用于治療阿爾茨海默病的方法和藥物產(chǎn)品的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于治療阿爾茨海默型認(rèn)知障礙(例如，延遲發(fā)病)的含有低劑量吡格列酮的藥物產(chǎn)品。還提供其制備方法。還提供用于治療阿爾茨海默病的方法，其包括給藥具有低劑量吡格列酮的藥物產(chǎn)品。該方法可包括基于受治療者年齡和TOMM40?523基因型確定受治療者是否存在發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。
【專利說明】用于治療阿爾茨海默病的方法和藥物產(chǎn)品
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)本申請(qǐng)要求美國臨時(shí)專利申請(qǐng)的N0.61/431，370 (2011年I月10日提交)的權(quán)益。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及用于治療存在發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)的受治療者的方法和藥物
女口
廣叩ο
【背景技術(shù)】
[0004]阿爾茨海默病是神經(jīng)退行性疾病并且是癡呆最通常的誘因。該疾病相對(duì)于正常的老年化表現(xiàn)為逐漸但發(fā)展性的記憶、思維技能和行為的衰退加快(Reitz等人，2011 NatRev Neurol 7:137-152)。最終，患者不能識(shí)別熟悉的人或進(jìn)行最簡單的作業(yè)。目前在美國(US)，阿爾茨海默病排在至死原因的第六位。
[0005]該疾病有兩個(gè)主要類型:家族型阿爾茨海默病，其通常由三個(gè)基因(APP、PSEN1或PSEN2)中的一個(gè)的顯性突變導(dǎo)致。這種疾病類型是罕見的，并且是破壞性疾病，在中年出現(xiàn)發(fā)病。第二種以及更為常見的疾病類型是散發(fā)性或遲發(fā)性阿爾茨海默病(下文稱為“阿爾茨海默病”或“AD”)。阿爾茨海默病的發(fā)病通常發(fā)生在62歲之后。
[0006]隨著世界人口和人`類壽命的增加，因此全世界范圍內(nèi)受阿爾茨海默病影響的人的數(shù)量也在增加。在2010，在評(píng)估的癡呆的全球性花費(fèi)中，阿爾茨海默病的花費(fèi)占據(jù)高達(dá)80%的情況，為6040億美金，其超過了美國⑶P的l%(Wimo and Prince 2010 WorldAlzheimer Report 2010:The Global Economic Impact of Demential-93)。在美國護(hù)理阿爾茨海默病患者的費(fèi)用預(yù)計(jì)會(huì)從2010年的1.72億美金增加至2050年的1.07萬億美金(Alzheimer’s Association."Changing the Trajectory of Alzheimer’s Disease:ANational Imperative (2010)〃)。
[0007]目前，已經(jīng)批準(zhǔn)的治療該疾病的極少的藥物提供了一些癥狀上的減輕，但是其通常僅在相對(duì)短的階段，并且該治療不會(huì)改變疾病進(jìn)展的過程(Alzheimer’sAssociation."Changing the Trajectory of Alzheimer’s Disease: A NationalImperative (2010)〃)。急需延遲疾病發(fā)病的療法、降低疾病進(jìn)展的速率的療法、或者可以實(shí)現(xiàn)上述兩者的療法?？梢詫?shí)現(xiàn)這些目標(biāo)的任一療法會(huì)降低患有疾病的個(gè)體的數(shù)量，或降低患有晚期和衰弱期疾病的個(gè)體的數(shù)量(Brookmeyer等人,2007Alzheimers Dement3:186-191)。由于在2015年突破性療法的實(shí)用化，計(jì)劃如果將阿爾茨海默病的發(fā)病延遲5年，則預(yù)計(jì)在2050年具有該病的1350萬美國人中的43%將不會(huì)具有該疾病，并且具有晚期的疾病的人會(huì)更少。
[0008]阿爾茨海默病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是年齡，該疾病的患病率隨著年齡增加而增加(約10%的個(gè)體超過65歲以及約50%的個(gè)體超過85歲)。超過65歲之后，每5年疾病的發(fā)生率增加一倍，并且在超過65歲的每100，000個(gè)人中，每年確診約1275個(gè)新病例(Querfurthet al.，2010NEJM362:4)。男性和女性均受到阿爾茨海默病的影響，但是在全球范圍內(nèi)女性通常占病例的更高的百分比(約60%-40%)，這可能是由于女性的壽命更長?；加邪柎暮Ｄ〉幕颊咴谠\斷后平均趨向于生存約3-9年。
[0009]之前，將APOE的ε4等位基因與發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增大相關(guān)聯(lián)(Pericak-Vance 等人，1991Am J Hum Genet 48:1034-1050; Martin 等人，2000Am J HumGenet 67:383-394; Roses等人，美國專利6，027，896和5，716，828)。該關(guān)系是拷貝數(shù)依賴型的(Yoshizawa等人，1994Ann Neurol 36:656-659)。也就是說，在較年輕的年齡，具有兩個(gè)AP0E4等位基因的攜帶者發(fā)展成遲發(fā)性阿爾茨海默病(LOAD)的可能性高于僅具有一個(gè)AP0E4 等位基因的攜帶者(Corder 等人，1993 Science 261,921-3)。
[0010]但是AP0E4等位基因僅占遲發(fā)的阿爾茨海默病的遺傳性風(fēng)險(xiǎn)的約50%。一個(gè)解釋是AP0E4僅作為附近的連鎖不平衡的一些物質(zhì)的替代標(biāo)志物起作用。另外，考慮到最近發(fā)現(xiàn)的AP0E4在線粒體毒性中的機(jī)理作用，AP0E4的副作用可能會(huì)被其附近編碼的另一個(gè)基因產(chǎn)品消除或加劇(Chang 等人，2005 Proc Natl Acad Sci U S A 102:18694-18699)。
