三氟甲基或硝基；或Ra和R1a一起形成亞丙基橋；R2a，R3a，R4a和R5a各自獨立地是氫原子或甲基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中A是式IIIa的α-氨基酸殘基，其中Ra是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基；R1a是氫原子或C1-C3烷基；R6a是甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，乙烯基，1-甲基乙烯基，1-三氟甲基乙烯基，1-三氟甲基乙基，1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基，1，1-二甲基羥基甲基，苯基或取代的苯基，其中苯基取代基包含一個或多個鹵原子或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，三氟甲基或硝基；或R1a是C1-C3烷基而R6a是C1-C6-烷基，環(huán)烷基甲基，芐基或取代的芐基，其中芐基包含一個或多個鹵原子，或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基或硝基；R7a是甲基，乙基或異丙基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中A是式IVa的α-氨基酸殘基，其中R7a是甲基，乙基或異丙基；Ra是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中A是式Va的α-氨基酸殘基，其中R7a是甲基，乙基或異丙基而Ra是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中A是式VIa的α-氨基酸殘基，其中Ra是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基；R1a是氫，甲基，乙基，丙基，苯基或取代的苯基，其中苯基取代基包含一個或多個烷基，烷氧基，三氟甲基或硝基；或Ra和R1a一起形成亞丙基橋；Xa是羥基，甲氧基，或乙氧基，或氟原子。7.權(quán)利要求1的化合物，其中A是式VIIa的α-氨基酸殘基，其中Ra是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基；R1a是氫，甲基，乙基，丙基，苯基或取代的苯基，其中苯基取代基包含一個或多個烷基，烷氧基，三氟甲基或硝基；或Ra和R1a一起形成亞丙基橋；R2a，R3a，R4a和R5a各自獨立地為氫或甲基。8.權(quán)利要求1的化合物，其中A是式VIIIa的α-氨基酸殘基，其中Ra是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中A是式IXa的氨基酸殘基，其中Ra是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基。10.權(quán)利要求1的化合物，其中A是式Xa的α-氨基酸殘基，其中R7a是甲基，乙基或異丙基，Ra是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基。11.權(quán)利要求1的化合物，其中B式IIb的殘基，其中R1b是氫原子，和R2b是環(huán)丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，或1-甲氧基乙烯基。12.權(quán)利要求1的化合物，其中D是N-烷基纈氨?；鶜埢?，N-烷基-2-乙基甘氨酰基殘基，N-烷基-2-叔丁基甘氨酰基殘基，N-烷基-正亮氨?；鶜埢?，N-烷基-異亮氨酰基殘基，N-烷基-別異亮氨?；鶜埢騈-烷基正纈氨?；鶜埢渲蠳-烷基是甲基或乙基。13.權(quán)利要求1的化合物，其中D式IId的α-氨基酸殘基，R1d是氫，而R2d是環(huán)丙基，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，或1-甲基乙烯基。14.權(quán)利要求1的化合物，其中D是式IIId的α-氨基酸殘基，其中R3d是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，或1-氟甲基-2-氟乙基；Xd是氫原子；或nd等于1，Xd是氟原子，或羥基，甲氧基，或乙氧基。15.權(quán)利要求1的化合物，其中E是式IIe的α-氨基羧酸殘基，R1e是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，或1-氟甲基-2-氟乙基；R2e和R3e各自獨立地是氫原子或甲基；R4e是氫原子，羥基或甲氧基或乙氧基；而R5e是氫原子或氟原子；或ne是1而R3e和R4e一起形成雙鍵；或ne是1而R4e和R5e一起形成雙鍵的氧雙基；或ne是1或2而R1e和R2e一起形成雙鍵。16.