布瑞哌唑類似物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及布瑞哌唑類似物的制備方法。所述制備方法操作簡單易行、工藝穩(wěn)定、易于控制、反應(yīng)后處理方便、不對人體健康與環(huán)境產(chǎn)生危害、生產(chǎn)成本低、收率高、純度好，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】
布瑞脈唑類似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及布瑞哌唑類似物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 布瑞哌唑（Brexpiprazole，代號：0PC_34712)是大塚制藥株式會社研發(fā)的新一代 抗精神病候選藥物，其作用于多個受體，是多巴胺D2受體部分激動劑（改善陽性和陰性癥 狀，認(rèn)知障礙及抑郁癥狀），5-HT2A受體拮抗劑（改善陰性癥狀，認(rèn)知功能障礙，抑郁癥的癥 狀，失眠），a 1腎上腺素受體拮抗劑（改善精神分裂癥陽性癥狀），5-羥色胺攝取/再攝取 抑制劑（改善抑郁癥狀）；同時，又是5-HT1A部分激動劑（抗焦慮和抗抑郁活性）和5-HT7 拮抗劑（體溫，晝夜節(jié)律，學(xué)習(xí)和記憶，睡眠）。目前，在美國和歐洲進(jìn)行作為輔助治療重度 抑郁癥（MDD)的III期臨床試驗；在美國，歐洲和日本進(jìn)行治療精神分裂癥的III期臨床試 驗，同時，還在美國進(jìn)行成人多動癥的II期臨床試驗。
[0003] 1-取代-4-(苯并噻吩-4-基）-哌嗪（式V)是布瑞哌唑的重要中間體，式V化合 物經(jīng)1~2步反應(yīng)可得到布瑞哌唑或其關(guān)鍵中間體1-(苯并噻吩-4-基）-哌嗪（見反應(yīng) 式1)。
[0004] 反應(yīng)式1 :
[0006] 大塚制藥株式會社在PCT申請W02006112464A1中公開了布瑞哌唑的制備路線，見 反應(yīng)式2,該路線的難點(diǎn)在于第一步反應(yīng)生成了不易分離的副產(chǎn)物，通過柱層析也不易得到 高純度的中間體，從而影響了終產(chǎn)品布瑞哌唑的純度和收率。
[0007] 反應(yīng)式2 ：
[0008]
[0009] 隨后，大塚制藥株式會社在PCT申請W02013015456A1中公開了關(guān)鍵中間體1-(苯 并噻吩-4-基）-哌嗪的另一制備方法，見反應(yīng)式3,該路線所用的試劑都比較昂貴，成本高， 對環(huán)境不友好且不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0010] 反應(yīng)式3 ：
[0011]
[0012] 由于上述制備方法存在成本高，雜質(zhì)多且不易分離等缺點(diǎn)，因此有必要尋找一條 經(jīng)濟(jì)、實用、環(huán)保的新路線，以提高工藝穩(wěn)定性，降低成本、提高產(chǎn)品質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的是提供一種新的、操作簡便、收率高、成本低、對環(huán)境友好、適合工業(yè) 化大規(guī)模生產(chǎn)的布瑞哌唑類似物的制備方法。
[0014] 本發(fā)明提供了一種合成通式（V)表示的化合物的方法，該方法通過以下反應(yīng)式實 現(xiàn)：
?；惏被Ｗo(hù)基（如甲?；⒁阴；⒈；⒈郊柞；?、鹵代乙?；?、鄰苯二甲 ?；┗蛲檠豸驶惏被Ｗo(hù)基（如叔丁氧羰基、芐氧羰基、9-芴甲氧羰基）；所 述鹵代乙?；鶠榉阴；?、溴代乙?；?、氯代乙酰基或碘代乙?；粌?yōu)選地，R為
甲?；⒁阴；蚴宥⊙豸?基；X為氟、氯或溴；Y為氧或硫。
[0017] 該方法包括以下步驟：
[0018] (1)式（III)化合物在堿存在下發(fā)生水解反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，用酸調(diào)節(jié)pH至酸性（優(yōu) 選pH值小于5)，得到式（IV)化合物；
[0019] (2)由式（IV)化合物在堿存在下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，用酸調(diào)節(jié)pH至酸性 (優(yōu)選pH值小于5)，得到式（V)化合物。
[0020] 在上述方法中，步驟（1)和步驟（2)中所用的堿分別選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉、氨基鉀、二異丙基乙胺、磷酸鉀、磷酸 鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1，8-二氮雜 二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二（三甲基硅基）氨基鈉中的一種或多 種；優(yōu)選地，所述堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、 醋酸鈉、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基乙胺、吡 啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4.0] 十一碳-7-烯和二（三甲基 硅基）氨基鈉中的一種或多種；
[0021] 步驟（1)和步驟（2)中所述的酸分別優(yōu)選為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、氫溴酸、 氫碘酸、高氯酸、三氯乙酸或三氟乙酸。
[0022] 步驟⑴中和步驟⑵可以在溶劑中進(jìn)行，所用的溶劑分別選自苯、甲苯、氯苯、 二甲苯、乙腈、2- 丁酮、丙酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亞砜、二甲基砜、環(huán)丁砜、六甲 基磷酰胺（HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N，N-二乙基甲酰 胺、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙 硫醇、聚乙二醇、二氧六環(huán)、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃、水、正己烷、 環(huán)己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一種或多種；優(yōu)選地，所述溶劑選自苯、甲苯、 氯苯、二甲苯、乙腈、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亞砜、二甲基砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺 (HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基 吡咯烷酮（NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇、二氧六環(huán)、四氫呋喃和水中的一種或多種；