[0011]阿爾茨海默病的癥狀主要通過認(rèn)知缺陷表示，包括記憶衰退、語言功能障礙和視覺空間技能的認(rèn)知缺陷；可跨越職業(yè)和社會(huì)組成的功能衰退(例如，日常生活的活動(dòng))；以及包括抑郁、焦慮、侵略性和精神病的行為癥狀也會(huì)隨著疾病發(fā)展的嚴(yán)重性出現(xiàn)。
[0012]目前，阿爾茨海默病的明確診斷需要臨床上發(fā)現(xiàn)符合AD的認(rèn)知缺陷，以及符合AD的腦疾病的尸體解剖確認(rèn)。術(shù)語AD癡呆是用于描述由于阿爾茨海默病的病理生理學(xué)的癡呆。術(shù)語“可能的阿爾茨海默病”用于表 示當(dāng)受治療者在生命中表現(xiàn)出阿爾茨海默病的臨床特征以及當(dāng)癡呆的其他可能生物誘因(例如帕金森氏病或中風(fēng))被排除。
[0013]目前已存在一些診斷可能的阿爾茨海默病的本領(lǐng)域所接受的方法。通常，組合使用這些方法。這些方法包括確定個(gè)體進(jìn)行日常活動(dòng)的能力，以及確認(rèn)行為和個(gè)性的變化。AD型癡呆也通常由遺忘表現(xiàn)(記憶缺陷)或語言、視覺空間或執(zhí)行能力缺陷來表征。認(rèn)知能力/衰退可以通過本領(lǐng)域接受的方法來確認(rèn)，該方法包括但不限于，評(píng)估全面認(rèn)知的驗(yàn)證方法(例如，改良的簡易精神狀態(tài)檢查(Mini Mental State Examination) (3MS-E)),以及評(píng)估具體范圍例如視覺和非文字記憶的驗(yàn)證方法(例如，分別為Brief Visuospatial MemoryTest (修改的)(BVMT-R)以及 Hopkins Verbal Learning Test (修改的)(HVLT-R))、評(píng)估語言的驗(yàn)證方法(例如，Generative Verbal Fluency Test (GVFT))和評(píng)估執(zhí)行能力以及注意力的驗(yàn)證方法(例如，Digit Span Test (DST))。由于AD導(dǎo)致的癡呆還通常由隱藏性的發(fā)病和認(rèn)知表現(xiàn)變差的病史來確定。
[0014]最近，由國家研究所老齡化-阿爾茨海默協(xié)會(huì)工作組(National Institute ofAging-Alzheimer’ s Association workgroup)更新了 ‘可能的阿爾茨海默病’的標(biāo)準(zhǔn)(McKhann等人，2011 Alzheimers Dement 7:263-269)。該工作組建議針對(duì)首先顯不出阿爾茨海默病癡呆的核心臨床特征的人，與該疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物的證據(jù)可能會(huì)增加診斷的確定性。
[0015]考慮到在美國超過450萬人將會(huì)單獨(dú)地患阿爾茨海默病(這個(gè)數(shù)字將隨著人口老化而持續(xù)增長)，以及考慮到隨著阿爾茨海默病的發(fā)展，阿爾茨海默病的殘酷和無情的退行性和退縮性特性，與對(duì)罹患阿爾茨海默病的人的護(hù)理相關(guān)的高費(fèi)用，對(duì)于能夠延遲阿爾茨海默病的發(fā)病的有效的醫(yī)學(xué)療法存在真實(shí)和緊急的需求。[0016]發(fā)明簡述
[0017]本發(fā)明提供包括低劑量吡格列酮的組合物，該組合物對(duì)于治療輕度認(rèn)知障礙(例如，阿爾茨海默型認(rèn)知障礙)是有用的。在一些實(shí)施方式中，治療包括延遲輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病。在一些實(shí)施方式中，治療包括延遲在認(rèn)知正常的受治療者中輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病。在一些實(shí)施方式中，延遲包括延遲情節(jié)記憶衰退的開始。
[0018]在一些實(shí)施方式中，治療包括延遲在人受治療者中輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病，該人受治療者存在在接下來的5-7年中發(fā)展成認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增大，所述風(fēng)險(xiǎn)基于受治療者年齡或基于受治療者年齡和T0MM40rs 10524523基因型。
[0019]在一些實(shí)施方式中，低劑量吡格列酮以單元?jiǎng)┬徒o藥，例如具有從0.5、1、1.5或2至6、8、10或12毫克吡格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的單元?jiǎng)┬汀?br> [0020]還提供低劑量吡格列酮在制備用于治療輕度認(rèn)知障礙(例如，阿爾茨海默型認(rèn)知障礙)的藥物制劑中的用途。在一些實(shí)施方式中，該藥物制劑為片劑。在一些實(shí)施方式中，該藥物制劑為膠囊。在一些實(shí)施方式中，該藥物制劑為囊片。在一些實(shí)施方式中，該藥物制劑為液體。在一些實(shí)施方式中，該藥物制劑為固體或半固體。
[0021]還提供包括治療認(rèn)知減退的低劑量吡格列酮的組合物。
[0022]進(jìn)一步提供治療在需要該治療的人受治療者中輕度認(rèn)知障礙(例如，阿爾茨海默型認(rèn)知障礙)的方法，其包括向所述受治療者給藥低劑量吡格列酮。在一些實(shí)施方式中，治療包括延遲輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病。在一些實(shí)施方式中，治療包括延遲在認(rèn)知正常的受治療者中輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病。在一些實(shí)施方式中，延遲包括延遲情節(jié)記憶衰退的開始。
[0023]在一些實(shí)施方式中，受治療者存在在接下來的5-7年中發(fā)展成阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增大，所述風(fēng)險(xiǎn)基于受治療者年齡，或基于受治療者年齡和rsl0524523 (’ 523)基因型。`
[0024]在一些實(shí)施方式中，受治療者至少50、55、60、62、68或70歲。
[0025]在一些實(shí)施方式中，受治療者為白種人受治療者。在一些實(shí)施方式中，受治療者為非白種人受:治療者。
