專利名稱：糖尿病用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有輔酶Q的用于治療糖尿病的組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病是最常見但很嚴(yán)重的生活習(xí)慣病之一。全世界有超過一百萬(wàn)的患者患糖尿病。并且，所謂的糖尿病預(yù)備軍，即具有較高血糖水平的人的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過糖尿病患者的數(shù)量。糖尿病在世界范圍內(nèi)是一種嚴(yán)重的疾病。
已知有二種類型的糖尿病胰島素分泌不足引起的I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)和對(duì)胰島素的敏感性降低引起的II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)。大多數(shù)糖尿病患者患有II型糖尿病，其經(jīng)常由不適當(dāng)?shù)纳盍?xí)慣如過度飲食引起。
糖尿病的一個(gè)問題是缺乏表明高血糖的癥狀。因此，血糖水平經(jīng)常處于長(zhǎng)期得不到控制的狀態(tài)，從而導(dǎo)致并發(fā)癥(如視網(wǎng)膜病、腎病和動(dòng)脈硬化)。例如，在日本，導(dǎo)致成人視力障礙最常見的病因是糖尿病性視網(wǎng)膜病。在日本，導(dǎo)致人工透析的慢性腎衰竭的第二種最常見病因是糖尿病性腎病。由于這些并發(fā)癥的嚴(yán)重性，糖尿病治療的首要目標(biāo)是保持嚴(yán)格的血糖控制。
由于胰島素分泌不足是I型糖尿病的病因，因此可通過胰島素注射非常有效地控制I型糖尿病患者的血糖。但是，由于II型糖尿病患者對(duì)胰島素的敏感性低，所以胰島素注射對(duì)II型糖尿病患者不那么有效。對(duì)II型糖尿病患者的治療包括飲食限制，其中限制過量飲食熱量的攝取，并結(jié)合運(yùn)動(dòng)療法以促進(jìn)體內(nèi)熱量的消耗。但是，在很多情況下飲食控制難于繼續(xù)。對(duì)于那些盡管采用飲食限制和運(yùn)動(dòng)療法但仍沒有表現(xiàn)出明顯好轉(zhuǎn)的患者來說，嘗試通過施用糖尿病藥物(磺酰脲類藥物、雙胍類藥物等)來治療。但是，這些藥物存在以下嚴(yán)重問題。已知具有很長(zhǎng)給藥歷史并且其第二代藥物已從二十世紀(jì)70年代開始使用的磺酰脲類藥物(SU藥物)會(huì)導(dǎo)致由血糖水平過度降低產(chǎn)生的低血糖。另外，SU藥物產(chǎn)生強(qiáng)烈的饑餓感，因而往往導(dǎo)致飲食限制失敗。這常常導(dǎo)致血糖控制失敗并促進(jìn)肥胖。因此，醫(yī)師必須嚴(yán)格控制施用存在這些問題的SU藥物。雙胍類藥物(BG藥物)也從二十世紀(jì)70年代就開始使用了。但是，不久后就報(bào)道了多例副作用，即乳酸酸中毒。盡管最近重新評(píng)價(jià)了BG藥物的給藥方法和有效性，但施用BG藥物還需要醫(yī)師的嚴(yán)格控制。
在這些情況下，已嘗試開發(fā)新的口服糖尿病藥物，例如已開發(fā)了α-葡萄糖苷酶抑制劑和胰島素增敏劑。但是，這些藥物歷史短，因而這些藥物能否被認(rèn)可作為非常安全和有效的藥物必須等待進(jìn)一步的調(diào)查研究。事實(shí)上，已經(jīng)因肝病副作用而停止了胰島素增敏劑曲格列酮的開發(fā)。
如上所述，對(duì)于糖尿病患者而言，非常安全的口服糖尿病藥很難得到。糖尿病的主要治療仍是飲食限制；但是，在許多實(shí)際情況中，嚴(yán)格的飲食限制是困難的。盡管已為糖尿病患者開發(fā)了很多低熱量食物，但是它們只能部分地有助于糖尿病治療。此外，由于沒有治療糖尿病并發(fā)癥特征的治療藥，所以目前通過嚴(yán)格控制血糖水平來預(yù)防并發(fā)癥。因此，糖尿病的治療期待能在飲食限制期間可安全給藥的非常安全和有效的藥物、有效的食物等。