[0023] 步驟⑴中和步驟⑵中的反應(yīng)溫度為20~140°C，優(yōu)選70~140°C ;反應(yīng)時間 分別為〇. 5小時~36小時，優(yōu)選0. 5小時~10小時；
[0024] 步驟（1)中所述式（III)化合物與堿的投料量的摩爾比為1 :1~1 :15,優(yōu)選1 : 1 ~1 :5 ;
[0025] 步驟⑵中所述式（IV)化合物與堿的投料量的摩爾比為1 :1~1 :15,優(yōu)選1 :1~ 1 :5〇
[0026] 本發(fā)明還提供了一種一鍋法合成通式（V)表示的化合物或其鹽的方法，即由式 (III)所示化合物在堿存在下生成式（IV)所示化合物的鹽，不經(jīng)分離，進(jìn)一步反應(yīng)生成式V 化合物的鹽，用酸調(diào)節(jié)pH至酸性即可得到式V化合物，該方法通過以下反應(yīng)式實現(xiàn)：
[0027]
[0028] 其中，R、X、Y的定義與如上對式（III)所示化合物的定義相同；M為Li、Na或K。
[0029] 在上述方法中，所用的堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀、碳酸銫、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、氫化鉀、 甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉、氨基鉀、二異丙基乙胺、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、 吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、 4_二甲氨基吡啶和二（三甲基硅基）氨基鈉中的一種或多種；優(yōu)選地，所述堿選自叔丁醇 鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、醋酸鈉、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基乙胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿 素、硫脲、1，8_二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和二（三甲基硅基）氨基鈉中的一種或多 種；
[0030] 所述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所用的溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁 酮、丙酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亞砜、二甲基砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺（HMPA)、 N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧 六環(huán)、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃、水、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、二 氯乙烷、氯仿和喹啉中的一種或多種；優(yōu)選地，所述溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亞砜、二甲基砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺（HMPA)、N，N-二甲基 甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、乙 酸、甲醇、乙醇、異丙醇、二氧六環(huán)、四氫呋喃和水中的一種或多種；反應(yīng)溫度為20~140°C， 優(yōu)選70~140°C ;反應(yīng)時間為0. 5小時~36小時，優(yōu)選0. 5小時~10小時；
[0031] 所述式（III)所示化合物與堿的投料量的摩爾比為1 :1~1 :15,優(yōu)選1 :1~1 : 5〇
[0032] 在上述兩種方法中，所述通式（III)表示的化合物可由式（I)所示化合物和式 (II)所示化合物經(jīng)Knoevenagel縮合反應(yīng)制備得到，反應(yīng)式為：
[0033]
[0034] 其中，R、X、Y的定義與如上對式（III)化合物的定義相同。
[0035] 所述Knoevenagel縮合反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行；所述催化劑選自堿或有機(jī)酸 鹽；優(yōu)選地，所述堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、 醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、四丁基氫氧化銨、氫化鈉、氫化鉀、 甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉、氨基鉀、二異丙基乙胺、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、 吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、 4_二甲氨基吡啶和二（三甲基硅基）氨基鈉中的一種或多種；更優(yōu)選地，所述堿選自叔丁 醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、醋酸鈉、醋酸鉀、氫氧化鈉、 氫氧化鉀、氫氧化鋰、四丁基氫氧化銨、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基乙胺、吡啶、吡咯 烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯和二（三甲基硅基） 氨基鈉中的一種或多種；所述有機(jī)酸鹽選自哌啶乙酸鹽或哌啶苯甲酸鹽；
