專利名稱：：作為趨化因子受體拮抗劑的八氫并環(huán)戊二烯化合物的制作方法作為趨化因子受體拮抗劑的八氫并環(huán)戊二烯化合物相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求于2007年9月25日提交的第60/995，148號(hào)U.S.臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)的內(nèi)容引入本文以供參考。
背景技術(shù)：
：趨化因子是趨化細(xì)胞因子，其是由多種細(xì)胞釋放的，以吸引白細(xì)胞，例如由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞釋放，并且從炎癥位點(diǎn)釋放，或在特定隔室例如淋巴結(jié)內(nèi)(綜述于Schall,Cytokine,3165-183(1991)，Schall，等人，Curr.Opin.Immunol.，6:865_873(1994)andMurphy,Rev.Immun.,12:593_633(1994))。除了朿Ij激趨化性以外，其他改變可以通過趨化因子在反應(yīng)性細(xì)胞中誘導(dǎo)，包括細(xì)胞形狀改變，細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子([Ca2+])濃度的短暫增加，顆粒胞吐，整合素上調(diào)，形成生物活性脂質(zhì)(例如白三烯)，以及與白細(xì)胞活化有關(guān)的呼吸爆發(fā)。因此，趨化因子早期是炎性反應(yīng)的調(diào)質(zhì)，影響炎性介質(zhì)釋放，趨化性以及向感染或炎癥位點(diǎn)的溢出。有四類趨化因子，CXC(α)、CC(β)、C(γ)和CX3C(δ),取決于前兩個(gè)半胱氨酸是否被一個(gè)氨基酸間隔開(C-X-C)，是否是相鄰的(C-C)，是否具有缺失的半胱氨酸對(duì)(C)，或者是否被三個(gè)氨基酸間隔開(CX3C)。α-趨化因子，例如白介素-8(IL-8)、黑素瘤生長(zhǎng)刺激活性蛋白(MGSA)和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子I(SDF-I)主要對(duì)于嗜中性白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是趨化的，而-趨化因子例如RANTES、MIP-1α、ΜΙΡ_1β、單核細(xì)胞趨化蛋白_1(MCP-I)、MCP_2、MCP-3和eotaxin對(duì)于巨噬細(xì)胞、T-細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞是趨化的(Deng，等人，Nature,381:661_666(1996))。C趨化因子Iymphotactin表現(xiàn)出對(duì)于淋巴細(xì)胞的特異性(Kelner,等人，Science,2661395-1399(1994))，而CX3C趨化因子表現(xiàn)出對(duì)于淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的特異性(Bazan，等人，Nature，385:640_644(1997))。趨化因子結(jié)合稱為“趨化因子受體”的屬于G-蛋白偶聯(lián)七跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白家族的特異性細(xì)胞表面受體(綜述于Horuk，TrendsPharm.Sci.,15159-165(1994)中)。在結(jié)合其同族配體后，趨化因子受體經(jīng)由結(jié)合的雜三聚G蛋白而轉(zhuǎn)換細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度迅速增加。至少有12種以下列特征模式與趨化因子結(jié)合或?qū)Ζ?趨化因子有反應(yīng)的人趨化因子受體CCR1(或“CKR-1，，或“CC-CKR-1”)MIP-1α，MIP-Iβ，MCP-3,RANTES(Ben-Barruch,等人，J.Biol.Chem.，270:22123_22128(1995)；Neote,等人，Cell,72415425(1993))；CCR2A禾口CCR2B(或“CKR-2A”/“CKR-2A”或“CC-CKR-2A”/“CC-CKR2A”)MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4；CCR3(或“CKR-3”或“CC-CKR-3”)eotaxin,RANTES,MCP；(Ponath,等人，J.Exp.Med.，183:2437_2448(1996))；CCR4(或“CKR-4”^"CC-CKR-4")TARC,MDC(Imai,等人，J.Biol.Chem.，273:1764_1768(1998))；CCR5(或"CKR-5，，或"CC-CKR-5，，)MIP-1α,RANTES,MIP-Iβ；(Sanson，等人，Biochemistry，35:3362-3367(1996))；CCR6MIP-3α(Greaves，等人，J.Exp.Med.，186:837_844(1997))；CCR7MIP-3β和6Ckine(Campbell，等A,J.Cell.Biol.,1411053-1059(1998))；CCR81-309，HHV8vMIP-I,HHV-8vMIP-II,MCVvMCC-I(Dairaghi,等人，J.Biol.Chem.，27421569-21574(1999))；CCR9TECK(ZabalIos，等人，J.Immunol.，162:5671_5675(1999))，D6MIP-Iβ，RANTES和MCP-3(Nibbs,等人，J.Biol.Chem.，272:32078_32083(1997))，以及Duffy血液組抗原RANTES，MCP-I(Chaudhun,等人，J.Biol.Chem.，269:7835_7838(1994))。趨化因子受體例如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CX3CRl和XCRl已經(jīng)作為炎性和免疫調(diào)節(jié)病癥和疾病，包括哮喘和變態(tài)反應(yīng)，以及自身免疫病變例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化的重要介質(zhì)而被涉及。CCR2趨化因子受體主要是在單核細(xì)胞和激活的T淋巴細(xì)胞中表達(dá)，并且其功能活性可以通過胞質(zhì)鈣增加或趨化性來(lái)度量。CCR2以兩種同種型，CCR2A和CCR2B存在。這兩種同種型是一個(gè)MCP-I受體基因的剪接變體，不同之處僅在于羧基末端尾。CCR2基因的染色體定位是位于3p21。已經(jīng)鑒定為選擇性和高親和性的配體是CC趨化因子、MCP-I、MCP-2、MCP-3和MCP-4。CCR2的高選擇性表達(dá)使得其成為介入的理想目標(biāo)以中斷不合適的單核細(xì)胞和T細(xì)胞移行。這樣的介入的臨床適應(yīng)癥是炎性疾病和T-細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病，例如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、慢性阻塞性肺病、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、I型和II型糖尿病、代謝綜合征和神經(jīng)病性疼痛。MCP-I和CCR2在一些腫瘤中的異位表達(dá)表明CCR2的選擇性拮抗劑將在腫瘤免疫治療，尤其是減輕轉(zhuǎn)移方面有價(jià)值。由于CCR2的臨床重要性，鑒定出調(diào)節(jié)CCR2功能的化合物代表開發(fā)新治療劑的有吸引力途徑。本申請(qǐng)?zhí)峁┝诉@樣的化合物。發(fā)明概述在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式(I)其可藥用鹽、其前藥、其生物活性代謝物或其異構(gòu)體，其中Ra是H或任選取代的(C1-C6)烷基；Rb選自下列任選取代的基團(tuán)-(CH2)n_芳基、-CH(CH3)-芳基、-(CH2)n-芳基-芳基、-(CH2)n-芳基-雜芳基、-(CH2)n-(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2)n-雜環(huán)基和-(C3-C8)環(huán)烷基-芳基；或者Ra和Rb與氮一起形成2，3-二氫-IH-異吲哚基、十氫異喹啉基、任選取代的哌啶基或任選取代的吡咯烷基；Y選自下列任選取代的基團(tuán)5，6，7，8-四氫[1，6]二氮雜萘基，_NH_(CH2)n-雜環(huán)基，其中NH連接在羰基上，和_雜環(huán)基_芳基，其中雜環(huán)基連接在羰基上；并且η是0、1或2。在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施方案的化合物，其中Y選自下列任選取代的基團(tuán)5，6，7，8-四氫[1，6]二氮雜萘基、-NH-(CH2)2-吡咯烷基和-哌嗪基-苯基。在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)任何上述實(shí)施方案的化合物，其中Ra是H或甲基。在第四個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)任何上述實(shí)施方案的化合物，其中Rb選自下列任選取代的基團(tuán)-CH2-苯基、-CH2-苯基-苯基、-(CH2)2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH2CH2-苯基-苯基、-CH2-苯基-吡唑基、苯基-吡唑基、茚滿基、-(CH2)2-吲哚基、1,2,3,4-四氫萘基、-(CH2)-吡嗪基、-(CH2)-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基、-(CH2)2-吡咯烷基、-(CH2)2-噻吩基、四氫噻吩基-1，1-二氧化物、-(CH2)2-哌啶基、四氫吡喃基和-環(huán)己基-苯基。在第五個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)任何上述實(shí)施方案的化合物，其中Rb選自下列任選取代的基團(tuán)-CH2-苯基、-(CH2)2_苯基、-CH2-苯基-吡唑基、茚滿基、-(CH2)2-吲哚基、1，2，3，4-四氫萘基、-(CH2)2_吡啶基和-環(huán)己基-苯基。在第六個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)任何上述實(shí)施方案的化合物，其中Y選自下列任選取代的基團(tuán)5，6，7，8_四氫[1，6]二氮雜萘基和-哌嗪基-苯基。在第七個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)任何上述實(shí)施方案的化合物，其中Rb選自下列任選取代的基團(tuán)-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基、1，2，3，4-四氫萘基、-CH2-苯基-吡唑基、茚滿基、-(CH2)2-吡啶基和-環(huán)己基-苯基。在第八個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)任何上述實(shí)施方案的化合物，其中Rb選自下列任選取代的基團(tuán)-CH2-苯基、1，2，3,4-四氫萘基和-環(huán)己基-苯基。在第九個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)任何上述實(shí)施方案的化合物，其中Rb任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、CN、OH、CF3、OCF3、NH2、NH(CH3)和N(CH3)2。在第十個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)任何上述實(shí)施方案的化合物，其中Y任選被CF3取代。在第十一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)任何上述實(shí)施方案的化合物，其中Ra和Rb與氮一起形成2，3-二氫-IH-異吲哚基、5，6，7，8-四氫[1，6]二氮雜萘基、任選取代的哌啶基或任選取代的吡咯烷基。在第十二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)第十一個(gè)實(shí)施方案的化合物，其中所述任選取代的哌啶基或任選取代的吡咯烷基任選被選自下列的取代基取代任選取代的環(huán)己基和任選取代的苯基。在第十三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)任何上述實(shí)施方案的化合物，其中Y是任選取代的5，6，7，8四氫[1，6]二氮雜萘基。在第十四個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)第十三個(gè)實(shí)施方案的化合物，其中所述任選取代的哌啶基被任選取代的苯基或任選取代的吡咯烷基取代。在第十五個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)第十四個(gè)實(shí)施方案的化合物，其中所述任選取代的哌啶基被任選取代的吡咯烷基取代。在第十六個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)第十四個(gè)實(shí)施方案的化合物，其中所述任選取代的哌啶基被任選取代的苯基取代。在第十七個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)第十二個(gè)實(shí)施方案的化合物，其中所述任選取代的吡咯烷基被任選取代的環(huán)己基取代。在第十八個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患者中病癥的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其生理可接受鹽，其中所述病癥選自人類中的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、膿毒癥、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩病、狼瘡、多發(fā)性硬化、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、全身性紅斑狼瘡、眼睛病癥、癌癥、實(shí)體瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑素瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、畸胎癌、癌癥例如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直腸癌和造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、脂蛋白血癥、手足發(fā)紺、急性和慢性牛皮癬或感染過程、急性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性或慢性細(xì)菌感染、急性胰腺炎、急性腎衰竭、腺癌、空氣異位搏動(dòng)、AIDS癡呆并發(fā)癥、酒精誘導(dǎo)的肝炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、a-1抗胰蛋白酶缺乏、肌萎縮性側(cè)索硬化、貧血、心絞痛、前角質(zhì)細(xì)胞變性、抗cd3治療、抗磷脂綜合征、抗受體過敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)過度性運(yùn)動(dòng)障礙、過敏性肺炎、高血壓、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退性運(yùn)動(dòng)障礙、主動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈瘤、下丘腦-垂體_腎上腺軸評(píng)估、主動(dòng)脈切開、動(dòng)脈高血壓、動(dòng)脈硬化、動(dòng)靜脈瘺、共濟(jì)失調(diào)、脊髓小腦變性、鏈球菌性肌炎、小腦的結(jié)構(gòu)性損傷、亞急性硬化性全腦炎、暈厥、心血管系統(tǒng)梅毒、全身性過敏癥、全身性炎性反應(yīng)綜合征、全身性發(fā)作青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、T-細(xì)胞或FABALL、毛細(xì)管擴(kuò)張、閉塞性血栓血管炎、移植、創(chuàng)傷/出血、III型過敏反應(yīng)、IV型過敏、不穩(wěn)定絞痛、尿毒癥、尿膿毒癥、蕁麻疹、瓣膜心臟病、靜脈曲張、結(jié)節(jié)性脈管炎、靜脈疾病、靜脈血栓形成、心室纖維性顫動(dòng)、病毒和真菌感染、病毒性腦炎/無(wú)菌性腦膜炎、病毒相關(guān)噬紅細(xì)胞綜合征、Wernicke-Korsakoff綜合征、Wilson's病、任何器官或組織的異種移植排斥、心房纖維性顫動(dòng)(持續(xù)或陣發(fā)性的)、心房撲動(dòng)、房室阻滯、B細(xì)胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植物(BMT)排斥、小腸移植物排斥、脊髓性共濟(jì)失調(diào)、束支阻滯、Burkitt's淋巴瘤、燒傷、心臟心律失常、心臟頓抑綜合征、心臟腫瘤、心肌病、心肺旁路炎癥反應(yīng)、軟骨移植物排斥、小腦皮層變性、小腦病癥、混亂或多灶性心房性心博過速、化療相關(guān)病癥、鉻髓細(xì)胞性白血病、慢性酒精中毒、慢性炎性病變、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性水楊酸鹽中毒、結(jié)腸直腸癌、充血性心力衰竭、結(jié)膜炎、肺原性心臟病、冠狀動(dòng)脈疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培養(yǎng)物陰性膿毒癥、囊性纖維變性、細(xì)胞因子治療相關(guān)病癥、拳擊運(yùn)動(dòng)員癡呆、脫髓鞘性疾病、出血性登革熱、皮炎、皮膚病癥、糖尿病性動(dòng)脈硬化疾病、彌漫性雷維小體病、擴(kuò)張充血性心肌病、基底神經(jīng)節(jié)病癥、中年人中的Down's綜合征、由阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘導(dǎo)的藥物誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙、藥物敏感、濕疹、腦脊髓炎、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌病、會(huì)厭炎、EB病毒感染、紅斑性肢痛癥、錐體束外和小腦病癥、家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥、胎兒胸腺植入物排斥、Friedreich's共濟(jì)失調(diào)、機(jī)能性周圍動(dòng)脈障礙、真菌性膿毒癥、氣性壞疽、胃潰瘍、腎小球腎炎、革蘭氏陰性膿毒癥、革蘭氏陽(yáng)性膿毒癥、胞內(nèi)器官肉芽腫、毛細(xì)胞白血病、Hallerrorden-Spatz病、枯草熱、心臟移植排斥、血色病、血液透析、溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減少性紫癜、出血、特發(fā)性肺纖維化、抗體介導(dǎo)細(xì)胞毒性、衰弱、嬰兒型脊髓性肌萎縮癥、主動(dòng)脈炎癥、A型流感、電離輻射暴露、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、少年型脊肌萎縮癥、腎移植排斥、軍團(tuán)病、利什曼病、脂肪水腫、肝臟移植排斥、淋巴水腫、瘧疾、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞增生癥、惡性黑素瘤、腦膜炎球菌血癥、代謝病/特發(fā)病、偏頭痛、線粒體復(fù)合系統(tǒng)疾病、單克隆免疫球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、多系10統(tǒng)變性(MencelDejerine—ThomasShi—Drager禾口Machado-Jos印h)、重癥肌無(wú)力、鳥型細(xì)胞內(nèi)的分枝桿菌、結(jié)核分支桿菌、骨髓增生異常綜合征、心肌缺血疾病、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)源性肌萎縮I、嗜中性粒細(xì)胞缺乏所致發(fā)燒、非何杰金氏淋巴瘤、腹主動(dòng)脈及其支脈阻斷、阻塞性動(dòng)脈病、okt3療法、睪丸炎/副睪丸炎、睪丸炎/輸精管切除逆轉(zhuǎn)術(shù)、器官巨大癥、骨質(zhì)疏松癥、胰腺移植排斥、胰腺癌、副腫瘤綜合征/惡性高血鈣、副甲狀腺移植排斥、盆腔炎性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、卡波濟(jì)氏肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、惡性腹水、血液系統(tǒng)癌癥、Crow-Fukase(POEMS)綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、單克隆免疫球蛋白病、和皮膚病變綜合征)、糖尿病性病癥例如胰島素依賴性糖尿病性青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病或微血管病變、鐮狀細(xì)胞性貧血、慢性炎癥、滑膜炎、腎小球腎炎、移植排斥、萊姆病、馮-希-林病、類天皰瘡、佩吉特病、纖維變性、結(jié)節(jié)病、肝硬化、甲狀腺炎、高粘滯性綜合征、Osler-ffeber-Rendu病、慢性阻塞性肺病、哮喘或燒傷后水腫、創(chuàng)傷、輻射、中風(fēng)、低氧癥、局部缺血、卵巢過度刺激綜合征、灌注后綜合征、泵后綜合征、心肌梗死心臟切開后綜合征、先兆子癇、月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜炎、肺動(dòng)脈高血壓、嬰兒血管瘤、或由單純性皰疹、帶狀皰疹、人免疫缺陷病毒、副豆病毒、原生動(dòng)物或弓形體蟲引起的感染、進(jìn)行性核上性麻痹、原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓、放射治療、Raynaud’s現(xiàn)象和疾病、Refsum’s病、有規(guī)律的窄QRS心動(dòng)過速、腎血管性高血壓、限制性心肌病、肉瘤、老年性舞蹈癥、路易體型老年癡呆、休克、皮膚異體移植、皮膚病變綜合征、眼睛或黃斑水腫、眼睛新血管病、鞏膜炎、放射狀角膜切除術(shù)、葡萄膜炎、玻璃體炎、近視、眼凹、慢性視網(wǎng)膜剝離、激光治療后并發(fā)癥、結(jié)膜炎、Stargardt's病、Eales病、視網(wǎng)膜病、黃斑變性、再狹窄、局部缺血/再灌注損傷、缺血性中風(fēng)、血管阻塞、頸動(dòng)脈阻塞性病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、糖尿病、糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、變應(yīng)性疾病、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥(包括但不限于骨髓和實(shí)體器官排斥)、與器官移植有關(guān)的急性或慢性免疫病、結(jié)節(jié)病、播散性血管內(nèi)凝血、Kawasaki's病、腎病綜合征、慢性疲勞綜合征、韋格納肉芽腫病、亨諾-許蘭紫癜、腎臟微結(jié)節(jié)性脈管炎、慢性活動(dòng)性肝炎、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒癥綜合征、惡病質(zhì)、傳染性疾病、寄生蟲病、獲得性免疫缺陷綜合征、急性橫貫性脊髓炎、亨廷頓舞蹈癥、中風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、溶血性貧血、惡性腫瘤、阿狄森病、特發(fā)性阿狄森病、散發(fā)性病、I型多腺缺乏癥與II型多腺缺乏癥、Schmidt's綜合征、成人(急性)呼吸窘迫綜合征、脫發(fā)癥、斑禿、血清陰性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)病、萊特病、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎性關(guān)節(jié)病、腸病性滑膜炎、與衣原體、耶爾森菌屬和沙門氏菌屬相關(guān)的關(guān)節(jié)病、動(dòng)脈粥樣病/動(dòng)脈硬化、特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、自體免疫性水泡病、尋常型天皰瘡、落葉狀天皰瘡、類天皰瘡、線狀I(lǐng)gA病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽(yáng)性溶血性貧血、獲得性惡性貧血、青少年惡性貧血、外圍血管疾病、腹膜炎、惡性貧血、肌痛性腦炎/皇家自由病、慢性粘膜皮層念珠菌病、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、原發(fā)性硬化肝炎、隱原性自身免疫肝炎、獲得性免疫缺陷病綜合征、獲得性免疫缺陷相關(guān)疾病、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神經(jīng)病、普通可變性免疫缺陷(普通可變性血中丙種球蛋白缺少癥)、擴(kuò)張性心肌病、女性不孕、卵巢衰竭、卵巢早期衰竭、纖維化肺疾病、慢性創(chuàng)傷愈合、隱原性纖維化肺泡炎、炎癥后間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺炎、卡氏肺囊蟲肺炎、肺炎、與結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺病、混合型結(jié)締組織病、相關(guān)肺病、與全身性硬化有關(guān)的間質(zhì)性肺病、與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的間質(zhì)性肺病、與全身性紅斑狼瘡相關(guān)的肺病、與皮肌炎/多肌炎有關(guān)的肺病、Sjogren's病相關(guān)肺病、與強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)的肺病、脈管擴(kuò)散性肺病、與含鐵血黃素沉著病相關(guān)的肺病、藥物誘發(fā)的間質(zhì)性肺病、輻射纖維變性、閉塞性毛細(xì)支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性肺病、感染后間質(zhì)性肺病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、自身免疫肝炎、1型自身免疫性關(guān)節(jié)炎(傳統(tǒng)自身免疫或類狼瘡性肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗體肝炎)、自身免疫介導(dǎo)的低血糖癥、伴有黑棘皮癥的B型胰島素抗性、甲狀旁腺機(jī)能減退、與器官移植相關(guān)的急性免疫病、與器官移植相關(guān)的慢性免疫病、骨關(guān)節(jié)病、原發(fā)性硬化膽管炎、1型牛皮癬、2型牛皮癬、自發(fā)性白血球減少癥、自身免疫性中性白血球減少癥、N0S腎病、腎小球腎炎、顯微鏡下腎血管炎、萊姆病、盤狀紅斑狼瘡、自發(fā)性或N0S男性不育癥、精子自身免疫癥、多發(fā)性硬化(所有亞型)、交感神經(jīng)性眼炎、繼發(fā)于結(jié)締組織病的肺動(dòng)脈高血壓、急性和慢性疼痛(不同類型的疼痛)Goodpasture's綜合征、肺部發(fā)病性結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕脊椎炎、斯蒂爾病、全身性硬化、Sj6gren’s綜合征、卡塔亞薩病/動(dòng)脈炎、自身免疫性血小板減少癥、中毒、移植、自發(fā)性血小板減少癥、自身免疫性甲狀腺疾病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺腫性自身免疫甲狀腺機(jī)能減退(橋本病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺機(jī)能減退、原發(fā)性粘液水腫、晶狀體源性葡萄膜炎、原發(fā)性結(jié)節(jié)性脈管炎、白斑癥、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬化、酒精誘發(fā)的肝損傷、膽汁阻滯(choleosatatis)、特異性肝病、藥物誘發(fā)的肝炎、非酒精性脂肪肝炎、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、B型鏈球菌感染、精神病(例如抑郁癥和精神分裂癥)、Th2型和Thl型介導(dǎo)的疾病，以及涉及不適當(dāng)血管形成的疾病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑變性所致的脈絡(luò)膜新血管形成和嬰兒血管瘤。此外，本發(fā)明化合物可用于治療病癥例如腹水、積液和滲出液，包括例如黃斑水腫、腦水腫、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合征，增殖性疾病例如再狹窄，纖維變性疾病例如肝硬化和動(dòng)脈粥樣硬化，腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病例如糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征，和腎小球病變、心肌血管生成、冠狀動(dòng)脈與大腦側(cè)突、局部缺血性四肢血管生成、局部缺血/再灌注損傷、與消化性潰瘍螺旋桿菌相關(guān)的疾病、病毒誘發(fā)的血管生成病、先兆子癇、月經(jīng)過多、貓爪熱、潮紅、新血管性青光眼和視網(wǎng)膜病例如那些與糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或老年黃斑變性等有關(guān)的視網(wǎng)膜病、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、急性或與器官移植相關(guān)的慢性免疫病、急性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病、急性局部缺血、成人斯蒂爾病、變態(tài)反應(yīng)、過敏癥、抗磷脂抗體綜合征、再生障礙性貧血、特應(yīng)性濕疹、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性皮炎、自身免疫性糖尿病、與鏈球菌感染有關(guān)的自身免疫性病癥、自身免疫性腸病、自身免疫肝炎、自身免疫性聽覺損失、自身免疫性淋巴增殖性綜合征、自身免疫性心肌炎、自身免疫性嗜中性白細(xì)胞減少癥、自身免疫性卵巢早期衰竭、自身免疫性血小板減少癥、自身免疫性葡萄膜炎、Behcet's病、瞼炎、支氣管擴(kuò)張、大皰性類天皰瘡、天災(zāi)性抗磷脂綜合征、乳糜瀉、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、慢性局部缺血、瘢痕性類天皰瘡、與多發(fā)性硬化風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的臨床孤立綜合征、兒童發(fā)作型精神障礙、淚囊炎、皮膚肌炎、盤狀疝形成、椎間盤突出癥、藥物引起的免疫溶血性貧血、眼內(nèi)炎、鞏膜外層炎、多形性紅斑、嚴(yán)重多形性紅斑、妊娠期類天皰瘡、Guillain-Barre綜合征、心力衰竭、Hughes綜合征、特發(fā)性帕金森病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、IgE-介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)、免疫溶血性貧血、包涵體肌炎、傳染性眼炎性疾病、炎性脫髓鞘疾病、炎性心臟病、炎性腎病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干性角膜結(jié)膜炎(keratojimtivitissicca)、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry，s麻搏、Langerhan，s細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、網(wǎng)狀青斑、顯微鏡多脈管炎、白赫鐵列夫癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病癥、粘膜類天皰瘡、原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化、復(fù)發(fā)緩解性多發(fā)性硬化、多器官衰竭、脊髓發(fā)育不良綜合征、神經(jīng)節(jié)病癥、神經(jīng)病、非甲非乙型肝炎、骨質(zhì)溶解、卵巢癌、少關(guān)節(jié)JRA、外周動(dòng)脈閉塞疾病(PA0D)、外周血管疾病(PVD)、外周動(dòng)脈疾病、靜脈炎、多軟骨炎、風(fēng)濕性多肌痛、白發(fā)癥、多關(guān)節(jié)JRA、多內(nèi)分泌缺乏綜合征、多肌炎、泵后綜合征、原發(fā)性帕金森綜合征、前列腺炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、純紅細(xì)胞發(fā)育不全、原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全、萊特病、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)脊髓炎、風(fēng)濕性心臟病、SAPH0(滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、和骨炎)、硬皮病、繼發(fā)性淀粉樣變性、肺休克、坐骨神經(jīng)痛、繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不全、膿毒性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、硅氧烷相關(guān)結(jié)締組織病、Sneddon-Wilkinson皮膚病、強(qiáng)直性脊柱炎、Stevens-Johnson綜合征、全身性炎性反應(yīng)綜合征、暫時(shí)動(dòng)脈炎、弓形體視網(wǎng)膜炎、中毒性表皮壞死松解癥、TRAPS(腫瘤壞死因子受體)、1型變態(tài)反應(yīng)、II型糖尿病、蕁麻疹、普通間質(zhì)性肺炎、春季結(jié)膜炎、病毒性視網(wǎng)膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征(VKH綜合征)和濕黃斑變性。在第十九個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)第十八個(gè)實(shí)施方案的方法，其中所述病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘和多發(fā)性硬化。在第二十個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物式(I)與可藥用載體或賦形劑，其中Ra是H或任選取代的(CrC6)烷基；Rb選自下列任選取代的基團(tuán)-(CH2)n_芳基、-CH(CH3)_芳基、_(CH2)n-芳基-芳基、-(CH2)n-芳基-雜芳基、-(CH2)n-(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2)n-雜環(huán)基和-(C3-C8)環(huán)烷基-芳基；或者Ra和Rb與氮一起形成2，3-二氫_1H_異吲哚基、十氫異喹啉基、任選取代的哌啶基或任選取代的吡咯烷基；Y選自下列任選取代的基團(tuán)5，6，7，8_四氫[1，6]二氮雜萘基、_NH_(CH2)n-雜環(huán)基，其中NH連接在羰基上，和_雜環(huán)基_芳基，其中所述雜環(huán)基連接在羰基上；且n是0、1或2。發(fā)明詳述在相關(guān)方面，本發(fā)明提供了在患有其中活性是有害的病癥的人個(gè)體中拮抗CCR2的方法，所述方法包括給所述人個(gè)體施用式(I)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式(I)使得所述人個(gè)體中的CCR2活性被抑制，并且實(shí)現(xiàn)治療。很多自身免疫性以及與慢性炎癥有關(guān)的炎癥以及急性反應(yīng)被認(rèn)為與CCR2活化有關(guān)。本發(fā)明化合物可用于治療炎性病癥，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、膿毒癥、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩病、狼瘡、多發(fā)性硬化、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病和全身性紅斑狼瘡。本發(fā)明化合物還可以用于治療心血管病癥，例如急性心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、慢性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、病毒性心肌炎、慢性心臟同種異體移植排斥和與膿毒癥有關(guān)的心臟機(jī)能障礙。此外，本發(fā)明化合物還可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如流行性腦脊髓膜炎、阿爾茨海默病和帕金森病。式(I)化合物或其可藥用鹽或者含有有效量式(I)化合物的藥物組合物可用于治療選自下列的病癥CNS系統(tǒng)病癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、全身性紅斑狼瘡、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、胰島素依賴性糖尿病、甲狀腺炎、哮喘、變應(yīng)性疾病、牛皮癬、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥(包括但不限于骨髓和實(shí)體器官排斥)、與器官移植有關(guān)的急性或慢性免疫病、結(jié)節(jié)病、動(dòng)脈粥樣硬化、播散性血管內(nèi)凝血、Kawasaki‘s病、Grave's病、腎病綜合征、慢性疲勞綜合征、韋格納肉芽腫病、亨諾-許蘭紫癜、腎臟微結(jié)節(jié)性脈管炎、慢性活動(dòng)性肝炎、葡萄膜炎、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒癥綜合征、惡病質(zhì)、傳染性疾病、寄生蟲病、獲得性免疫缺陷綜合征、急性橫貫性脊髓炎、亨廷頓舞蹈癥、帕金森病、阿爾茨海默病、中風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、溶血性貧血、惡性腫瘤、心力衰竭、心肌梗塞、阿狄森病、散發(fā)性病、I型多腺缺乏癥與II型多腺缺乏癥、Schmidt's綜合征、成人(急性)呼吸窘迫綜合征、脫發(fā)癥、斑禿、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)病、萊特病、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎性關(guān)節(jié)病、腸病性滑膜炎、與衣原體、耶爾森菌屬和沙門氏菌屬相關(guān)的關(guān)節(jié)病、動(dòng)脈粥樣病/動(dòng)脈硬化、特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、自體免疫性水泡病、尋常型天皰瘡、落葉狀天皰瘡、類天皰瘡、線狀I(lǐng)gA病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽(yáng)性溶血性貧血、獲得性惡性貧血、青少年惡性貧血、肌痛性腦炎/皇家自由病、慢性粘膜皮層念珠菌病、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、原發(fā)性硬化肝炎、隱原性自身免疫肝炎、獲得性免疫缺陷病綜合征、獲得性免疫缺陷相關(guān)疾病、乙型肝炎、丙型肝炎、普通可變性免疫缺陷(普通可變性血中丙種球蛋白缺少癥)、擴(kuò)張性心肌病、女性不孕、卵巢衰竭、卵巢早期衰竭、纖維化肺疾病、慢性創(chuàng)傷愈合、隱原性纖維化肺泡炎、炎癥后間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺炎、與結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺病、混合型結(jié)締組織病相關(guān)肺病、與全身性硬化有關(guān)的間質(zhì)性肺病、與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的間質(zhì)性肺病、與全身性紅斑狼瘡相關(guān)的肺病、與皮肌炎/多肌炎有關(guān)的肺病、Sjogren's病相關(guān)肺病、與強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)的肺病、脈管擴(kuò)散性肺病、與含鐵血黃素沉著病相關(guān)的肺病、藥物誘發(fā)的間質(zhì)性肺病、輻射纖維變性、閉塞性毛細(xì)支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性肺病、感染后間質(zhì)性肺病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、自身免疫肝炎、ι型自身免疫性關(guān)節(jié)炎(傳統(tǒng)自身免疫或類狼瘡性肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗體肝炎)、自身免疫介導(dǎo)的低血糖癥、伴有黑棘皮癥的B型胰島素抗性、甲狀旁腺機(jī)能減退、與器官移植相關(guān)的急性免疫病、與器官移植相關(guān)的慢性免疫病、骨關(guān)節(jié)病、原發(fā)性硬化膽管炎、1型牛皮癬、2型牛皮癬、自發(fā)性白血球減少癥、自身免疫性中性白血球減少癥、NOS腎病、腎小球腎炎、顯微鏡下腎血管炎、萊姆病、盤狀紅斑狼瘡、自發(fā)性或NOS男性不育癥、精子自身免疫癥、多發(fā)性硬化(所有亞型)、交感神經(jīng)性眼炎、繼發(fā)于結(jié)締組織病的肺動(dòng)脈高血壓、Goodpasture's綜合征、肺部發(fā)病性結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕脊椎炎、斯蒂爾病、全身性硬化、Sj0gren，s綜合征、卡塔亞薩病/動(dòng)脈炎、自身免疫性血小板減少癥、自發(fā)性血小板減少癥、自身免疫性甲狀腺疾病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺腫性自身免疫甲狀腺機(jī)能減退(橋本病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺機(jī)能減退、原發(fā)性粘液水腫、晶狀體源性葡萄膜炎、原發(fā)性結(jié)節(jié)性脈管炎、白斑癥、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬化、酒精誘發(fā)的肝損傷、膽汁阻滯(choleosatatis)、特異性肝病、藥物誘發(fā)的肝炎、非酒精性脂肪肝炎、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、B型鏈球菌(GBS)感染、精神病(例如抑郁癥和精神分裂癥)、Th2型和Thl型介導(dǎo)的疾病、急性和慢性疼痛(不同類型的疼痛)，和癌癥例如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直腸癌和造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