[0026]在一些實(shí)施方式中，受治療者不具有一個(gè)或兩個(gè)AP0E2等位基因。
[0027]在一些實(shí)施方式中，低劑量吡格列酮以單元?jiǎng)┬徒o藥，例如具有從0.5、1、1.5或2至6、8、10或12毫克吡格列酮的單元?jiǎng)┬?。在一些?shí)施方式中，給藥每天一次。
[0028]在一些實(shí)施方式中，吡格列酮以提供約0.15 μ g.h/mL-約3.6 μ g.h/mL的AUC的劑量給藥。在一些實(shí)施方式中，吡格列酮以提供0.12 μ g.h/mL-4.5 μ g.h/mL的AUC的劑量給藥。在一些實(shí)施方式中，吡格列酮以提供0.12 μ g.h/mL-3.4 μ g.h/mL的AUC的劑量給藥。
[0029]還提供治療需要該治療的人受治療者中認(rèn)知減退的方法,其包括向所述受治療者給藥低劑量吡格列酮。
[0030]還進(jìn)一步提供確定在預(yù)先確定的年齡或年齡段在人受治療者中發(fā)展成阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增大的方法，其包括:
[0031]檢測(cè)來自所述受治療者的生物樣品的所述受治療者的’ 523基因型，其中，將’ 523的每個(gè)等位基因分為:
[0032](a)短型(S，少于19T殘基)；[0033](b)長型(L，19-29 殘基)；或者
[0034](c)非常長型(VL，30或更多殘基);以及
[0035]通過所述’ 523基因型來確定所述受治療者在所述預(yù)先確定的年齡或年齡范圍是否存在發(fā)展成阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增大，其中:
[0036](I)年齡大于約62和L, L或L, VL表示風(fēng)險(xiǎn)增大；
[0037](2)年齡大于約62和VL, VL不表示風(fēng)險(xiǎn)增大；
[0038](3)年齡大于約74和S，L表示風(fēng)險(xiǎn)增大；
[0039](4)年齡大于約77和S，S表示風(fēng)險(xiǎn)增大；以及
[0040](5)年齡大于約76和S，VL表示風(fēng)險(xiǎn)增大。
[0041]在一些實(shí)施方式中，確定還包括:檢測(cè)來自所述受治療者的生物樣品的所述受治療者的APOE基因型，其中，在所述基因型中存在AP0E2等位基因表示受治療者不存在風(fēng)險(xiǎn)增大。
[0042]還提供確定是否向人受治療者給藥低劑量吡格列酮以治療阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的方法，其包括:
[0043]檢測(cè)來自所述 受治療者的生物樣品的受治療者的’523基因型，其中，將每個(gè)等位基因分為: [0044](a)短型(S，少于19T 殘基)；
[0045](b)長型(L，19-29 殘基)；或者
[0046](c)非常長型(VL，30或更多殘基);以及
[0047]通過所述’ 523基因型和所述人受治療者的年齡來確定是否向所述受治療者給藥低劑量吡格列酮以治療阿爾茨海默型認(rèn)知障礙，其中:
[0048](I)年齡大于約62和L，L或L，VL表示治療；
[0049](2)年齡大于約62和VL，VL不表示治療；
[0050](3)年齡大于約74和S，L表示治療；
[0051 ] (4)年齡大于約77和S，S表示治療；以及
[0052](5)年齡大于約76和S，VL表示治療。
[0053]在一些實(shí)施方式中，所述確定還包括:檢測(cè)來自所述受治療者的生物樣品的所述受治療者的APOE基因型，其中，在所述基因型中存在AP0E2等位基因不表示治療。
[0054]在上述方法或組合物的一些實(shí)施方式中，受治療者具有正常的認(rèn)知。
[0055]還提供延遲阿爾茨海默病的發(fā)病的方法，其中，該方法包括(a)檢測(cè)在存在發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)的受治療者中T0MM40基因的變體，以及(b)對(duì)檢測(cè)具有T0MM40變體存在風(fēng)險(xiǎn)的受治療者給藥包含有效的低劑量吡格列酮或吡格列酮鹽的藥物產(chǎn)品以延遲阿爾茨海默病的發(fā)病。例如，本發(fā)明設(shè)計(jì)(a)在存在發(fā)展成阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的受治療者中，檢測(cè)T0MM40基因的變體，例如長型poly-T等位基因(多于19個(gè)胸苷殘基)，以及(b)對(duì)檢測(cè)具有T0MM40基因的長型poly-T等位基因變體存在風(fēng)險(xiǎn)的受治療者(其可以是例如處于正常認(rèn)知狀態(tài))給藥有效量的低劑量吡格列酮或吡格列酮鹽藥物產(chǎn)品以延遲阿爾茨海默病的發(fā)病。
[0056]還提供延遲在存在發(fā)展成阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的受治療者中向阿爾茨海默病發(fā)展的一個(gè)或多個(gè)階段的發(fā)病的方法，所述階段諸如輕度認(rèn)知障礙階段、遺忘型輕度認(rèn)知障礙階段、臨床前阿爾茨海默病階段和/或前驅(qū)性阿爾茨海默病階段，其中，該方法包括:(a)檢測(cè)在存在發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)的受治療者中T0MM40基因的變體，諸如長型poly-T等位基因(多于19個(gè)胸昔殘基)；以及(b)向檢測(cè)到T0MM40變體的存在風(fēng)險(xiǎn)的受:治療者給藥含有有效量的低劑量吡格列酮或吡格列酮鹽的藥物產(chǎn)品以延遲向阿爾茨海默病發(fā)展的一個(gè)或多個(gè)階段(包括任何認(rèn)知障礙或其他階段)的發(fā)病，以延遲在存在風(fēng)險(xiǎn)的受治療者中的阿爾茨海默病的發(fā)病。應(yīng)當(dāng)理解根據(jù)本發(fā)明的方法，在檢測(cè)到T0MM40變體和/或治療時(shí)，存在風(fēng)險(xiǎn)的受治療者可以處于正常的認(rèn)知狀態(tài)或向阿爾茨海默病發(fā)展的狀態(tài)中的任一個(gè)狀態(tài)。