[0036] 所述式⑴所示化合物與催化劑的摩爾比為1 :0. 01~1 :5,優(yōu)選1 :0. 01~1 :3 ; 所述式（I)所示化合物與式（II)所示化合物的摩爾比為1 :1~1 :15,優(yōu)選1 :1~1 :10， 最優(yōu)選1 :1~1 :5 ;
[0037] 所述Knoevenagel縮合反應(yīng)在有或無溶劑存在下進(jìn)行；所述溶劑為選自苯、甲苯、 氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亞砜、二甲基砜、環(huán)丁砜、 六甲基磷酰胺（HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N，N-二乙基 甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二 醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六環(huán)、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃、水、正 己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一種或多種；優(yōu)選地，所述溶劑為選自 苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亞砜、二甲基砜、環(huán)丁砜、六甲 基磷酰胺（HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N，N-二乙基甲酰 胺、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇、二氧六環(huán)、四氫呋喃和水中的一種或 多種；
[0038] 所述Knoevenagel縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20~140°C，優(yōu)選70~140°C ;
[0039] 所述Knoevenagel縮合反應(yīng)的反應(yīng)時間為0. 5小時~36小時，優(yōu)選0. 5小時~10 小時。
[0040] 有益效果
[0041] 本發(fā)明的方法具有操作簡單易行、工藝穩(wěn)定、易于控制、反應(yīng)后處理方便、安全、不 對人體健康與環(huán)境產(chǎn)生危害、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)物收率高、純度好等優(yōu)點(diǎn)，可以經(jīng)濟(jì)、方便地用 于工業(yè)化生產(chǎn)。通過本發(fā)明的方法得到的布瑞哌唑類似物可以直接用于制備布瑞哌唑或其 關(guān)鍵中間體1-(苯并噻吩-4-基）-哌嗪。
【具體實施方式】
[0042] 以下通過具體實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)理解，以下實施例僅用于說明本發(fā) 明而不用于限定本發(fā)明的范圍。
[0043] 下面各實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作任何限制。
[0044] 參考例14-(3-氯-2-甲醛苯基-H-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
[0045]
[0046] 將 2-氯-6-氟苯甲醛（500mg, 3. 15mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯（646mg, 3. 47mmol) 溶解到N，N-二甲基甲酰胺（5mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下加入碳酸鉀（2. 18g，15. 77mmol)， 混合物在80°C攪拌4小時，冷卻過濾，加入水（20mL)，乙酸乙酯（3X5mL)萃取，無水硫酸鈉 干燥，濾除干燥劑，濃縮得固體，用石油醚（50mL)打漿lh后，過濾得淡黃色固體（750mg，收 率 75 % )。iHNMRGOOMHz，CDC13) : S 10. 37(s，1H)，7. 40(t，1H)，7. 01(d，1H)，6. 99(d，1H)，3 .20 (m, 4H), 3. 00 (s, 4H), 1. 47 (s, 9H). ESI: [M+l]+= 325. 8〇
[0047] 實施例1 (Z) -4-(3-氯-2-((4-氧代-2-硫代噻唑烷-5-亞基）甲基）苯基） 哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
[0048]
[0049] 取4_(3_氯-2-甲醛苯基-1-)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（lg，3. lmmol)，加入羅丹 寧（433mg，3. 25mmol)和乙醇（10ml)，加入吡咯烷（llmg，0. 15mmol)，反應(yīng)體系 85°C 加 熱回流3小時，冷卻至室溫，濃縮溶劑，加入正庚烷打漿，得產(chǎn)物（1.2g，收率88% )。4 NMR (300MHz，CDC13) S 9. 94 (s，1H)，7. 94 (s，1H)，7. 31 (t，1H)，7. 15 (d，1H)，6. 98 (d，1H)，3. 5 7(t，4H), 2. 93(t，4H), 1. 47(s，9H). ESI: [M+l]+= 440. 0。
[0050] 實施例2 4- (2-羧基苯并噻吩-4-基）-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
[0052] 取實施例1的產(chǎn)物（lg，2. 28mmol)，加入30 %的氫氧化鈉溶液（10ml)，反應(yīng)體系 l〇〇°C加熱回流24小時。冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至酸性，有大量固體析出，過濾， 烘干得到產(chǎn)品（577mg,收率 70 % )。4匪1? (400MHz, DMS0-d6) : S 7. 98 (s, 1H)，7. 64 (d, 1H)， 7. 42 (t, 1H), 6. 95 (d, 1H), 3. 53 (bs, 4H), 3. 035 (bs, 4H). ESI: [M-l] = 361. 1 〇
【主權(quán)項】
