用于治療交叉病變的可生物吸收骨架的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年8月16日遞交的美國臨時(shí)申請(qǐng)61/866,859的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí) 申請(qǐng)的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明一般涉及支架或骨架輸送和鋪展方法及裝置。更具體地，本發(fā)明涉及用于 可生物吸收骨架的方法和裝置，以用于治療分叉病變。
【背景技術(shù)】
[0004] 在治療病變脈管，特別是具有從主脈管延伸的一個(gè)或多個(gè)側(cè)分支管的血管時(shí)，在 這些交接點(diǎn)處植入支架來治療病變會(huì)出現(xiàn)困難。例如，當(dāng)沿著主脈管植入支架時(shí)，通向側(cè)分 支管的開口可能會(huì)受到支架壁的限制。雖然沿著支架的開口室(open cell)大小可以膨脹， 以允許在主脈管與分支管之間具有更大的流量，但是擴(kuò)大開口室可能存在額外的挑戰(zhàn)。
[0005] 例如，擴(kuò)大開口室可能在支架支柱中創(chuàng)建多個(gè)裂紋或失效點(diǎn)。具體地，當(dāng)試圖在可 生物吸收的聚合物支架或骨架中擴(kuò)大開口室時(shí)，有可能是這樣。
[0006] 因?yàn)橐恍┚酆衔镏踩胛镏T如支架通過諸如擠出或注塑等工藝制造，所以上述方法 通常通過本身弱的并脆的材料啟動(dòng)來開始工藝。在聚合物支架的示例中，所得支架尤其在 膨脹時(shí)易于脆性斷裂。此外，如上所述，由于其弱性和脆性，不可能在未引起其結(jié)構(gòu)機(jī)械失 效的情況下利用這些支架選擇性地?cái)U(kuò)大室。
[0007] 易于脆性斷裂的支架通常不太好，因?yàn)槠溆糜谘軆?nèi)輸送的收縮能力有限，以及 用于在脈管內(nèi)布置或定位的膨脹能力有限。此外，上述聚合物支架還具有降低的強(qiáng)度水平。 脆性斷裂在支架中特別成問題，因?yàn)閷⒅Ъ懿贾玫捷斔颓蚰疑匣蛘卟贾玫捷斔颓蕛?nèi)會(huì)向構(gòu) 成支架的材料施加相當(dāng)大的壓縮作用力。由脆性材料制成的支架可能破裂或者在未失效的 情況下可能具有非常有限的折疊或膨脹能力。因此，對(duì)于在脈管中可靠地膨脹、變形并保持 其位置的支架來說，希望一定程度的延展性。
[0008] 因此，希望制造具有一層或更多層的聚合物基材，這種聚合物基材，特別在被用作 植入患者體內(nèi)的生物相容性和/或可生物吸收聚合物支架時(shí)，保持其機(jī)械強(qiáng)度并且充分延 展，以防止或抑制脆性斷裂。此外，期望生產(chǎn)這樣一種聚合物支架:該聚合物支架能夠在管 腔內(nèi)鋪展并膨脹，并且然后具有沿著支架所限定的、在支柱不破裂或失效的情況下進(jìn)一步 擴(kuò)大的一個(gè)或多個(gè)開口室。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009 ]血管通常具有使距主脈管較遠(yuǎn)的組織血管化的眾多側(cè)分支管。當(dāng)血管患病(例如， 阻礙在主脈管、分支管或兩者內(nèi)流動(dòng)的動(dòng)脈硬化)時(shí)，可能在主脈管與其側(cè)分支管中的一者 的交接處出現(xiàn)阻塞。如果期望在主脈管和側(cè)分支管的兩者中流動(dòng)通暢，可以在側(cè)分支管延 伸的交接點(diǎn)處將支架鋪展在主脈管中，并且然后使用球囊血管成形術(shù)或者通過支架植入術(shù) 治療側(cè)分支管。然而，放置在主脈管內(nèi)的支架可能阻塞通向側(cè)分支管的開口的一部分并且 引起流量減少或者造成其它的負(fù)面效應(yīng)。