[0057]上述簡述不是用來描述本發(fā)明的每個(gè)公開的實(shí)施方式或每個(gè)實(shí)現(xiàn)方式。下述說明更具體地列舉說明實(shí)例性實(shí)施方式。在整個(gè)發(fā)明的數(shù)個(gè)部分，通過實(shí)施例說明給出了指導(dǎo)，實(shí)施例可以多種組合的形式利用。在每個(gè)例子中，描述的項(xiàng)目僅作為代表性的類型并應(yīng)當(dāng)不作為排除性的項(xiàng)目來解釋。
[0058]附圖簡要說明
[0059]圖1表示在相對(duì)于載體對(duì)照的多個(gè)PIO劑量的大鼠腦的fMRI圖像。上面顯示處于基線的組平均fMRI信號(hào)；下面表示在治療第7天的組平均fMRI信號(hào)。該分析顯示低至
0.04mg/kg/天劑量的吡格列酮HCl導(dǎo)致大鼠腦的深皮層下結(jié)構(gòu)中的代謝變化。
[0060]圖2表示針對(duì)每種T0MM40523基因型，阿爾茨海默型認(rèn)知障礙發(fā)病時(shí)的年齡的圖。Y軸表示不具有認(rèn)知障礙的存活百 分比，X軸表示年齡。從Duke Bryan ADRC群N=438例受治療者獲得數(shù)據(jù)，106例診斷為認(rèn)知障礙，332例為認(rèn)知正常的。針對(duì)每種基因型的N:L，L:23 ；L, VL:54 ；S, L:72 ；S, S:100 ；S, VL:138 ；VL, VL:51。
[0061]圖3示出表示針對(duì)具有S，L523基因型的個(gè)體，阿爾茨海默型認(rèn)知障礙發(fā)病時(shí)的年齡的曲線。Y軸表示不具有認(rèn)知障礙的存活百分比，X軸表示年齡。該曲線在74歲(垂直線)開始顯示陡的斜率。在74歲或以上的年齡開始實(shí)驗(yàn)的具有S，L523基因型的個(gè)體存在在接下來的5年中發(fā)展成認(rèn)知障礙的高風(fēng)險(xiǎn)。從Duke Bryan ADRC群N=72例受治療者獲得的數(shù)據(jù)，23例診斷為具有認(rèn)知障礙，49例為認(rèn)知正常的。
[0062]圖4示出表示針對(duì)523L，L基因型，阿爾茨海默型認(rèn)知障礙發(fā)病時(shí)的年齡的曲線。Y軸表示不具有Cl的存活百分比，X軸表示年齡。從Duke Bryan ADRC群N=23例受治療者獲得的數(shù)據(jù)，11例診斷為具有Cl，12例為認(rèn)知正常的。
[0063]圖5示出表示針對(duì)523L，VL基因型，阿爾茨海默型認(rèn)知障礙發(fā)病時(shí)的年齡的曲線。Y軸表示不具有Cl的存活百分比，X軸表示年齡。從Duke Bryan ADRC群N=54例受治療者獲得的數(shù)據(jù)，24例診斷為具有Cl，30例為認(rèn)知正常的。
[0064]圖6示出表示針對(duì)523S，L基因型，阿爾茨海默型認(rèn)知障礙發(fā)病時(shí)的年齡的曲線。Y軸表示不具有Cl的存活百分比，X軸表示年齡。從Duke Bryan ADRC群N=72例受治療者獲得的數(shù)據(jù)，23例診斷為具有Cl，49例為認(rèn)知正常的。
[0065]圖7示出表示針對(duì)523S，S基因型，阿爾茨海默型認(rèn)知障礙發(fā)病時(shí)的年齡的曲線。Y軸表示不具有Cl的存活百分比，X軸表示年齡。從Duke Bryan ADRC群N=IOO例受治療者獲得的數(shù)據(jù)，20例診斷為具有Cl，80例為認(rèn)知正常的。
[0066]圖8示出表示針對(duì)523S，VL基因型，阿爾茨海默型認(rèn)知障礙發(fā)病時(shí)的年齡的曲線。Y軸表示不具有Cl的存活百分比，X軸表示年齡。從Duke Bryan ADRC群N=138例受治療者獲得的數(shù)據(jù)，22例診斷為具有Cl，116例為認(rèn)知正常的。
[0067]圖9示出表示針對(duì)523VL，VL基因型，阿爾茨海默型認(rèn)知障礙發(fā)病時(shí)的年齡的曲線。Y軸表示不具有Cl的存活百分比，X軸表示年齡。從Duke Bryan ADRC群N=51例受治療者獲得的數(shù)據(jù)，6例診斷為具有CI，45例為認(rèn)知正常的。
[0068]發(fā)明詳述
[0069]為了舉例說明并提供對(duì)本發(fā)明的更為完整的理解和其多個(gè)出現(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)，關(guān)于新方法和組合物提供下述詳細(xì)的描述和實(shí)施例。
[0070]在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于給藥需要治療的受治療者(例如人患者)的藥物組合物，即藥物產(chǎn)品，其包括低劑量吡格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體，以延遲阿爾茨海默病的發(fā)病或治療在該患者中阿爾茨海默病。當(dāng)本發(fā)明可以多種不同的形式實(shí)施時(shí)，本文討論的數(shù)個(gè)用于理解本發(fā)明的具體的實(shí)施方式被認(rèn)為僅作為本發(fā)明的原理的例子，并不用于限制本發(fā)明至所描述或舉例說明的實(shí)施方式。
[0071]1.定義
[0072]如在本發(fā)明的說明書和所附的權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式“一”(“a”、“an”)和“該”(“the”)可以交換使用并且除非在上下文中明確指出，意在包括復(fù)數(shù)形式并且落入每個(gè)含義中。還如本文所使用的，“和/或”是指并且包括一個(gè)和多個(gè)所列舉的項(xiàng)目的任何和全部可能的組合，以及當(dāng)被解釋成二者之一(“或”)時(shí)無組合。
[0073]如在本文中使用的，“至少一種”是意在表示“一種或多種”所列舉的元素。
[0074]除非另外說明， 單數(shù)詞形式意在包括復(fù)數(shù)詞形式，并且同樣適當(dāng)時(shí)在本文中可交換使用，并且落入每個(gè)含義內(nèi)。
[0075]除非另外說明，所有術(shù)語的大寫形式或非大寫形式的落入每個(gè)含義內(nèi)。
[0076]除非另外指出，應(yīng)當(dāng)理解在說明書和權(quán)利要求中使用的表示質(zhì)量、比例、以及成分的數(shù)量性質(zhì)、反應(yīng)條件等的所有數(shù)值可以被設(shè)計(jì)為能夠在所有情況下被術(shù)語“約”修飾。
