026]b、水解反應(yīng):向水解罐中加入純化水2000kg，降溫至O - 5 °C，加入EDTA 5kg、焦亞硫酸鈉5kg，攪拌至完全溶解，然后將步驟a的縮合反應(yīng)液在攪拌條件下加入水解罐，控制在15 - 20分鐘內(nèi)緩慢加入，繼續(xù)攪拌進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)60分鐘，得到水解反應(yīng)液；
[0027]c、結(jié)晶:向步驟b得到的水解反應(yīng)液滴加含量為20 % (重量含量)的碳酸鈉溶液，邊滴加邊攪拌，控制滴加時間為60分鐘，使水解反應(yīng)液pH達(dá)到4.0 ± 0.05，停止滴加，緩慢降溫至O?5°C，繼續(xù)攪拌30分鐘，然后靜置結(jié)晶60分鐘，獲得的晶體通過離心機甩干過濾，然后用1200kg純化水洗滌，甩干，再用100kg丙酮洗滌，甩干，經(jīng)甩干的濾餅先粉碎再放入沸騰床干燥，控制沸騰床出風(fēng)溫度為50 - 60 °C，通過水分滴定儀水分含量為0.6 %，小于1.0 %時，停止干燥，得到頭孢唑啉酸三位中間體成品。
[0028]該制備方法的反應(yīng)收率(質(zhì)量收率)為114.5，獲得的頭孢唑啉酸三位中間體成品，其含量為98.2%，740六殘留為0.1%，噻二唑殘留為0.08%，透光率2 95。
[0029]實施例1.2
[0030]a、縮合反應(yīng):向TDA縮合罐中抽入碳酸二甲酯260kg、投入濃硫酸300kg，快速攪拌下控制溫度為10-20°C，加入噻二唑50kg、7-ACA100kg升溫至10-40°C，進(jìn)行縮合反應(yīng)，通過高效液相色譜法(HPLC)檢測反應(yīng)液中7-ACA含量，當(dāng)反應(yīng)270分鐘，檢測反應(yīng)液中7-ACA殘留為0.08 %，達(dá)到小于0.5 %的檢測指標(biāo)時，停止反應(yīng)，得到縮合反應(yīng)液；
[0031]b、水解反應(yīng):向水解罐中加入純化水2000kg，降溫至O - 5 0C，加入EDTA 7kg、焦亞硫酸鈉7kg，攪拌至完全溶解，然后將步驟a的縮合反應(yīng)液在攪拌條件下加入水解罐，控制在15 - 20分鐘內(nèi)緩慢加入，繼續(xù)攪拌進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)65分鐘，得到水解反應(yīng)液；
[0032]c、結(jié)晶:向步驟b得到的水解反應(yīng)液滴加含量為20% (重量含量)的碳酸鈉溶液，邊滴加邊攪拌，控制滴加時間為50分鐘，使水解反應(yīng)液pH達(dá)到4.0 ± 0.05，停止滴加，緩慢降溫至O?5°C，繼續(xù)攪拌40分鐘，然后靜置結(jié)晶80分鐘，獲得的晶體通過離心機甩干過濾，然后用1200kg純化水洗滌，甩干，再用100kg丙酮洗滌，甩干，經(jīng)甩干的濾餅先粉碎再放入沸騰床干燥，控制沸騰床出風(fēng)溫度為50-60°C，通過水分滴定儀水分為0.4%，小于1.0 %時，停止干燥，得到頭孢唑啉酸三位中間體成品。
[0033]該制備方法的反應(yīng)收率(質(zhì)量收率)為114，獲得的頭孢唑啉酸三位中間體成品，其含量為98.0%，740六殘留為0.09%，噻二唑殘留為0.06%，透光率2 95。
[0034]實施例二
[0035]本實施例涉及一組關(guān)于頭孢唑啉酸三位中間體制備方法的對照實驗。
[0036]實施例2.1
[0037]本實施例與實施例1.1相同，獲得的反應(yīng)收率(質(zhì)量收率)為114.5，成品頭孢唑啉酸三位中間體的含量為98.2%, 7 -ACA殘留為0.1%,噻二唑殘留為0.08%,,透光率2 95，不僅滿足生產(chǎn)要求(生產(chǎn)要求反應(yīng)收率2 110%，成品頭孢唑啉酸三位中間體的含量?97.5%，7-ACA殘留<0.3%，噻二唑殘留<0.1%，透光率2 90)，而且反應(yīng)收率提高了至少4個點，成品頭孢唑啉酸三位中間體的含量提高了至少0.5%，成品透光率由^90提升為^95ο
[0038]實施例2.2
[0039]本實施例采用目前常用的三氟化硼催化法制備頭孢唑啉酸三位中間體，溶劑碳酸二甲酯用量400kg、催化劑三氟化硼絡(luò)合物用量300kg，反應(yīng)原料噻二唑用量50kg、7-ACA用量10kg，得到的反應(yīng)收率(質(zhì)量)為110.3，獲得的頭孢唑啉酸三位中間體成品，其含量為97.6%，7-ACA殘留為0.2%，噻二唑殘留為0.09%。
