用于治療多發(fā)性骨髓瘤的試劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥領(lǐng)域，并且一般地設(shè)及大麻素試劑在制備用于治療單克隆丙種球 蛋白病，特別是用于治療多發(fā)性骨髓瘤，的藥品中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種惡性血液病，特征為漿細(xì)胞克隆性增殖。
[0003] ^1的年發(fā)病率為4-5/100,000。發(fā)病年齡約65歲，且盡管近年來已擴(kuò)大治療武器， 并且除了造血祖細(xì)胞移植之外，還研發(fā)了新分子，例如，已加入常規(guī)治療如美法侖 (melfalan)和強(qiáng)的松(prednisone)的蛋白酶體抑制劑或免疫調(diào)節(jié)藥物（IMIDs )，但MM仍然 被認(rèn)為是不治之癥。
[0004] 因此，現(xiàn)在為止，憑借可用療法，^1的五年存活率仍然較低，特別是與其它類型的 癌癥比較時。出于運個原因，有必要提供相對于目前療法的替代療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的第一方面設(shè)及大麻素試劑在制備用于預(yù)防和/或治療單克隆丙種球蛋白 病的藥品中的用途。在優(yōu)選的實施例中，單克隆丙種球蛋白病選自多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞白 血病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和淀粉樣變性病。在更優(yōu)選的實施例中，單克隆丙種球蛋 白病為多發(fā)性骨髓瘤。
[0006] 在本發(fā)明的第一方面的另外的優(yōu)選實施例中，大麻素試劑選自天然的大麻素試劑 或合成的大麻素試劑。在另外的優(yōu)選實施例中，合成的大麻素試劑選自CB 1受體激動劑、CB 2受體激動劑或混合的激動劑。
[0007] 在另外更優(yōu)選的實施例中，合成的大麻素試劑選自：冊-308; JWH-133;心759，633; PRS 211，375; AM-1241; JWH-015;心759，656;GW-842，166X;GP-Ia; THC(四氨大麻酪）；冊-210;L-759,656;WIN 55,212-2;CP 55940;CRA-13;SAB-378;JWH-018(AM-678);CP 50,556-1 (左南曲朵Ievonantradol);大麻二酪巧肥;或其任意組合。
[000引更優(yōu)選地，該大麻素試劑為WIN 55,212-2。
[0009] 在本發(fā)明的第一方面的另外的優(yōu)選實施例中，該大麻素試劑是天然的并且選自： 大麻祗酪（CBG)類試劑、大麻色締（CBC)類試劑、大麻二酪（CBD)類試劑、脫氨大麻二酪 (cannab inodio 1，CBND)類試劑、四氨大麻酪(THC)類試劑、大麻酪(CBN)類試劑、大麻S醇 (cannabi tr io 1，CBT)類試劑、大麻艾爾松(C肥)類試劑、異大麻素試劑、大麻環(huán)酪(CBL)類試 劑、大麻二化喃環(huán)燒(CBT)類試劑、大麻色滿酬kannabicromanona，CBCN)類試劑，或其任意 組合。
[0010] 因此，在本發(fā)明的第一方面的另外的優(yōu)選實施例中，該天然的大麻素試劑為大麻 祗酪(CBG)類試劑，該大麻祗酪(CBG)類試劑選自：大麻祗酪化)-CBG-Cs、大麻祗酪單甲酸 化）-CBGM-C日A、大麻祗酪酸A (Z) -CBGA-C日 A、次大麻環(huán)祗酪化）-CBGV-C3 (cannab i gero var in 化）-CBGV-C3)、大麻祗酪酸A化）-CBGA-C日A(cannabigeroI iC ac id A巧）-CBGA-C日A)、大麻祗 酪酸A單甲酸化）-CBGAM-C日A、次大麻祗酪酸A化）-CBGVA-CsA(Cannabigerc)Varinic acid A 化)-CBGVA-C3A)，或其任意組合。