[0077]除非另外說明，本文的全部份、百分比、比例等以重量計(jì)。
[0078]如在本文中所使用的，“生物等效性(bioequivalence) ”或“生物等效的(bioequivalent) ”是指:藥學(xué)上等效且在以同樣的摩爾劑量或相似的量給藥之后它們的生物利用度(吸收的速率和程度)達(dá)到如下程度的低劑量吡格列酮制劑或藥物產(chǎn)品，所述程度即它們的治療效果(安全性和功效)基本相同。換言之，生物等效性或生物等效的表示在下述方面不存在明顯的不同:當(dāng)以相同的摩爾劑量在相似的條件下給藥時(shí)，在吡格列酮作用的位點(diǎn)來自該制劑的吡格列酮變?yōu)榭梢岳脮r(shí)的速率和程度，例如在吡格列酮可以離開該制劑時(shí)的速率，以及在吡格列酮可以被吸收和/或在作用位點(diǎn)影響阿爾茨海默病變?yōu)榭衫脮r(shí)的速率。換言之，來自相同的摩爾劑量，(相同蓋倫形式的)兩種吡格列酮藥物產(chǎn)品的生物利用度具有高度的相似性，它們不會(huì)產(chǎn)生治療效果方面的臨床相關(guān)的差異，或者不良反應(yīng)，或者不會(huì)產(chǎn)生上述兩者。如同(a)美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)、(b)聯(lián)邦法規(guī)匯編(the Code of Federal Regulations (〃C.F.R.〃))第 21 條、(c)加拿大衛(wèi)生部(Health Canada)、(d)歐洲醫(yī)藥品管理局(European Medicines Agency (EMEA))和 / 或日本厚生勞動(dòng)省所定義和/或使用的那樣，在本文中也使用術(shù)語“生物等效性”以及“藥學(xué)等效性”和“治療等效性”。因此，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明預(yù)計(jì)低劑量吡格列酮制劑或藥物產(chǎn)品與本發(fā)明的其他低劑量吡格列酮制劑或藥物產(chǎn)品可以是生物等效的。以舉例的方式，第一低劑量吡格列酮制劑或藥物產(chǎn)品與第二低劑量吡格列酮制劑或藥物產(chǎn)品是生物等效的，根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)測(cè)量第一低劑量吡格列酮制劑或藥物產(chǎn)品的至少一個(gè)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，諸如Cmax, Tmax, AUC等時(shí)，并當(dāng)其與第二低劑量吡格列酮制劑或藥物產(chǎn)品的相同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)相比時(shí)，變化不多于約±25%。
[0079]如在本文中所使用的，“生物利用度”或“生物可利用”通常表示吡格列酮進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的吸收的速率和程度，更具體地為意在反映在作用位點(diǎn)吡格列酮變?yōu)榭衫没驈乃幬锂a(chǎn)品被吸收并在作為位點(diǎn)吡格列酮變?yōu)榭衫脮r(shí)的速率和程度的速率或測(cè)量值。換言之，以舉例的方式，從較低劑量強(qiáng)度的本發(fā)明制劑中吸收的吡格列酮的程度和速率如在系統(tǒng)循環(huán)中的吡格列酮的時(shí)間-濃度曲線所表示。
[0080]以進(jìn)一步舉例的方式，生物利用度是進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)且在作用位點(diǎn)可利用的治療活性藥物的程度的測(cè)量值。其以字母F表示。
[0081]關(guān)于絕對(duì)生物利用度，絕對(duì)生物利用度是對(duì)通過非靜脈給藥(即口服、直腸、經(jīng)皮、皮下給藥)之后進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的活性藥物的生物利用度(作為曲線下的面積或AUC來評(píng)估)與通過靜脈給藥后的相同藥物的生物利用度進(jìn)行比較。絕對(duì)生物利用度是通過非靜脈給藥吸收的藥物與相同藥物相應(yīng)的靜脈給藥吸收藥物的比例。如果使用不同的劑量，則比較必須是劑量均一化的；因此每個(gè)AUC通過除以相應(yīng)給藥的劑量來校正。
[0082]為了確定藥物的絕對(duì)生物利用度，必須進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究來獲得在靜脈(IV)和非靜脈給藥之后的血漿藥物濃度與時(shí)間的圖。絕對(duì)生物利用度是非靜脈給藥曲線下劑量校正的面積(AUC)除以靜脈給藥曲線下的劑量校正的面積(AUC)。例如，用于計(jì)算通過口服途徑(Po)給藥的藥物F的公式如下給出:
[0083]
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其包括用于治療阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的低劑量吡格列酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述治療包括延遲阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的發(fā)病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述治療包括延遲在人受治療者中阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的發(fā)病，該人受治療者存在在接下來的5-7年內(nèi)發(fā)展成阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增大，所述風(fēng)險(xiǎn)基于受治療者年齡和rsl0524523基因型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的組合物，其中所述低劑量吡格列酮以單元?jiǎng)┬徒o藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述單元?jiǎng)┬桶?.5-12毫克的吡格列酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述單元?jiǎng)┬桶?.5-10毫克的吡格列酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述單元?jiǎng)┬桶?.5-12毫克的吡格列酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述單元?jiǎng)┬桶?.5-10毫克吡格列酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述單元?jiǎng)┬桶?.5-8毫克吡格列酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述單元?jiǎng)┬桶?.5-6毫克吡格列酮。