)和造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)，脂蛋白血癥、手足發(fā)紺、急性和慢性牛皮癬或感染過程、急性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性或慢性細(xì)菌感染、急性胰腺炎、急性腎衰竭、腺癌、空氣異位搏動(dòng)、AIDS癡呆并發(fā)癥、酒精誘導(dǎo)的肝炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、同種異體移植排斥、α-1抗胰蛋白酶缺乏、肌萎縮性側(cè)索硬化、貧血、心絞痛、前角質(zhì)細(xì)胞變性、抗cd3治療、抗磷脂綜合征、抗受體過敏反應(yīng)、主動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈切開、動(dòng)脈高血壓、動(dòng)脈硬化、動(dòng)靜脈瘺、共濟(jì)失調(diào)、心房纖維性顫動(dòng)(持續(xù)或陣發(fā)性的)、心房撲動(dòng)、房室阻滯、B細(xì)胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植物(BMT)排斥、束支阻滯、Burkitt's淋巴瘤、燒傷、心臟心律失常、心臟頓抑綜合征、心臟腫瘤、心肌病、心肺旁路炎癥反應(yīng)、軟骨移植物排斥、小腦皮層變性、小腦病癥、混亂或多灶性心房性心博過速、化療相關(guān)病癥、鉻髓細(xì)胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病變、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水楊酸鹽中毒、結(jié)腸直腸癌、充血性心力衰竭、結(jié)膜炎、接觸性皮炎、肺原性心臟病、冠狀動(dòng)脈疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培養(yǎng)物陰性膿毒癥、囊性纖維變性、細(xì)胞因子治療相關(guān)病癥、拳擊運(yùn)動(dòng)員癡呆、脫髓鞘性疾病、出血性登革熱、皮炎、皮膚病癥、糖尿病、糖尿病、糖尿病性動(dòng)脈硬化疾病、彌漫性雷維小體病、擴(kuò)張充血性心肌病、基底神經(jīng)節(jié)病癥、中年人中的Down's綜合征、由阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘導(dǎo)的藥物誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙、藥物敏感、濕疹、腦脊髓炎、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌病、會(huì)厭炎、EB病毒感染、紅斑性肢痛癥、錐體束外和小腦病癥、家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥、胎兒胸腺植入物排斥、Friedreich's共濟(jì)失調(diào)、機(jī)能性周圍動(dòng)脈障礙、真菌性膿毒癥、氣性壞疽、胃潰瘍、腎小球腎炎、任何器官或組織的移植排斥、革蘭氏陰性膿毒癥、革蘭氏陽(yáng)性膿毒癥、胞內(nèi)器官肉芽腫、毛細(xì)胞白血病、Hal1errorden-Spatz病、hashimoto‘s甲狀腺炎、枯草熱、心臟移植排斥、血色病、血液透析、溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減少性紫癜、出血、肝炎(A)、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神經(jīng)病、亨廷頓舞蹈癥、運(yùn)動(dòng)過度性運(yùn)動(dòng)障礙、過敏反應(yīng)、過敏性肺炎、高血壓、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退性運(yùn)動(dòng)障礙、下丘腦_垂體_腎上腺軸評(píng)估、特發(fā)性阿狄森病、特發(fā)性肺纖維化、抗體介導(dǎo)細(xì)胞毒性、衰弱、嬰兒型脊髓性肌萎縮癥、主動(dòng)脈炎癥、A型流感、電離輻射暴露、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎、局部缺血-再灌注損傷、缺血性中風(fēng)、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、少年型脊肌萎縮癥、卡波西肉瘤、腎移植排斥、軍團(tuán)病、利什曼病、麻風(fēng)病、皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)損傷、脂肪水腫、肝臟移植排斥、淋巴水腫、瘧疾、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞增生癥、惡性黑素瘤、腦脊膜炎、腦膜炎球菌血癥、代謝病/特發(fā)病、偏頭痛、線粒體復(fù)合系統(tǒng)疾病、混合型結(jié)締組織病、單克隆免疫球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、多系統(tǒng)變性(MencelDejerine-ThomasShi-Drager和Machado-Jos印h)、重癥肌無(wú)力、鳥型細(xì)胞內(nèi)的分枝桿菌、結(jié)核分支桿菌、骨髓增生異常綜合征、心肌梗塞、心肌缺血疾病、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)源性肌萎縮I、嗜中性粒細(xì)胞缺乏所致發(fā)燒、非何杰金氏淋巴瘤、腹主動(dòng)脈及其支脈阻斷、阻塞性動(dòng)脈病、okt3療法、睪丸炎/副睪丸炎、睪丸炎/輸精管切除逆轉(zhuǎn)術(shù)、器官巨大癥、骨質(zhì)疏松癥、胰腺移植排斥、胰腺癌、副腫瘤綜合征/惡性高血鈣、副甲狀腺移植排斥、盆腔炎性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、周圍動(dòng)脈硬化性疾病、外圍血管疾病、腹膜炎、惡性貧血、卡氏肺囊蟲肺炎、肺炎、POEMS綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、單克隆免疫球蛋白病、和皮膚病變綜合征)、灌注后綜合征、泵后綜合征、心肌梗死心臟切開后綜合征、先兆子癇、進(jìn)行性核上性麻痹、原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓、放射治療、Raynaud’s現(xiàn)象和疾病、Raynoud's病、Refsum’s病、有規(guī)律的窄QRS心動(dòng)過速、腎血管性高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈癥、路易體型老年癡呆、血清陰性關(guān)節(jié)病、休克、鐮狀細(xì)胞性貧血、皮膚同種異體移植排斥、皮膚病變綜合征、小腸移植物排斥、實(shí)體瘤、特異性心律失常、脊髓性共濟(jì)失調(diào)、脊髓小腦變性、鏈球菌性肌炎、小腦的結(jié)構(gòu)性損傷、亞急性硬化性全腦炎、暈厥、心血管系統(tǒng)梅毒、全身性過敏癥、全身性炎性反應(yīng)綜合征、全身性發(fā)作青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、T-細(xì)胞或FABALL、毛細(xì)管擴(kuò)張、閉塞性血栓血管炎、血小板減少癥、中毒、移植、創(chuàng)傷/出血、III型過敏反應(yīng)、IV型過敏、不穩(wěn)定絞痛、尿毒癥、尿膿毒癥、蕁麻疹、瓣膜心臟病、靜脈曲張、結(jié)節(jié)性脈管炎、靜脈疾病、靜脈血栓形成、心室纖維性顫動(dòng)、病毒和真菌感染、病毒性腦炎/無(wú)菌性腦膜炎、病毒相關(guān)噬紅細(xì)胞綜合征、Wernicke-Korsakoff綜合征、Wilson's病、任何器官或組織的異種移植排斥、以及涉及不適當(dāng)血管形成的疾病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑變性所致的脈絡(luò)膜新血管形成和嬰兒血管瘤。此外，本發(fā)明化合物可用于治療病癥例如腹水、積液和滲出液，包括例如黃斑水腫、腦水腫、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、增殖性疾病例如再狹窄、纖維變性疾病例如肝硬化和動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病例如腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征和腎小球病變、心肌血管生成、冠狀動(dòng)脈與大腦側(cè)突、局部缺血性四肢血管生成、局部缺血/再灌注損傷、與消化性潰瘍螺旋桿菌相關(guān)的疾病、病毒誘發(fā)的血管生成病、Crow-Fukase綜合征(POEMS)、先兆子癇、月經(jīng)過多、貓爪熱、潮紅、新血管性青光眼和視網(wǎng)膜病例如那些與糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或老年黃斑變性等有關(guān)的視網(wǎng)膜病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。此外，這些化合物可用作抗下列疾病的活性劑實(shí)體瘤、惡性腹水、馮-希-林病、血液系統(tǒng)癌癥和高增殖性疾病例如甲狀腺增生(尤其是Grave’s疾病)和囊腫(例如多囊卵巢綜合征(Stein-Leventhal綜合征)的卵巢基質(zhì)特征血管化和多囊腎病，因?yàn)檫@樣的疾病需要血管細(xì)胞增殖來(lái)供給生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移。本發(fā)明式(I)化合物可以單獨(dú)使用或與另一種治療劑聯(lián)合使用來(lái)治療這些疾病，所述另外的活性劑可由本領(lǐng)域技術(shù)人員依據(jù)預(yù)定目的加以選擇。例如，這些另外的活性劑也可以是本領(lǐng)域已知適于治療通過本發(fā)明化合物可治療的疾病或病癥的治療劑。這些另外的活性劑也可以是可賦予該治療組合物有利性質(zhì)的活性劑，例如能影響組合物粘度的活性劑。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解的是，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的組合是那些適用于其預(yù)定目的的組合。下文給出的活性劑僅供說(shuō)明，而非用來(lái)加以限制。構(gòu)成本發(fā)明一部分的組合可以是本發(fā)明化合物與至少一種選自以下名單的其它藥劑的組合。如果這種組合能使所形成的組合物實(shí)現(xiàn)其預(yù)定功能，則這種組合也可以包括多于一種的其它藥劑，例如兩種或三種其它藥劑。例如，在治療或預(yù)防炎癥中，本發(fā)明化合物可以與抗炎劑或鎮(zhèn)痛劑結(jié)合或聯(lián)合使用，所述抗炎劑或鎮(zhèn)痛劑是例如阿片類物質(zhì)激動(dòng)劑，脂氧合酶抑制劑，例如5-脂氧合酶抑制劑，環(huán)加氧酶抑制劑，例如環(huán)加氧酶_2抑制劑，白介素抑制劑，例如白介素-1抑制劑，NMDA拮抗劑，一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑，非留類抗炎劑，細(xì)胞因子抑制性抗炎齊IJ，例如與化合物聯(lián)合使用，所述化合物是例如對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸氨丁三醇、嗎啡、萘普生、非那西汀、吡羅昔康、留類鎮(zhèn)痛劑、舒芬太尼、舒林酸、替尼達(dá)普等。類似地，本發(fā)明化合物可以與以下藥物聯(lián)合施用疼痛疼痛緩解劑；增效劑例如咖啡因，Η2-拮抗劑，二甲基硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；解除充血?jiǎng)├绫侥I上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、腎上腺素、萘唑啉、丁芐唑啉、六氫脫氧麻黃堿或左旋脫氧麻黃堿；鎮(zhèn)咳藥例如可待因、氫可酮、咳美芬、維靜寧或右美沙芬；利尿劑；以及鎮(zhèn)靜型或非鎮(zhèn)靜型抗組胺劑。同樣，本發(fā)明化合物可以與其它藥物聯(lián)合用于治療/預(yù)防/抑制或改善本發(fā)明化合物可以對(duì)其具有效力的疾病或病癥。所述其它藥物可以通過其通常使用的途徑和量與本發(fā)明化合物同時(shí)或者依次給藥。當(dāng)本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，包含這種其它藥物和本發(fā)明化合物的藥物組合物是優(yōu)選的。但是，聯(lián)合治療也可以包括本發(fā)明化合物和一種或多種其它藥物以不同的重疊時(shí)間表給藥的治療。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括除含有本發(fā)明化合物之外還包含一種或多種其它活性組分的藥物組合物?？梢砸韵嗤乃幬锝M合物形式給藥或單獨(dú)給藥的其它活性成分的實(shí)例包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑；(b)留族化合物如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)免疫抑制劑例如環(huán)孢菌素(環(huán)孢菌素A，Sandimmune,Neoral)、他克莫司(ra-sc^Prograf)、雷帕霉素(雷帕霉素，Rapamune)和其它ra-506型免疫抑制劑，和霉酚酸酯，例如霉酚酸嗎啉乙酯(CellCept)；(d)抗組胺劑(hi-組胺拮抗劑)例如溴代非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脫羰乙氧基氯雷他定等；(e)非留體抗哮喘藥如β2-激動(dòng)劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸二鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)，白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；(f)非甾體抗炎藥(NSAID)例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸類(乙酰水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮類(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環(huán)加氧酶-2(cox-2)抑制劑例如塞來(lái)考昔(Celebrex)和羅非考昔CVioxx);(h)iv型磷酸二酯酶(pde-iv)抑制劑；(i)金化合物例如金諾芬和硫代葡糖金，(j)iv型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；(k)趨化因子受體的其他拮抗劑，尤其是CCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CCR6、CCR8和CCR10；(1)膽固醇降低劑如HMG_CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀以及其它他汀類)，螯合劑(考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、安妥明、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；(m)抗糖尿病藥物，如胰島素、磺酰脲類、雙胍(二甲雙胍)、a-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮類(曲格列酮和吡格列酮)；(n)干擾素3制劑(干擾素3-la，干擾素；(0)依那西普(Enbrel),(p)抗體治療劑例如莫羅莫那(orthoclone)(0KT3)、達(dá)克珠單抗(Zenapax)、英夫利昔單抗(Remicade)、巴利昔單抗(Simulect)和抗-CD40配體抗體(例如MRP-1)；和(q)其它化合物如5-氨基水楊酸及其前藥，羥氯喹，D-青霉胺，抗代謝藥如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤，和細(xì)胞毒性以及其它癌癥化療劑。本發(fā)明化合物與第二活性成分的重量比可不同并根據(jù)各自成分的有效劑量而定。通常，可用各自的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與NSAID組合時(shí)，本發(fā)明化合物與NSAID的重量比通常為約10001到約11000，或約2001到約1200。本發(fā)明化合物與其它活性成分的組合通常也處在上述范圍內(nèi)，但是在所有情況下，應(yīng)當(dāng)使用每種活性成分的有效劑量。在本發(fā)明范圍內(nèi)的免疫抑制劑包括但不限于來(lái)氟米特，RAD001,ERL080,FTY720，CTLA-4，抗體治療劑例如莫羅莫那(0KT3)、達(dá)克珠單抗(Zenapax)和巴利昔單抗(Simulect),以及抗胸腺細(xì)胞球蛋白例如抗胸腺細(xì)胞球蛋白(thymoglobulins)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法涉及治療或預(yù)防多發(fā)性硬化，其中是單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或者將本發(fā)明化合物與選自下列的第二治療劑聯(lián)合使用betaseron、avonex、硫唑嘌呤(Imurek,Imuran)、capoxone、潑尼松龍和環(huán)磷酰胺。當(dāng)聯(lián)合使用時(shí)，實(shí)施者可以施用治療劑的組合，或者可以依次施用。在其他特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法涉及治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其中是單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或者將本發(fā)明化合物與選自下列的第二治療劑聯(lián)合使用甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、羥氯喹、環(huán)孢菌素A、D-青霉胺、英夫利昔單抗(Remicade)、依那西普(Enbrel)、阿達(dá)木單抗(Humira)、金諾芬和硫代葡糖金。在其他特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法涉及治療或預(yù)防器官移植病癥，其中是單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或者將本發(fā)明化合物與選自下列的第二治療劑聯(lián)合使用環(huán)孢菌素AJK-506、雷帕霉素、霉酚酸酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。優(yōu)選的組合是稱為NSAIDS的非留類抗炎藥物，其包括藥物例如布洛芬。其他優(yōu)選組合是皮質(zhì)類固醇，包括潑尼松龍；當(dāng)與本發(fā)明CCR2拮抗劑聯(lián)合使用來(lái)治療患者時(shí)，通過逐漸減少所需的甾類藥物劑量，可以減輕甚至消除甾類藥物的眾所周知的副作用?？梢耘c本發(fā)明式(I)化合物聯(lián)合使用的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療劑的非限制性實(shí)例包括下列細(xì)胞因子抑制抗炎藥物(CSAID)；其他人細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的抗體或拮抗劑，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干擾素、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF。本發(fā)明的S/T激酶抑制劑可以與細(xì)胞表面分子的抗體聯(lián)合使用，所述抗體是例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或其配體，包括CD154(gp39或CD40L)。優(yōu)選的治療劑組合可以在自身免疫性和隨后的炎性級(jí)聯(lián)中的不同點(diǎn)起干涉作用；優(yōu)選的實(shí)例包括TNF拮抗劑例如嵌合、人源化或人TNF抗體，D2E7(HUMIRA)(U.S.專利US6，090,382)，CA2(REMICADE)，CDP571和可溶性p55或p75TNF受體、其衍生物，(p75TNFRlgG(ENBREL)或p55TNFRlgG(Lenerc印t)，以及TNFa轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑；類似的IL-1抑制劑(白介素-1-轉(zhuǎn)化酶抑制劑，IL-1RA等)由于相同原因可能是有效的。其他優(yōu)選的組合包括白介素11。其他優(yōu)選組合是可以平行于、獨(dú)立于或者一致于IL-18功能的自身免疫性反應(yīng)的其他關(guān)鍵物；尤其優(yōu)選的是IL-12拮抗劑，包括IL-12抗體或可溶性IL-12受體，或IL-12結(jié)合蛋白。已經(jīng)表明，IL-12和IL-18具有重疊，但是拮抗劑的不同功能和組合可能是最有效的。另一優(yōu)選組合是非消耗性抗-CD4抑制劑。其他優(yōu)選組合包括共刺激途徑⑶80(B7.1)或⑶86(B7.2)的拮抗劑，包括抗體、可溶性受體或拮抗劑配體。