輔酶Q為廣泛存在于從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物各種生物機(jī)體內(nèi)的必需成分，并已知可作為生物機(jī)體細(xì)胞中線粒體電子傳遞系統(tǒng)的成分。輔酶Q不僅通過在線粒體內(nèi)的反復(fù)氧化和還原充當(dāng)電子傳遞系統(tǒng)的傳遞成分，而且具有抗氧化作用。人輔酶Q的主要成分為輔酶Q10，其為側(cè)鏈由10個(gè)重復(fù)單元組成的輔酶Q。
輔酶Q10的重要特征為高安全性。在大鼠中以1200mg/Kg的日劑量連續(xù)52周進(jìn)行的慢性毒性試驗(yàn)報(bào)告沒有毒性作用(K.D.Williams等，J.Agric.Food Chem.，47，3756-3763，1999)。
關(guān)于輔酶Q10，氧化型輔酶Q10在日本被廣泛用作充血性心力衰竭藥物，在歐洲和美國(guó)被廣泛用作健康食品。盡管有報(bào)道提出氧化型輔酶Q10對(duì)糖尿病有療效(Shimomura，Y.等，1981，Rinsho to Kenkyu，58，1349-1352)，但氧化型輔酶Q10對(duì)糖尿病患者的療效實(shí)際還不為人所知。還原型輔酶Q10為氧化型輔酶Q10的活化形式，在空氣中通過氧化易轉(zhuǎn)化成氧化型輔酶Q10。因此，在產(chǎn)品中還未使用還原型輔酶Q10。我們以前發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用氧化型輔酶Q10相比，通過混合還原型輔酶Q10和氧化型輔酶Q10可提高總輔酶Q10的口服吸收性(特開平10-109933號(hào)公報(bào))。但是，還原型輔酶Q10是否比氧化型輔酶Q10對(duì)疾病如糖尿病表現(xiàn)出更好的作用還不清楚。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供能令人滿意地控制糖尿病患者血糖水平的非常安全的口服組合物。
本發(fā)明人進(jìn)行了大量研究并發(fā)現(xiàn)，通過使用非常安全的輔酶Q尤其是還原型輔酶Q能得到對(duì)糖尿病有效的組合物。
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的組合物，該組合物包含式(1)所示的還原型輔酶Q作為有效成分 (其中n表示1到12之間的整數(shù))。
本發(fā)明還涉及一種治療糖尿病的組合物，該組合物包含上述還原型輔酶Q和式(2)所示的氧化型輔酶Q作為有效成分 (其中n表示1到12之間的整數(shù))。
本發(fā)明還涉及其中輔酶Q為輔酶Q10的上述組合物；還含有糖尿病治療藥物的上述組合物；和其中糖尿病治療藥為磺酰脲類藥物、磺胺類藥物、雙胍類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑或胰島素的上述組合物。
本發(fā)明還涉及含有上述治療糖尿病的組合物的藥物、功能性食品和動(dòng)物飼料。
本發(fā)明還涉及控制血糖水平的方法和使用上述治療糖尿病的組合物預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的方法。
發(fā)明詳述下面詳細(xì)描述本發(fā)明。
輔酶Q用式(1) (其中n表示1到12之間的整數(shù))，或式(2) (其中n表示1到12之間的整數(shù))來表示。式(1)所示的輔酶Q為還原型輔酶Q，式(2)所示的輔酶Q為氧化型輔酶Q。
對(duì)獲得氧化型輔酶Q和還原型輔酶Q的方法沒有特殊限制。這種方法的一個(gè)例子包括以下步驟利用常規(guī)方法如合成、發(fā)酵或從天然物質(zhì)中提取來制備輔酶Q，并濃縮通過色譜法得到的洗脫液中的氧化型輔酶Q級(jí)分或還原型輔酶Q級(jí)分?？赏ㄟ^常規(guī)方法制備氧化型輔酶Q。還原型輔酶Q可通過以下方法來制備向上面得到的輔酶Q中加入常用還原劑如硼氫化鈉或連二亞硫酸鈉(保險(xiǎn)粉)，通過常規(guī)方法還原輔酶Q以制備還原型輔酶Q，并利用色譜法濃縮得到的還原型輔酶Q?？赏ㄟ^上述還原劑與常用高純度輔酶Q的相互作用制備還原型輔酶Q。
如式(1)和(2)所示，本發(fā)明中使用的輔酶Q帶有具有1至12個(gè)重復(fù)單元(式中的“n”)的側(cè)鏈，尤其優(yōu)選帶有具有10個(gè)重復(fù)單元的側(cè)鏈的輔酶Q，即輔酶Q10。