11.低劑量吡格列酮在制備用于治療阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的藥物制劑的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述藥物制劑是片劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其`中所述藥物制劑是膠囊。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述藥物制劑是囊片。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述藥物制劑是液體。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述藥物制劑是半固體。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述藥物制劑是固體。
18.根據(jù)權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述吡格列酮以提供約0.15 μ g.h/mL-約 3.6 μ g.h/mL 的 AUC 的劑量給藥。
19.一種組合物，其包括用于治療認(rèn)知減退的低劑量吡格列酮。
20.一種治療需要該治療的人受治療者中的阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的方法，其包括向所述受治療者給藥低劑量吡格列酮。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述治療包括延遲阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的發(fā)病。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述受治療者存在在接下來的5-7年內(nèi)發(fā)展成阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增大，所述風(fēng)險(xiǎn)基于受治療者年齡和rsl0524523基因型。
23.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述受治療者存在在接下來的5-7年內(nèi)發(fā)展成阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增大，所述風(fēng)險(xiǎn)基于受治療者的年齡。
24.根據(jù)權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者至少50歲。
25.根據(jù)權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者至少55歲。
26.根據(jù)權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者至少60歲。
27.根據(jù)權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者至少62歲。
28.根據(jù)權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者至少68歲。
29.根據(jù)權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者至少70歲。
30.根據(jù)權(quán)利要求20-29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者是白種人受治療者。
31.根據(jù)權(quán)利要求20-29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者是非白種人受治療者。
32.根據(jù)權(quán)利要求20-29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者不具有一個(gè)或兩個(gè)APOE2等位基因。
33.根據(jù)權(quán)利要求20-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述給藥每天一次。
34.根據(jù)權(quán)利要求21-33中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述延遲包括延遲情節(jié)記憶衰退的發(fā)病。
35.一種治療需要該治療的人受治療者中認(rèn)知減退的方法，其包括向所述受治療者給藥低劑量吡格列酮。
36.一種確定在預(yù)先確定的年齡或年齡段的人受治療者中發(fā)展成阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增大的方法，其包括: 檢測(cè)來自所述受治療者的生物樣品的所述受治療者的rs 10524523基因型，其中，將rsl0524523基因型的每個(gè)等位基因分為: (a)短型(S，少于19T殘基)； (b)長型(L，19-29殘基)；或者 (c)非常長型(VL，30或更多殘基)；以及 由所述rsl0524523基因型來確定所述受治療者在所述預(yù)先確定的年齡或年齡段是否存在發(fā)展成阿爾茨海默型認(rèn)知 障礙的風(fēng)險(xiǎn)增大，其中: (1)年齡大于約62和L，L或L，VL表示風(fēng)險(xiǎn)增大； (2)年齡大于約62和VL，VL不表示風(fēng)險(xiǎn)增大； (3)年齡大于約74和S，L表示風(fēng)險(xiǎn)增大； (4)年齡大于約77和S，S表示風(fēng)險(xiǎn)增大；以及 (5)年齡大于約76和S，VL表示風(fēng)險(xiǎn)增大。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述確定還包括:檢測(cè)來自所述受治療者的生物樣品的所述受治療者的APOE基因型，其中，在所述基因型中存在AP0E2等位基因表不所述受治療者不存在風(fēng)險(xiǎn)增大。