本發(fā)明式(I)化合物也可與如下列的藥劑組合氨甲喋呤、6-MP、氮雜硫嘌呤磺沙嗪、馬沙嗪、歐沙嗪氯喹/羥氯喹、青霉胺、歐諾塞馬特(aurothiomalate)(肌肉內(nèi)和口服)、氮雜硫嘌呤、秋水仙堿、皮質(zhì)類固醇(口服、吸入和局部注射)、3-2腎上腺受體激動(dòng)劑(沙丁胺醇、特丁啉(terbutaline)、沙莫特(salmeteral))、黃嘌呤類(茶堿、胺茶堿)、色甘酸鹽(cromoglycate)、耐多羅米(nedocromil)、酮替吩(ketotifen)、艾普托平(ipratropium)和歐托平(oxitropium)、環(huán)孢素(cyclosporin)、FK506、雷帕霉素、霉酚酸嗎啉乙酯、來(lái)氟米特，NSAID，例如布洛芬，皮質(zhì)類固醇如潑尼松龍，磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動(dòng)劑、抗血栓劑、補(bǔ)體抑制劑(complementinhibitors)、腎上腺劑、通過促炎性細(xì)胞因子干擾信號(hào)傳導(dǎo)的藥劑如TNFa或IL-1(例如1以1(、肌1(、11(1(438或嫩？激酶抑制劑)、11^13轉(zhuǎn)化酶抑制劑、T-細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑如激酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、6-巰基嘌呤、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、可溶細(xì)胞因子受體及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受體和衍生物p75TNFRIgG(Enbrel和p55TNFRIgG(Lenerc印t))、sIL-lRI、sIL-lRII、sIL-6R)、抗炎性細(xì)胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGF3)、塞來(lái)考昔(celecoxib)、葉酸、硫酸羥氯喹、羅非考昔(rofecoxib)、依那西普(etanercept),英夫利昔單抗(infliximab)、萘普生、伐地考昔(valdecoxib)、柳氮磺胺吡啶、甲潑尼龍(methylprednisolone)、美洛昔康(meloxicam)、乙酸甲潑尼龍、金硫丁二鈉、阿司匹林、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、蔡石黃酸丙氧芬(propoxyphenenapsylate)/對(duì)乙酰氨基酚(apap)、葉酸鹽、萘丁美酮(nabumetone)、雙氯芬酸(diclofenac)、吡羅昔康(piroxicam)、依托度酸(etodolac)、雙氯芬酸鈉、奧沙普秦(oxaprozin)、鹽酸羥考酮(oxycodoneHC1)、氫可酮(hydrocodone)酒石酸氫鹽/對(duì)乙酰氨基酚、雙氯芬酸鈉/米索前列醇(misoprostol)、芬太尼(fentanyl)、阿那白滯素(anakinra)、鹽酸曲馬多(tramadolHC1)、雙水楊酸酯、舒林酸(sulindac)、維生素B12/fa/吡多醇、對(duì)乙酰氨基酚、阿倫膦酸鈉(alendronatesodium)、潑尼松龍、硫酸嗎啡、鹽酸利多卡因、吲哚美辛(indomethacin)、硫酸葡糖胺(glucosaminesulfate)/軟骨素(sulf/chondroitin)、鹽酸阿米替林(amitriptylineHC1)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸奧洛他定(olopatadineHCl)米索前列醇、萘普生鈉、奧美拉唑(om印razole)、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗(rituximab)、IL-1TRAP、MRA、CTLA4_IG、IL-18BP、抗-IL-12、Anti_IL15、BIRB_796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801和美索普(Mesopram)。優(yōu)選的組合包括甲氨蝶呤或來(lái)氟米特，對(duì)于中度或嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病例，則包括上面所述的環(huán)孢菌素和抗-TNF抗體?？梢耘c本發(fā)明式(I)化合物聯(lián)用的炎癥性腸病治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑布地奈德(budenoside)；表皮生長(zhǎng)因子；皮質(zhì)類固醇；環(huán)孢菌素、柳氮磺胺吡啶；氨基水楊酸鹽；6-巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑(metronidazole)；脂加氧酶抑制劑；美沙拉秦；奧沙拉秦；巴沙拉嗪(balsalazide)；抗氧化劑；血栓烷抑制劑；IL_1受體拮抗劑；抗-IL-10單克隆抗體；抗-IL-6單克隆抗體；生長(zhǎng)因子；彈性酶抑制劑；吡啶基咪唑類化合物；針對(duì)其它人細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL_6、IL_7、IL_8、IL-12、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗體或拮抗劑；細(xì)胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配體；甲氨蝶呤；環(huán)孢菌素；FK506；雷帕霉素；霉酚酸嗎啉乙酯；來(lái)氟米特；NSAID，例如布洛芬；皮質(zhì)類固醇，例如潑尼松龍；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷激動(dòng)劑；抗血栓劑；補(bǔ)體抑制劑；腎上腺素能藥；干擾促炎性細(xì)胞因子如TNFa或IL-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥劑(例如IRAK、NIK、IKK或MAP激酶抑制劑)；IL-10轉(zhuǎn)化酶抑制劑；TNFa轉(zhuǎn)化酶抑制劑；T-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，例如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺胺吡啶；硫唑嘌呤；6-巰基嘌呤；血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑；可溶性細(xì)胞因子受體和其衍生物(例如可溶性P55或p75TNF受體、sIL-lRI、sIL-lRII、sIL-6R)和抗炎性細(xì)胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGF3)?？梢耘c式(I)化合物聯(lián)用的克羅恩病治療劑的優(yōu)選實(shí)例包括下列藥劑TNF拮抗劑例如抗-TNF抗體、D2E7(U.S.專利6，090，382；HUMIRA)、CA2(REMICADE)、CDP571、TNFR-Ig構(gòu)建體、(p75TNFRIgG(ENBREL)和p55TNFRIgG(LENERCEPT))抑制劑和PDE4抑制劑。式(I)化合物可與以下藥劑聯(lián)用皮質(zhì)類固醇例如布地奈德和地塞米松(dexamethasone)；柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸；奧沙拉秦；和能干擾促炎性細(xì)胞因子如IL-1的合成或作用的藥齊U，例如IL-10轉(zhuǎn)化酶抑制劑和IL-lra；T細(xì)胞信號(hào)抑制劑，例如酪氨酸激酶抑制劑6-巰基嘌呤；IL-11；美沙拉秦；潑尼松(prednisone)；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；英夫利昔單抗；琥珀酸甲潑尼龍鈉；地芬諾酯/硫酸阿托品(atropsulphate)；鹽酸洛哌丁胺；甲氨蝶呤；奧美拉唑；葉酸鹽；環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)/葡萄糖-水；氫可酮酒石酸氫鹽/對(duì)乙酰氨基酚；鹽酸四環(huán)素；醋酸氟輕松(fluocinonide)；甲硝唑；硫柳汞(thimerosal)/硼酸；消膽胺(cholestyramine)/蔗糖；鹽酸環(huán)丙沙星；硫酸莨菪堿；鹽酸哌替啶(m印eridinehydrochloride)；鹽酸咪達(dá)唑侖(midazolamhydrochloride)；鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚；鹽酸異丙嗪(promethazinehydrochloride)；磷酸鈉；磺胺甲唑(sulfamethoxazole)/甲氧芐啶(trimethoprim)；塞來(lái)考昔；聚卡波非(polycarbophil)；萘磺酸丙氧芬；氫化可的松(hydrocortisone)；多種維生素；巴沙拉嗪二鈉；磷酸可待因(codein印hosphate)/對(duì)乙酰氨基酚；鹽酸考來(lái)維侖(colesverlamHC1)；維生素B12；葉酸；左氟氧沙星(levofloxacin)；甲潑尼龍；那他珠單抗(natalizumab)和干擾素-Y。可以與式⑴化合物聯(lián)用的多發(fā)性硬化治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑皮質(zhì)類固醇；潑尼松龍；甲潑尼龍；硫唑嘌呤；環(huán)磷酰胺；環(huán)孢菌素；甲氨蝶呤；4_氨基吡啶；替扎尼定(tizanidine)；干擾素la(AVONEX；Biogen)；干擾素lb(BSERON;Chiron/Berlex)；干擾素a-n3)(干擾素Sciences/Fujimoto)、干擾素_a(AlfaWassermann/J&J)、干擾素31A-IF(Serono/InhaleTherapeutics)、聚乙二醇化干擾素α2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物l(Cop-l；COPAXONE；TevaPharmaceuticalIndustries,Inc.)；Μ?。籢ΙΙ^^δ^^；clabribine；ff"對(duì)其它人細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子及它們的受體例如TNF、LT、IL-UIL-2、IL_6、IL_7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗體或拮抗劑。式(I)化合物可與針對(duì)細(xì)胞表面分子(如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或它們的配體的抗體聯(lián)合使用。式(I)化合物也可以與下列藥劑聯(lián)用例如甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、Π(506、雷帕霉素、霉酚酸嗎啉乙酯、來(lái)氟米特、NSAID例如布洛芬、皮質(zhì)類固醇例如潑尼松龍、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動(dòng)劑、抗血栓劑、補(bǔ)體抑制劑、腎上腺素能藥、干擾促炎性細(xì)胞因子如TNFα或IL-I信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥劑(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1β轉(zhuǎn)化酶抑制劑、TACE抑制劑、T-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑例如激酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、可溶性細(xì)胞因子受體和其衍生物(例如可溶性Ρ55或p75TNF受體、sIL-lRI、sIL-lRII、sIL-6R)和抗炎性細(xì)胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)可以與式(I)化合物聯(lián)用的多發(fā)性硬化治療劑的優(yōu)選實(shí)例包括下列藥劑干擾素-β，例如IFNβIa和IFNβIb；Copaxone，皮質(zhì)類固醇，半胱天冬酶(Caspase)抑制劑，例如半胱天冬酶-1抑制劑，IL-I抑制劑，TNF抑制劑，和針對(duì)⑶40配體和⑶80的抗體。式(I)化合物還可以與以下藥劑聯(lián)用例如阿侖珠單抗(alemtuzumab)、屈大麻酚(dronabinol)、達(dá)克珠單抗(daclizumab)、米托蒽醌(mitoxantrone)、鹽酸扎利羅登(xaliprodenhydrochloride)、氨口比唆(fampridine)、乙酸格拉默(glatirameracetate)、那他珠單抗、sinnabidol、α-免疫因子(immunokine)NNS03、ABR-215062、AnergiX.MS、趨化因子受體拮抗劑、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM(脂質(zhì)體包囊化的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素類激動(dòng)劑)、MBP-8298、mesopram(PDE4抑制劑)、MNA-715、抗-IL-6受體抗體、neurovax、吡非尼酮同種異型體(pirfenidoneallotrap)1258(RDP-1258)、sTNF_Rl、他侖帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗劑(例如TR-14035、VLA4Ultrahaler、Antegran_ELAN/Biogen)、干擾素γ拮抗劑和IL-4激動(dòng)劑。可以與本發(fā)明式(I)化合物聯(lián)用的心絞痛治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑阿司匹林、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、琥珀酸美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、酒石酸美托洛爾、苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesylate)、鹽酸地爾硫革(diltiazemhydrochloride)、二硝酸異山梨酯、氯吡格雷硫酸氫鹽(clopidogrelbisulfate)、硝苯地平(nifedipine)、阿托伐他汀鈣(atorvastatincalium)、氯化鉀、呋塞米(furosemide)、辛伐他汀(simvastatin)、鹽酸維拉帕米(verapamilHCl)、地高φ(digoxin)>ikgl^^^/K(propranololhydrochloride)>-f^jft(carvedilol)>賴諾普禾丨J(Iisinopril)、螺內(nèi)酉旨(spironolactone)、氧氯噻嗪(hydrochlorothiazide)>馬來(lái)酸依那普利(enalaprilmaleate)、納多洛爾(nadolol)、雷米普利(ramipril)、依諾肝素鈉(enoxaparinsodium)、肝素鈉、纈沙坦(valsartan)、鹽酸索他洛爾(sotalolhydrochloride)、非諾貝特(fenofibrate)、衣澤麥布(ezetimibe)、布美他尼(bumetanide)、氯沙坦鉀(losartanpotassium)、賴諾普利/氫氯噻嗪、非洛地平(felodipine)、卡托普利(captopril)和富馬酸比索洛爾(bisoprololfumarate)?？梢耘c式(I)化合物聯(lián)用的強(qiáng)直性脊柱炎治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑D2E7(U.S.專利6，090，382；HUMIRA)、布洛芬、雙氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞來(lái)考昔、羅非考昔(rofecoxib)、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米諾環(huán)素(minocyclin)、潑尼松、依那西普和英夫利昔單抗。可以與式(I)化合物聯(lián)用的哮喘治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑沙丁胺醇、沙美特羅(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟魯司特鈉(montelukastsodium)、丙酸氟替卡松、布地奈德(budesonide)、潑尼松、沙美特羅昔奈酸酯(salmeterolxinafoate)、鹽酸左沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、潑尼松龍磷酸鈉、曲安奈德、丙酸氯地米松(beclomethasonedipropionate)、異丙托溴銨、阿奇霉素(azithromycin)、乙酸吡布特羅(pirbuterolacetate)、潑尼松龍、無(wú)水茶堿、琥鈉甲潑尼龍、克拉霉素(clarithromycin)、扎魯司特(zafirlukast)、富馬酸福莫特羅(formoterolfumarate)、流感病毒疫苗、阿莫西林(amoxicillin)三水合物、氟尼縮松(flunisolide)、過敏癥注射液、色甘酸鈉(cromolynsodium)、鹽酸非索非那定(fexofenadinehydrochloride)、氟尼縮松(flimisolide)/薄荷醇、阿莫西林/克拉維酸鹽、左氟氧沙星、吸入器輔助設(shè)備、愈創(chuàng)木酚甘油醚、地塞米松磷酸鈉、鹽酸莫西沙星(moxifloxacinHCl)、海克多西環(huán)素(doxycyclinehyclate)、愈創(chuàng)木酚甘油醚/右美沙芬、偽麻黃堿(ρ-印hedrine)/可待因(cod)/氯苯那敏(chlorphenir)、力口替沙星(gatifloxacin)、鹽酸西替利嗪(cetirizinehydrochloride)>莫米松糠酸酯(mometasonefuroate)、沙美特羅昔萘酸酯、苯佐那酯(benzonatate)、頭孢菌素(cephalexin)、pe/氫可酮/氯苯那敏、鹽酸西替利嗪/偽麻黃堿(pseudo印hed)、去氧腎上腺素(phenyl印hrine)/可待因(cod)/異丙嗪、可待因/異丙嗪、頭孢丙烯(cefprozil)、地塞米松、愈創(chuàng)木酚甘油醚/偽麻黃堿、氯苯那敏(chlorpheniramine)/氫可酮、奈多羅米納(nedocromilsodium)、硫酸特布他林、腎上腺素、甲潑尼龍和硫酸奧西那林。可以與式(I)化合物聯(lián)用的COPD治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑Letairs(安倍生坦(ambrisentan))、硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、異丙托溴銨、沙美特羅/氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特羅昔萘酸酯、丙酸氟替卡松、潑尼松、無(wú)水茶堿、琥鈉甲潑尼龍、孟魯司特鈉、布地奈德、富馬酸福莫特羅、曲安奈德、左氟氧沙星、愈創(chuàng)木酚甘油醚、阿奇霉素、丙酸氯地米松、鹽酸左沙丁胺醇、氟尼縮松、頭孢曲松鈉(ceftriaxonesodium)、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎魯司特、阿莫西林/克拉維酸鹽、氟尼縮松/薄荷醇、氯苯那敏/氫可酮、硫酸奧西那林、甲潑尼龍、莫米松糠酸酯、偽麻黃堿/可待因/氯苯那敏、乙酸吡布特羅、偽麻黃堿/氯雷他定(Ioratadine)、硫酸特布他林、噻托溴銨(tiotropiumbromide)、(R,R)-福莫特羅、TgAAT、西洛司特(cilomilast)和羅氟司特(roflumilast)。可以與式(I)化合物聯(lián)用的HCV治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑干擾素-α_2a、干擾素-α_2b、干擾素-αconl、干擾素-α-nl、聚乙二醇化干擾素-α_2a、聚乙二醇化干擾素-α-2b、利巴韋林(ribavirin)、聚乙二醇化干擾素α_2b+利巴韋林、熊去氧月旦酸(ursodeoxycholicacid)、甘草酸(glycyrrhizicacid)、月匈腺法新(thymalfasin)、二鹽酸組胺(Maxamine)、VX-497以及通過干涉以下靶標(biāo)用于治療HCV的任何化合物HCV聚合酶、HCV蛋白酶、HCV解螺旋酶和HCVIRES(內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn))。可以與式(I)化合物聯(lián)用的特發(fā)性肺纖維化治療劑的非限制性實(shí)例包括以下潑尼松、硫唑嘌呤、沙丁胺醇、秋水仙堿、硫酸沙丁胺醇、地高辛、Y干擾素、琥鈉甲潑尼龍、勞拉西泮(lorazepam)、呋塞米、賴諾普利、硝酸甘油、螺內(nèi)酯、環(huán)磷酰胺、異丙托溴銨、放線菌素Dbctinomycind)、阿替普酶(alt印lase)、丙酸氟替卡松、左氟氧沙星、硫酸奧西那林、硫酸嗎啡、鹽酸羥考酮、氯化鉀、曲安奈德、無(wú)水他克莫司(tacrolimusanhydrous)、鈣、干擾素_a、甲氨蝶呤、霉酚酸嗎啉乙酯和干擾素_Y-13?？梢耘c式(I)化合物聯(lián)用的心肌梗塞治療劑的非限制性實(shí)例包括以下阿司匹林、硝酸甘油、酒石酸美托洛爾、依諾肝素鈉、肝素鈉、氯吡格雷硫酸氫鹽、卡維地洛、阿替洛爾、硫酸嗎啡、琥珀酸美托洛爾、華法林鈉(warfarinsodium)、賴諾普利、單硝酸異山梨酯、地高辛、呋塞米、辛伐他汀、雷米普利、替奈普酶(tenect印lase)、馬來(lái)酸依那普利、托塞米(torsemide)、瑞替普酶粉針劑(retavase)、氯沙坦鉀、鹽酸喹那普利(quinaprilHCl)/magcarb、布美他尼、阿替普酶、依那普利拉(enalaprilat)、鹽酸胺碘酮(amiodaronehydrochloride)、替羅非班(tirofiban)HCl—水合物、鹽酸地爾硫革、卡托普利、厄貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan)、鹽酸普萘洛爾、福辛普利鈉(fosinoprilsodium)、鹽酸利多卡因、衣替巴肽(印tifibatide)、頭孢唑啉鈉(cefazolinsodium)、硫酸阿托品(atropinesulfate)、氨基己酸、螺內(nèi)酯、干擾素、鹽酸索他洛爾、氯化鉀、多庫(kù)酯鈉(docusatesodium)、鹽酸多巴酚丁胺(dobutaminehydrochloride)、阿普唑侖(alprazolam)、普伐他汀鈉(pravastatinsodium)、阿托伐他汀鈣、鹽酸咪達(dá)唑侖、鹽酸哌替啶、二硝酸異山梨酯、腎上腺素、鹽酸多巴胺、比伐盧定(bivalirudin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、衣澤麥布/辛伐他汀、阿伐麥布(avasimibe)和卡立泊來(lái)德(cariporide)。