專利名稱：與人g蛋白偶聯(lián)的孤兒受體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利申請文件中所公開的發(fā)明涉及跨膜受體，進一步地講，涉及與人G蛋白偶聯(lián)的內(nèi)源孤兒受體(GPCR)。
背景技術(shù)：
盡管在人體內(nèi)有很多種類的受體，但到目前為止最豐富和最與治療有關(guān)的是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。據(jù)估計，在人類基因組內(nèi)有大約100,000個基因，它們中的大約2％即2,000個基因被估計用來編碼GPCR。包括GPCR在內(nèi)，其內(nèi)源配體已被認識的受體被稱為“已知”受體，內(nèi)源配體尚不知曉的受體被稱為“孤兒”受體。GPCR代表著藥物產(chǎn)品開發(fā)的一個重要領(lǐng)域60％的處方藥物開發(fā)自100個已知GPCR中的大約20個。這種區(qū)別并不僅是語義上的，尤其是對GPCR來說。因此，孤兒GPCR對于制藥工業(yè)來說就象金子對于19世紀晚期的加利福尼亞州一樣，是一個驅(qū)動成長、擴張、提高和發(fā)展的機會。
GPCR都具有一個相同的基元(motif)。所有這些受體具有七個由22到24個疏水氨基酸組成的序列，它們組成七個α螺旋，每個α螺旋都跨過膜(每個跨度都以數(shù)字表示，例如，跨膜-1(TM-1)、跨膜-2(TM-2)等)?？缒ぢ菪ㄟ^氨基酸鏈連接，在細胞膜的外部即“細胞外”一邊的氨基酸鏈分別在跨膜-2和跨膜-3、跨膜-4和跨膜-5、跨膜-6和跨膜-7之間(這些分別被稱為“細胞外”區(qū)1、2和3(EC-1、EC-2和EC-3))。在細胞膜內(nèi)部即“細胞內(nèi)”一邊，跨膜螺旋也通過氨基酸鏈進行連接，這些氨基酸鏈分別在跨膜-1和跨膜-2、跨膜-3和跨膜-4、跨膜-5和跨膜-6之間(這些分別被稱為“細胞內(nèi)”區(qū)1、2和3(IC-1、IC-2和IC-3))。受體的“羧基”(“C”)端是在細胞內(nèi)的區(qū)域，受體的“氨基”(“N”)端在細胞外的區(qū)域。
一般來說，當內(nèi)源配體與受體結(jié)合時(經(jīng)常被稱為受體的“活化”)，細胞內(nèi)區(qū)域的構(gòu)象發(fā)生變化，以容許細胞內(nèi)區(qū)域和細胞內(nèi)“G-蛋白”進行偶聯(lián)。據(jù)報道，GPCR對于G蛋白而言是“混雜的”，也就是說，可與不只一個G蛋白相互作用。參見，Kenakin，T.，43，生活科學(LifeSciences)1095(1988)。盡管存在其他G蛋白，但當前已被識別的G蛋白是Gq、Gs、Gi和Go。內(nèi)源配體活化的GPCR與G-蛋白的偶聯(lián)引發(fā)一個信號級聯(lián)過程(被稱為“信號傳導”)。在通常情形下，信號傳導最終導致細胞活化或細胞抑制。據(jù)認為，受體的IC-3環(huán)與羧基端都和G蛋白相互作用。
在生理條件下，GPCR存在于細胞膜上，并在“非活化”狀態(tài)和“活化”狀態(tài)這兩種不同構(gòu)象之間保持平衡。在非活性狀態(tài)下的受體不能與細胞內(nèi)信號傳導途徑相偶聯(lián)以產(chǎn)生生物學反應。受體構(gòu)象向活性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變就使它與傳導途徑相偶聯(lián)(通過G-蛋白)并產(chǎn)生生物學反應?？赏ㄟ^內(nèi)源配體或化合物如藥物將受體穩(wěn)定在其活性狀態(tài)。
發(fā)明概述這里公開的是人與G蛋白偶聯(lián)的內(nèi)源孤兒受體。
附圖的簡要描述

圖1A和1B提供的是本文提供的某些斑點印跡的參照“格柵”(分別參見圖2A和2B)。
圖2A和2B再現(xiàn)的是從hCHN3和hCHN8得到的某些斑點印跡分析的結(jié)果(分別參見圖1A和1B)。
圖3再現(xiàn)的是hRUP3的RT-PCR分析結(jié)果。
圖4再現(xiàn)的是hRUP4的RT-PCR分析結(jié)果。
圖5再現(xiàn)的是hRUP6的RT-PCR分析結(jié)果。
詳細描述本科學文獻涉及受體并采用一些術(shù)語來描述對受體具有不同作用的配體。為了清楚和前后一致，在本發(fā)明文獻中將由始至終使用下列定義。在這些定義與這些詞語的其他定義沖突時，選擇下列定義在此應用的氨基酸縮寫列于下表
組合物 是指至少包含一種成分的物質(zhì)。
內(nèi)源 意味著由物種的基因組天然產(chǎn)生的物質(zhì)。關(guān)于內(nèi)源的受體，意味著由哺乳動物(例如但不限于人)或病毒天然產(chǎn)生的物質(zhì)，這些只作為例證但卻不是限制。與之相對比，術(shù)語“非內(nèi)源”在本文中意味著不是由哺乳動物(例如但不限于人)或病毒天然產(chǎn)生的。
宿主細胞 意味著能在其中插入質(zhì)粒和/或載體的細胞。在原核宿主細胞情形下，當宿主細胞復制時質(zhì)粒典型地以自主分子方式復制(在一般情況下，質(zhì)粒在復制后被分離出來以被引入真核宿主細胞中)；在真核宿主細胞情形下，質(zhì)粒被整合進宿主細胞的細胞DNA中，因而，當真核細胞復制時，質(zhì)粒復制。為在此公開的本發(fā)明的目的，宿主細胞優(yōu)選是真核細胞，更優(yōu)選是哺乳動物細胞，最優(yōu)選地是從293、293T和COS-7細胞中選擇出來的細胞。
配體 意味著對內(nèi)源的天然產(chǎn)生的受體特異的內(nèi)源的天然產(chǎn)生的分子。
非孤兒受體 是指天然存在的內(nèi)源分子，對天然存在的內(nèi)源配體表現(xiàn)出特異性，配體與受體的結(jié)合使胞內(nèi)信號途經(jīng)得以活化。
孤兒受體 意味著這樣的內(nèi)源受體，其特異的內(nèi)源配體尚未被識別或尚未知。
質(zhì)粒 意味著載體和cDNA的結(jié)合體。一般，為cDNA復制和/或表達蛋白質(zhì)的目的將質(zhì)粒引進宿主細胞。
針對cDNA的載體 意味著能夠?qū)⒅辽僖粋€cDNA摻入其中且能導入到宿主細胞中的環(huán)形DNA。
下面部分的順序安排是為了表達效果，而不能被解釋為對下面的公開或權(quán)利要求的限制。
人GPCR的確認人類基因組計劃的實施導致位于人類基因組內(nèi)有關(guān)核酸序列的大量信息的識別，經(jīng)過這種努力，事實上，我們無需了解或認識任何特定的基因組序列是否包含翻譯人類蛋白的可讀框信息，即可獲得遺傳序列信息，幾種識別人類基因組中核酸序列的方法都是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟悉的，比如(但不限定)，此處公開的大量人類GPCR，即是通過回顧GenBankTM數(shù)據(jù)庫而發(fā)現(xiàn)的，并通過應用先前已測序的GPCR核酸序列，檢索BLASTTM的EST數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)了其他的GPCR。下面的表A，列出了幾個與GPCR各自的同源受體一道被我們發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源GPCR。
表A
受體同源性對于進一步了解受體在人體中的作用是有用的。另外，這種同源性可以用來洞察可能是本文公開的孤兒GPCR的天然激活劑的可能的內(nèi)源配體。