1. 一種合成通式（V)表示的化合物的方法，該方法通過W下反應(yīng)式實現(xiàn)： 其中基類氨基保 護(hù)基（如甲酯基、乙酷基、丙酷基、苯甲酯基、面代乙酷基、鄰苯二甲酯基）或 燒氧幾基類氨基保護(hù)基（如叔下氧幾基、節(jié)氧幾基、9 -巧甲氧幾基）；所述面 代乙酷基為氣代乙酷基、漠代乙酷基、氯代乙酷基或艦代乙酷基；優(yōu)選地，R為甲酯基、乙酷基或叔下氧幾 基；X為氣、氯或漠；Y為氧或硫原子； 該方法包括W下步驟： 1) 式（III)表示的化合物在堿存在下發(fā)生水解反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，用酸調(diào)節(jié)pH至酸性，得 到式（IV)表示的化合物； 2) 由式（IV)表示的化合物在堿存在下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，用酸調(diào)節(jié)pH至酸性， 得到式（V)表示的化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟1)和步驟2)中所用的堿分別選自叔下醇 鋼、叔下醇鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸飽、醋酸鋼、醋酸鐘、醋酸胺、氨氧 化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、氨化鋼、氨化鐘、甲醇鋼、乙醇鋼、氨基鋼、氨基鐘、二異丙基乙 胺、憐酸鐘、憐酸鋼、憐酸氨二鋼、憐酸氨二鐘、化晚、化咯燒、贓晚、=乙胺、乙二胺、尿素、硫 脈、1, 8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] -|--碳-7-締、4-二甲氨基化晚和二（S甲基娃基）氨基鋼中 的一種或多種；優(yōu)選地，所述堿選自叔下醇鋼、叔下醇鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨 鐘、碳酸飽、醋酸鋼、醋酸鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、氨化鋼、甲醇鋼、乙醇鋼、二異 丙基乙胺、化晚、化咯燒、贓晚、S乙胺、尿素、硫脈、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] ^碳-7-締 和二甲基娃基）氨基鋼中的一種或多種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟1)中和步驟2)在溶劑中進(jìn)行，所用的溶劑分別 選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙臘、2-下酬、丙酬、1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二甲亞諷、二甲 基諷、環(huán)下諷、六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、 N-甲基化咯燒酬、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正下醇、叔下醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙 二醇、二氧六環(huán)、四乙二醇二甲酸、甲基叔下基酸、異丙酸、四氨巧喃、水、正己燒、環(huán)己燒、二 氯甲燒、二氯乙燒、氯仿和哇嘟中的一種或多種；優(yōu)選地，所述溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲 苯、乙臘、I，3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二甲亞諷、二甲基諷、環(huán)下諷、六甲基憐酷胺、N，N-二甲 基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯燒酬、乙酸、甲醇、乙醇、異 丙醇、二氧六環(huán)、四氨巧喃和水中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟1)中和步驟2)中的反應(yīng)溫度為 20~140°C，優(yōu)選70~140°C ;反應(yīng)時間為0. 5小時~36小時，優(yōu)選0. 5小時~10小時； 步驟1)中所述式（III)表示的化合物與堿的投料量的摩爾比為1 :1~1 :15,優(yōu)選1 : 1 ~1 :5 ; 步驟2)中所述式（IV)表示的化合物與堿的投料量的摩爾比為1 :1~1 :15,優(yōu)選1 : 1 ~1:5。5. -種一鍋法合成通式（V)表示的化合物或其鹽的方法，即由式（III)表示的化合物 在堿存在下生成式（IV)表示的化合物的鹽，不經(jīng)分離，進(jìn)一步反應(yīng)生成式（V)表示的化合 物的鹽，用酸調(diào)節(jié)抑至酸性即可得到式（V)表示的化合物，該方法通過W下反應(yīng)式實現(xiàn)：其中，R、X、Y的定義如權(quán)利要求1所述；M為Li、化或K。6. 根據(jù)權(quán)利要求5中所述的方法，所用的堿選自叔下醇鋼、叔下醇鐘、碳酸鋼、碳酸 鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸飽、醋酸鋼、醋酸鐘、醋酸胺、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、 氨化鋼、氨化鐘、甲醇鋼、乙醇鋼、氨基鋼、氨基鐘、二異丙基乙胺、憐酸鐘、憐酸鋼、憐酸氨二 鋼、憐酸氨二鐘、化晚、化咯燒、贓晚、S乙胺、乙二胺、尿素、硫脈、1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] 十一碳-7-締、4-二甲氨基化晚和二甲基娃基）氨基鋼中的一種或多種；優(yōu)選地，所述 堿選自叔下醇鋼、叔下醇鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸飽、醋酸鋼、醋酸鐘、 氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、氨化鋼、甲醇鋼、乙醇鋼、二異丙基乙胺、化晚、化咯燒、贓 晚、S乙胺、尿素、硫脈、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-締和二（S甲基娃基）氨基鋼 中的一種或多種； 反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所用的溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙臘、2-下酬、丙酬、 