可以與式⑴化合物聯(lián)用的牛皮癬治療劑的非限制性實(shí)例包括以下卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate)、曲安奈德、丙酸鹵倍他索(halobetasolpropionate)、他扎羅汀(tazarotene)、甲氨蝶呤、醋酸氟輕松、倍他米松二丙酸增強(qiáng)劑、氟輕松(fluocinoloneacetonide)、阿維A(acitretin)、焦油洗發(fā)香波(tarshapoo)、戊酸倍他米松、莫米松糠酸酯、酮康唑(ketoconazole)、普莫卡因(pramoxine)/氟輕松、戊酸氫化可的松、氟氫縮松(flurandrenolide)、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氫化可的松、保濕劑、葉酸、地奈德(desonide)、吡美莫司(pimecrolimus)、煤焦油、雙醋酸二氟拉松(diflorasonediacetate)、依那西普、葉酸鹽、乳酸、甲氧沙林(methoxsalen)、hc/bismuthsubgal/znox/resor、乙酸甲撥尼龍、撥尼松、遮光劑、哈西奈德(halcinonide)、水楊酸、地蒽酚(anthralin)、新戊酸氯可托龍(clocortolonepivalate)、煤餾出物、煤焦油/水楊酸、煤焦油/水楊酸/硫、去羥米松(desoximetasone)、地西泮(diazepam)、潤(rùn)膚劑、醋酸氟輕松/潤(rùn)膚劑、礦物油/蓖麻油/天然乳酸(nalact)、礦物油/花生油、石油/十四烷酸異丙酯、補(bǔ)骨脂素、水楊酸、肥皂/三溴水楊酰苯胺、硫柳汞/硼酸、塞來(lái)考昔、英夫利昔單抗、環(huán)孢菌素、阿來(lái)西普(alefacept)、依法珠單抗(efalizumab)、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB和柳氮磺胺吡啶?？梢耘c式(I)化合物聯(lián)用的牛皮癬關(guān)節(jié)炎治療劑的非限制性實(shí)例包括以下D2E7(U.S.專利6，090，382；HUMIRA)、甲氨蝶呤、依那西普、羅非考昔、塞來(lái)考昔、葉酸、柳氮磺胺吡啶、萘普生、來(lái)氟米特、乙酸甲潑尼龍、吲哚美辛、硫酸羥氯喹、潑尼松、舒林酸、倍他米松二丙酸增強(qiáng)劑、英夫利昔單抗、甲氨蝶呤、葉酸鹽、曲安奈德、雙氯芬酸、二甲亞砜、吡羅昔康、雙氯芬酸鈉、酮洛芬(ketoprofen)、美洛昔康、甲潑尼龍、萘丁美酮、痛滅定鈉、卡泊三烯、環(huán)孢菌素、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、醋酸氟輕松、硫酸葡糖胺、金硫丁二鈉、氫可酮酒石酸氫鹽/對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、利塞膦酸鈉(risedronatesodium)、磺胺嘧啶、硫鳥嘌呤(thioguanine)、伐地考昔、阿來(lái)西普和依法珠單抗?？梢耘c式(I)化合物聯(lián)用的再狹窄治療劑的非限制性實(shí)例包括以下西羅莫司(sirolimus)、紫杉醇(paclitaxel)、依維莫司(everolimus)、他克莫司、ABT-578和對(duì)乙酰氨基酚。可以與式(I)化合物聯(lián)用的坐骨神經(jīng)痛治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑氫可酮酒石酸氫鹽/對(duì)乙酰氨基酚、羅非考昔、鹽酸環(huán)苯扎林(cyclobenzaprineHC1)、甲潑尼龍、萘普生、布洛芬、鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚、塞來(lái)考昔、伐地考昔、乙酸甲潑尼龍、潑尼松、磷酸可待因/對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸曲馬多/對(duì)乙酰氨基酚、美他沙酮(metaxalone)、美洛昔康、美索巴莫(methocarbamol)、鹽酸利多卡因、雙氯芬酸鈉、加巴噴丁(gabapentin)、地塞米松、肌安寧(carisoprodol)、酮洛酸氨丁三醇(ketorolactromethamine)、吲哚美辛、對(duì)乙酰氨基酚、地西泮、萘丁美酮、鹽酸羥考酮、替扎尼定HC1、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、萘磺酸丙氧芬/對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸(asa)/羥考酮(oxycod)/羥考酮(oxycodone)ter、布洛芬/氫可酮(hydrocodone)bit、鹽酸曲馬多、依托度酸、鹽酸丙氧芬(propoxypheneHC1)、鹽酸阿米替林、肌安寧/磷酸可待因/乙酰水楊酸、硫酸嗎啡、多種維生素、萘普生鈉、檸檬酸奧芬那君(orphenadrinecitrate)和替馬西泮(temaz印am)?？梢耘c式⑴化合物聯(lián)用的SLE(狼瘡)治療劑的優(yōu)選實(shí)例包括以下藥劑NSAIDS，例如雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛；C0X2抑制劑，例如塞來(lái)考昔、羅非考昔、伐地考昔；抗瘧疾劑，例如羥氯喹(hydroxychloroquine)；類固醇，例如潑尼松、潑尼松龍、布地奈德、地塞米松；細(xì)胞毒素，例如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸嗎啉乙酯、甲氨蝶呤；PDE4抑制劑或者嘌呤合成抑制劑，例如Cellcept。式⑴化合物還可以與以下藥劑聯(lián)用例如柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸、奧沙拉秦、Imuran和干涉促炎性細(xì)胞因子比如IL-1的合成、產(chǎn)生或者作用的藥劑，例如半胱天冬酶抑制劑，例如IL-10轉(zhuǎn)化酶抑制劑和IL-lra。式(I)化合物還可以與T細(xì)胞信號(hào)抑制劑一起使用，例如酪氨酸激酶抑制劑；或者與靶向T細(xì)胞活化分子的分子一起使用，例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗體、抗-PD-1家族抗體。式(I)化合物可以與IL-11或者抗-細(xì)胞因子抗體聯(lián)用，例如，芳妥珠單抗(fonotolizumab)(抗-IFNg抗體)或抗-受體受體抗體，例如抗-IL-6受體抗體和B細(xì)胞表面分子的抗體。式(I)化合物還可以與消耗或者滅活B細(xì)胞的試劑LJP394(阿貝莫司(abetimus))—起使用，例如利妥昔單抗(抗-CD20抗體)、lymphostat-B(抗-BlyS抗體)，TNF拮抗劑，例如抗-TNF抗體、D2E7(U.S.專利6，090，382；HUMIRA)、CA2(REMICADE)、CDP571、TNFR-Ig構(gòu)建體、(p75TNFRIgG(ENBREL)和p55TNFRIgG(LENERCEPT))。在本發(fā)明中，以下定義是適用的“治療有效量”是指式(I)化合物或兩種或更多種這類化合物的組合可完全或部分抑制病癥發(fā)展或至少部分緩解病癥的一種或多種癥狀的量。治療有效量也可以是預(yù)防有效的量。治療有效量取決于患者的體型與性別、待治療的病癥、病癥的嚴(yán)重程度以及所需的結(jié)果。對(duì)于特定患者，治療有效量可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法確定。“生理上可接受的鹽”是指能保留游離堿的生物有效性與性質(zhì)的鹽，它們是通過與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸或有機(jī)酸反應(yīng)得到，有機(jī)酸例如有磺酸、羧酸、有機(jī)磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、苯甲酸、水楊酸、乳酸、酒石酸(例如(+)或(_)酒石酸或其混合物)、氨基酸(例如(+)或(_)氨基酸或其混合物)等。這些鹽可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。某些式(I)化合物具有酸性取代基，因此可以與可藥用堿形成鹽的形式。本發(fā)明包括這類鹽。這類鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、賴氨酸鹽和精氨酸鹽。這些鹽可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。某些式(I)化合物及其鹽可能存在一種以上的晶型，本發(fā)明包括各種晶型及其混合物。某些式(I)化合物及其鹽也可以以溶劑合物的形式存在，例如水合物，本發(fā)明包括每種溶劑合物及其混合物。某些式(I)化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，且以不同的光學(xué)活性形式存在。當(dāng)式(I)化合物含有一個(gè)手性中心時(shí)，則所述化合物以二種對(duì)映體形式存在，且本發(fā)明包括對(duì)映體和對(duì)映體的混合物如例如外消旋混合物。對(duì)映體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分，例如通過形成可通過例如結(jié)晶分離的非對(duì)映體鹽；形成可通過例如結(jié)晶、氣-液或液相色譜分離的非對(duì)映體衍生物或絡(luò)合物；使一種對(duì)映體與對(duì)映體_特異性試劑進(jìn)行選擇性反應(yīng)，例如酶酯化作用；或在手性環(huán)境下例如在手性載體如具有結(jié)合手性配體的氧化硅或在手性溶劑存在下，進(jìn)行氣_液或液相色譜。應(yīng)了解當(dāng)所需的對(duì)映體通過上述分離方法的一種轉(zhuǎn)化成另一化學(xué)實(shí)體時(shí)，可使用另一步驟以釋放出所需的對(duì)映體形式?；蛘?，可通過不對(duì)稱合成，使用光學(xué)活性試劑、基質(zhì)、催化劑或溶劑合成，或經(jīng)由以不對(duì)稱轉(zhuǎn)化使一個(gè)對(duì)映體轉(zhuǎn)化成另一個(gè)對(duì)映體而合成。當(dāng)式(I)化合物含有一個(gè)以上的手性中心時(shí)，其可以非對(duì)映體形式存在。非對(duì)映異構(gòu)化合物可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離，例如色譜或結(jié)晶，且個(gè)別的對(duì)映體可如上述般分離。本發(fā)明包括式(I)化合物的各非對(duì)映體及其混合物。某些式(I)化合物可以以不同的互變異構(gòu)體形式或不同的幾何異構(gòu)體存在，且本發(fā)明包括式(I)化合物各互變異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體及其混合物。某些式(I)化合物可以以可分離的不同穩(wěn)定構(gòu)象形式存在。由于不對(duì)稱單鍵的旋轉(zhuǎn)受限制，例如因?yàn)榱Ⅲw阻礙或環(huán)張力造成的扭曲不對(duì)稱使得分離不同構(gòu)象成為可行。本發(fā)明包括式(I)化合物的各構(gòu)象異構(gòu)體及其混合物。某些式(I)化合物可以以兩性離子形式存在，并且本發(fā)明包括式(I)化合物的各兩性離子形式及其混合物。本文所用術(shù)語(yǔ)“前藥”是指可在體內(nèi)通過某些生理化學(xué)過程轉(zhuǎn)化成母體藥物的藥劑(例如，需要在生理PH時(shí)之前藥轉(zhuǎn)化成所需的藥物形式)。因?yàn)樵谀承┣闆r下前藥比母體藥物更容易給藥，因此經(jīng)常被使用。其可能可通過例如口服給藥而為生物可用，但母體藥物則不然。前藥也可能在藥物組合物中具有優(yōu)于母體藥物的改善溶解度。前藥的實(shí)例(但不限于)將為本發(fā)明的化合物，其中所述化合物是以酯(“前藥”)給藥以有助于通過其中水溶解性并沒有益處的細(xì)胞膜，但接著在水溶解性是有利的細(xì)胞內(nèi)時(shí)會(huì)通過代謝性水解成羧酸。前藥具有許多有用性質(zhì)。例如，前藥的水溶性可能比最終的藥物更好，因此有助于藥物的靜脈內(nèi)給藥。前藥也可能具有比最終藥物更高程度的口服生物利用度。給藥后，該前藥通過酶或化學(xué)方式裂解以將最終的藥物遞送至血液或組織中。裂解后釋放出相應(yīng)的游離酸和本發(fā)明化合物的可水解酯形成殘基的實(shí)例包含但不限于羧酸取代基(例如-(CH2)C(0)0H或含有羧酸的部分)，其中游離氫被以下基團(tuán)替代(crc4)烷基、(C2-C12)烷?；趸谆?、(C4-C9)1_(烷酰基氧基)乙基、具有5至10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個(gè)碳原子的1_(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個(gè)碳原子的1-甲基_1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10個(gè)碳原子的1_(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并呋喃酮基(3-phthalidyl)、4-巴豆內(nèi)酯基(crotonolactonyl)、丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(CrC2)烷基氨基(C2_C3)烷基(如二甲基氨基乙基)、氨基甲?；鵢(CrC2)烷基、N，N-二(CrC2)_烷基氨基甲?；鵢(CrC2)烷基和哌啶子基(C2-C3)烷基、吡咯烷子基(C2-C3)烷基或嗎啉代(C2-C3)烷基。其它示例性前藥釋放出式(I)的醇，其中羥基取代基(例如R1含有羥基)的氫被下列基團(tuán)替代(Ci-C)烷?；趸谆?、1-(和-(6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-l-GCi-C；)烷?；趸?乙基、(Ci-Ce)烷氧基羰基氧基甲基、N-(CrC6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(Q-Q烷?；?、a-氨基(Q-C》烷?；?、芳基酰基和a-氨基?；?，或a-氨基?；?a-氨基酰基(其中所述a-氨基?；糠知?dú)立地為蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的任一天然L-氨基酸)、P(0)(0H)2、-P(0)(0(CrC6)烷基)2或糖基(因碳水化合物的半縮醛的羥基脫離形成的殘基)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”包含非芳族環(huán)系統(tǒng)，包括但不限于單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)，其可為完全飽和或可含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元(為避免質(zhì)疑，不飽和程度不會(huì)產(chǎn)生芳族環(huán)系統(tǒng))，且具有3至12個(gè)包括至少一個(gè)雜原子如氮、氧或硫的原子。就舉例目的而言，在不視為限制本發(fā)明范圍下，下列為雜環(huán)實(shí)例氮雜罩、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎寧環(huán)基(quinicludinyl)、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、5，6，7，8-四氫[1，6]二氮雜萘基、十氫異喹啉基和2，3-二氫-1H-異吲哚基。本文所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包含芳族環(huán)系統(tǒng)，包括但不限于單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系環(huán)，且具有3至12個(gè)包含至少一個(gè)雜原子如氮、氧或硫的原子。就舉例目的而言(不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍)為氮雜吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、噴唑基、異吲哚啉基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氫吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代嗎啉基或托品燒基(tropanyl)。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)“被取代的雜環(huán)”(或雜環(huán)基)或“被取代的雜芳基”時(shí)，意指雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，該取代可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定且產(chǎn)生為CCR2拮抗劑的分子。就舉例目的而言(但不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍)，本發(fā)明雜環(huán)的優(yōu)選取代基各獨(dú)立地選自由下列組成的任選被取代的基團(tuán)烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基雜環(huán)烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基酯、烷基-o-c(o)-、烷基-雜環(huán)基、烷基-環(huán)烷基、烷基-腈、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、甲腈(carbonitrile)、羰基烷氧基、甲酰氨基(carboxamido)、CF3>CN、-C(0)OH、-C(0)H、-C(0)-C(CH3)3、_0H、-C(0)O-烷基、-C(0)O-環(huán)烷基、-C(0)0-雜環(huán)基、-C(0)-烷基、-C(0)-環(huán)烷基、-C(0)-雜環(huán)基、環(huán)烷基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、商素、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥基烷基、硝基、OCF3、氧代基、苯基、-SO2ch3、-SO2CR3、四唑基、噻吩基烷氧基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基-S(O)p、環(huán)烷基-S(O)p、烷基-S-、雜環(huán)基-S、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)硫基、環(huán)烷基硫基、-Z105-C(O)N(R)2,-Z105-N(R)-C(0)-Z2tltl、-Z105-N(R)-S(0)2_Z200、-Z105-N(R)-C(0)-N(R)-Ζ200、-N(R)-C(0)R、-N(R)-C(O)OR、OR-C(O)-雜環(huán)基_0R、R。和-CH2ORe；其中R3是C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基；其中P是0、1或2;其中每次出現(xiàn)的R。獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的芳基、-(C1-C6)-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、-E-(CH2)t_0_烷基、-E-(CH2)t_S_烷基或-E-(CH2)t_0H；其中t為約1至約6的整數(shù)；每次出現(xiàn)的Zltl5獨(dú)立地為共價(jià)鍵、烷基、烯基或炔基；且每次出現(xiàn)的Z2°°獨(dú)立地選自任選被取代的選自下列的基團(tuán)烷基、烯基、炔基、苯基、烷基-苯基、烯基-苯基或炔基_苯基；E為一個(gè)鍵、0、S、S(0)、S(0)2或NRf，其中Rf為H或烷基，且Rd和Re獨(dú)立地為H、烷基、烷?；騍O2-烷基；或者Rd、Re與其所連接的氮原子一起形成五_或六-元雜環(huán)。本文所用的“雜環(huán)烷基”為通過具有1至約8個(gè)碳原子的脂族基與化合物鍵聯(lián)的雜環(huán)基。例如，優(yōu)選的雜環(huán)烷基為嗎啉代甲基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指C1-C8且包括完全飽和的直鏈或支鏈烴。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基及它們的異構(gòu)體。本文使用的“烯基”和“炔基”是指C2-C8且包括含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單位(對(duì)于烯基為一個(gè)或多個(gè)雙鍵，而對(duì)于炔基則為一個(gè)或多個(gè)三鍵)的直鏈或支鏈烴。本文所用芳香基(或芳基)包括芳香性碳環(huán)環(huán)系(例如苯基和環(huán)戊二烯基)和稠合的多環(huán)芳香環(huán)系(例如萘基、聯(lián)苯基和1，2，3，4_四氫萘基)。本文所用環(huán)烷基是指完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵但總數(shù)不會(huì)致使形成芳香基的C3-C12單環(huán)或多環(huán)(例如雙環(huán)、三環(huán)等)烴。