權(quán)利要求1的化合物，其中E是式IIIe的氨基環(huán)戊烷羧酸殘基，其中Re是甲基或乙基，而R1e是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基。17.權(quán)利要求1的化合物，其中F是式IIf的α-氨基酸殘基，其中R1f是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，或1-氟甲基-2-氟乙基；R2f是氫原子或甲基；R3f是氫原子或甲基；R4f是氫原子，羥基，甲氧基，乙氧基，或氟原子；R5f是氫原子或氟原子；或nf是1而R3f和R4f一起形成雙鍵；或nf是1而R4f和R5f一起形成雙鍵的氧雙基；或nf是1或2而R1f和R2f一起形成雙鍵。18.權(quán)利要求1的化合物，其中F是式IIIf的2-或3-氨基-環(huán)戊烷羧酸殘基，其中Rf是甲基或乙基，而R1f是氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，或1-氟甲基-2-氟乙基。19.權(quán)利要求1的化合物，其中F是N-烷基甘氨?；鶜埢騈-烷基丙氨酰基殘基，N-烷基是甲基或乙基。20.權(quán)利要求1的化合物，其中G是式IIg的α-氨基酸殘基，其中R1g是氫原子，甲基，乙基或正丙基，R2g是氫原子，乙基，異丙基，叔丁基，異丁基，2-甲基丙基，環(huán)己基甲基，芐基，噻唑-2-甲基，吡啶-2-甲基，正丁基，2，2-二甲基丙基，萘甲基，正丙基，苯基或取代的苯基，其中苯基取代基是一個或多個鹵原子，一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，硝基或三氟甲基或二氧代亞甲基。21.權(quán)利要求1的化合物，其中K是式IIk的α-氨基酸殘基，其中R1k是氫原子，甲基，乙基或正丙基，R2k是氫原子，乙基，異丙基，叔丁基，異丁基，2-甲基丙基，環(huán)己基甲基，芐基，噻唑-2-甲基，吡啶-2-甲基，正丁基，2，2-二甲基丙基，萘甲基，正丙基，苯基或取代的苯基，其中苯基取代基是一個或多個鹵原子，一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，硝基或三氟甲基或二氧代亞甲基；或R1g和R2g與α-碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)或苯并稠合的環(huán)戊烷環(huán)；22.權(quán)利要求1的化合物，其中L是式II1的氨基其中R11是氫原子，正或支鏈的，飽和或不飽和的C1-C18-烷氧基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳基-C1-C6-烷氧基，取代或未取代的芳氧基-C1-C6-烷氧基，其中芳基取代基包括一個或多個鹵原子，或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，二氧基亞甲基，或硝基；或雜芳基-C1-C6-烷氧基；R21是氫原子，正或支鏈的C1-C18-烷基，正或支鏈的C1-C18-烯基，C3-C10-環(huán)烷基，芳基或取代的芳基，其中芳基取代基包括一個或多個鹵原子，或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-7烷氧羰基，二氧代亞甲基，C1-C7-烷基磺?；?，氨基或C1-C6-二烷基氨基；從咪唑，異噁唑，異噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，異吲哚，吲唑，喹啉，噠嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的雜芳基或取代的雜芳基，其中雜芳基取代基包括一個或多個C1-C6-烷基，羥基或苯基。23.權(quán)利要求22的化合物，其中R21是式IIr的基團，其中a1是0，1，2，3，4或5；R31是甲基，乙基，正丙基或異丙基；R41是飽和或部分飽和的碳環(huán)系，包含約3至約10個碳原子，芳基或取代的芳基，其中芳基取代基包括一個或多個鹵原子，或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亞甲基，C1-C7-烷基磺?；?，氨基或C1-C6-二烷基氨基；從咪唑，異噁唑，異噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，異吲哚，吲唑，喹啉，噠嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的雜芳基或取代的雜芳基，其中雜芳基取代基包括一個或多個C1-C6-烷基，羥基或苯基。24.