38.一種確定是否向人受治療者給藥低劑量吡格列酮以治療阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的方法，其包括: 檢測(cè)來自所述受治療者的生物樣品的受治療者的rsl0524523基因型，其中，將每個(gè)等位基因分為: (a)短型(S，少于19T殘基)； (b)長型(L，19-29殘基)；或者 (c)非常長型(VL，30或更多殘基)；以及 通過所述rsl0524523基因型和所述人受治療者的年齡來確定是否向所述受治療者給藥低劑量吡格列酮以治療阿爾茨海默型認(rèn)知障礙，其中: (1)年齡大于約62和L，L或L，VL表示治療； (2)年齡大于約62和VL，VL不表示治療； (3)年齡大于約74和S，L表示治療； (4)年齡大于約77和S，S表示治療；以及(5)年齡大于約76和S，VL表示治療。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述確定還包括:檢測(cè)來自所述受治療者的生物樣品的所述受治療者的APOE基因型,其中，在所述基因型中存在AP0E2等位基因不表不治療。
40.根據(jù)權(quán)利要求38或39所述的方法，其中所述受治療者具有正常的認(rèn)知。
41.一種延遲在存在發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)的受治療者中的阿爾茨海默病發(fā)病的方法，其包括: a.確定T0MM40基因的至少一個(gè)基因變體的存在，其中所述基因變體為rsl0524523等位基因，以及其中存在所述至少一個(gè)基因變體表示發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)；以及 b.向所述受治療者給藥有效量的低劑量吡格列酮或其鹽，從而在所述受治療者中延遲阿爾茨海默病的發(fā)病。
42.—種延遲在存在發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)的受治療者中的輕度認(rèn)知障礙發(fā)病的方法，其包括: a.確定T0MM40基因的至少一個(gè)基因變體的存在，其中所述基因變體為rsl0524523等位基因，以及其中存在所述至少一個(gè)基因變體表示發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)；以及 b.向所述受治療者給藥有效量的低劑量吡格列酮或其鹽，從而在所述受治療者中延遲輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病。
43.一種延遲在存在發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)的受治療者中的遺忘型輕度認(rèn)知障礙發(fā)病的方法，其包括: a.確定T0MM40基因的至少一個(gè)基因變體的存在，其中所述基因變體為rsl0524523等位基因，以及其中存在所述至少一個(gè)基因變體表示發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)；以及 b.向所述受治療者給藥有效量的低劑量吡格列酮或其鹽，從而延遲在所述受治療者中遺忘型輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病。
44.一種延遲在存在發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)的受治療者中的臨床前阿爾茨海默病發(fā)病的方法，其包括: a.確定T0MM40基因的至少一個(gè)基因變體的存在，其中所述基因變體為rsl0524523等位基因，以及其中存在所述至少一個(gè)基因變體表示發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)；以及 b.向所述受治療者給藥有效量的低劑量吡格列酮或其鹽，從而延遲在所述受治療者中臨床前阿爾茨海默病的發(fā)病。
45.一種延遲在存在發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)的受治療者中的前驅(qū)性阿爾茨海默病發(fā)病的方法，其包括: a.確定T0MM40基因的至少一個(gè)基因變體的存在，其中所述基因變體為rsl0524523等位基因，以及其中存在所述至少一個(gè)基因變體表示發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)；以及 b.向所述受治療者給藥有效量的低劑量吡格列酮或其鹽，從而延遲在所述受治療者中前驅(qū)性阿爾茨海默病的發(fā)病。
46.一種延遲在存在發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)的受治療者中的與阿爾茨海默病相關(guān)的生理變化開始的方法，其包括: a.確定T0MM40基因的至少一個(gè)基因變體的存在，其中所述基因變體為rsl0524523等位基因，以及其中存在所述至少一個(gè)基因變體表示發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)；以及b.向所述受治療者給藥有效量的低劑量吡格列酮或其鹽，從而延遲在所述受治療者中與阿爾茨海默病相關(guān)的生理變化的開始。
47.根據(jù)權(quán)利要求41-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中，以0.5mg-9mg/天的劑量給藥吡格列酮。
48.根據(jù)權(quán)利要求41-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中，以提供約0.15yg ^hAiL-約3.6 μ g.h/mL的AUC的劑量給藥吡格列酮。