環(huán)烷基的優(yōu)選實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。本文所用許多基團(tuán)部分或取代基都以“取代的”或“任選取代的”表示。當(dāng)基團(tuán)部分被這些術(shù)語(yǔ)之一修飾時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則它表示該基團(tuán)部分的任何可取代部分(這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的)可被取代，其包括一個(gè)或多個(gè)取代基，如果存在不止一個(gè)取代基，則各取代基獨(dú)立選擇。這些取代方式是本領(lǐng)域公知的和/或在本說(shuō)明書中有教導(dǎo)。舉例來(lái)講(其不應(yīng)理解為限制本發(fā)明范圍)，一些取代基基團(tuán)的實(shí)例為烯基、烷氧基(其本身可被取代，例如-O-C1-C6-烷基-OR、-O-C1-C6-烷基-N(R)2和OCF3)、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基哌啶基_烷氧基、烷基(其本身也可被取代，例如-C1-C6-烷基-OR、-C1-C6-烷基-N(R)2和-CF3)、烷基氨基、烷基羰基、烷基酯、烷基腈、烷基磺?；被?、氨基烷氧基、CF3>C0H、C00H、CN、環(huán)烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基磺?；Ⅴ?-C(O)-OR，其中R是諸如烷基、雜環(huán)烷基(其可被取代)、雜環(huán)基等的基團(tuán)，并且可被取代)、鹵素或鹵代基(F、Cl、Br、I)、羥基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷基、硝基、氧代基、OCF3、任選取代的苯基、S(0)2CH3、S(0)2CF3和磺?；-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可以被取代)。本發(fā)明的一種或多種化合物可以以其本身的形式或以與生物學(xué)上合適的載體或賦形劑混合形成的藥物組合物形式給予人類患者，其劑量應(yīng)可治療或緩解本文所述的疾病或病癥。這些化合物的混合物也可以以單一混合物形式或以適當(dāng)?shù)呐渲坪蟮乃幬锝M合物形式給予患者。治療有效量是指所述一種或多種化合物足以產(chǎn)生預(yù)防或緩解本文所述疾病或病癥的量。用于配制和給予本發(fā)明化合物的技術(shù)參見本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的參考文獻(xiàn)，譬如“Remington，SPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學(xué))，”MackPublishingCo.,Easton,ΡΑ，最新版本。合適的給藥途徑可例如包括口服、滴眼、直腸、經(jīng)粘膜、局部或腸內(nèi)給藥；胃腸外給藥，包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻腔或眼內(nèi)注射。或者，可以以局部給予本發(fā)明化合物替代全身給藥，例如，將化合物直接注射到水腫部位，通常以長(zhǎng)效制劑或緩釋制劑的形式進(jìn)行。此外，還可以通過靶向藥物給藥系統(tǒng)來(lái)給藥，例如采用包封內(nèi)皮細(xì)胞特異性抗體的脂質(zhì)體給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方法制備，例如采用常規(guī)的混合、溶解、制粒、制備糖衣錠、研磨、乳化、包封、包埋或冷凍干燥方法。因此，本發(fā)明使用的藥物組合物可以按照常規(guī)方法，使用一種或多種生理上可接受的載體配制，所述載體包括有助于將活性化合物加工成藥學(xué)上可以使用的制劑的賦形劑和輔料。合適的制劑取決于選擇的給藥途徑。對(duì)于注射給藥，本發(fā)明的藥劑可以配制在水溶液中，優(yōu)選在生理上相容的緩沖液如漢氏溶液(Hank'ssolution)、格林氏液或生理鹽水緩沖液中配制。對(duì)于經(jīng)粘膜給藥，在制劑中使用適合于待滲透的屏障的滲透劑。這類滲透劑通常為本領(lǐng)域所知。對(duì)于口服給藥，通過將活性化合物與本領(lǐng)域公知的可藥用載體混合，可以很容易地配制本發(fā)明化合物。這類載體能夠使本發(fā)明化合物配制成片劑、丸劑、糖錠劑、膠囊劑、液劑、凝膠劑、糖漿劑、漿液、混懸劑等，供受治療患者口服給藥。通過將活性化合物與固體賦形劑混合，任選研磨所得混合物，任選加入適當(dāng)輔料后加工這些顆?；旌衔铮玫狡瑒┗蛱清V芯，從而可以獲得口服用的藥物制劑。具體講，合適的賦形劑是填充劑如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品，例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃耆膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，譬如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉。糖錠芯可包覆適當(dāng)?shù)陌?。為此，可以使用濃的糖溶液，其中任選含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波爾(carbopol)凝膠、聚乙二醇和/或二氧化肽、漆溶液以及合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可以向片劑或糖錠包衣中加入染料或顏料，以供識(shí)別或判斷活性化合物劑量的不同組合。可以口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推合式膠囊，以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)制成的軟式密封膠囊。推合式膠囊可包含活性成分以及與之混合的填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂，以及任選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性化合物是溶解或懸浮在適當(dāng)液體例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。另外，可以加入穩(wěn)定劑。所有口服給藥制劑均應(yīng)呈適合這類給藥的劑型。對(duì)于口含給藥，所述組合物可以是用常規(guī)方法制成的片劑或錠劑形式。對(duì)于吸入給藥，借助使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲院、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣體，可以從加壓罐或噴霧器中以氣霧劑噴霧形式很方便地給予本發(fā)明所使用的化合物。就加壓氣霧劑而言，劑量單位可以通過安裝一個(gè)用于傳遞計(jì)量量的閥門來(lái)確定?？梢耘渲坪斜景l(fā)明化合物和適當(dāng)粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物供吸入器或吹入器中使用的膠囊或藥筒(例如由明膠制成的)。本發(fā)明化合物可配制成適合通過注射(例如推注或連續(xù)輸注)胃腸外給藥的制齊U。注射制劑可以以單位劑型例如在安瓿或以多劑量容器的形式提供，并且加有防腐劑。本發(fā)明組合物的呈現(xiàn)形式可以是諸如在油性或水性載體中的懸浮劑、溶液劑或乳劑形式，并且可包含諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑之類的配方組分。胃腸外給可藥用的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液劑。另外，活性化合物的混懸劑可以制成合適的油性注射混懸劑。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油(譬如芝麻油)或合成脂肪酸酯(譬如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質(zhì)體。水性注射混懸劑可以含有增加所述混懸劑粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖?；鞈覄┤芜x還含有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或能提高化合物的溶解性以允許制備高濃度溶液的作用劑。作為選擇，活性成份也可以是粉末形式，臨用前使用合適載體如無(wú)菌無(wú)熱原水配制。本發(fā)明化合物也可以配制成直腸用組合物如栓劑或保留灌腸劑，其中例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)(譬如可可脂或其它甘油酯)。除上述制劑外，本發(fā)明化合物還可以配制成長(zhǎng)效型制劑。這種長(zhǎng)效制劑可以通過植入(例如通過皮下或肌內(nèi)植入或通過肌內(nèi)注射)方式給藥。因此，例如本發(fā)明化合物可以用合適的聚合物或疏水性材料(例如配制成在可接受油中的乳液)或離子交換樹脂一起配制，或配制成微溶性衍生物，例如微溶性鹽。用于本發(fā)明疏水性化合物的藥物載體的實(shí)例是包含苯甲醇、非極性表面活性劑、水混溶性有機(jī)聚合物和水相的助溶劑系統(tǒng)。該共溶劑系統(tǒng)可以是VPD共溶劑系統(tǒng)。VPD是3%w/v芐醇、8%w/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯80和65%w/v聚乙二醇300用無(wú)水乙醇補(bǔ)足體積制成的溶液。VPD共溶劑系統(tǒng)(VPD5W)由5%葡萄糖水溶液以11稀釋VPD構(gòu)成。該共溶劑系統(tǒng)能夠很好地溶解疏水性化合物，并且其自身在全身性給藥時(shí)產(chǎn)生毒性低。當(dāng)然，共溶劑系統(tǒng)的組成比例在不破壞其溶解性和毒性特性的情形下可以作很大改變。此外，所述共溶劑的組分可以變化例如，可以使用其它低毒性的非極性表面活性劑替代聚山梨酯80；聚乙二醇的級(jí)分大小(fractionsize)可以變化用其它生物相容性聚合物替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且可以用其它的糖類或多糖替代葡萄糖。作為選擇，也可以使用疏水性藥物化合物的其它給藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液是眾所周知的用于疏水性藥物的遞送載體或載體的實(shí)例。還可以使用某些有機(jī)溶劑如二甲亞砜，但通常的代價(jià)是毒性較高。另外，化合物可以使用緩釋系統(tǒng)給藥，例如包含治療劑的固態(tài)疏水性聚合物的半滲透性基質(zhì)。已經(jīng)確定了各種緩釋物質(zhì)，并且它們也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。緩釋膠囊依其化學(xué)性質(zhì)而定，可以釋放化合物長(zhǎng)達(dá)數(shù)周甚至到100天以上。依據(jù)治療劑的化學(xué)性質(zhì)與生物穩(wěn)定性，可以使用穩(wěn)定蛋白質(zhì)的其它策略。藥物組合物也可包括合適的固體或凝膠相載體或賦形劑。這類載體或賦形劑的實(shí)例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物(例如聚乙二醇)。許多本發(fā)明化合物可以以帶有藥學(xué)上相容的反荷離子的鹽的形式提供?？膳c多種酸形成藥學(xué)上相容的鹽，這些酸包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽在水性或其它質(zhì)子性溶劑中的溶解性往往高于相應(yīng)的游離堿形式。適合本發(fā)明使用的藥物組合物包括其中含有能實(shí)現(xiàn)其預(yù)定目的的有效量的活性成分的組合物。更準(zhǔn)確地講，治療有效量是指能有效地預(yù)防所治療個(gè)體現(xiàn)有癥狀的發(fā)展或緩解現(xiàn)有癥狀的量。有效量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。對(duì)于本發(fā)明方法中使用的任何化合物，治療有效劑量可以根據(jù)細(xì)胞測(cè)定初步估算。例如，可以在細(xì)胞模型或動(dòng)物模型中配制一種劑量，以達(dá)到包括在細(xì)胞測(cè)定中測(cè)定的IC50(即達(dá)到對(duì)給定CCR2活性最大抑制的一半時(shí)的受試化合物的濃度)的循環(huán)濃度范圍。在某些情況下，在3-5%血清白蛋白存在下測(cè)定IC5tl是適當(dāng)?shù)?，因?yàn)檫@種測(cè)定接近血漿蛋白對(duì)化合物的結(jié)合作用。這種信息可以用來(lái)更準(zhǔn)確測(cè)定在人體中有用的劑量。此外，用于全身給藥的最優(yōu)選的化合物可在達(dá)到安全的血漿水平下有效抑制完整細(xì)胞中的CCR2信號(hào)。治療有效劑量是指能緩解患者癥狀的化合物的量。這些化合物的毒性和治療效力可以采用標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)方法在細(xì)胞培養(yǎng)基或試驗(yàn)動(dòng)物中測(cè)定，例如測(cè)定最高耐受劑量(MTD)和ED5tl(50%最大反應(yīng)的有效劑量)。毒性與治療效果的劑量比是治療指數(shù)，它可以表示為MTD與ED5tl之比。優(yōu)選顯示高治療指數(shù)的化合物。得自這些細(xì)胞培養(yǎng)基測(cè)定和動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)可以用于確定人類用的劑量范圍。這類化合物的劑量?jī)?yōu)選在包括ED5tl的循環(huán)濃度范圍內(nèi)，且毒性低或無(wú)毒。根據(jù)所使用的劑型和采用的給藥途徑，所述劑量可以在該范圍內(nèi)變化。確切的制劑、給藥途徑和劑量可以由各醫(yī)師根據(jù)患者的病癥加以選擇。(參見Fingl等，1975，“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(治療藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ))”，第1章第1頁(yè))。在危象的治療中，可能需要急性推注或輸注接近MTD的給藥，以獲得快速反應(yīng)。劑量和給藥間隔可以分別進(jìn)行調(diào)整，以獲得足以維持CCR2調(diào)節(jié)效應(yīng)的活性部分(activemoiety)的血漿水平或最低有效濃度(MEC)。MEC對(duì)于每種化合物而言將是不同的，但可以根據(jù)體外數(shù)據(jù)估算；例如使用本文所述的測(cè)定方法達(dá)到抑制50-90%CCR2所必需的濃度。達(dá)到MEC所需的劑量將取決于個(gè)體特征和給藥途徑。然而，可使用HPLC測(cè)定法或生物測(cè)定法確定血漿濃度。給藥間隔也可以利用MEC值確定。應(yīng)當(dāng)采用這樣的給藥方案給予化合物，即在所述時(shí)間的10-90%、優(yōu)選30-90%、最優(yōu)選50-90%范圍內(nèi)維持血漿水平高于MEC，直至癥狀達(dá)到期望的緩解。在局部給藥或選擇性吸收的情況下，藥物的有效局部濃度可以與血漿濃度無(wú)關(guān)。當(dāng)然，所給予的組合物的量取決于受治療者、受治療者的體重、疾患的嚴(yán)重程度、給藥方式和主治醫(yī)師的判斷。如果需要，本發(fā)明的組合物可以存在于包裝或分配裝置中，所述包裝或裝置可以包含一個(gè)或多個(gè)含有活性成分的單位劑型。例如，這種包裝可包括金屬或塑料箔，如泡罩。所述包裝或分配裝置可以配有給藥說(shuō)明。也可以制備包含配制在相容藥物載體中的本發(fā)明化合物的組合物，置于適當(dāng)容器內(nèi)，然后貼上有關(guān)治療適應(yīng)癥的標(biāo)簽。在一些制劑中，使用極小顆粒形式的本發(fā)明化合物(例如通過流能磨獲得的)可能是有利的。下面的描述舉例說(shuō)明本發(fā)明化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。在這種描述中，術(shù)語(yǔ)“活性化合物”是指任何本發(fā)明化合物，但特別是指前述實(shí)例之一的終產(chǎn)物。a)膠囊劑在膠囊劑的制備中，可以將10份重量的活性化合物與240份重量的乳糖打散并摻混。然后將混合物填充到硬明膠膠囊內(nèi)，每粒膠囊含有單位劑量或部分單位劑量的活性化合物。b)片劑片劑可以由例如下列組分制備。重量份活性化合物10乳糖190玉米淀粉22聚乙烯吡咯烷酮10硬脂酸鎂3將活性化合物、乳糖和部分淀粉打散、摻混，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液對(duì)所得混合物進(jìn)行制粒。將干燥顆粒與硬脂酸鎂和剩余的淀粉混合。然后在壓片機(jī)中將混合物壓片，得到每片含有單位劑量或部分單位劑量活性化合物的片劑。c)腸溶包衣片劑片劑可以按照上面(b)中描述的方法制備。隨后使用含20%鄰苯二甲酸乙酸纖維素和3%鄰苯二甲酸二乙酯的乙醇二氯甲烷(11)溶液按照常規(guī)方法對(duì)片劑進(jìn)行腸溶包衣。d)栓劑在栓劑的制備中，例如可以將100份重量的活性化合物摻入到1300份重量的甘油三酯栓劑基質(zhì)中，使混合物形成栓劑，每粒含有治療有效量的活性化合物。在本發(fā)明的組合物中，如果需要，可以將活性化合物與其它相容的藥理活性成分聯(lián)用。例如，可以將本發(fā)明化合物與治療本文所述疾病或病癥已知的另一種治療劑聯(lián)合給予。例如，與一種或多種其它藥劑聯(lián)用，這些藥劑是能抑制或預(yù)防VEGF或血管生成蛋白的產(chǎn)生、減弱對(duì)VEGF或血管生成蛋白胞內(nèi)應(yīng)答、阻斷胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、抑制血管通透性過高、減輕炎癥、或抑制或預(yù)防水腫形成或新血管生成的藥劑。本發(fā)明化合物可以在給予所述其他藥物之前、之后或同時(shí)給藥，任何一種給藥過程都是合適的。所述其它的藥劑包括但不限于抗水腫類固醇、NSAID、ras抑制劑、抗TNF劑、抗ILl劑、抗組胺劑、PAF-拮抗劑、C0X-1抑制劑、C0X-2抑制劑、NO合成酶抑制劑、Akt/PTB抑制劑、IGF-IR抑制劑、PKC抑制劑、PI3激酶抑制劑、鈣依賴磷酸酶抑制劑和免疫抑制劑。本發(fā)明化合物與其它藥劑之間的作用是加合作用或協(xié)同作用。因此，給予抑制血管生成、血管通透性過高和/或抑制水腫形成的這種物質(zhì)組合，與單獨(dú)給予任一類物質(zhì)相比，可以更大程度地緩解過度增生疾病、血管生成、血管通透性過高或水腫的有害作用。在惡性疾病的治療方面，與抗增殖或細(xì)胞毒性化療法或放射療法聯(lián)用也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明也包括式(I)化合物作為藥物的用途。本發(fā)明再一方面提供了式(I)化合物或其鹽在制備用于治療哺乳動(dòng)物，尤其是人的以下病癥的藥物中的用途血管通透性過高、血管生成依賴性疾病、增殖性疾病和/或免疫系統(tǒng)疾病。本發(fā)明還提供了治療血管通透性過高、不適當(dāng)新血管生成、增殖性疾病和/或免疫系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物，尤其是人類給予治療有效量的式(I)化合物。所有參考文獻(xiàn)，包括期刊、專利和出版的專利申請(qǐng)，都全文引入本文以供參考。酶測(cè)定篩選式⑴化合物的測(cè)定本文公開的或者本領(lǐng)域描述的化合物拮抗CCR2的效力可以通過下面詳細(xì)描述的方法確定。如下所述產(chǎn)生表達(dá)人CCR2b或鼠CCR2的CHO細(xì)胞。將人CCR2b的cDNA(從人血中克隆的)和鼠CCR2的cDNA(才小鼠腦或PEC克隆的)克隆到質(zhì)粒pcDNA3.1(得自Invitrogen)中。將所得質(zhì)粒單獨(dú)轉(zhuǎn)染到表達(dá)人Gal6的CHO細(xì)胞(得自MolecularDevices)中。所得細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染的CCR2開放讀框的序列分別與CCR2b(NM_000648)和小鼠CCR2(NM_00915.1)相同。抑制MCP-I與hCCR2或mCCR2結(jié)合在表達(dá)人CCR2B和Gα16偶聯(lián)蛋白或者鼠CCR2和Gαi偶聯(lián)蛋白的CHO細(xì)胞中進(jìn)行放射配體結(jié)合測(cè)定。將所有化合物溶解在DMSO中，并且以(ν/ν)的最終DMSO濃度運(yùn)行測(cè)定。[125I]-標(biāo)記的人和鼠MCP-I購(gòu)自PerkinElmer。未標(biāo)記的人和鼠MCP-I購(gòu)自P印rotech。使用人MCP-I進(jìn)行具有表達(dá)人CCR2B的細(xì)胞的測(cè)定，而使用鼠MCP-I進(jìn)行具有表達(dá)鼠CCR2的細(xì)胞的測(cè)定。將化合物在DMSO中系列稀釋，然后與表達(dá)人CCR2B和Gα16偶聯(lián)蛋白或者鼠CCR2和Gci16偶聯(lián)蛋白(50Χ103/孔)的冷凍保存的CHO細(xì)胞以及[125I]-MCP-I(對(duì)于人CCR2是50ρΜ，對(duì)于鼠CCR2是IOOpM)稀釋到測(cè)定緩沖液(25mMHEPES,pH7.4,5mMMgCl2,ImMCaCl2,0.5%BSA)。將該反應(yīng)在室溫培養(yǎng)90分鐘，然后轉(zhuǎn)移到GF/C濾板(PerkinElmer)中，所述濾板用0.3%聚乙烯亞胺于4°C預(yù)處理了2小時(shí)。將濾板用冰冷的洗滌緩沖液(25mMHEPES,pH7.4,5mMMgCl2,ImMCaCl2,500mMNaCl)洗滌6次，干燥，然后向每個(gè)孔中加入50ul/孔Microscint。