B.受體篩選因為受體的傳統(tǒng)研究一直是基于這樣的前置假定(基于歷史)，即內(nèi)源配體必須首先被識別，然后才能發(fā)現(xiàn)可以作用于受體的拮抗劑和其他分子，所以，在過去的幾年中，用于進行內(nèi)源配體識別(該識別主要是為了提供進行受體結(jié)合測定(該測定需要受體的內(nèi)源配體)的各種方法)的技術(shù)越來越容易找到。甚至在拮抗劑被首先發(fā)現(xiàn)的情況下，搜索的目光也立即延伸到查找內(nèi)源配體上去。即使在發(fā)現(xiàn)組成型活化受體之后，這種思維模式也一直在受體研究中持續(xù)。在此之前沒有被認識到的是，是受體的活性狀態(tài)對發(fā)現(xiàn)受體的激活劑、部分激活劑和反激活劑是最有用的。對于那些因為受體的過度活化和不夠活化而導致的疾病來說，希望得到的治療藥物是能分別用來減少受體的活性狀態(tài)或增強受體活性的化合物，而并不需要是對抗內(nèi)源配體的拮抗劑。這是因為，一個降低或增強活化態(tài)受體活性的化合物并不需要結(jié)合在和內(nèi)源配體一樣的位點上。因而，正如本發(fā)明的一個方法所說的那樣，對治療性化合物的任何搜索可通過篩選針對配體非依賴性活性態(tài)的化合物而開始。
如在本領(lǐng)域已知的情形，GPCR即使是在沒有該受體的內(nèi)源配體與之結(jié)合的情況下，在其內(nèi)源狀態(tài)GPCR也可能是“活化的”。這種天然活化的受體可被直接識別(即，不需要受體的內(nèi)源配體存在)、特別是反激活劑的直接識別所篩選。另外，該受體也可通過例如受體的突變以建立該受體的非內(nèi)源形式來進行活化，所述非內(nèi)源形式在沒有受體的內(nèi)源配體存在下也處于活性狀態(tài)。
對應于此處公開的人孤兒GPCR的內(nèi)源或非內(nèi)源組成型活化形式的候選化合物進行篩選，可直接識別在細胞表面受體上起作用的候選化合物，而不需要使用受體的內(nèi)源配體。通過確定此處公開的人GPCR的內(nèi)源形式在體內(nèi)表達或過表達的區(qū)域，有可能確定與受體表達或過表達關(guān)聯(lián)的相關(guān)疾病/紊亂，這種方法在本專利申請文件中得以公開。
制造可以證明此處公開的人孤兒GPCR組成型活化的突變的技術(shù)，是基于與脯氨酸殘基的距離，據(jù)估計此殘基位于GPCR的TM6內(nèi)部，通常在TM6/IC3交界處附近(該脯氨酸殘基看起來非常保守)。通過使距該殘基16個氨基酸殘基處的氨基酸殘基(估計位于受體的IC3區(qū))發(fā)生突變，最好是突變?yōu)橘嚢彼?，可以獲得這種活化。其他氨基酸在此位置上的突變可用來達到此目的。
C.疾病/紊亂識別和/或選擇優(yōu)選人孤兒GPCR的DNA序列被用來制作探針，用于進行(a)針對組織mRNA的斑點印跡和(b)組織樣品中所述受體表達的RT-PCR識別。在組織或疾病組織中受體的存在，或者與正常組織相比在疾病組織中受體的濃度提高，可被優(yōu)選地用來識別治療方法(包括但不限于)與那種疾病的關(guān)聯(lián)。用這種方法也可很好地把受體定位于器官的區(qū)域?；谑荏w被定位于其中的特定組織的已知功能，受體假想的功能性角色可被推導出來。
D.候選化合物的篩選1.一般GPCR的篩選測定技術(shù)當一種G蛋白受體變?yōu)榻M成型活化(即，在沒有內(nèi)源配體與之結(jié)合的情況下活化)時，它與G蛋白(例如，Gq、Gs、Gi、Go)偶聯(lián)并刺激GTP與G蛋白結(jié)合。接著，借助受體在正常情況下失活，G蛋白作為GTP酶慢慢地把GTP水解為GDP，然而，組成型活化的受體繼續(xù)把GDP轉(zhuǎn)化為GTP。GTP非可水解的類似物[35S]GTPγS，可被用來監(jiān)測與表達組成型活化受體的膜的結(jié)合。據(jù)報道，[35S]GTPγS可被用來監(jiān)測在配體存在或不存在的情形下G蛋白與膜的偶聯(lián)。在本領(lǐng)域中著名和可行的其他例證中有此種監(jiān)測的一個例證，它由Traynor和Nahorski在1995年所報道。本測定系統(tǒng)的一個優(yōu)選的應用是為了初步篩選候選化合物，因為本系統(tǒng)對所有G蛋白-偶聯(lián)受體一般可行，而不考慮與受體的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相互作用的那一種特別的G蛋白。
2.特定的GPCR篩選測定技術(shù)一旦應用“一般”G蛋白偶聯(lián)的受體測定方法(即篩選是激活劑、部分激活劑或反激活劑的化合物的方法)識別出候選化合物，優(yōu)選進一步篩選以確認作用在受體位點的化合物。例如，應用“一般”測定方法識別的化合物可以不與受體結(jié)合，但也可以僅僅從細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白“解偶聯(lián)”。
a.Gs和GiGs刺激腺苷酸環(huán)化酶。另一方面，Gi(和Go)抑制該酶。腺苷酸環(huán)化酶催化ATP向cAMP的轉(zhuǎn)化；因此，與Gs蛋白偶聯(lián)的組成型活化的GPCR與升高的細胞內(nèi)cAMP水平相關(guān)聯(lián)。在另一方面，與Gi(或Go)蛋白偶聯(lián)的組成型活化的GPCR與降低的細胞內(nèi)cAMP水平相關(guān)聯(lián)。一般情況參見“突觸傳導的非直接機制(Indirect Mechanisms ofSynaptic Transmission)”，第8章，從神經(jīng)到大腦(From Neuron ToBrain)(第三版)，Nichols，J.G.等編，Sinauer Associates，Inc.(1992)。因此，檢測cAMP的方法可被用來確定一個競爭性的化合物是否是受體的反激活劑(即這樣的一個化合物將能降低cAMP的水平)等。本領(lǐng)域已知的測定cAMP的不同方法可以被利用；最優(yōu)選的方法依賴于在基于ELISA的方法中應用抗-cAMP的抗體?？杀粦玫牧硪活悳y定方法是一種全細胞第二信使報告基因系統(tǒng)測定法。基因上的啟動子驅(qū)動由一個特別的基因所編碼的蛋白質(zhì)的表達。環(huán)AMP通過以下步驟促進基因的表達，即它響應促進cAMP的DNA結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)錄因子(CREB)的結(jié)合，轉(zhuǎn)錄因子接著在被稱為cAMP效應元件的特別位點與啟動子結(jié)合并驅(qū)動基因表達。報告基因系統(tǒng)可被構(gòu)建為具有一個啟動子，該啟動子在報告基因的前面含有多個cAMP效應元件，例如β-半乳糖苷酶或熒光素酶。因而，一個被組成型活化的連接Gs的受體引起cAMP的積累，cAMP接著激活報告蛋白質(zhì)的基因和表達。β-半乳糖苷酶或熒光素酶等報告蛋白質(zhì)可用標準生化方法檢測到(Chen等，1995)。