[0010] 為了減少側(cè)分支管流動(dòng)阻塞，醫(yī)生例如可以利用血管成形術(shù)球囊或者利用支架來 使主脈管與側(cè)分支管之間的交接處膨脹。這樣做可能需要球囊導(dǎo)管或支架在主脈管內(nèi)通 過，進(jìn)入到膨脹支架中，然后通過沿著主脈管支架所限定的、與側(cè)分支管的開口相鄰的開口 室。一旦導(dǎo)管沿著通道行進(jìn)，沿著導(dǎo)管定位的可充氣球囊(或其它膨脹機(jī)構(gòu)）可位于膨脹的 開口室內(nèi)，其中，開口室位于側(cè)分支管的開口處或附近，開口室的周緣由構(gòu)架開口室146的 相鄰的圓環(huán)和縱向支柱所限定。然后，可充氣球囊可以膨脹，以在不破壞或重新構(gòu)造支架的 其余部分的情況下使開口室擴(kuò)大成進(jìn)一步擴(kuò)大的構(gòu)造，從而提供通過通向側(cè)分支管的開口 的更開放的流路。然而，擴(kuò)大已經(jīng)膨脹的支架的開口室可能在支架支柱中形成或創(chuàng)建裂紋， 導(dǎo)致金屬支架并且具體地可生物吸收聚合物支架失效。
[0011] 關(guān)于可生物吸收聚合物本身，本文所述的多種澆鑄工藝可被用于開發(fā)具有相對(duì)高 的幾何精度水平和機(jī)械強(qiáng)度水平的基材，例如圓筒形基材。然后，利用任意工藝(例如高速 激光源、機(jī)械加工等)可以將這些聚合物基材加工成具有各種用于植入患者(諸如外周或冠 狀脈管系統(tǒng)）的幾何形狀的設(shè)備，諸如支架。
[0012] 上述澆鑄工藝的示例是利用浸涂工藝。利用浸涂制造具有上述所需特性的聚合物 基材會(huì)導(dǎo)致基材能夠保留原料的固有性質(zhì)。這從而導(dǎo)致基材具有相對(duì)高的徑向強(qiáng)度，該特 性通過任何額外的植入制造工藝得以保留。此外，浸涂聚合物基材還允許制造具有多層的 基材。
[0013] 聚合物的分子量通常是決定聚合物的機(jī)械性質(zhì)的因素之一。隨著聚合物分子量的 增加，通常存在由脆性失效到延展失效的轉(zhuǎn)變。型芯可被用于澆鑄或浸涂聚合物基材。
[0014] 在浸涂聚合物基材時(shí)，可以選擇一種或更多種具有高分子量的生物相容性和/或 可生物吸收性聚合物以在型芯上成形。所述一種或更多種聚合物可以在一個(gè)或更多個(gè)相應(yīng) 容器中溶于相容的溶劑中，結(jié)果適當(dāng)?shù)娜芤嚎杀恢糜谛托局?。因?yàn)榭梢孕纬删哂幸粚踊?更多層(彼此重疊）的基材，所以基材可被形成具有第一層的第一聚合物、第二層的第二聚 合物等等，這取決于所需基材的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。因此，根據(jù)要在基材上形成的所需層，可以將 各種溶液和容器在浸涂操作期間置于型芯之下，從而可將型芯順序浸入適當(dāng)?shù)木酆衔锶芤?中。
[0015] 可以控制諸如型芯浸漬次數(shù)、浸入的順序和方向、在溶液中每次浸漬的持續(xù)時(shí)間 以及每次浸漬之間的延遲時(shí)間，或者各次浸漬間的干燥或固化時(shí)間以及型芯浸入溶液中 和/或從溶液中抽取的速率的多個(gè)參數(shù)，以導(dǎo)致所需機(jī)械特性。與擠出或注塑形成的聚合物 基材相比，經(jīng)由浸涂工藝形成可以導(dǎo)致聚合物基材具有顯著更薄的壁厚，同時(shí)在基材中保 持增加的強(qiáng)度水平。