根據(jù)本發(fā)明的治療糖尿病的組合物含有上述還原型輔酶Q作為有效成分或含有上述還原型輔酶Q和上述氧化型輔酶Q作為有效成分。
對(duì)得到治療糖尿病的組合物的方法沒有特殊限制。例如，可通過將上面制備的還原型輔酶Q或上面制備的還原型輔酶Q和氧化型輔酶Q溶解到合適的常用溶劑如異丙醇、丙酮或醚中，以便得到含有預(yù)定量的還原型輔酶Q的組合物?；蛘?，可使用固體形式的還原型輔酶Q?；蛘?，可將固體形式的還原型輔酶Q簡(jiǎn)單地與固體形式的氧化型輔酶Q混合?；蛘撸芍苯邮褂蒙鲜錾a(chǎn)輔酶Q的方法中得到的氧化型輔酶Q和還原型輔酶Q的混合物。可通過控制上述常用高純度輔酶Q的還原反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、還原劑的類型或還原劑的量直接制備本發(fā)明的組合物。
考慮到效果、成本等，根據(jù)本發(fā)明的治療糖尿病的組合物優(yōu)選含有組合物總量的0.001-20wt％、更優(yōu)選0.01-10wt％的輔酶Q。
為獲得更高的療效，還原型輔酶Q含量?jī)?yōu)選為輔酶Q總量的至少60wt％，更優(yōu)選至少為80wt％。
根據(jù)本發(fā)明的治療糖尿病的組合物可另外含有治療糖尿病的藥物。治療糖尿病的藥物的例子包括磺酰脲類藥物、磺胺類藥物、雙胍類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑和胰島素。
對(duì)治療糖尿病的藥物的含量沒有特殊限制，可根據(jù)用途如藥物、功能性食品和動(dòng)物飼料等適當(dāng)?shù)卮_定。
例如，根據(jù)本發(fā)明的治療糖尿病的組合物提高了葡萄糖耐量并有利于血糖水平的控制。因此，治療糖尿病的組合物對(duì)預(yù)防糖尿病發(fā)作、治療糖尿病和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥是有效的。
也可在控制血糖水平的方法中和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的方法中使用本發(fā)明的治療糖尿病的組合物。
例如，可在糖尿病藥物、糖尿病人用功能性食品和食品原料和糖尿病動(dòng)物患者用飼料中使用本發(fā)明的治療糖尿病的上述組合物。這里，術(shù)語(yǔ)“功能性食品”是指不是藥物但可口頭服用以維持或改善健康的產(chǎn)品。功能性食品的例子包括口服增補(bǔ)劑、特定保健用食品、保健食品和食品添加物。
可在任何涉及到口服給藥輔酶Q或口服給藥輔酶Q和藥物的應(yīng)用中使用治療糖尿病的組合物。
當(dāng)本發(fā)明治療糖尿病的組合物用作藥物、功能性食品、動(dòng)物飼料等時(shí)，對(duì)劑型沒有特殊限制。例如，治療糖尿病的組合物可用作粉劑、通過混合粘合劑制備的顆粒劑、通過用包衣劑包衣粉末顆粒制備的包衣粉劑或含有粉劑、顆粒劑或包衣粉劑的膠囊。治療糖尿病的組合物可與天然油、油狀高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂肪酸單酸甘油酯、表面活性劑或它們的混合物混合以制備含有所得油狀混合物的軟膠囊。這里，也可以使用主要由明膠或其它水溶性聚合物組成的物質(zhì)。此外，術(shù)語(yǔ)“膠囊”包括微囊。
尤其是對(duì)于功能性食品應(yīng)用，可將輔酶Q摻入到常規(guī)糖尿病人食品中。
治療糖尿病的組合物優(yōu)選含有防止還原型輔酶Q氧化的抗氧劑。但是，抗氧劑不是必需的，取決于劑型?？寡鮿┑睦影幟仕峒捌溲苌铩⒕S他命C及其衍生物、番茄紅素、維他命A、類胡蘿卜素、維他命B及其衍生物、類黃酮、多酚、谷胱甘肽、硒、硫代硫酸鈉、維他命E及其衍生物、過氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶、抗壞血酸過氧化物酶和它們的混合物。