b.Go和GqGo和Gq與磷脂酶C的活化相聯(lián)系，磷脂酶隨后水解磷酸酯PIP2，并釋放兩種細胞內(nèi)信使二酰甘油(DAG)和肌醇-1，4，5-三磷酸(IP3)。積累增加的IP3與Gq-和Go-關(guān)聯(lián)的受體相關(guān)聯(lián)。一般情況參見“突觸傳導的非直接機制(Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission)”，第8章，從神經(jīng)到大腦(From Neuron To Brain)(第三版)，Nichols，J.G.等編，Sinauer Associates，Inc.(1992)。測定IP3積累的方法可被用來確定一個候選化合物是否是例如針對Gq-或Go-關(guān)聯(lián)受體等的反激活劑(即如此的化合物能降低IP3的水平)。Gq關(guān)聯(lián)受體也可用AP1報告基因測定方法來檢測，因為Gq依賴的磷脂酶C引起含有AP1元件的基因活化；因而，活化的Gq關(guān)聯(lián)受體將導致如此基因的表達增高，而其反激活劑將導致如此表達的降低，激活劑將導致如此表達的升高。進行如此測定的商業(yè)可得的方法是可得的。
3.GPCR融合蛋白內(nèi)源組成型活化的孤兒GPCR或非內(nèi)源組成型活化的孤兒GPCR，用于篩選候選化合物，直接識別反激活劑、激活劑和部分激活劑，提出了一個獨特的篩選難題，確切地說，在沒有內(nèi)源配體結(jié)合的情況下，受體仍有活性。因此，使用能加強由該活化的受體獲得的信號的方法是經(jīng)常有用的。優(yōu)選的辦法就是使用GPCR融合蛋白。
一般來講，應用上述分析技術(shù)(還有其它的技術(shù))一旦確定GPCR是或已被組成型活化的，就可能確定與內(nèi)源GPCR偶聯(lián)的優(yōu)勢G蛋白，G蛋白與GPCR的偶聯(lián)提供了可被估計的信號途徑。因為最好是使用哺乳動物表達系統(tǒng)進行篩選，就希望在這個系統(tǒng)中有內(nèi)源G蛋白存在，確切來說，該組成型活化的孤兒GPCR在這個系統(tǒng)中持續(xù)產(chǎn)生信號。從這點上，優(yōu)選使信號得到加強，從而在(例如)受體的反激活劑存在時，很可能更方便地區(qū)分與反激活劑接觸的不同受體，特別是在篩選的整個過程中。
GPCR融合蛋白的作用是增加G蛋白與非內(nèi)源GPCR偶聯(lián)的效應，GPCR融合蛋白優(yōu)選用于篩選非內(nèi)源組成型活化的GPCR，因為這種方法增強對這樣的篩選技術(shù)非常有用的信號，雖然該GPCR融合蛋白也可(而且優(yōu)選)與內(nèi)源組成型活化的GPCR一起使用。重要的是有助于產(chǎn)生很大的“信噪”比，這種大信噪比對篩選此處公開的候選化合物是特別優(yōu)選的。
用于GPCR融合蛋白表達的構(gòu)建體的構(gòu)建技術(shù)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟悉，商業(yè)可獲得的表達載體和系統(tǒng)為實驗者提供了各種可以滿足特殊需要的方法，這種GPCR融合蛋白構(gòu)建體重要的衡量標準，就是內(nèi)源GPCR序列與G蛋白序列都符合讀框(最好是，內(nèi)源GPCR的序列位于G蛋白序列上游)，以及必須去除或替代GPCR的“終止”密碼子，從而隨著GPCR的表達，G蛋白也能表達。GPCR可以直接連到G蛋白上，或在兩者之間存在間隔殘基(最好不超過12個，雖然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以很方便得知這一數(shù)字)。我們喜歡使用間隔子(其于方便)，表達中不被有效利用的限制位點組成了間隔子。在制造GPCR融合蛋白構(gòu)建體之前，優(yōu)選首先確認與GPCR偶聯(lián)的G蛋白，因為只有很少的G蛋白已被識別，所以優(yōu)選包含G蛋白序列(如通用G蛋白構(gòu)建體)的構(gòu)建體可在其中插入內(nèi)源GPCR序列，這樣可有效地大規(guī)模篩選大量具有不同序列的內(nèi)源GPCR。
E.其他應用盡管本文公開的人孤兒GPCR的一個優(yōu)選的應用是為了直接識別作為反激活劑、激活劑或部分激活劑(優(yōu)選地作為藥物使用)的候選化合物，人GPCR的這些形式也可被用于研究之用。例如，帶有GPCR的體外或體內(nèi)系統(tǒng)可被用來闡釋和理解這些受體在正常和患病的人體狀況中的作用，也可理解當它應用于理解信號級聯(lián)反應時組成型活化的角色。這些人孤兒GPCR的價值在于它們作為研究工具的用途被強化了，即使在其內(nèi)源配體被識別之前，由于其能夠確定這些受體在人體內(nèi)的位置，該GPCR可被用來理解這些受體在人體中的作用。此處所公開的受體的其他應用對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是明顯的，特別是當他們閱讀了本申請文件之后。
實施例下面提供的實施例，目的是要闡明而不是限制本發(fā)明。特異的核酸序列和氨基酸序列在此公開時，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠?qū)@些序列進行較小的修飾，并且得到與下面報告的相同或基本相似的結(jié)果。除非下文另外指明，對于所公開的人內(nèi)源孤兒GPCR的所有核酸序列均進行了測序并得到了證實。對于受體的等同物，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易地想到的是可對所公開序列進行保守取代以獲得功能上等同的受體。
實施例1內(nèi)源人GPCR1.人GPCR的識別在瀏覽GenBank數(shù)據(jù)庫信息的基礎(chǔ)上，識別了一些已公開的內(nèi)源人GPCR。在檢索數(shù)據(jù)庫的同時，下列cDNA克隆也得以識別，列表如下。
用下列EST克隆作為詢問序列，對EST數(shù)據(jù)庫(dbest)進行BLASTTM檢索，識別出其他已公開的人內(nèi)源GPCR。然后將下列已確認的EST克隆用作探針篩選人的基因組文庫。
N.A.＝“不適用”2全長克隆a.hG2A(Seq.Id.No.23 & 24)利用鼠EST克隆1179426獲取包含幾乎所有三氨基酸hG2A編碼序列的人基因組克隆，該編碼序列通過5′RACETM獲得，PCR模板為Clontech’s Human Spleen Marathon-ReadyTMcDNA。已被公開的人G2A用PCR擴增，第一和第二輪PCR使用G2A cDNA特異引物，其為SEQ.ID.NO.39和SEQ.ID.NO.40如下5′-CTGTGTACAGCAGTTCGCAGAGTG-3′(SEQ.ID.NO.39，第一輪PCR)5′-GAGTGCCAGGCAGAGCAGGTAGAC-3′(SEQ.ID.NO.40，第二輪PCR)用AdvantageTMGC Polymerase試劑盒進行PCR(Clontech按商家說明進行操作)，94℃ 30秒；94℃ 5秒，72℃ 4分鐘，5個循環(huán)；94℃ 5秒，70℃ 4分鐘，30個循環(huán)。將大約1.3kb PCR片段從瓊脂糖凝膠中純化出來，經(jīng)Hind III和XbaI酶切，克隆到表達載體pRC/CMV2(Invitrogen)中。被克隆的插入片段用T7 SequenaseTM試劑盒(USBAmersham；按商家說明進行操作)進行測序，并將所得序列與已存在的序列進行比較。人G2A的表達通過用P32標記片段與RNA點印跡雜交進行測定(clontech；按商家說明進行操作)。