[0016] 各次浸漬間的浸漬時(shí)間以及干燥時(shí)間可以是相同的，或者它們可以根據(jù)所得基材 的所需性質(zhì)所確定的而發(fā)生變化。此外，在各次浸漬之間或在最終浸漬之后，可以將基材置 于烘箱中或在環(huán)境溫度下干燥，從而獲得預(yù)定的晶體水平(例如60%)和非晶聚合物結(jié)構(gòu)水 平(例如40% )。在浸涂工藝期間，彼此重疊的各層彼此緊密粘附并且壁厚和各聚合物的機(jī) 械性質(zhì)在各層中得以保持，而對(duì)所用聚合物的分子量和/或結(jié)晶結(jié)構(gòu)沒有限制。
[0017] 浸涂可被用來使各層間取向（例如通過浸入導(dǎo)致線性取向；通過旋轉(zhuǎn)型芯導(dǎo)致徑 向取向等待），從而進(jìn)一步增強(qiáng)所形成基材的機(jī)械性質(zhì)。因?yàn)閺较驈?qiáng)度是支架設(shè)計(jì)的必要屬 性，所以可以對(duì)所形成的基材進(jìn)行后治療以賦予上述屬性。通常，聚合物支架具有壁相對(duì)較 厚以補(bǔ)償徑向強(qiáng)度不足的缺點(diǎn)，這反過來降低了柔韌性，阻礙了通行并且植入之后即刻減 小了動(dòng)脈內(nèi)腔面積。后治療也可以幫助防止材料蠕變和回縮(蠕變是，在應(yīng)力下、通常在高 溫下，在樣品上發(fā)生的時(shí)間依賴性永久變形），這些通常都是與聚合物支架相關(guān)的問題。
[0018] 對(duì)于后治療，可以對(duì)基材施加預(yù)定量的作用力，其中這種作用力可由大量不同的 方法產(chǎn)生。一種方法是利用置于基材中的可膨脹壓力容器。另一種方法是通過編織結(jié)構(gòu)，例 如由超彈性體或形狀記憶合金(如NiTi合金)制成的編織物，以增大尺寸并且對(duì)基材的內(nèi)表 面施加所需程度的作用力。
[0019] 另一種方法可以通過在基材內(nèi)腔中應(yīng)用加壓的惰性氣體(諸如氮?dú)猓﹣硎┘优蛎?作用力?？梢詫⑼瓿傻幕闹糜趦?nèi)徑比澆鑄圓筒要大的成型管內(nèi)。將澆鑄圓筒的末端或末 梢部分夾緊或以其他方式閉合，然后將壓力源連接到該澆鑄圓筒的近端。整個(gè)裝置可被置 于會(huì)向澆鑄圓筒的一段或者向澆鑄圓筒的一部分施加熱量的噴嘴上方。澆鑄圓筒的直徑增 加因而可以使?jié)茶T圓筒的分子取向重新排列，從而使其徑向強(qiáng)度增加。在直徑增大了之后， 可以冷卻澆鑄圓筒。
[0020] 一旦對(duì)聚合物基材的加工已經(jīng)完成，就可以對(duì)基材進(jìn)行進(jìn)一步成形或機(jī)械加工， 從而產(chǎn)生各種設(shè)備。一個(gè)示例包括，通過如下由澆鑄圓筒形成的支架:沿著澆鑄圓筒的長度 切割，從而產(chǎn)生用于在患者脈管系統(tǒng)中輸送和鋪展的壓實(shí)的支架。另一個(gè)示例包括，機(jī)械加 工多個(gè)部分，從而產(chǎn)生利于支架的壓縮和膨脹的格子結(jié)構(gòu)或骨架結(jié)構(gòu)。
[0021] 在其他變化方式中，在形成支架時(shí)，基材可以如本文所述通過如下形成:將型芯至 少浸漬到第一聚合物溶液中首先形成具有第一直徑的基材，使得至少第一層的生物相容性 聚合物基材形成在所述型芯之上，并且具有由所述型芯所限定的第一直徑。在形成基材時(shí)， 可以控制多個(gè)參數(shù)，諸如控制型芯浸漬到第一聚合物溶液中的次數(shù)、控制型芯每次浸漬的 持續(xù)時(shí)間以及型芯每次浸漬間的延遲時(shí)間。隨著基材初始形成了，可以將基材的第一直徑 減小至更小的第二直徑并將該基材加工形成被配置用于在脈管中輸送和鋪展的可膨脹支 架骨架，其中所述支架骨架保留所述聚合物的一個(gè)或更多個(gè)機(jī)械性質(zhì)，結(jié)果在施加負(fù)荷時(shí) 所述支架骨架顯示延展性。