1，3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二甲亞諷、二甲基諷、環(huán)下諷、六甲基憐酷胺（HMPA)、N，N-二甲基 甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯燒酬、乙酸、甲醇、乙醇、正丙 醇、異丙醇、正下醇、叔下醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六環(huán)、四乙二醇二甲酸、甲基叔 下基酸、異丙酸、四氨巧喃、水、正己燒、環(huán)己燒、二氯甲燒、二氯乙燒、氯仿和哇嘟中的一種 或多種；優(yōu)選地，所述溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙臘、1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二 甲亞諷、二甲基諷、環(huán)下諷、六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二 乙基甲酯胺、N-甲基化咯燒酬、乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇、二氧六環(huán)、四氨巧喃和水中的一種 或多種；反應(yīng)溫度為20~140°C，優(yōu)選70~140°C ;反應(yīng)時間為0. 5小時~36小時，優(yōu)選 0. 5小時~10小時； 所述式（III)所示化合物與堿的摩爾比為I :1~I :15,優(yōu)選I :1~I :5。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，所述通式（III)表示的化合物由式（I)表 示的化合物和式（II)表示的化合物經(jīng)Knoevenagel縮合反應(yīng)制備得到，反應(yīng)方程式為： O其中，R、X、Y的定義如權(quán)利要求1所述。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，所述Knoevenagel縮合反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行；所 述催化劑選自堿或有機(jī)酸鹽；優(yōu)選地，所述堿選自叔下醇鋼、叔下醇鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、碳 酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸飽、醋酸鋼、醋酸鐘、醋酸胺、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、四下基 氨氧化錠、氨化鋼、氨化鐘、甲醇鋼、乙醇鋼、氨基鋼、氨基鐘、二異丙基乙胺、憐酸鐘、憐酸 鋼、憐酸氨二鋼、憐酸氨二鐘、化晚、化咯燒、贓晚、S乙胺、乙二胺、尿素、硫脈、1,8-二氮雜 二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-締、4-二甲氨基化晚和二甲基娃基）氨基鋼中的一種或多 種；更優(yōu)選地，所述堿選自叔下醇鋼、叔下醇鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸 飽、醋酸鋼、醋酸鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、四下基氨氧化錠、氨化鋼、甲醇鋼、乙醇 鋼、二異丙基乙胺、化晚、化咯燒、贓晚、S乙胺、尿素、硫脈、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一 碳-7-締和二甲基娃基）氨基鋼中的一種或多種；所述有機(jī)酸鹽選自贓晚乙酸鹽或贓 晚苯甲酸鹽。9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，所述（I)所示化合物與催化劑的摩爾比為1 :〇. Ol~ 1 :5,優(yōu)選1 :0.0 l~1 :3 ;式（I)所示化合物與式（II)所示化合物的摩爾比為1 :1~1 : 15,優(yōu)選1 :1~1 :10,最優(yōu)選1 :1~1 :5。10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，所述Knoevenagel縮合反應(yīng)在有或無溶劑存在下進(jìn) 行；所述溶劑為選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙臘、2-下酬、丙酬、1,3-二甲基-2-咪挫嘟 酬、二甲亞諷、二甲基諷、環(huán)下諷、六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、 N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯燒酬、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正下醇、叔下醇、 乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六環(huán)、四乙二醇二甲酸、甲基叔下基酸、異丙酸、四氨巧喃、 水、正己燒、環(huán)己燒、二氯甲燒、二氯乙燒、氯仿和哇嘟中的一種或多種；優(yōu)選地，所述溶劑為 選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙臘、1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二甲亞諷、二甲基諷、環(huán)下諷、 六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯 燒酬、乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇、二氧六環(huán)、四氨巧喃和水中的一種或多種； 所述Knoevenagel縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20~140°C，優(yōu)選70~140°C ; 所述Knoevenagel縮合反應(yīng)的反應(yīng)時間為0. 5小時~36小時，優(yōu)選0. 5小時~10小 時。
【文檔編號】C07D333/70GK105985314SQ201510061026
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月5日
【發(fā)明人】張健, 田廣輝
【申請人】蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司