b.hCHN9(Seq.Id.No.33 & 34)EST克隆1541536的測序表明，hCHN9為cDNA克隆的一部分，只有起始密碼子，即，沒有終止密碼子。用hCHN9檢索數(shù)據(jù)庫進行比較發(fā)現(xiàn)，hCHN9的3′端序列與白細胞三烯B4受體cDNA 5′端非翻譯區(qū)100％同源，該cDNA帶有一個與hCHN9編碼序列符合讀框的終止密碼子。為了確定LTB4R cDNA5′端非翻譯區(qū)是否是hCHN9的3′端序列，進行了PCR擴增，所用引物是以在hCHN9中發(fā)現(xiàn)的起始密碼子的5′端側(cè)翼序列和在LTB4R 5′端非翻譯區(qū)中發(fā)現(xiàn)的終止密碼子的3′端側(cè)翼序列為基礎(chǔ)。所用的5′端引物序列如下5′-CCCGAATTCCTGCTTGCTCCCAGCTTGGCCC-3′(SEQ.ID.NO.41，有義)5′-TGTGGATCCTGCTGTCAAAGGTCCCATTCCGG-3′(SEQ.ID.NO.42，反義)以胸腺cDNA為模板，并用商家提供的緩沖液系統(tǒng)及rTth聚合酶(PerkinElmer)進行PCR，每種引物0.25μM，4種核苷酸每種0.2mM。循環(huán)條件為94℃ 1分鐘，65℃ 1分鐘，72℃ 1分10秒，30個循環(huán)，由PCR獲得了與預計大小一致的1.1kb片段，將該PCR片段亞克隆到pCMV中(參見下文)并測序(參見SEQ.ID.NO.33)。
c.hRUP4(Seq.Id.No.37 & 38)以人腦cDNA(clontech)為模板，經(jīng)RT-PCR克隆了全長hRUP4。
5′-TCACAATGCTAGGTGTGGTC-3′(SEQ.ID.NO.43，有義)
5′-TGCATAGACAATGGGATTACAG-3′(SEQ.ID.NO.44，反義)使用Taqplas PrecisionTM聚合酶(Stratagene按商家說明)進行PCR，經(jīng)以下循環(huán)94℃ 2分鐘；94℃ 30秒；55℃ 30秒；72℃ 45秒；72℃ 10分鐘。循環(huán)2到循環(huán)4重復30次。
PCR產(chǎn)物在1％瓊脂糖凝膠上分離，提取500bp PCR片段，并克隆到pCRII-TOPO載體(Invitrogen)中，用T7SequeraseTM試劑盒(Amsham)和SP6/T7引物(Stratagene)進行測序。序列分析表明，該PCR片段確實是AI307658的另一種剪接形式，帶有一個與其他GPCR相似的連續(xù)的可讀框，該PCR片段的全序列如下5’-TCACAATGCTAGGTGTGGTCTGGCTGGTGGCAGTCATCGTAGGATCACCCATGTGGCACGTGCAACAACTTGAGATCAAATATGACTTCCTATATGAAAAGGAACACATCTGCTGCTTAGAAGAGTGGACCAGCCCTGTGCACCAGAAGATCTACACCACCTTCATCCTTGTCATCCTCTTCCTCCTGCCTCTTATGGTGATGCTTATTCTGTACGTAAAATTGGTTATGAACTTTGGATAAAGAAAAGAGTTGGGGATGGTTCAGTGCTTCGAACTATTCATGGAAAAGAAATGTCCAAAATAGCCAGGAAGAAGAAACGAGCTGTCATTATGATGGTGACAGTGGTGGCTCTCTTTGCTGTGTGCTGGGCACCATTCCATGTTGTCCATATGATGATTGAATACAGTAATTTTGAAAAGGAATATGATGATGTCACAATCAAGATGATTTTTGCTATCGTGCAAATTATTGGATTTTCCAACTCCATCTGTAATCCCATTGTCTATGCA-3’(SEQ.ID.NO.45)以上面的序列為基礎(chǔ)，制備兩個有義寡核苷酸引物5′-CTGCTTAGAAGAGTGGACCAG-3′(SEQ.ID.NO.46，寡聚核苷酸引物1)5′-CTGTGCACCAGAAGATCTACAC-3′(SEQ.ID.NO.47，寡聚核苷酸引物2)兩個反義寡核苷酸引物5′-CAAGGATGAAGGTGGTGTAGA-3′(SEQ.ID.NO.48，寡聚核苷酸引物3)5′-GTGTAGATCTTCTGGTGCACAGG-3′(SEQ.ID.NO.49，寡聚核苷酸引物4)用于3′端和5′端RACE PCR，以人腦Marathon-ReadyTMcDNA(clontech，Cat#7400-1)為模板，按商家說明進行。經(jīng)RACE PCR產(chǎn)生的DNA片段克隆到pCRII-TOPOTM載體(Invitrogcn)中，用SP6/T7引物(Stratagene)和一些中間引物測序，3′端RACE產(chǎn)物帶有一個poly(A)尾巴和一個結(jié)束于TAA終止密碼子的完整的可讀框，5′端RACE產(chǎn)物包含不完整的5′端，即，起始密碼子ATG沒有出現(xiàn)。
基于新的5′端序列，寡聚核苷酸引物3和下列引物5′-GCAATGCAGGTCATAGTGAGC-3′(SEQ.ID.NO.50，寡聚核苷酸引物5)用于第二輪的5′端RACE PCR，對PCR產(chǎn)物象上面一樣進行分析。第三輪的5′端RACE PCR用反義引物進行5′-TGGAGCATGGTGACGGGAATGCAGAAG-3′(SEQ.ID.NO.51，寡聚核苷酸引物6)5′-GTGATGAGCAGGTCACTGAGCGCCAAG-3′(SEQ.ID.NO.52，寡聚核苷酸引物7)5′端RACE PCR產(chǎn)物序列顯示存在起始密碼子ATG，再下一輪的5′RACE PCR沒有產(chǎn)生更多的5′序列，通過利用有義引物5′-GCAATGCAGGCGCTTAACATTAC-3′(SEQ.ID.NO.53，寡聚核苷酸引物8)和寡聚核苷酸引物4為引物進行的RT-PCR，以及由人腦和心cDNA模板(Clontech、Cat# 7404-1)產(chǎn)生的650bp PCR產(chǎn)物的序列分析，證實了上述完整的5′端序列。通過利用寡聚核苷酸引物2和下列反義引物的RT-PCR5′-TTGGGTTACAATCTGAAGGGCA3′(SEQ.ID.NO.54，寡聚核苷酸引物9)以及由人腦和心cDNA模板(Clontech，Cat# 7404-1)產(chǎn)生的670bp PCR產(chǎn)物的序列分析，證實了上述完整的3′端序列。
d.hRUP5(Seq.Id.No.9 & 10)以人的外周白細胞cDNA(Clontech)為模板，通過RT-PCR克隆了全長的hRUP5，所用引物為在ATG起始密碼子上游的有義引物(SEQ.ID.NO.55)，以及包含TCA為終止密碼子的反義引物(SEQ.ID.NO.56)，其序列如下
5′-ACTCCGTGTCCAGCAGGACTCTG-3′(SEQ.ID.NO.55)5′-TGCGTGTTCCTGGACCCTCACGTG-3′(SEQ.ID.NO.56)Advantage cDNA聚合酶(Clontech)用于50μl反應，經(jīng)下列循環(huán)進行擴增，其中第二步到第四步重復30次94℃ 30秒；94℃ 15秒；69℃ 40秒；72℃ 3分鐘；72℃ 6分鐘。分離得到1.4kb PCR片段，并克隆到pCRII-TOPOTM載體(Invitrogen)，用T7 DNA SequenaseTM試劑盒(Amsham)進行全序列測定，參見SEQ.ID.NO.9。
e.hRUP6(Seq.Id.No.11 & 12)用下列引物及人的胸腺Marathon-ReadyTMcDNA(Clontech)為模板，通過RT-PCR克隆了全長hRUP6。