使用螯合劑也可以防止氧化。螯合劑的例子包括乙二胺四乙酸及其鹽、乙二胺二乙酸及其鹽、肟基二乙酸及其鹽、羥乙基乙二胺四乙酸及其鹽、二亞乙基三胺五乙酸及其鹽、氨三乙酸及其鹽、三亞乙基四胺六乙酸及其鹽、二羧甲基谷氨酸四鈉鹽、二羥甲基甘氨酸、1，3-丙二胺四乙酸及其鹽、1，3-二氨基-2-羥基丙烷四乙酸及其鹽、葡萄糖酸鈉、羥亞乙基二磷酸、nitrilotris(N[(-R-P(O)(OH)2)]3-)、膦?；⊥槿人岷退鼈兊幕旌衔铩?br> 另外，上述抗氧劑可與螯合劑聯(lián)合使用。
除上述還原型輔酶Q外，本發(fā)明治療糖尿病的組合物還可根據(jù)常規(guī)方法含有適量藥學(xué)上允許和食品衛(wèi)生學(xué)上允許的物質(zhì)。藥學(xué)上允許和食品衛(wèi)生學(xué)上允許的物質(zhì)的例子包括但不限于賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、包衣劑、著色劑、凝固抑制劑、吸收促進(jìn)劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、保健食品原料、食品添加物原料和維他命。
賦形劑的例子包括但不限于蔗糖、乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、結(jié)晶纖維素、磷酸鈣和硫酸鈣。
崩解劑的例子包括但不限于淀粉、瓊脂、檸檬酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、糊精、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素和黃蓍膠。
潤(rùn)滑劑的例子包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化硅和氫化植物油。
粘合劑的例子包括但不限于乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、黃蓍膠、蟲膠、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和山梨糖醇。
包衣劑的例子包括但不限于阿拉伯膠、歐巴代、夏枯草、蓖麻蠟、羧乙烯聚合物、羧甲纖維素、水合二氧化硅、硅酸鎂、醋酸乙烯樹脂、硬脂酸、鯨蠟醇和羥丙基甲基纖維素。
著色劑的例子包括但不限于允許加入到藥物和食品中的物質(zhì)。
凝固抑制劑的例子包括但不限于硬脂酸、滑石粉、輕質(zhì)硅酸酐和水合二氧化硅。
吸收促進(jìn)劑的例子包括但不限于表面活性劑如高級(jí)醇、高級(jí)脂肪酸和脂肪酸甘油酯。
增溶劑的例子包括但不限于有機(jī)酸如富馬酸、琥珀酸和馬來酸。
穩(wěn)定劑的例子包括但不限于苯甲酸、苯甲酸鈉和仲羥基苯甲酸乙酯。
保健食品原料的例子包括但不限于中國(guó)草藥(如胃苓湯、溫經(jīng)湯、溫清飲、黃耆建中湯、黃連解毒湯、黃連湯、葛根湯、加味歸脾湯、加味逍遙散、甘麥大棗湯、桔梗湯、歸脾湯、九味檳榔湯、荊芥連翹湯、桂皮加芍藥大黃湯、桂皮加芍藥湯、桂皮加龍骨牡蠣湯、桂枝湯、桂枝人參湯、桂枝茯苓丸、啟脾湯、香蘇散、五虎湯、五積散、牛車腎氣丸、五淋散、柴陷湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、柴胡桂皮干姜湯、柴胡桂枝湯、柴胡清肝湯、柴樸湯、柴苓湯、酸棗仁湯、滋陰降火湯、四逆散、四君子湯、四物湯、炙甘草湯、芍藥甘草湯、十全大補(bǔ)湯、十味敗毒湯、小建中湯、小柴胡湯、小青龍湯、消風(fēng)散、辛夷清肺湯、神秘湯、真武湯、清上防風(fēng)湯、清暑益氣湯、清心蓮子飲、清肺湯、疏經(jīng)活血湯、大黃甘草湯、大黃牡丹皮湯、大建中湯、大柴胡湯、大柴胡湯去大黃、大承氣湯、大防風(fēng)湯、治大撲撲一方(ji-daboku-ippo)、調(diào)胃承氣湯、釣藤散、腸癰湯、豬苓湯、豬苓湯合四物湯、通導(dǎo)散、桃核承氣湯、當(dāng)歸飲子、當(dāng)歸建中湯、當(dāng)歸芍藥散、當(dāng)歸湯、二陳湯、女神散、人參湯、人參養(yǎng)榮湯、排膿散及湯、麥門冬湯、八味地黃丸、半夏厚樸湯、半夏瀉心湯、白虎加人參湯、茯苓飲、茯苓飲合半夏厚樸湯、平胃散、防已黃耆湯、防風(fēng)通圣散、補(bǔ)中益氣湯、麻黃湯、麻黃附子細(xì)辛湯、麻杏甘石湯、麻子仁丸、木防已湯、抑肝散、抑肝散加陳皮半夏、六君子湯、立效散、龍膽瀉肝湯、苓甘姜味辛夏仁湯和六味丸等)；茶(如綠茶、糙米茶、粉茶、煎茶、焙的茶、茉莉花茶、烏龍茶、紅茶、黑茶、花茶、清茶和白茶)；藥草(如意大利歐芹(Italian