權(quán)利要求22的化合物，其中R21是式IIIr的取代基，-(CH2)2-W1-R51(IIIr)其中W1是N(R61)基團，氧或硫原子；R51和R61各自獨立地是氫原子，C1-C4-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳甲基，取代的芳基，或取代的芳甲基，其中芳基取代基包括一個或多個鹵原子，或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亞甲基，C1-C7-烷基磺?；?，氨基或C1-C6-二烷基氨基；或R61是C1-C18-烷?；虮郊柞；?。25.權(quán)利要求22的化合物，其中R21是式IVr的一價基團，-(CH2)b1-Z1(IVr)其中b1是2，3或4，Z1是甲?；?，氨基羰基，肼基羰基，環(huán)狀縮醛，環(huán)狀硫縮醛，非環(huán)縮醛或非環(huán)硫縮醛基團。26.權(quán)利要求22的化合物，其中R21是式Vr的基團，其中b1是2，3，或4；R71是式-O-(CH2CH2O)d1-CH3的聚乙二醇基團，其中d1是約2至約4，或約40至約90。27.權(quán)利要求22的化合物，其中R21是式VIr的基團，其中R81是氫原子，或C1-C4-烷?；珻1-C4-烷基，苯甲酰基或芐基。28.權(quán)利要求1的化合物，其中L是式III1的β-羥基氨基，其中R91是氫原子，或C1-C6-烷基，芳基或取代的芳基，其中芳基取代基包括一個或多個鹵原子，或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亞甲基，C1-C7-烷基磺?；?，氨基或C1-C6-二烷基氨基；R101是氫原子，甲基或苯基。29.權(quán)利要求1的化合物，其中r和s至少一個是1，L是式IV1的氨基，其中R21和R41各自獨立地為氫或C1-C10-烷基；或R21，R41和α-碳一起形成C5-C6-碳環(huán)。30.權(quán)利要求1的化合物，其中L是式V1的肼基，其中R121是氫原子，正或支鏈C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，或取代的芳基或芳基-C1-C4-烷基，其中芳基取代基包括一個或多個鹵原子，或一個或多個甲氧基，乙氧基，三氟甲基，二氧基亞甲基，硝基，氰基，C1-C7-烷氧羰基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基，或C1-C7-二烷基氨基；或雜芳基-C1-C4-烷基，其中雜芳基是從咪唑，吡咯，噻吩，呋喃，噻唑，噁唑，吡唑，1，2，4-或1，2，3-三唑，噁二唑，噻二唑，異噁唑，異噻唑，吡嗪，噠嗪，嘧啶，吡啶，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并吡喃，吲哚，異吲哚，吲唑或喹啉衍生的，而雜芳基取代基包括一個或多個C1-C6-烷基，羥基或苯基；和R111是氫原子；或r是1，s是1，或r和s都是1，R111是正或支鏈C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，芳基-C1-C4-烷基，芳基或取代的芳基-C1-C4-烷基或芳基，其中芳基取代基包括一個或多個鹵原子，或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亞甲基，C1-C7-烷基磺?；被?，或C1-C6-二烷基氨基；雜芳基，雜芳基-C1-C4-烷基或取代的雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基，它們是從咪唑，異噁唑，異噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，異吲哚，吲唑，喹啉，噠嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的，其中雜芳基取代基包括一個或多個C1-C6-烷基，羥基或苯基；或R111和R121一起形成亞丙基橋或亞丁基橋。31.權(quán)利要求1的化合物，其中L是式-W-R131的一價基團，其中W是氧或硫；R131是C3-C10-環(huán)烷基，直鏈或支鏈C2-C16-烯基甲基，C1-C16-烷基，或鹵代C1-C16-烷基，或R131是式-(CH2)e-R141的一價基團，其中e是1，2或3，R141是飽和或部分飽和的C3-C10-碳環(huán)基團；或R131是式-[CH2-CH＝C(CH3)-CH2]f-H的一價基團，其中f是1，2，3或4；或R131是式-[CH2-CH2-O]g-CH3的一價基團，其中g(shù)是1，2，3，4或-5；或R131是式-(CH2)h-X的一價基團，其中h是0，1，2或3，X是芳基或取代的芳基，其中芳基取代基包括一個或多個鹵原子，或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亞甲基，C1-C7-烷基磺?；?