5′-CAGGCCTTGGATTTTAATGTCAGGGATGG-3′(SEQ.ID.NO.57)5′-GGAGAGTCAGCTCTGAAAGAATTCAGG-3′(SEQ.ID.NO.58)AdvantageTMcDNA聚合酶(Clontech，按商家說明)用于50μl反應，經(jīng)下列循環(huán)進行擴增94℃ 30秒；94℃ 5秒；66℃ 40秒；72℃ 2.5秒和72℃ 7分鐘，循環(huán)2到循環(huán)4重復30次。分離得到1.3kb PCR片段，并克隆到pCRII-TOPOTM載體(Invitrogen)，用ABI Big Dye TerminatorTM試劑盒(P.E.Biosystem)進行全序列測定(參見，SEQ.ID.NO.11)。
f.hRUP7(Seq.Id.No.13&14)用下列引物及人的外周白細胞cDNA(Clontech)為模板，通過RT-PCR克隆了全長PUP7，5′-TGATGTGATGCCAGATACTAATAGCAC-3′(SEQ.ID.NO.59，有義)5′-CCTGATTCATTTAGGTGAGATTGAGAC-3′(SEQ.ID.NO.60，反義)AdvantageTMcDNA聚合酶(Clontech)用于50μl反應，經(jīng)下列循環(huán)進行擴增，其中第二步到第四步重復30次94℃ 2分鐘；94℃ 15秒；60℃ 20秒；72℃ 2分鐘；72℃ 10分鐘。分離得到1.25kb PCR片段，并克隆到pCRII-TOPOTM載體(Invitrogen)，用ABI Big Dye TerminatorTM試劑盒(P.E.Biosystem)進行全序列測定。(參見，SEQ.ID.NO.13)g.hARE-5(Seq.Id.No.5 & 6)采用hARE-5特異的引物5′-CAGCGCAGGGTGAAGCCTGAGAGC-3′SEQ.ID.NO.69(有義，位于起始密碼子ATG的5′端)和5′-GGCACCTGCTGTGACCTGTGCAGG-3′SEQ.ID.NO.70(反義，位于終止密碼子TGA的3′端)并用人基因組DNA為模板，通過PCR來克隆全長hARE-5。按照下列循環(huán)采用TaqPlus PrecisionTMDNA聚合酶(Stratagene)來擴增，其中第2步至第4步重復35次96℃ 2分鐘；96℃ 20秒；58℃ 30秒；72℃ 2分鐘；72℃ 10分鐘。
分離到預計大小的1.1Kb PCR片段并克隆到pCRII-TOPOTM載體(Invitrogen)，用T7DNA SequenaseTM試劑盒(Amsham)進行全序列測定(SEQ.ID.NO.5)。
h.hARE-4(Seq.Id.No.3 & 4)采用hARE-4特異的引物5′-CTGGTGTGCTCCATGGCATCCC-3′SEQ.ID.NO.67(有義，位于起始密碼子ATG的5′端)和5′-GTAAGCCTCCCAGAACGAGAGG-3′SEQ.ID.NO.68(反義，位于終止密碼子TGA的3′端)并用人基因組DNA為模板，通過PCR來克隆全長hARE-4。采用Taq DNA聚合酶(Stratagene)和5％DMSO，按照下列循環(huán)來擴增，其中第2步至第3步重復35次94℃ 3分鐘；94℃ 30秒；59℃ 2分鐘；72℃ 10分鐘。
分離到預計大小的1.12Kb PCR片段并克隆到pCRII-TOPOTM載體(Invitrogen)，用T7DNA SequenaseTM試劑盒(Amsham)進行全序列測定(SEQ.ID.NO.3)。
i.hARE-3(Seq.Id.No.1 & 2)采用hARE-3特異的引物5′-gatcaagcttCCATCCTACTGAAACCATGGTC-3′SEQ.ID.NO.65(有義，小寫字母核苷酸代表Hind III突出端，ATG為起始密碼子)和5′-gatcagatctCAGTTCCAATATTCACACCACCGTC-3′SEQ.ID.NO.66(反義，小寫字母核苷酸代表Xba I突出端，TCA為終止密碼子)并用人基因組DNA為模板，通過PCR來克隆全長hARE-3。采用TaqPlusPrecisionTMDNA聚合酶(Stratagene)，按照下列循環(huán)來擴增，其中第2步至第4步重復35次94℃ 3分鐘；94℃ 1分鐘；55℃ 1分鐘；72℃ 2分鐘；72℃ 10分鐘。
分離到預計大小的1.3Kb PCR片段并用Hind III和Xba I消化，克隆到pRC/CMV載體(Invitrogen)的Hind III和Xba I位點，用T7DNASequenaseTM試劑盒(Amsham)進行全序列測定(SEQ.ID.NO.1)。
j.hRUP3(Seq.Id.No.7 & 8)采用hRUP3特異的引物5′-GTCCTGCCACTTCGAGACATGG-3′SEQ.ID.NO.71(有義，ATG為起始密碼子)和5′-GAAACTTCTCTGCCCTTACCGTC-3′SEQ.ID.NO.72(反義，位于終止密碼子TAA的3′端)并用人基因組DNA為模板，通過PCR來克隆全長hRUP3。采用TaqPlus PrecisionTMDNA聚合酶(Stratagene)，按照下列循環(huán)來擴增，其中第2步至第4步重復35次94℃ 3分鐘；94℃ 1分鐘；58℃ 1分鐘；72℃ 2分鐘；72℃ 10分鐘。
分離到預計大小的1.0Kb PCR片段并克隆到pCRII-TOPOTM載體(Invitrogen)，用T7DNA SequenaseTM試劑盒(Amsham)進行全序列測定(SEQ.ID.NO.7)。
實施例2受體表達盡管在本領(lǐng)域中有多種細胞可用于蛋白質(zhì)的表達，但最優(yōu)選應用的是哺乳動物細胞。據(jù)預測，其基本原因是實用性，即例如表達GPCR的酵母細胞的應用，有可能把一種非哺乳動物細胞引入到程序中，此細胞可能不(其實，對于酵母來說，是不)包括偶聯(lián)受體、遺傳機制和分泌途徑，而這些是經(jīng)過進化用于哺乳動物系統(tǒng)的。因此，在非哺乳動物細胞中得到的結(jié)果，盡管是可能有用的，但并不如從哺乳動物細胞中得到的結(jié)果優(yōu)選。在哺乳動物細胞中，COS-7、293和293T細胞是特別優(yōu)選的，盡管應用的特定哺乳動物細胞可按技術(shù)人員的特別需要而被判定。用于表達所公開的GPCR的一般步驟如下。
第一天，將1×107個293T細胞接種到150mm的培養(yǎng)板上。第二天，準備兩支試管(比例是每板用于一支試管)通過混合20μg DNA(例如pCMV載體、帶有受體cDNA的pCMV載體，等)在1.2ml無血清的DMEM(Irvine Scientific，Irvine，CA)來制備試管A；通過混合120μllipofectamine(Gibco BRL)在1.2ml無血清DMEM中制備試管B。把試管A和B互傾混合(幾次)，然后在室溫下溫育30-45分鐘。組合物被稱為“轉(zhuǎn)染組合物”。植出的293T細胞用1×PBS洗滌，然后加入10ml無血清的DMEM。把2.4ml轉(zhuǎn)染組合物加入到細胞中去，然后在37℃/5％CO2下溫育4小時。接著通過抽吸移去轉(zhuǎn)染組合物，然后加入25ml的DMEM/10％胎牛血清。接著細胞在37℃/5％CO2溫育。72小時后收獲細胞并用來進行分析。
實施例3 所公開的人GPCR的組織分布可用幾中方法來測定本文所公開的GPCR的組織分布。