[0040]對比實施例2.1,2.2的實驗結(jié)果，本發(fā)明所述的頭孢唑啉酸三位中間體方法，以濃硫酸替代三氟化硼，能顯著降低生產(chǎn)成本，簡化生產(chǎn)工藝步驟，而且還能夠提高生產(chǎn)收率、產(chǎn)品質(zhì)量和純度，適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用。
【主權(quán)項】
1.一種頭孢唑啉酸三位中間體的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟: a、縮合反應(yīng):以噻二唑和7-ACA為反應(yīng)原料，以碳酸二甲酯為溶劑，以濃硫酸為催化劑，在溫度10?40°C下，攪拌進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到縮合反應(yīng)液，控制縮合反應(yīng)液中7-ACA殘留小于0.5 % ;所述催化劑的用量為噻二唑重量的6?7倍； b、水解反應(yīng):向步驟a得到的縮合反應(yīng)液中攪拌加入溫度為O?50C的水溶液，控制加入時間為15?20分鐘，待水溶液加入后繼續(xù)攪拌進(jìn)行水解反應(yīng)60?70分鐘，得到水解反應(yīng)液；所述水溶液由EDTA、焦亞硫酸鈉溶于純化水制得，所述EDTA與純化水的重量配比為2.5?5:1000，所述焦亞硫酸鈉與純化水的重量配比為2.5?5:1000，所述純化水用量為噻二唑重量的40?45倍； c、結(jié)晶:向步驟b得到的水解反應(yīng)液中攪拌加入碳酸鈉溶液，控制加入時間為30?120分鐘，使水解反應(yīng)液PH達(dá)到4.0 ± 0.05，然后緩慢降溫至O?5°C，繼續(xù)攪拌30?60分鐘，然后靜置結(jié)晶60?120分鐘，過濾得到濾餅，對濾餅洗滌、干燥，得到頭孢唑啉酸三位中間體成品O2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟a包括以下步驟: al、取260重量份碳酸二甲酯，加入300重量份濃硫酸，快速攪拌下控制溫度為10?20°C，得到混合溶液； a2、向步驟a I的混合溶液中加入50重量份噻二唑、100重量份7 - ACA，控制溫度為1?400C，攪拌進(jìn)行縮合反應(yīng)30?360分鐘，得到縮合反應(yīng)液。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體的制備方法，其特征在于:步驟b所述碳酸鈉溶液中碳酸鈉的重量百分含量為20%。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體的制備方法，其特征在于:步驟c中過濾操作采用離心過濾。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體的制備方法，其特征在于:步驟c中濾餅洗滌操作包括先用純化水洗滌濾餅，再用丙酮洗滌濾餅。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體的制備方法，其特征在于:步驟c中濾餅干燥操作采用沸騰床進(jìn)行干燥。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢唑啉酸三位中間體的制備方法，其特征在于:所述沸騰床的出風(fēng)溫度控制為50?60°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種頭孢唑啉酸三位中間體的制備方法，該制備方法采用濃硫酸催化法，降低了反應(yīng)過程的危險性，保證反應(yīng)安全、順利地進(jìn)行，并通過優(yōu)化的水解反應(yīng)操作，在顯著提高反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量的同時，簡化了產(chǎn)品的處理工藝，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。獲得的頭孢唑啉酸三位中間體，含量高、純度高，可作為生產(chǎn)原料直接用于制備高質(zhì)量頭孢唑啉抗菌藥物。
【IPC分類】C07D501/36, C07D501/04
【公開號】CN105646537
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】劉振強, 金石, 馬寶利, 張磊, 李寶云
【申請人】哈爾濱合佳制藥有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月24日