parsley)、土木香(elecampane)、橄欖、薄荷(oregano)、刺菜薊、春黃菊、咖哩植物、樟腦草、藏茴香、黑兒波(christmas rose)、絳三葉草(crimson clover)、矢車菊、普通錦葵(common mallow)、生菜地榆(salad burnet)、神圣亞麻(santolina)、桂皮、茉莉、甜菊(stevia)、鼠尾草(sage)、椴樹(linden)、大葉天竺葵(scentedgeranium)、St.John′s植物(St.John′s wort)、肥皂草(soapwort)、黃精(Solomon’sseal)、百里香、艾菊、山蘿卜(chervil)、細(xì)香蔥、旱金蓮、棗、羅勒(basil)、金銀花(honeysuckle)、牛膝(hyssop)、亞麻、茴香、毛地黃、黑蜀葵(blackhollyhock)、法國(guó)萬(wàn)壽菊(French marigold)、石蠶(betony)、向日葵(heliotrope)、香檸檬(bergamot)、大麻葉(hemp agrimony)、蕓香、金盞花(pot marigold)、琉璃苣(borage)、白夏至草(white horehound)、桃金娘(myrtle)、毛蕊花、甘牛至草(marjoram)、薄荷、西洋蓍草(yarrow)、熏衣草(lavender)、豬殃殃(lady′sbedstraw)、檸檬香草(lemongrass)、防臭木、蜜蜂花(lemon balm)、薔薇(rose)、迷迭香、芝麻菜(rocket)、泡草莓(wild strawberry)、三色堇(wild pansy)和勿忘草(forgetmenot)；蜂膠；銀杏葉；青汁(greenjuice)以及它們的提取物。
食品添加物原料的例子包括但不限于氨基酸、金屬離子、蛋白質(zhì)、糖類、脂肪酸、酵母提取物、植物提取物、魚提取物、水果和水果提取物。
維他命的例子包括但不限于維他命A、B、C、D和E。
在生產(chǎn)本發(fā)明治療糖尿病的含有還原型輔酶Q的組合物的過程中，可根據(jù)用途如藥物、保健食品、食品、動(dòng)物藥物或動(dòng)物飼料來適當(dāng)選擇還原型輔酶Q的含量、劑型、貯存方法和貯存形式。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為用含有輔酶Q10的飼料喂養(yǎng)4周的GK大鼠的葡萄糖耐量示意圖?？v坐標(biāo)表示血糖水平(mg/dl)，橫坐標(biāo)表示葡萄糖負(fù)荷后經(jīng)過的時(shí)間(分鐘)。用4只大鼠的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差作圖。實(shí)心圓表示對(duì)照組；空心圓表示用還原型輔酶Q10(含有2％氧化型輔酶Q10)喂養(yǎng)的組；空心方框表示用氧化型輔酶Q10喂養(yǎng)的組。單星號(hào)和雙星號(hào)代表相對(duì)于對(duì)照組顯著性水平分別為5％和小于1％的顯著差異(Dunnet試驗(yàn))。
圖2為用含有輔酶Q10的飼料喂養(yǎng)6周的GK大鼠的葡萄糖耐量示意圖。縱坐標(biāo)表示血糖水平(mg/dl)，橫坐標(biāo)表示葡萄糖負(fù)荷后經(jīng)過的時(shí)間(分鐘)。用4只大鼠的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差作圖。實(shí)心圓表示對(duì)照組；空心圓表示用還原型輔酶Q10(含有2％氧化型輔酶Q10)喂養(yǎng)的組；空心方框表示用氧化型輔酶Q10喂養(yǎng)的組。單星號(hào)和雙星號(hào)代表相對(duì)于對(duì)照組顯著性水平分別為5％和小于1％的顯著差異(Dunnet試驗(yàn))。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式現(xiàn)在利用非限制性實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明。