1.斑點印跡分析應用商業(yè)可得的人組織斑點印跡系統(tǒng)，探查內(nèi)源孤兒GPCR以確定這些受體所存在的區(qū)域。實施例1的GPCR的cDNA片段(放射標記的)被(或可被)用作探針按照制造商的指令，應用Prime-It IITM隨機引物標記試劑盒(Stratagene，#300385)，用完全受體cDNA(從載體中切下)產(chǎn)生(或可產(chǎn)生)放射標記的探針。把人RNA Master BlotTM(Clontech，#7770-1)與內(nèi)源人GPCR放射標記的探針雜交，并按照制造商的指令在嚴謹條件下洗滌。印跡曝光于Kodak BioMaxTM放射自顯影底片，在-80℃過夜。幾種受體的結(jié)果在表B和表C中列出(參見圖1A和1B，其中分別列出了各種組織和其位置)。用hCHN3和hCHN8得到的結(jié)果顯示在圖2A和2B所示的典型斑點印跡中。
表B孤兒GPCR 組織分布(在斑點印跡中相對于其它組織的最高水平)hGPCR27 胎腦、殼、腦下垂體、尾狀核hARE-1 脾、外周血白細胞、胎脾hPPR1腦下垂體、心、唾液腺、小腸、睪丸hRUP3 胰腺hCHN3 胎腦、殼、枕皮質(zhì)hCHN9 胰腺、小腸、肝hCHN10 腎、甲狀腺表C孤兒GPCR 組織分布(在斑點印跡中相對于其它組織的最高水平)hARE-3 左小腦、右小腦、睪丸、AccumbenshGPCR3 尸體collusum、尾狀核、肝、心、心臟室間隔膜hARE-2左小腦、右小腦、黑質(zhì)hCHN8 左小腦、右小腦、腎、肺2.RT-PCRa.hRUP3為證實hRUP3 mRNA的組織分布，采用hRUP3特異的引物和作為模板的人多組織cDNA板(MTC，Clontech)進行RT-PCR。采用Taq DNA聚合酶(Stratagene)并按照下列循環(huán)在40微升反應液中來進行該PCR反應94℃ 2分鐘；94℃ 15秒；55℃ 30秒；72℃ 1分鐘；72℃ 10分鐘。所用引物如下5′-GACAGGTACCTTGCCATCAAG-3′(SEQ.ID.NO.61；有義)5′-CTGCACAATGCCAGTGATAAGG-3′(SEQ.ID.NO.62；反義)。
將20微升反應液上樣到1％瓊脂糖凝膠中，結(jié)果如圖3所示。
正如圖3中的數(shù)據(jù)所支持的那樣，在所使用的cDNA板的16個組織(腦、結(jié)腸、心、腎、肺、卵巢、胰腺、胎盤、前列腺、骨、小腸、脾、睪丸、胸腺白細胞和肝)中，只有胰腺顯示了一條hRUP3帶。hRUP3的蛋白質(zhì)序列與其它GPCR的進一步的對比分析表明hRUP3與具有小分子內(nèi)源配體的GPCR有關(guān)，由此可以做出這樣的預測hRUP3的內(nèi)源配體是小分子。
b.hRUP4采用作為引物的hRUP4的寡聚核苷酸引物8和4和作為模板的人多組織cDNA板(MTC，Clontech)進行RT-PCR。采用Taq DNA聚合酶(Stratagene)并按照下列循環(huán)在40微升反應液中來進行擴增94℃30秒；94℃ 10秒；55℃ 30秒；72℃ 2分鐘；72℃ 5分鐘，其中循環(huán)2到循環(huán)4重量復30次。
將20微升反應液上樣到1％瓊脂糖凝膠中來分析該RT-PCR的產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)hRUP4mRNA在許多人組織中表達，但在心和腎中表達最強。(參見圖4)。為證實這些PCR片段的真實性，使用從hRUP4的5′末端產(chǎn)生的300bp片段做探針，進行Souther印跡分析。該探針用32p-dCTP采用Prime-It IITM隨機引物標記試劑盒(Stratagore)進行標記，并用ProbeQuantTMG-50微型柱(Amershan)進行純化。進行12小時的預雜交，然后在42℃雜交過夜。最后，在65℃用0.1×SSC對印跡進行洗滌。該Southern印跡沒有證實hRUP4的PCR片段。
c.hRUP5采用hRUP5的下列特異的引物和作為模板的人多組織cDNA板(MTC，Clontech)進行RT-PCR5′-CTGACTTCTTGTTCCTGGCAGCAGCGG-3′(SEQ.ID.NO.63；有義)
5′-AGACCAGCCAGGGCACGCTGAAGAGTG-3′(SEQ.ID.NO.64；反義)。
采用Taq DNA聚合酶(Stratagene)并按照下列循環(huán)在40微升反應液中來進行擴增94℃ 30秒；94℃ 10秒；62℃ 1分30秒；72℃ 5分鐘；其中第2步至第3步重復30次。將20微升反應液上樣到1.5％瓊脂糖凝膠中來分析該RT-PCR的產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)hRUP5mRNA僅在外周血白細胞中表達(數(shù)據(jù)未顯示)。
d.hRUP6采用RT-PCR來證實hRUP6的表達并確定hRUP6的組織分布?；贏C005871和GPR66片斷的對齊排比，采用具有下列序列的寡聚核苷酸和作為模板的人多組織cDNA板(MTC，Clontech)5′-CCAACACCAGCATCCATGGCATCAAG-3′(SEQ.ID.NO.73；有義)5′-GGAGAGTCAGCTCTGAAAGAATTCAGG-3′(SEQ.ID.NO.74；反義)。采用TaqPlus PrecisionTMDNA聚合酶(Stratagene，按照廠商的指令)并按照下列循環(huán)在40微升反應液中來進行PCR94℃ 30秒；94℃ 5秒；66℃ 40秒；72℃ 2分30秒；和72℃ 7分鐘。其中第2至第4循環(huán)重復30次。
將20微升反應液上樣到1.2％瓊脂糖凝膠中來分析該RT-PCR的產(chǎn)物，代表hRUP6的特異760bp DNA片段主要在胸腺中表達，而在心、腎、肺、前列腺、小腸和睪丸中僅少量表達。(參見圖5)。
本專利申請文件中提到的每個專利、申請及印刷出版物以其全義引入本申請作參考。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認識到在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的前提下，可以對本發(fā)明的優(yōu)選實施方案做許多許多改變和修改。這些修改和變化均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
雖然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以得到許多不同的載體為內(nèi)源和非內(nèi)源GPCR的目的使用，但最好是用pCMV載體。按照國際承認用于專利程序的微生物保存布達佩斯條約，該載體于1998年10月13日保存在美國典型培養(yǎng)物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC)(University Blvd，Manassas，VA20110-2209 USA7)。其DNA經(jīng)ATCC測定并得到確認，ATCC為pCMV給出了下列保藏號ATCC#203351。
序列表<110>艾尼納制藥公司<120>與人G蛋白偶聯(lián)的孤兒受體<130>AREN11.WO1<140>200610002292.8<141>1999-10-13<150>60/109,213<151>1998-11-20<150>60/120,416<151>1999-02-16<150>60/121,852<151>1999-02-26<150>60/123,946<151>1999-03-12<150>60/123,949<151>1999-03-12<150>60/136,436<151>1999-05-28<150>60/136,437<151>1999-05-28<150>60/136,439<151>1999-05-28<150>60/136,567<151>1999-05-28<150>60/137,127<151>1999-05-28<150>60/137,131<151>1999-05-28