，氨基，或C1-C6-二烷基氨基；或X是雜芳基或取代的雜芳基，它們是從咪唑，異噁唑，異噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，異吲哚，吲唑，喹啉，噠嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的，其中雜芳基取代基包括一個或多個C1-C6-烷基，羥基或苯基，芳基-C1-C4-烷基或雜芳基-C1-C4-烷基；或R131是式-(CH2)b-W1-R51的一價基團，b是整數(shù)，W1是氧原子，硫原子，或NR61基團，b1是2，3，或4；R51是含有約3至約10個碳原子的飽和或部分不飽和碳環(huán)系，芳基或取代的芳基，其中芳基取代基包括一個或多個鹵原子，或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亞甲基，C1-C7-烷基磺?；被?，或C1-C6-二烷基氨基；雜芳基或取代的雜芳基，它們是從咪唑，異噁唑，異噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，異吲哚，吲唑，喹啉，噠嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的，其中雜芳基取代基包括一個或多個C1-C6-烷基，羥基或苯基；R61是氫原子，或C1-C4-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C1-C18-烷酰基，苯甲酰基，芳基或芳基甲基，或取代的芳基或芳基甲基，其中芳基取代基包括一個或多個鹵原子，或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亞甲基，C1-C7-烷基磺?；?，氨基，或C1-C6-二烷基氨基。32.權(quán)利要求1的化合物，其中L是式-O-N(R151)(R161)的氨氧基，其中R151和R161各自獨立地是氫原子，正或支鏈C1-C8-烷基，鹵代的正或支鏈C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基或取代的芳基或芳基-C1-C4-烷基，其中芳基取代基包括一個或多個鹵原子，或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亞甲基，C1-C7-烷基磺?；?，氨基，或C1-C6-二烷基氨基；雜芳基，雜芳基-C1-C4-烷基或取代的雜芳基，或雜芳基-C1-C4-烷基，其中它們是從咪唑，異噁唑，異噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，異吲哚，吲唑，喹啉，噠嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的，其中雜芳基取代基包括一個或多個C1-C6-烷基，羥基或苯基；或R151和R161與氮原子一起形成包含5，6，或7個原子的雜環(huán)。33.權(quán)利要求1的化合物，其中L是式-O-N＝C(R151)(R161)肟基，其中R151和R161各自獨立地為氫原子，正或支鏈C1-C8-烷基，鹵代的正或支鏈C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基或取代的芳基或芳基-C1-C4-烷基，其中芳基取代基包括一個或多個鹵原子，或一個或多個C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亞甲基，C1-C7-烷基磺?；?，氨基，或C1-C6-二烷基氨基；雜芳基，或取代的雜芳基，它們是從咪唑，異噁唑，異噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，異吲哚，吲唑，喹啉，噠嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的，其中雜芳基取代基包括一個或多個C1-C6-烷基，羥基或苯基；或R151和R161與碳原子一起形成環(huán)系或與芳香環(huán)系稠合的環(huán)系。34.權(quán)利要求33的化合物，其中環(huán)系選自如下一組和35.權(quán)利要求1的化合物，其中A是選自N-烷基-D-脯氨?；琋-烷基-L-脯氨?；?，N-烷基-D-哌啶-2-羰基，N-烷基-L-哌啶-2-羰基，N，N-二烷基-D-2-乙基-2-苯基甘氨?；蚇，N-二烷基-L-2-乙基-2-苯基甘氨?；陌被嵫苌铮渲型榛羌谆?，乙基或異丙基；而B是纈氨?；?，異亮氨?；?-叔丁基-L-甘氨酰基。36.下式化合物A-B-D-E-F-L其中A是選自如下的氨基酸衍生物D-N-甲基-哌啶-2-羰基，L-N-甲基-哌啶-2-羰基，N，N-二甲基氨基異丁?；?，N-甲基-L-脯氨酰基，N-甲基-L-噻唑烷-4-羰基，N，N-二甲基甘氨?；?，L-脯氨酰基，L-哌啶-2-羰基，N-丙基-D-哌啶-2-羰基，D-哌啶-2-羰基，N-乙基-D-哌啶-2-羰基，N-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-L-噻唑烷-2-羰基，N-異丙基-D-哌啶-2-羰基，N，N-二甲基-2-環(huán)丙基甘氨?