[0011] 在本發(fā)明的第一發(fā)明的另一優(yōu)先實施例中，該天然的大麻素試劑為大麻色締 (CBC) 類試劑，該大麻色締（CBC)類試劑選自：（±)-大麻色締CBC-Cs、（±)-大麻色締酸A CBCA-CsA、（ ± )-次大麻色締CBCV-C3、（ ± )-次大麻色締酸A CBCVA-C3A，或其任意組合。
[0012] 在另一優(yōu)選實施例中，該天然的大麻素試劑為大麻二酪(CBD)類試劑，該大麻二酪 (CBD) 類試劑選自：（-)-大麻二酪CBD-Cs、大麻二酪單甲酸CBDM-Cs、大麻二酪-C4C抓-C4、 (-)-次大麻二酪CBDV-C3、cannabidiorcol C抓-Cl、大麻二酪酸CBDA-C日、次大麻二酪酸 C抓VA-C3,或其任意組合。
[0013] 在另一優(yōu)選實施例中，該天然的大麻素試劑為脫氨大麻二酪(CBND)類試劑，該脫 氨大麻二酪（CBND)類試劑選自：脫氨大麻二酪CBND-Cs、脫氨次大麻二酪CBND-C3 (cannabinodivarin CBND-C3)，或其任意組合。
[0014] 在另一優(yōu)先實施例中，該天然的大麻素試劑為四氨大麻酪(THC)類試劑，該四氨大 麻酪(T肥)類試劑選自：A9-四氨大麻酪A 9-T肥-C5、A 9四氨大麻酪-CaA9-T肥-C4、A9-四氨 次大麻酪A9-THCV-C3、A9-Te化ahy化ocannabiorcolA9-THC0-Cl、A9-四氨大麻酪酸A A 9-THCA-C日A、A 9-四氨大麻酪酸B A 9-THCA-C日B、A 9-四氨大麻酪酸-C4A和/或B A 9-THCA-C4A和/或B、A9-四氨次大麻酪酸AA9-THCVA-C3A、A-tet;r址y化ocannabio;rcolicacidA 和/或B A 9-THCOA-CiA和/或B、（-)- A 8-反式(6aR, IOaR)- A 8-四氨大麻酪 A S-THC-C日、（-)-A8-反式-(6aR，10aR)-四氨大麻酪酸AA8-THCA-C日A、（-)-(6aS，10aR)-A9-四氨大麻酪 (-)-順式-A S-THC-Cs,或其任意組合。
[0015] 在另一優(yōu)選實施例中，該天然的大麻素試劑為大麻酪（CBN)類試劑，該大麻酪 (CBN)類試劑選自：大麻酪CBN-Cs、大麻酪-C4CBN-C4、次大麻酪CBN-C3、大麻酪-C2CBN-C2、 cannabiorcol CBN-Ci、大麻酪酸A CBNA-C日A、大麻酪甲酸CBNM-C日，或其任意組合。
[0016] 在另一優(yōu)選實施例中，該天然的大麻素試劑為大麻S醇(CBT)類試劑，該大麻S醇 (CBT)類試劑選自：（-)-(9R，10R)-反式-大麻S醇(-)-反式-CBT-C5、（ + )(9S，10S)-大麻S 醇(+ )-反式-〔81'-。、（±)-(91?，105/95，101〇-大麻^醇（±)-順式-〔81'-(：日、（-)-(91?，101〇-反式-10-0-乙基-大麻S醇（-)-反式-CBT-O化-C日、（± )-(9R，10R/9S，IOS)-大麻S醇-C3 (± )-反式-CBT-C3、8，9-二徑-A Sa(IDa)-四氨大麻酪8，9-Di-OH-CBT-Cs、大麻二酪酸A大麻S 醇醋〔804-〔59-(^-〔81'-〔5醋、（-)-(6曰1?，95，105，10曰1〇-9，10-二徑-六氨大麻酪， Cannabiripsol Cannabiripsol-C 日、（-)-6a,7,1〇3^ 徑-a9-四氨大麻酪（-)- Cannabitetrol; 10-氧代-A SaUM四氨大麻酪OTHC,或其任意組合。