<150>60/141,448<151>1999-06-29<150>60/156,653<151>1999-09-29<150>60/156,633<151>1999-09-29<150>60/156,555<151>1999-09-29<150>60/156,634<151>1999-09-29<150>60/157,280<151>1999-10-01<150>60/157,294<151>1999-10-01<150>60/157,281<151>1999-10-01<150>60/157,293<151>1999-10-01<150>60/157,282<151>1999-10-01<150>09/417,044<151>1999-10-12<150>09/416,760<151>1999-10-12<160>74<170>PatentIn version 3.3<210>1<211>1260<212>DNA<213>Homo Sapiens
<400>1atggtcttct cggcagtgtt gactgcgttc cataccggga catccaacac aacatttgtc60gtgtatgaaa acacctacat gaatattaca ctccctccac cattccagca tcctgacctc120agtccattgc ttagatatag ttttgaaacc atggctccca ctggtttgag ttccttgacc180gtgaatagta cagctgtgcc cacaacacca gcagcattta agagcctaaa cttgcctctt240cagatcaccc tttctgctat aatgatattc attctgtttg tgtcttttct tgggaacttg300gttgtttgcc tcatggttta ccaaaaagct gccatgaggt ctgcaattaa catcctcctt360gccagcctag cttttgcaga catgttgctt gcagtgctga acatgccctt tgccctggta420actattctta ctacccgatg gatttttggg aaattcttct gtagggtatc tgctatgttt480ttctggttat ttgtgataga aggagtagcc atcctgctca tcattagcat agataggttc540cttattatag tccagaggca ggataagcta aacccatata gagctaaggt tctgattgca600gtttcttggg caacttcctt ttgtgtagct tttcctttag ccgtaggaaa ccccgacctg660cagatacctt cccgagctcc ccagtgtgtg tttgggtaca caaccaatcc aggctaccag720gcttatgtga ttttgatttc tctcatttct ttcttcatac ccttcctggt aatactgtac780tcatttatgg gcatactcaa cacccttcgg cacaatgcct tgaggatcca tagctaccct840gaaggtatat gcctcagcca ggccagcaaa ctgggtctca tgagtctgca gagacctttc900cagatgagca ttgacatggg ctttaaaaca cgtgccttca ccactatttt gattctcttt960gctgtcttca ttgtctgctg ggccccattc accacttaca gccttgtggc aacattcagt1020aagcactttt actatcagca caactttttt gagattagca cctggctact gtggctctgc1080tacctcaagt ctgcattgaa tccgctgatc tactactgga ggattaagaa attccatgat1140gcttgcctgg acatgatgcc taagtccttc aagtttttgc cgcagctccc tggtcacaca1200aagcgacgga tacgtcctag tgctgtctat gtgtgtgggg aacatcggac ggtggtgtga1260
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1.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.1。
2.由SEQ.ID.NO.1.所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.2。
3.含有載體和SEQ.ID.NO.1所示的cDNA的質(zhì)粒。
4.含有權(quán)利要求3所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
5.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.3。
6.由的SEQ.ID.NO.3所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.4。
7.含有載體和SEQ.ID.NO.3.所示的cDNA的質(zhì)粒。
8.含有權(quán)利要求7所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
9.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.5。
10.由SEQ.ID.NO.5.所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.6。
11.含有載體和SEQ.ID.NO.5所示cDNA的質(zhì)粒。
12.含有權(quán)利要求11所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
13.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.9。
14.由SEQ.ID.NO.9所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.10。
15.含有載體和SEQ.ID.NO.9所示cDNA的質(zhì)粒。
16.含有權(quán)利要求19所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
17.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.11。
18.由SEQ.ID.NO.11所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.12。
19.含有載體和SEQ.ID.NO.11所示的cDNA的質(zhì)粒。
20.含有權(quán)利要求23所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
21.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.13。