將平板在PackardTopcount閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)，其中通過IOOnMMCP-I測(cè)定背景結(jié)合，并且通過加入DMSO以替代測(cè)試化合物來(lái)測(cè)定對(duì)照總結(jié)合。使用放射性值(cpm)來(lái)計(jì)算在給定化合物濃度下的抑制百分比，并且在半對(duì)數(shù)圖中將數(shù)據(jù)擬合成S型曲線以確定IC5tl值。在表達(dá)hCCR2或mCCR2的細(xì)胞中MCP-I-誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放的抑制在表達(dá)人CCR2B和Gα16偶聯(lián)蛋白或者鼠CCR2和Gα16偶聯(lián)蛋白的CHO細(xì)胞中進(jìn)行鈣流量測(cè)定。所有化合物都是溶解在DMS0中，并且以(v/v)的最終DMS0濃度運(yùn)行測(cè)定。人和鼠MCP-1購(gòu)自P印rotech，并且以lOnM的最終測(cè)定濃度使用。使用人MCP-1進(jìn)行具有表達(dá)人CCR2B的細(xì)胞的測(cè)定，而使用鼠MCP-1進(jìn)行具有表達(dá)鼠CCR2的細(xì)胞的測(cè)定。簡(jiǎn)言之，將細(xì)胞在微量滴定板中以40，000/孔培養(yǎng)過夜。第二天，將所得粘著細(xì)胞在含有5iig/mluMFluo-4染料(MolecularProbes)的測(cè)定緩沖液(20mMHEPESpH7.4，0.牛血清白蛋白和2.5mMProbenocid，在Hank's緩沖鹽水溶液中)中于室溫培養(yǎng)60分鐘。除去含有染料的測(cè)定緩沖液，并且用不含染料的測(cè)定緩沖液替代。在FLIPRTetra裝置(MolecularDevices)上，通過向細(xì)胞中加入化合物，然后加入MCP-1，并且測(cè)定與時(shí)間有關(guān)的熒光的變化來(lái)進(jìn)行鈣流量測(cè)定。分別使用lOOnMMCP-1和加入緩沖液來(lái)測(cè)定最大和最小熒光值。使用熒光值來(lái)計(jì)算在給定化合物濃度下的抑制百分比，并且在半對(duì)數(shù)圖中將數(shù)據(jù)擬合成S型曲線以確定IC5(I值。本發(fā)明化合物可以使用反應(yīng)方案A中描繪的合成方案來(lái)制備。原料是商購(gòu)獲得的或者可以通過本文描述的方法或者通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員自始至終的方法來(lái)制備。該反應(yīng)方案中使用的變量如本文中或者如權(quán)利要求書中所定義。一般方法在記錄在括號(hào)中。反應(yīng)方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>反應(yīng)方案A顯示了制備本發(fā)明2-氨基八氫并環(huán)戊二烯-3a_甲酰胺化合物的方法。在反應(yīng)方案A，步驟i中，將適當(dāng)取代的4，5，6，6a-四氫并環(huán)戊二烯-2(1H)_酮1氫化，通常是在氫和金屬催化劑(例如Pd/C)存在下，在有機(jī)溶劑(例如EtOH)中進(jìn)行氫化。進(jìn)行酯水解，通常在有機(jī)溶劑例如THF中，用氫氧化鈉水溶液處理來(lái)進(jìn)行，然后與合適的胺進(jìn)行酰胺偶聯(lián)(步驟ii)，獲得中間體3。酮與適當(dāng)取代的胺的酰胺偶聯(lián)反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑(例如DMA)中，在堿(例如Et3N)，和活化劑(例如H0BT)以及偶聯(lián)劑(例如PS-碳二亞胺)存在下于室溫進(jìn)行。還原胺化反應(yīng)(步驟iii或iv)通常在有機(jī)溶劑(例如1，2-二氯乙烷)中于室溫使用三乙酰氧基硼氫化鈉和乙酸來(lái)進(jìn)行。使用類似于上面步驟(ii)中所述的化學(xué)方法將酯4官能化，獲得產(chǎn)物5。然后可以分離出產(chǎn)物5，并且使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如結(jié)晶、快速柱色譜或反相液相色譜)純化。0175]縮寫0176]DCE二氯乙烷0177]DCM二氯甲烷0178]DMAN，N_二甲基乙酰胺0179]DMS0二甲亞砜0180]Et3N三乙胺0181]Et20乙醚0182]H0BT1-羥基苯并三唑0183]HPLC高效液相色譜0184]MeCN乙月青0185]MeOH甲醇0186]MgS04硫酸鎂0187]i-PrOH2-丙醇0188]n-PrOH1_丙醇0189]PS-碳二亞胺N-環(huán)己基碳二亞胺-N’-丙氧基甲基聚苯乙烯0190]RP反相0191]Rt保留時(shí)間0192]THF四氫呋喃0193]合成詳述分析數(shù)據(jù)于一般方法中定義或于實(shí)施例的表中定義。除非另有說(shuō)明，否則所有咕或13CNMR數(shù)據(jù)均于VarianMercuryPlus400MHz設(shè)備上收集；化學(xué)位移是以每百萬(wàn)份(ppm)被引用。高壓液體色譜(HPLC)分析數(shù)據(jù)在實(shí)驗(yàn)中詳列或參考HPLC條件的表，使用表1中下方情況的方法字母。表A.HPLC法的列示<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>制備八氫并環(huán)戊二烯_3a-甲酰胺的一般合成途徑(一般方法A，B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(B)反應(yīng)方案2.制備2-氨基八氫并環(huán)戊二烯的一般合成途徑(一般方法C)(C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>一般方法的列示一般方法A將酯水解成羧酸。一般方法B通過肽偶聯(lián)形成酰胺。一般方法C通過還原胺化形成胺。中間體5-氧代-l，2，3，3a，4，5_六氫并環(huán)戊二烯-3a_甲酸甲酯是通過J.Org.Chem.1981，46，2816-2818中詳細(xì)描述的方法制備的。3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-[1，6]二氮雜萘是通過WO2005/044264中詳細(xì)描述的方法制備的。2-氧代八氫并環(huán)戊二烯-3a_甲酸甲酯將在乙醇(25mL)中的5_氧代_1，2，3，3a，4，5-六氫并環(huán)戊二烯-3a-甲酸甲酯(2.5g，12.8mmol)在攪拌下用氮?dú)獯祾呒s10分鐘。加入披鈀碳(0.043g，20mol%)，并且將該反應(yīng)容器用氮?dú)獯祾呒s10分鐘。停止氮流，并且將燒瓶用氫氣沖洗。將該反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌過夜。將燒瓶用氮?dú)鉀_洗約20分鐘。讓該反應(yīng)混合物通過Celite墊，并且將濾液真空濃縮。通過快柱速色譜法純化殘余物(用25%乙酸乙酯/庚烷洗脫)，獲得了2-氧代八氫并環(huán)戊二烯-3a-甲酸乙酯(2.04g,10.4mmol,81%)。一般方法的字母編碼構(gòu)成最終產(chǎn)物的合成途徑。如何決定途徑的工作實(shí)施例是使用實(shí)例A33作為非限制說(shuō)明在下文給出。如何決定途徑的工作實(shí)施例是使用制備例#3作為非限制說(shuō)明在下文給出。制備例#3([2-(2，4-二甲基-芐基氨基)_六氫-并環(huán)戊二烯-3a-基]_(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1,6]二氮雜萘_6_基)-甲酮)是由2-(2，4-二甲基芐基氨基)八氫并環(huán)戊二烯_3a-甲酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘，使用一般方法B制備的，如下面的合成方案中所示。論論‘hOTSP0^WDMA,H酸是使用方法(C，A)制備的。這可通過下面的程序說(shuō)明，其中在一般方法B中使用的酸原料是以給定順序的下面方法C和A的產(chǎn)物。。^^一般方法？-般方法A一般方法A將酯水解成羧酸向酯(1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)內(nèi)的混合物中加入無(wú)機(jī)氫氧化物(1-30當(dāng)量，優(yōu)選約10當(dāng)量)(優(yōu)選氫氧化鈉)的水溶液。將該反應(yīng)混合物在約20-50°C(優(yōu)選在約25V)攪拌約1-24小時(shí)(優(yōu)選約18小時(shí))。減壓除去溶劑，并且將殘余物在有機(jī)溶劑(優(yōu)選DCM)與水之間分配，然后分離，并且用干燥劑(優(yōu)選硫酸鎂)干燥，并濃縮。粗產(chǎn)物可通過色譜法或結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步干燥，或者不用另外的純化來(lái)直接使用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>一般方法A的舉例說(shuō)明制備例#12-(4-苯基-哌啶-1-基)_六氫-并環(huán)戊二烯-3a_甲酸向2-(4-苯基哌啶-1-基)八氫并環(huán)戊二烯-3a_甲酸乙酯(1.85g，5.42mmol)在THF(35mL)內(nèi)的溶液中加入氫氧化鈉(2.16g,54.2mmol)在水(35mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s18小時(shí)。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物萃取到DCM(3X20mL)內(nèi)。將合并的有機(jī)相用水(3X50mL)洗滌，并且用MgSO4干燥。真空濃縮，獲得了2_(4_苯基-哌啶-1-基)_六氫-并環(huán)戊二烯_3a-甲酸(1.70g)，其不用進(jìn)一步純化而直接用于下一步馬聚ο一般方法B通過肽偶聯(lián)形成酰胺將酸(1當(dāng)量)、適當(dāng)取代的胺(1-5當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)、偶聯(lián)試劑(1-10當(dāng)量，優(yōu)選1.5當(dāng)量，優(yōu)選PS-碳二亞胺)、活化試劑(1-3當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量，優(yōu)選Η0ΒΤ)和堿(1_10當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量，優(yōu)選Et3N)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選DMA)中的混合物在約20-50°C(優(yōu)選約250C)攪拌約1-72小時(shí)(優(yōu)選約48小時(shí))。通過過濾除去樹脂，并且在減壓下除去溶劑。可通過色譜法或結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物。也論+hOT!^A^W一般方法B的舉例說(shuō)明制備例#2{2-[(2，4-二甲基-芐基)-氨基]-六氫-并環(huán)戊二烯-3a_基}_(3_三氟-甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]二氮雜萘-6-基)-甲酮將2-((2，4_二甲基芐基)(甲基)氨基)八氫并環(huán)戊二烯-3a_甲酸(0.075g，0.25mmol)、3-(三氟甲基)_5，6，7，8_四氫_1，6_二氮雜萘(0.050g，0.25mmol)、N-((3-(4-甲基芐基氧基)丙基亞氨基)亞甲基)環(huán)己胺(樹脂結(jié)合的，1.42mm0l/g，0.262g，0.373mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(0.034g，0.25mmol)和三乙胺(0.025g，0.25mmol)在DMA(3.ImL)中的混合物于室溫?cái)嚢杓s48小時(shí)。通過過濾除去樹脂，并且在減壓下除去溶劑。通過RP-HPLC純化粗產(chǎn)物，獲得了{(lán)2-[(2，4_二甲基-芐基)-甲基-氨基]-六氫-并環(huán)戊二烯_3a-基}-(3_三氟-甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]二氮雜萘-6-基)-甲酮(0.026g)οRP-HPLC(表A，方法b)Rt1.78min;m/z(M+H)+472.一般方法C通過還原胺化形成胺向酮(1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選DCE)內(nèi)的溶液中加入胺(1-5當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)，并且將該混合物在約20-50°C(優(yōu)選約25°C)攪拌約1-72小時(shí)(優(yōu)選約2小時(shí))，然后加入還原劑(1-10當(dāng)量，優(yōu)選約1.5當(dāng)量，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉)，并且加入或不加入酸添加劑(約1-5當(dāng)量，優(yōu)選約1.5當(dāng)量，優(yōu)選乙酸)。然后將該混合物在約20-50°C(優(yōu)選約25°C)攪拌約1-72小時(shí)(優(yōu)選約18小時(shí))。通過加入堿水溶液(優(yōu)選碳酸氫鈉水溶液)來(lái)中止反應(yīng)，然后用有機(jī)溶劑(優(yōu)選DCM)分配。在減壓下除去溶劑。可通過色譜法或結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>一般方法C的舉例說(shuō)明制備例#3[2-(4-苯基-哌啶-1-基)_六氫-并環(huán)戊二烯-3a_基]_(3_三氟甲基_7，8_二氫-5H-[1，6]二氮雜萘-6-基)-甲酮向3a-(3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1，6_二氮雜萘_6_羰基)六氫并環(huán)戊二烯-2(IH)-酮(0.175g，0.497mmol)在DCE(4.3mL)內(nèi)的溶液中加入4-苯基哌啶(0.080g,0.50mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.158g，0.745mmol)和乙酸(0.043mL,0.74mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s18小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并且將產(chǎn)物萃取到DCM(3XIOmL)內(nèi)。在減壓下除去溶劑，并且通過RP-HPLC純化粗產(chǎn)物，獲得了[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-六氫-并環(huán)戊二烯-3a-基]_(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]二氮雜萘_6_基)-甲酮，為四種非對(duì)映體的混合物(0.075g)。RP-HPLC(表A，方法c)Rt2.05min；m/z:(M+H)+498。此外，使用兩步手性HPLC方法來(lái)分離非對(duì)映體(步驟1非對(duì)映體分離使用含有0.2%二乙胺的85%庚烷、7.5%甲醇、7.5%乙醇，在Daicel0D-H柱(20X250mm)上于35°和12mL/分鐘流速進(jìn)行等度洗脫(監(jiān)測(cè)的UV波長(zhǎng)=265nm)。步驟2對(duì)映體分離經(jīng)由19分鐘，10-70%梯度的異丙醇在庚烷中的含有0.2%二乙胺的溶液，在DaicelAD-H柱(20X250mm)上，于35°C，和16mL/分鐘流速(監(jiān)測(cè)的UV波長(zhǎng)=265nm)，獲得了四種對(duì)映體-沒有確定每一化合物的絕對(duì)構(gòu)型。異構(gòu)體1=RP-HPLC(表A，方法d)Rt12.66分鐘。異構(gòu)體2=RP-HPLC(表A，方法d)Rt13.57分鐘。異構(gòu)體3=RP-HPLC(表A,方法d)Rt8.46分鐘。異構(gòu)體4=RP-HPLC(表A，方法d)Rt11.76分鐘。表1.使用一般方法B合成的實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表2.使用一般方法C合成的實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>權(quán)利要求式(I)化合物式(I)其可藥用鹽、其前藥、其生物活性代謝物、其異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體，其中Ra是H或任選取代的(C1-C6)烷基；Rb選自下列任選取代的基團(tuán)-(CH2)n-芳基、-CH(CH3)-芳基、-(CH2)n-芳基-芳基、-(CH2)n-芳基-雜芳基、-(CH2)n-(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2)n-雜環(huán)基和-(C3-C8)環(huán)烷基-芳基；或者Ra和Rb與氮一起形成2，3-二氫-1H-異吲哚基、十氫異喹啉基、任選取代的哌啶基或任選取代的吡咯烷基；Y選自下列任選取代的基團(tuán)5，6，7，8-四氫[1，6]二氮雜萘基，-NH-(CH2)n-雜環(huán)基，其中NH連接在羰基上，和-雜環(huán)基-芳基，其中雜環(huán)基連接在羰基上；并且n是0、1或2。FPA00001068110100011.tif2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自下列任選取代的基團(tuán)5，6，7，8_四氫[1，6]二氮雜萘基、-NH-(CH2)2-吡咯烷基和-哌嗪基-苯基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中1^是!1或甲基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中Rb選自下列任選取代的基團(tuán)-CH2-苯基、-CH2-苯基-苯基、-(CH2)2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH2CH2-苯基-苯基、-CH2-苯基-吡唑基、苯基-吡唑基、茚滿基、-(CH2)2-吲哚基、1，2，3，4-四氫萘基、-(CH2)-吡嗪基、-(CH2)-吡啶基、-(CH2)2_吡啶基、-(CH2)2-吡咯烷基、-(CH2)2-噻吩基、四氫噻吩基-1，1-二氧化物，-(CH2)2-哌啶基、四氫吡喃基和-環(huán)己基-苯基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中Rb選自下列任選取代的基團(tuán)-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基、-CH2-苯基-吡唑基、茚滿基、-(CH2)2-吲哚基、1，2，3，4_四氫萘基、-(CH2)2-吡啶基和-環(huán)己基-苯基。6.權(quán)利要求5的化合物，其中Y選自下列任選取代的基團(tuán)5，6，7，8_四氫[1，6]二氮雜萘基和-哌嗪基-苯基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中Rb選自下列任選取代的基團(tuán)-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基、1,2,3,4-四氫萘基、-CH2-苯基-吡唑基、茚滿基、-(CH2)2-吡啶基和-環(huán)己基-苯基。8.權(quán)利要求7的化合物，其中Rb選自下列任選取代的基團(tuán)-CH2-苯基、1，2，3，4_四氫萘基和-環(huán)己基-苯基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中Rb任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、^0!1、〇卩3、0〇卩3、朋2、朋(013)和N(CH3)2O10.權(quán)利要求9的化合物，其中Y任選被CF3取代。11.權(quán)利要求2的化合物，其中Ra和Rb與氮一起形成2，3-二氫-IH-異吲哚基、5，6，7，8_四氫[1，6]二氮雜萘基、任選取代的哌啶基或任選取代的吡咯烷基。12.權(quán)利要求11的化合物，其中所述任選取代的哌啶基或任選取代的吡咯烷基任選被選自下列的取代基取代任選取代的環(huán)己基和任選取代的苯基。13.權(quán)利要求12的化合物，其中Y是任選取代的5，6，7，8_四氫[1，6]二氮雜萘基。14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述任選取代的哌啶基被任選取代的苯基或任選取代的吡咯烷基取代。15.權(quán)利要求14的化合物，其中所述任選取代的哌啶基被任選取代的吡咯烷基取代。16.權(quán)利要求14的化合物，其中所述任選取代的哌啶基被任選取代的苯基取代。17.權(quán)利要求12的化合物，其中所述任選取代的吡咯烷基被任選取代的環(huán)己基取代。18.