(實(shí)施例1)對(duì)患有II型糖尿病的模型大鼠的作用使用患有II型糖尿病的模型GK大鼠(5周齡，雄性)檢驗(yàn)還原型輔酶Q10和氧化型輔酶Q10對(duì)葡萄糖耐量的改善作用。用含有0.1wt％還原型輔酶Q10(含有2wt％氧化型輔酶Q10)的粉末狀飼料或含有0.1wt％氧化型輔酶Q10的粉狀飼料隨意地喂養(yǎng)大鼠。為避免飼料混合物中的還原型輔酶Q10因氧化而減少，每隔2天用新飼料全部替換舊飼料。用不含輔酶Q10的粉末狀飼料喂養(yǎng)對(duì)照組。在開始喂養(yǎng)飼料混合物4周和6周后進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)(每組中n＝4)。在葡萄糖耐量試驗(yàn)中，以4ml/kg的劑量口服給藥50％葡萄糖溶液，并在給藥前和給藥后30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘測(cè)量血糖水平。用簡(jiǎn)易血糖儀測(cè)定從尾靜脈采集的血液中的血糖水平。結(jié)果示于圖1和2。
圖1顯示了給藥4周后葡萄糖耐量試驗(yàn)的結(jié)果。與對(duì)照組相比，用氧化型輔酶Q10喂養(yǎng)的組中血糖水平的增加在葡萄糖負(fù)荷30分鐘后明顯得到抑制。這個(gè)事實(shí)表明，葡萄糖耐量得到提高。與氧化型輔酶Q10組相比，用還原型輔酶Q10喂養(yǎng)的組中的血糖水平在從葡萄糖負(fù)荷30分鐘后開始的全部測(cè)試時(shí)間內(nèi)都急劇降低。這個(gè)事實(shí)表明，葡萄糖耐量得到進(jìn)一步提高。
圖2顯示了給藥6周后的結(jié)果。與4周后相比，用氧化型輔酶Q10喂養(yǎng)的組中的葡萄糖耐量表現(xiàn)出進(jìn)一步的提高。與氧化型輔酶Q10相比，葡萄糖負(fù)荷后血糖水平的增加得到抑制。在全部測(cè)量時(shí)間內(nèi)，用還原型輔酶Q10喂養(yǎng)的組中的血糖水平的增加得到強(qiáng)烈抑制。在全部測(cè)量點(diǎn)，血糖水平為200mg/dl或更低。這個(gè)事實(shí)表明，與給藥4周后相比，葡萄糖耐量被提高到更高的程度。
這些結(jié)果表明，通過給藥氧化型輔酶Q10可提高GK大鼠的葡萄糖耐量。此外，這些試驗(yàn)結(jié)果還表明，與給藥氧化型輔酶Q10相比，通過給藥還原型輔酶Q10可進(jìn)一步提高GK大鼠的葡萄糖耐量。有趣的是，用氧化型輔酶Q10喂養(yǎng)的組在給藥4周和6周后的葡萄糖耐量提高模式相同。尤其是葡萄糖負(fù)荷30分鐘后血糖水平的提高得到抑制；但是，血糖水平保持增加直到葡萄糖負(fù)荷約1小時(shí)后，隨后變得接近平穩(wěn)，與對(duì)照組相比，在此期間未觀察到大的差異。相反，用還原型輔酶Q10喂養(yǎng)的組在給藥4周和6周后的葡萄糖耐量提高模式于負(fù)荷30分鐘后達(dá)到峰值，并隨時(shí)間而降低。用還原型輔酶Q10喂養(yǎng)的組在峰值30分鐘后的血糖水平大大低于對(duì)照組的血糖水平。這個(gè)事實(shí)表明，葡萄糖耐量得到明顯提高。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，由還原型輔酶Q10得到的葡萄糖耐量的提高模式不同于由氧化型輔酶Q10得到的模式。在以前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)還原型輔酶Q10的口服吸收性不同于氧化型輔酶Q10的口服吸收性(特開平10-109933號(hào)公報(bào))。這次我們發(fā)現(xiàn)，GK大鼠中的葡萄糖耐量提高模式在氧化型和還原型之間是不同的。僅僅吸收性的差異不能解釋這種不同。因此可認(rèn)為，在體內(nèi)，還原型輔酶Q10有不同于氧化型輔酶Q10的作用。