22.由SEQ.ID.NO.13所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.14。
23.含有載體和SEQ.ID.NO.13所述cDNA的質(zhì)粒。
24.含有權(quán)利要求27所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
25.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.15。
26.由SEQ.ID.NO.15所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.16。
27.含有載體和SEQ.ID.NO.15所示的cDNA的質(zhì)粒。
28.含有權(quán)利要求31所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
29.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.17。
30.由SEQ.ID.NO.17所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.18。
31.含有載體和SEQ.ID.NO.17所示cDNA的質(zhì)粒。
32.含有權(quán)利要求35所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
33.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.19。
34.由SEQ.ID.NO.19所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.20。
35.含有載體和SEQ.ID.NO.19所示的cDNA的質(zhì)粒。
36.含有權(quán)利要求39所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
37.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.21。
38.由SEQ.ID.NO.21所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.22。
39.含有載體和SEQ.ID.NO.21所示的cDNA的質(zhì)粒。
40.含有權(quán)利要求43所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
41.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.23。
42.由SEQ.ID.NO.23所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.24。
43.含有載體和SEQ.ID.NO.23所示的cDNA的質(zhì)粒。
44.含有權(quán)利要求47所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
45.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.25。
46.由SEQ.ID.NO.25所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.26。
47.含有載體和SEQ.ID.NO.25所示的cDNA的質(zhì)粒。
48.含有權(quán)利要求51所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
49.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.27。
50.由SEQ.ID.NO.27所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.28。
51.含有載體和SEQ.ID.NO.27所示的cDNA的質(zhì)粒。
52.含有權(quán)利要求55所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
53.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.29。
54.由SEQ.ID.NO.29所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.30。
55.含有載體和SEQ.ID.NO.29所示的cDNA的質(zhì)粒。
56.含有權(quán)利要求59所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
57.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.31。
58.由SEQ.ID.NO.31所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.32。
59.含有載體和SEQ.ID.NO.31所示的cDNA的質(zhì)粒。
60.含有權(quán)利要求63所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
61.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.33。
62.由SEQ.ID.NO.33所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.34。
63.含有載體和SEQ.ID.NO.33所示的cDNA的質(zhì)粒。
64.含有權(quán)利要求67所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
65.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.35。
66.由SEQ.ID.NO.35所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.36。
67.含有載體和SEQ.ID.NO.35所示的cDNA的質(zhì)粒。
68.含有權(quán)利要求71所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
69.編碼人G蛋白偶聯(lián)受體的cDNA，其包含SEQ.ID.NO.37。
70.由SEQ.ID.NO.37所示的cDNA編碼的人G蛋白偶聯(lián)受體，其包含SEQ.ID.NO.38。
71.含有載體和SEQ.ID.NO.37所示的cDNA的質(zhì)粒。
72.含有權(quán)利要求75所述的質(zhì)粒的宿主細胞。
全文摘要
本申請文件所公開的發(fā)明涉及跨膜受體；具體地講，涉及與人內(nèi)源G蛋白偶聯(lián)的孤兒受體。
文檔編號C12N15/63GK1896237SQ20061000229
公開日2007年1月17日 申請日期1999年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月20日
發(fā)明者陳若平, 鄧杭, 廖王蓁, 林伊玲 申請人:阿瑞那制藥公司