；?，N，N-二甲基-D-2-乙基-2-苯基甘氨?；?，N，N-二甲基-L-2-乙基-2-苯基甘氨?；珼-脯氨?；琋-甲基-D-脯氨?；琋，N-二甲基-2-(2-氟苯基)甘氨?；?，1-氮雜-[3，3，0]雙環(huán)辛基-5-羰基，N，N-二甲基-2-[4-氟]苯基甘氨酰基，N-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-噻唑烷-2-羰基，2-(R，S)-乙基-2-苯基甘氨?；?，D，L-1-氨基二氫化茚-1-羰基，N，N-二甲基-2-(R，S)-甲基-2-苯基甘氨酰基，2-[N，N-二甲基氨基]二氫化茚-2-羰基，5-[N，N-二甲基氨基]-5，6，7，8-四氫萘-5-羰基，N-異丙基-2-(R，S)-乙基-2-苯基甘氨?；?，1-[N，N-二甲基氨基]二氫化茚-2-羰基，N，N-二甲基-2-丙基-2-苯基甘氨?；琋，N-二甲基-2-[4-甲氧基]苯基-甘氨?；?，N-甲基-3-羥基-D，L-纈氨?；?，N，N-二甲基-D，L-2-異丙基-2-苯基甘氨?；琋-甲基哌啶-2-羰基，N-甲基-L-脯氨?；琋-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-羰基，N-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-羰基，N-異丙基氮雜環(huán)丁烷-2-羰基，N，N-二甲基-[O-甲基]絲氨?；琋，N-二甲基-[O-甲基]蘇氨?；?，N-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]環(huán)己基-1-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]環(huán)戊基-1-羰基和1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰基；B是選自纈氨?；惲涟滨；?-叔丁基甘氨?；陌被釟埢籇是選自N-甲基纈氨?；?，N-甲基異亮氨?；蚇-甲基-2-叔丁基甘氨?；陌被釟埢?；E和F是各自獨立地選自脯氨?；螂s脯氨?；吒滨；?，羥基脯氨?；?，3，4-二脫氫脯氨酰基，4-氟脯氨?；?-甲基脯氨?；陌被釟埢?；而L是烷氧基或式R11-N-R21的氨基，其中R11和R21各自獨立地選自氫，烷氧基，羥基，烷基和烷基芳基組成的一組。37.下式化合物A-B-D-E-F-L其中A是選自如下的氨基酸衍生物D-N-甲基-哌啶-2-羰基，N-乙基-D-哌啶-2-羰基，N-異丙基-D-哌啶-2-羰基，N，N-二甲基-2-環(huán)丙基甘氨酰基，N-甲基-D-脯氨酰基，1-氮雜-[3，3，0]雙環(huán)辛基-5-羰基，N-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-噻唑烷-2-羰基，2-(R，S)-乙基-2-苯基甘氨酰基，D，L-1-氨基二氫化茚-1-羰基，N，N-二甲基-2-(R，S)-甲基-2-苯基甘氨?；?，5-[N，N-二甲基氨基]-5，6，7，8-四氫萘-5-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]二氫化茚-2-羰基，N，N-二甲基-2-丙基-2-苯基甘氨?；琋-甲基-3-羥基-D，L-纈氨酰基，N，N-二甲基-D，L-2-異丙基-2-苯基甘氨?；?，N-甲基哌啶-2-羰基，N-甲基-D，L-脯氨?；?，N-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-羰基，N-乙基氮雜環(huán)丁烷-2-羰基，N-異丙基氮雜環(huán)丁烷-2-羰基，N，N-二甲基-[O-甲基]絲氨?；?，1-[N，N-二甲基氨基]環(huán)己基-1-羰基，N，N-二甲基-D-2-乙基-2-苯基甘氨酰基，N，N-二甲基-L-2-乙基-2-苯基甘氨?；?，和1-[N，N-二甲基氨基]環(huán)戊基-1-羰基；B是纈氨酰基；D是N-甲基纈氨?；?；E和F各自是脯氨酰基；L是C1-C6-烷氧基或式R11-N-R21的氨基，其中R11和R21各自獨立地選自氫，C1-C6-烷氧基，羥基，正，環(huán)狀或支鏈C1-C10-烷基，和苯基烷基。38.治療哺乳動物癌癥的方法，包括對哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。39.權(quán)利要求38的方法，其中哺乳動物是人。全文摘要本發(fā)明化合物包括細(xì)胞生長抑制劑,它們是式(Ⅰ)的肽:A－B－D－E－F－(G)文檔編號C12P19/34GK1264388SQ98807359公開日2000年8月23日申請日期1998年7月7日優(yōu)先權(quán)日1997年7月18日發(fā)明者B·杰森,T·巴羅薩里,A·浩普特,T·瑟爾克,A·克林格申請人:巴斯福股份公司