(實(shí)施例2)對(duì)血液糖基化血紅蛋白的作用按照實(shí)施例1測(cè)量喂養(yǎng)12周的GK大鼠的血液糖化血紅蛋白(血紅蛋白Alc)水平。結(jié)果示于表1。用還原型輔酶Q10喂養(yǎng)的組中的血紅蛋白Alc水平表現(xiàn)出明顯的降低，即對(duì)照組血紅蛋白Alc水平的約78％。相反，盡管用氧化型輔酶Q10喂養(yǎng)的組中的血紅蛋白Alc水平表現(xiàn)出降低，即對(duì)照組血紅蛋白Alc水平的約92％，但降低不明顯，并小于用還原型輔酶Q10喂養(yǎng)的組得到的降低。糖化血紅蛋白水平是臨床上控制血糖水平的重要參數(shù)。用還原型輔酶Q10喂養(yǎng)的組表現(xiàn)出明顯低水平的事實(shí)表明，GK大鼠的血糖水平通過施用這種物質(zhì)得到令人滿意的控制。用氧化型輔酶Q10喂養(yǎng)的組僅表現(xiàn)出輕微的降低，其不與用還原型輔酶Q10喂養(yǎng)的組得到的降低同樣明顯。這種關(guān)于糖化血紅蛋白水平的結(jié)果大概歸因于實(shí)施例1中所示的葡萄糖耐量的提高不足。
表1
GK大鼠的血紅蛋白Alc水平

**顯著不同于對(duì)照組，p＜0.01(Student t-檢驗(yàn))。
工業(yè)適用性本發(fā)明能提供有用的組合物，其用于在糖尿病患者和所謂糖尿病預(yù)備軍即葡萄糖耐量異常的人中保持令人滿意的血糖水平控制。本發(fā)明治療糖尿病的組合物含有輔酶Q作為主要成分，并且非常安全，能長(zhǎng)期給藥并非常有用。此外，本發(fā)明能提供既用于治療人類糖尿病又用于治療寵物糖尿病的組合物。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病的組合物，該組合物包含式(1)所示的還原型輔酶Q作為有效成分 (其中n表示1到12之間的整數(shù))。
2.一種治療糖尿病的組合物，該組合物包含還原型輔酶Q和式(2)所示的氧化型輔酶Q作為有效成分 (其中n表示1到12之間的整數(shù))。
3.權(quán)利要求1或2所述的治療糖尿病的組合物，其中輔酶Q為輔酶Q10。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的治療糖尿病的組合物，該組合物還包含糖尿病治療藥物。
5.權(quán)利要求4所述的治療糖尿病的組合物，其中所述糖尿病治療藥物為磺酰脲類藥物、磺胺類藥物、雙胍類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑或胰島素。
6.一種治療糖尿病的藥物，該藥物包含權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的治療糖尿病的組合物。
7.一種治療糖尿病的功能性食品，該功能性食品包含權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的治療糖尿病的組合物。
8.一種治療糖尿病的動(dòng)物飼料，該動(dòng)物飼料包含權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的治療糖尿病的組合物。
9.一種控制血糖水平的方法，該方法包括使用權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的治療糖尿病的組合物。
10.一種預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括使用權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的治療糖尿病的組合物。
全文摘要
本發(fā)明為患有糖尿病性高血糖癥的患者和所謂的糖尿病預(yù)備軍即葡萄糖耐量異常的人提供提高葡萄糖耐量的組合物。該組合物有助于控制血糖水平，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥，并因其高安全性而能長(zhǎng)期給藥。含有輔酶Q尤其是還原型輔酶Q
文檔編號(hào)A23L1/29GK1691939SQ0380479
公開日2005年11月2日 申請(qǐng)日期2003年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月20日
發(fā)明者藤井健志, 川辺泰三, 細(xì)江和典, 日高隆義 申請(qǐng)人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社