治療患者中病癥的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述病癥選自人類中的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、膿毒癥、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩病、狼瘡、多發(fā)性硬化、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、全身性紅斑狼瘡、眼睛病癥、癌癥、實(shí)體瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑素瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、畸胎癌、癌癥例如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直腸癌和造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、脂蛋白血癥、手足發(fā)紺、急性和慢性牛皮癬或感染過程、急性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性或慢性細(xì)菌感染、急性胰腺炎、急性腎衰竭、腺癌、空氣異位搏動(dòng)、AIDS癡呆并發(fā)癥、酒精誘導(dǎo)的肝炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、a-1抗胰蛋白酶缺乏、肌萎縮性側(cè)索硬化、貧血、心絞痛、前角質(zhì)細(xì)胞變性、抗cd3治療、抗磷脂綜合征、抗受體過敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)過度性運(yùn)動(dòng)障礙、過敏性肺炎、高血壓、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退性運(yùn)動(dòng)障礙、主動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈瘤、下丘腦_垂體_腎上腺軸評(píng)估、主動(dòng)脈切開、動(dòng)脈高血壓、動(dòng)脈硬化、動(dòng)靜脈瘺、共濟(jì)失調(diào)、脊髓小腦變性、鏈球菌性肌炎、小腦的結(jié)構(gòu)性損傷、亞急性硬化性全腦炎、暈厥、心血管系統(tǒng)梅毒、全身性過敏癥、全身性炎性反應(yīng)綜合征、全身性發(fā)作青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、T-細(xì)胞或FABALL、毛細(xì)管擴(kuò)張、閉塞性血栓血管炎、移植、創(chuàng)傷/出血、III型過敏反應(yīng)、IV型過敏、不穩(wěn)定絞痛、尿毒癥、尿膿毒癥、蕁麻疹、瓣膜心臟病、靜脈曲張、結(jié)節(jié)性脈管炎、靜脈疾病、靜脈血栓形成、心室纖維性顫動(dòng)、病毒和真菌感染、病毒性腦炎/無(wú)菌性腦膜炎、病毒相關(guān)噬紅細(xì)胞綜合征、Wernicke-Korsakoff綜合征、Wilson's病、任何器官或組織的異種移植排斥、心房纖維性顫動(dòng)(持續(xù)或陣發(fā)性的)、心房撲動(dòng)、房室阻滯、B細(xì)胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植物(BMT)排斥、小腸移植物排斥、脊髓性共濟(jì)失調(diào)、束支阻滯、Burkitt's淋巴瘤、燒傷、心臟心律失常、心臟頓抑綜合征、心臟腫瘤、心肌病、心肺旁路炎癥反應(yīng)、軟骨移植物排斥、小腦皮層變性、小腦病癥、混亂或多灶性心房性心博過速、化療相關(guān)病癥、鉻髓細(xì)胞性白血病、慢性酒精中毒、慢性炎性病變、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性水楊酸鹽中毒、結(jié)腸直腸癌、充血性心力衰竭、結(jié)膜炎、肺原性心臟病、冠狀動(dòng)脈疾病、Creutzfe1dt-Jakob病、培養(yǎng)物陰性膿毒癥、囊性纖維變性、細(xì)胞因子治療相關(guān)病癥、拳擊運(yùn)動(dòng)員癡呆、脫髓鞘性疾病、出血性登革熱、皮炎、皮膚病癥、糖尿病性動(dòng)脈硬化疾病、彌漫性雷維小體病、擴(kuò)張充血性心肌病、基底神經(jīng)節(jié)病癥、中年人中的Down's綜合征、由阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘導(dǎo)的藥物誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙、藥物敏感、濕疹、腦脊髓炎、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌病、會(huì)厭炎、EB病毒感染、紅斑性肢痛癥、錐體束外和小腦病癥、家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥、胎兒胸腺植入物排斥、Friedreich's共濟(jì)失調(diào)、機(jī)能性周圍動(dòng)脈障礙、真菌性膿毒癥、氣性壞疽、胃潰瘍、腎小球腎炎、革蘭氏陰性膿毒癥、革蘭氏陽(yáng)性膿毒癥、胞內(nèi)器官肉芽腫、毛細(xì)胞白血病、Hallerrorden-Spatz病、枯草熱、心臟移植排斥、血色病、血液透析、溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減少性紫癜、出血、特發(fā)性肺纖維化、抗體介導(dǎo)細(xì)胞毒性、衰弱、嬰兒型脊髓性肌萎縮癥、主動(dòng)脈炎癥、A型流感、電離輻射暴露、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、少年型脊肌萎縮癥、腎移植排斥、軍團(tuán)病、利什曼病、脂肪水腫、肝臟移植排斥、淋巴水腫、瘧疾、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞增生癥、惡性黑素瘤、腦膜炎球菌血癥、代謝病/特發(fā)病、偏頭痛、線粒體復(fù)合系統(tǒng)疾病、單克隆免疫球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、多系統(tǒng)變性(MencelDejerine-ThomasShi-Drager和Machado-Jos印h)、重癥肌無(wú)力、鳥型細(xì)胞內(nèi)的分枝桿菌、結(jié)核分支桿菌、骨髓增生異常綜合征、心肌缺血疾病、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)源性肌萎縮I、嗜中性粒細(xì)胞缺乏所致發(fā)燒、非何杰金氏淋巴瘤、腹主動(dòng)脈及其支脈阻斷、阻塞性動(dòng)脈病、okt3療法、睪丸炎/副睪丸炎、睪丸炎/輸精管切除逆轉(zhuǎn)術(shù)、器官巨大癥、骨質(zhì)疏松癥、胰腺移植排斥、胰腺癌、副腫瘤綜合征/惡性高血鈣、副甲狀腺移植排斥、盆腔炎性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、卡波濟(jì)氏肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、惡性腹水、血液系統(tǒng)癌癥、Crow-Fukase(POEMS)綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、單克隆免疫球蛋白病、和皮膚病變綜合征)、糖尿病性病癥例如胰島素依賴性糖尿病性青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病或微血管病變、鐮狀細(xì)胞性貧血、慢性炎癥、滑膜炎、腎小球腎炎、移植排斥、萊姆病、馮-希-林病、類天皰瘡、佩吉特病、纖維變性、結(jié)節(jié)病、肝硬化、甲狀腺炎、高粘滯性綜合征、Osler-Weber-Rendu病、慢性阻塞性肺病、哮喘或燒傷后水腫、創(chuàng)傷、輻射、中風(fēng)、低氧癥、局部缺血、卵巢過度刺激綜合征、灌注后綜合征、泵后綜合征、心肌梗死心臟切開后綜合征、先兆子癇、月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜炎、肺動(dòng)脈高血壓、嬰兒血管瘤、或由單純性皰疹、帶狀皰疹、人免疫缺陷病毒、副豆病毒、原生動(dòng)物或弓形體蟲引起的感染、進(jìn)行性核上性麻痹、原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓、放射治療、Raynaud's現(xiàn)象和疾病、Refsum’s病、有規(guī)律的窄QRS心動(dòng)過速、腎血管性高血壓、限制性心肌病、肉瘤、老年性舞蹈癥、路易體型老年癡呆、休克、皮膚異體移植、皮膚病變綜合征、眼睛或黃斑水腫、眼睛新血管病、鞏膜炎、放射狀角膜切除術(shù)、葡萄膜炎、玻璃體炎、近視、眼凹、慢性視網(wǎng)膜剝離、激光治療后并發(fā)癥、結(jié)膜炎、Stargardt’s病、Eales病、視網(wǎng)膜病、黃斑變性、再狹窄、局部缺血/再灌注損傷、缺血性中風(fēng)、血管阻塞、頸動(dòng)脈阻塞性病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、糖尿病、糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、變應(yīng)性疾病、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥(包括但不限于骨髓和實(shí)體器官排斥)、與器官移植有關(guān)的急性或慢性免疫病、結(jié)節(jié)病、播散性血管內(nèi)凝血、Kawasaki's病、腎病綜合征、慢性疲勞綜合征、韋格納肉芽腫病、亨諾-許蘭紫癜、腎臟微結(jié)節(jié)性脈管炎、慢性活動(dòng)性肝炎、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒癥綜合征、惡病質(zhì)、傳染性疾病、寄生蟲病、獲得性免疫缺陷綜合征、急性橫貫性脊髓炎、亨廷頓舞蹈癥、中風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、溶血性貧血、惡性腫瘤、阿狄森病、特發(fā)性阿狄森病、散發(fā)性病、I型多腺缺乏癥與II型多腺缺乏癥、Schmidt's綜合征、成人(急性)呼吸窘迫綜合征、脫發(fā)癥、斑禿、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)病、萊特病、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎性關(guān)節(jié)病、腸病性滑膜炎、與衣原體、耶爾森菌屬和沙門氏菌屬相關(guān)的關(guān)節(jié)病、動(dòng)脈粥樣病/動(dòng)脈硬化、特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、自體免疫性水泡病、尋常型天皰瘡、落葉狀天皰瘡、類天皰瘡、線狀I(lǐng)gA病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽(yáng)性溶血性貧血、獲得性惡性貧血、青少年惡性貧血、外圍血管疾病、腹膜炎、惡性貧血、肌痛性腦炎/皇家自由病、慢性粘膜皮層念珠菌病、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、原發(fā)性硬化肝炎、隱原性自身免疫肝炎、獲得性免疫缺陷病綜合征、獲得性免疫缺陷相關(guān)疾病、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神經(jīng)病、普通可變性免疫缺陷(普通可變性血中丙種球蛋白缺少癥)、擴(kuò)張性心肌病、女性不孕、卵巢衰竭、卵巢早期衰竭、纖維化肺疾病、慢性創(chuàng)傷愈合、隱原性纖維化肺泡炎、炎癥后間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺炎、卡氏肺囊蟲肺炎、肺炎、與結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺病、混合型結(jié)締組織病、相關(guān)肺病、與全身性硬化有關(guān)的間質(zhì)性肺病、與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的間質(zhì)性肺病、與全身性紅斑狼瘡相關(guān)的肺病、與皮肌炎/多肌炎有關(guān)的肺病、SjiigreiVs病相關(guān)肺病、與強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)的肺病、脈管擴(kuò)散性肺病、與含鐵血黃素沉著病相關(guān)的肺病、藥物誘發(fā)的間質(zhì)性肺病、輻射纖維變性、閉塞性毛細(xì)支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性肺病、感染后間質(zhì)性肺病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、自身免疫肝炎、ι型自身免疫性關(guān)節(jié)炎(傳統(tǒng)自身免疫或類狼瘡性肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗體肝炎)、自身免疫介導(dǎo)的低血糖癥、伴有黑棘皮癥的B型胰島素抗性、甲狀旁腺機(jī)能減退、與器官移植相關(guān)的急性免疫病、與器官移植相關(guān)的慢性免疫病、骨關(guān)節(jié)病、原發(fā)性硬化膽管炎、1型牛皮癬、2型牛皮癬、自發(fā)性白血球減少癥、自身免疫性中性白血球減少癥、NOS腎病、腎小球腎炎、顯微鏡下腎血管炎、萊姆病、盤狀紅斑狼瘡、自發(fā)性或NOS男性不育癥、精子自身免疫癥、多發(fā)性硬化(所有亞型)、交感神經(jīng)性眼炎、繼發(fā)于結(jié)締組織病的肺動(dòng)脈高血壓、急性和慢性疼痛(不同類型的疼痛)、Goodpasture's綜合征、肺部發(fā)病性結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕脊椎炎、斯蒂爾病、全身性硬化、Sj0gren’s綜合征、卡塔亞薩病/動(dòng)脈炎、自身免疫性血小板減少癥、中毒、移植、自發(fā)性血小板減少癥、自身免疫性甲狀腺疾病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺腫性自身免疫甲狀腺機(jī)能減退(橋本病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺機(jī)能減退、原發(fā)性粘液水腫、晶狀體源性葡萄膜炎、原發(fā)性結(jié)節(jié)性脈管炎、白斑癥、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬化、酒精誘發(fā)的肝損傷、膽汁阻滯(choleosatatis)、特異性肝病、藥物誘發(fā)的肝炎、非酒精性脂肪肝炎、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、B型鏈球菌感染、精神病(例如抑郁癥和精神分裂癥)、Th2型和Thl型介導(dǎo)的疾病，以及涉及不適當(dāng)血管形成的疾病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑變性所致的脈絡(luò)膜新血管形成和嬰兒血管瘤。此外，這樣的化合物可用于治療病癥例如腹水、積液和滲出液，包括例如黃斑水腫、腦水腫、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合征、增殖性疾病例如再狹窄、纖維變性疾病例如肝硬化和動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病例如糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征、和腎小球病變、心肌血管生成、冠狀動(dòng)脈與大腦側(cè)突、局部缺血性四肢血管生成、局部缺血/再灌注損傷、與消化性潰瘍螺旋桿菌相關(guān)的疾病、病毒誘發(fā)的血管生成病、先兆子癇、月經(jīng)過多、貓爪熱、潮紅、新血管性青光眼和視網(wǎng)膜病例如那些與糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或老年黃斑變性等有關(guān)的視網(wǎng)膜病、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、急性或與器官移植相關(guān)的慢性免疫病、急性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病、急性局部缺血、成人斯蒂爾病、變態(tài)反應(yīng)、過敏癥、抗磷脂抗體綜合征、再生障礙性貧血、特應(yīng)性濕疹、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性皮炎、自身免疫性糖尿病、與鏈球菌感染有關(guān)的自身免疫性病癥、自身免疫性腸病、自身免疫肝炎、自身免疫性聽覺損失、自身免疫性淋巴增殖性綜合征、自身免疫性心肌炎、自身免疫性嗜中性白細(xì)胞減少癥、自身免疫性卵巢早期衰竭、自身免疫性血小板減少癥、自身免疫性葡萄膜炎、Behcet's病、瞼炎、支氣管擴(kuò)張、大皰性類天皰瘡、天災(zāi)性抗磷脂綜合征、乳糜瀉、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、慢性局部缺血、瘢痕性類天皰瘡、與多發(fā)性硬化風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的臨床孤立綜合征、兒童發(fā)作型精神障礙、淚囊炎、皮膚肌炎、盤狀疝形成、椎間盤突出癥、藥物引起的免疫溶血性貧血、眼內(nèi)炎、鞏膜外層炎、多形性紅斑、嚴(yán)重多形性紅斑、妊娠期類天皰瘡、Guillain-Barre綜合征、心力衰竭、Hughes綜合征、特發(fā)性帕金森病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、IgE-介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)、免疫溶血性貧血、包涵體肌炎、傳染性眼炎性疾病、炎性脫髓鞘疾病、炎性心臟病、炎性腎病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干性角膜結(jié)膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry's麻痹、Langerhan's細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、網(wǎng)狀青斑、顯微鏡多脈管炎、白赫鐵列夫癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病癥、粘膜類天皰瘡、原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化、復(fù)發(fā)緩解性多發(fā)性硬化、多器官衰竭、脊髓發(fā)育不良綜合征、神經(jīng)節(jié)病癥、神經(jīng)病、非甲非乙型肝炎、骨質(zhì)溶解、卵巢癌、少關(guān)節(jié)JRA、外周動(dòng)脈閉塞疾病(PAOD)、外周血管疾病(PVD)、外周動(dòng)脈疾病、靜脈炎、多軟骨炎、風(fēng)濕性多肌痛、白發(fā)癥、多關(guān)節(jié)JRA、多內(nèi)分泌缺乏綜合征、多肌炎、泵后綜合征、原發(fā)性帕金森綜合征、前列腺炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、純紅細(xì)胞發(fā)育不全、原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全、萊特病、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)脊髓炎、風(fēng)濕性心臟病、SAPH0(滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、和骨炎)、硬皮病、繼發(fā)性淀粉樣變性、肺休克、坐骨神經(jīng)痛、繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不全、膿毒性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、硅氧烷相關(guān)結(jié)締組織病、Sneddon-Wilkinson皮膚病、強(qiáng)直性脊柱炎、Stevens-Johnson綜合征、全身性炎性反應(yīng)綜合征、暫時(shí)動(dòng)脈炎、弓形體視網(wǎng)膜炎、中毒性表皮壞死松解癥、TRAPS(腫瘤壞死因子受體)、1型變態(tài)反應(yīng)、II型糖尿病、蕁麻疹、普通間質(zhì)性肺炎、春季結(jié)膜炎、病毒性視網(wǎng)膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征(VKH綜合征)和濕黃斑變性。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘和多發(fā)性硬化。20.藥物組合物，其中所述組合物包含式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式⑴與可藥用載體或賦形劑，其中Ra是H或任選取代的(C1-C6)烷基；Rb選自下列任選取代的基團(tuán)_(CH2)n_芳基、-CH(CH3)_芳基、_(CH2)n-芳基-芳基、-(CH2)n-芳基-雜芳基、-(CH2)n-(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2)n-雜環(huán)基和-(C3-C8)環(huán)烷基-芳基；或者Ra和Rb與氮一起形成2，3-二氫-IH-異吲哚基、十氫異喹啉基、任選取代的哌啶基或任選取代的吡咯烷基；Y選自下列任選取代的基團(tuán)5，6，7，8_四氫[1，6]二氮雜萘基，-NH-(CH2)n-雜環(huán)基，其中NH連接在羰基上，和_雜環(huán)基_芳基，其中雜環(huán)基連接在羰基上；并且η是0、1或2。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新化合物，其可藥用鹽、其前藥、其生物活性代謝物、其異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體，其中變量如說(shuō)明書中所定義。式(I)化合物可用作趨化因子受體拮抗劑，并且因此可用于治療一些病癥和疾病，尤其是炎性病癥和疾病以及增殖性疾病和病癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和哮喘。文檔編號(hào)A01N37/18GK101808515SQ200880108543公開日2010年8月18日申請(qǐng)日期2008年9月25日優(yōu)先權(quán)日2007年9月25日發(fā)明者A·M·埃里克松,B·李,D·M·喬治,G·K·安塞爾,L·王申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司