[0017] 在另一優(yōu)選實施例中，該天然的大麻素試劑為大麻艾爾松(CBE)類試劑，該大麻艾 爾松(CBE)類試劑選自：（5aS，6S，9R，9aR)-大麻艾爾松CBE-Cs、（5aS，6S，9R，9aR)-C3-大麻艾 爾松CBE-C3、（5aS，6S，9R，9aR)-大麻艾爾松酸A C肥A-CsA、（ 5aS，6S，9R，9aR)-大麻艾爾松酸 B C肥A-C5B、（5aS，6S，9R，9aR)-C3-大麻艾爾松酸B CBEA-C3B、大麻環(huán)酸祗酪-Cs OH-異-HHCV-C3、脫氨大麻巧喃DCBF-Cs、大麻巧喃CBF-Cs，或其任意組合。
[0018] 在另一優(yōu)選實施例中，該天然的大麻素試劑為異大麻素類試劑，該異大麻素類試 劑選自：（-)-A7-反式-(1R，3R，6R)-異四氨大麻酪、（±)-A7-l，2-順式-aR，3R，6S/lS，3S， 6R)-異四氨次大麻酪、（-)-A 7-反式(1R，3R，6R)-異四氨次大麻酪，或其任意組合。
[0019] 在另一優(yōu)選實施例中，該天然的大麻素試劑為大麻環(huán)酪(邸L)類試劑，該大麻環(huán)酪 (CBL)類試劑選自：（± )-(IaS，3aR，SbR，8cR)-大麻環(huán)酪CBkCs、（ ± )-(IaS，3aR，SbR，8cR)-大麻環(huán)酪酸A CBLA-CsA、（ ± )-(IaS，3aR，8bR，8cR)-次大麻環(huán)酪CBLV-C3，或其任意組合。
[0020] 在另一優(yōu)選實施例中，該天然的大麻素試劑為大麻二化喃環(huán)燒(邸L)類試劑，該大 麻二化喃環(huán)燒(CBL)類試劑選自：大麻二化喃環(huán)燒CBT-Cs，或其任意組合。
[0021] 在另一優(yōu)選實施例中，該天然的大麻素試劑為大麻色滿酬（cannabicromanona (CBCN))類試劑，該大麻色滿酬(CBCN)類試劑選自：大麻色滿酬CBCN-Cs、大麻色滿酬-C3、 CBCN-C3、大麻色滿酬CBC0N-C5，或其任意組合。
[0022] 本發(fā)明的第二方面設(shè)及一種藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療單克隆丙種球 蛋白病的藥品中的用途，該藥物組合物包括本發(fā)明中所述的大麻素試劑中的一種。更優(yōu)選 地，該單克隆丙種球蛋白病選自：多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞白血病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血 癥和淀粉樣變性病。在更優(yōu)選的實施例中，該單克隆丙種球蛋白病為多發(fā)性骨髓瘤。
[0023] 更優(yōu)選地，本發(fā)明的第二方面的組合物還包括另外的活性成分。甚至更優(yōu)選地，該 活性成分選自：萬河、美法侖(Melfalan)、強(qiáng)的松、來那度胺(Revlimd)、地塞米松、沙利度 胺、阿霉素化oxyrubicin)、棚替佐米、普樂沙福注射液(Mozobil)、粒細(xì)胞集落刺激因子、泊 馬度胺(pomailidomide)、卡非佐米レarfizomid)，或其任意組合。甚至更優(yōu)選地，該藥物組 合物包括藥學(xué)上可接受的載體。
[0024] 本發(fā)明的另一方面設(shè)及一種聯(lián)合制劑在制備同時或序貫聯(lián)合給藥的用于治療單 克隆丙種球蛋白病的藥品中的用途，該聯(lián)合制劑包括本發(fā)明的大麻素試劑和另外的活性成 分。更優(yōu)選地，單克隆丙種球蛋白病選自多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞白血病、瓦爾登斯特倫巨球 蛋白血癥、淀粉樣變性病，或其任意組合。在更優(yōu)選的實施例中，該單克隆丙種球蛋白病為 多發(fā)性骨髓瘤。甚至更優(yōu)選地，所述活性成分選自萬河、美法侖、強(qiáng)的松、來那度胺、地塞米 松、沙利度胺、阿霉素、棚替佐米、普樂沙福注