49.根據(jù)權(quán)利要求41-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述給藥步驟包括:根據(jù)每天的治療方案向所述受治療者給藥吡格列酮或其鹽。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述給藥步驟包括:向所述受治療者給藥作為藥物制劑的吡格列酮或其鹽。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述藥物制劑為片劑。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述藥物制劑為膠囊。
53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述藥物制劑為囊片。
54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述藥物制劑是液體。
55.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述藥物制劑是半固體。
56.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述藥物制劑是固體。
57.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述片劑為口腔崩解片劑。
58.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述半固體藥物制劑選自:凝膠、乳劑、洗液、軟膏、藥膏和香膏的半固體藥物制劑。
59.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述給藥步驟包括向受治療者口服給藥液體吡格列酮藥物制劑。
60.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述給藥步驟包括向所述受治療者注射液體吡格列酮藥物制劑。
61.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述給藥步驟包括向所述受治療者鼻內(nèi)給藥液體吡格列酮藥物制劑。
62.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述給藥步驟包括:向所述受治療者鼻內(nèi)給藥半固體吡格列酮藥物制劑。
63.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述給藥步驟包括向所述受治療者局部給藥所述半固體吡格列酮藥物制劑。
64.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述藥物制劑是粉劑。
65.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述給藥步驟包括向所述受治療者局部給藥所述固體吡格列酮藥物制劑。
66.根據(jù)權(quán)利要求41-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者具有正常的認(rèn)知。
67.根據(jù)權(quán)利要求41-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述給藥發(fā)生在當(dāng)所述受治療者小于60歲時(shí)。
68.根據(jù)權(quán)利要求41-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述給藥發(fā)生在所述受治療者在60-70歲時(shí)。
69.根據(jù)權(quán)利要求41-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者具有長型T0MM40rs 10524523等位基因的一個(gè)拷貝。
70.根據(jù)權(quán)利要求41-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者具有長型T0MM40rs 10524523等位基因的兩個(gè)拷貝。
71.根據(jù)權(quán)利要求41-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中與對(duì)照受治療者相比，所述受治療者具有發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增大。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述對(duì)照受治療者攜帶包括長度上小于19個(gè)核苷酸的poly-Τ重復(fù)單元的T0MM40rs 10524523等位基因的至少一個(gè)拷貝。
73.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述對(duì)照受治療者不具有包括長度上大于19或更多核苷酸的poly-Τ重復(fù)單元的T0MM40rs 10524523等位基因的拷貝。
74.根據(jù)權(quán)利要求50-65所述的方法，其中所述藥物制劑是生物等效性制劑。
75.根據(jù)權(quán)利要求50-65所述的方法，其中所述藥物制劑是藥學(xué)等效性制劑。
76.根據(jù)權(quán)利要求50-65所述的方法，其中所述藥物制劑是治療等效的制劑。
77.根據(jù)權(quán)利要求20、35和38所述的方法，其中所述單元?jiǎng)┝堪?.5_12mg吡格列酮。
78.根據(jù)權(quán)利要求20、35和38所述的方法，其中所述單元?jiǎng)┝堪?.5-10mg吡格列酮。
79.根據(jù)權(quán)利要求20、35和38所述的方法，其中所述單元?jiǎng)┝堪?.5_8mg吡格列酮。
80.根據(jù)權(quán)利要求20、35和38`所述的方法，其中所述單元?jiǎng)┝堪?.5_6mg吡格列酮。
81.用于治療阿爾茨海默型認(rèn)知障礙的低劑量吡格列酮。
【文檔編號(hào)】C12Q1/68GK103501783SQ201280012588
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2012年1月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月10日
【發(fā)明者】A.D.羅斯, R.塔內(nèi)加 申請(qǐng)人:金帆德爾制藥股份有限公司, 武田藥品工業(yè)株式會(huì)社