[0022] 隨著支架骨架形成并被熱固定為具有初始直徑，可以將該支架骨架減小至第二輸 送直徑，并將其放置在用于患者體內(nèi)的血管內(nèi)輸送的輸送導(dǎo)管上，使具有第二直徑的支架 定位在脈管內(nèi)的目標(biāo)場所處;利用膨脹球囊或其他機(jī)構(gòu)使支架在目標(biāo)場所膨脹至比第二直 徑要大(可能比初始直徑要?。┑牡谌睆?然后使支架在目標(biāo)場所自膨脹至與脈管進(jìn)一步 接觸，結(jié)果該支架隨著時(shí)間自膨脹返回其初始直徑，或者自膨脹直到其被脈管壁限制無法 進(jìn)一步膨脹。
[0023] 利用該可生物吸收支架，一種增強(qiáng)流動(dòng)通過支架的壁的方法可以包括以下步驟： 使限定腔的支架從輸送構(gòu)造膨脹至鋪展構(gòu)造，將膨脹設(shè)備引入到腔中并通過沿支架的壁所 限定的開口室，以及將開口室從第一膨脹構(gòu)擴(kuò)大到第二擴(kuò)大構(gòu)造，其中，支架由可生物吸收 聚合物組成，該聚合物的特征在于，分子量為從259，000g/mol至2，120，000g/mol并且結(jié)晶 度為從20 %至40 %。
【附圖說明】
[0024] 圖1表示不同分子量下的聚乳酸(PLLA)的應(yīng)力-應(yīng)變圖以及表示脆性斷裂至延展 失效的相應(yīng)應(yīng)力-應(yīng)變數(shù)值。
[0025] 圖2A表示浸涂機(jī)的示例，該浸涂機(jī)被用于形成沿著型芯形成的具有一層或更多層 的聚合物基材。
[0026]圖2B和2C表示浸涂裝置的另一示例，這些裝置具有一個(gè)或更多個(gè)可鉸接的連接件 以調(diào)節(jié)型芯的浸漬方向。
[0027]圖3A至3C各自表示沿著型芯形成的多層聚合物基材的一部分和所得基材的示例 的局部剖視側(cè)視圖和端視圖。
[0028]圖4A表示通過浸涂工藝形成的各種聚合物基材樣品的所得應(yīng)力-應(yīng)變圖以及所得 表示延展失效的圖。
[0029]圖4B表示通過浸涂形成的另一樣品的應(yīng)力-應(yīng)變圖以及結(jié)合一層BaS04的樣品的 應(yīng)力-應(yīng)變圖。
[0030] 圖4C表示PLLA 8.28基材的詳細(xì)端面圖，該基材具有結(jié)合到該基材中的BaS04層。
[0031] 圖5A和5B表示經(jīng)歷塑性變形的浸涂形成聚合物基材的例子的透視圖以及所得高 伸長率。
[0032] 圖6表示另一形成過程的例子，其中可以使所形成的聚合物基材在成型或成形管 中膨脹，從而使該基材周向取向。
[0033] 圖7表示另一形成過程的例子，其中可以使所形成的聚合物基材旋轉(zhuǎn)以產(chǎn)生周向 取向的應(yīng)力值，從而增大該基材的徑向強(qiáng)度。
[0034] 圖8表示一個(gè)壓實(shí)支架片示例的透視圖，該支架可以采用形成的聚合物基材形成。
[0035] 圖9表示另一支架示例的側(cè)視圖，該支架通過任意工藝由所得聚合物基材加工形 成。
[0036] 圖IOA至IOF表示由聚合物基材形成的支架通過球囊膨脹輸送并開始鋪展，然后使 該支架的直徑進(jìn)一步自膨脹至其初始熱固定直徑的整個(gè)過程的側(cè)視圖。
[0037]圖IlA表示具有至少一個(gè)