具有抗腫瘤活性的叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一系列具有抗腫瘤活性的叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物及其制 備方法，屬于抗腫瘤藥物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮衍生物屬于姜黃素類似物，包含兩個α，β-不飽和酮藥 效團(tuán)，該藥效團(tuán)能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞中含量較高的巰基具有較強(qiáng)的親和力，從而表現(xiàn)出優(yōu)越的 抗腫瘤活性 [1]。與臨床的抗腫瘤藥物相比，具有兩大優(yōu)勢:一是作為細(xì)胞毒類藥物，能有效 避免當(dāng)前臨床化療藥的基因毒性，實驗驗證細(xì)胞凋亡機(jī)制可能是通過激活caspase 3誘導(dǎo) 核小體間DNA斷裂，也有實驗證實是誘導(dǎo)細(xì)胞自體吞噬;二是分子中包含兩個α，β-不飽和酮 藥效團(tuán)，能夠與腫瘤位點巰基進(jìn)行連續(xù)兩次的連接，表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞毒活性?；谝陨蟽?yōu) 勢，大量的對稱的3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮衍生物被合成和進(jìn)一步活性篩選，也發(fā)現(xiàn)了一 批活性較好的化合物，如3,5-二(2-氟苯亞甲基)-4-哌啶酮化?24) [2]，它能夠激活〇38口&86-3和增強(qiáng)Bax到Bcl-2、Bcl-xL等達(dá)到抑制!1(：1'-116、!11'-29^63增殖的效果，該藥物對結(jié)腸癌 和胃腸癌的具有潛在的治療效果。H.0sman [3]將吲哚酮和L-脯氨酸通過環(huán)化連接到4-哌啶 酮的氮原子上，得到一些列膽堿酯酶抑制劑，IC5Q值可達(dá)到3.36μΜ，與乙酰膽堿酯酶(Ache) 活性相當(dāng)，能達(dá)到丁酰膽堿酯酶(BuChE)活性的5倍。
[0003] 本課題組也合成了一系列3，5_二（芳亞甲基)-4-哌啶酮衍生物，通過體外細(xì)胞毒 性和抗腫瘤活性評價篩選出了一批活性好的衍生物，部分化合物的IC 5Q值達(dá)到微摩爾級，低 于1.0μΜ[4〃]。盡管如此，文獻(xiàn)報道和本課題組前期合成的化合物均為對稱的3,5_二(芳亞甲 基)-4-哌啶酮衍生物，對于兩邊取代基不同的不對稱衍生物報道較少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于尋找抗腫瘤活性好的新型抗腫瘤藥物，提供6個叔丁基取代的 不對稱哌啶酮化合物;同時提供上述6個化合物的制備方法。
[0005] 考慮到不同的取代基可能影響分子的構(gòu)型、極性、水溶性、脂溶性等因素，進(jìn)一步 影響它們的抗腫瘤活性，因此，本申請選擇4-叔丁基苯甲醛和其它芳醛作為醛基原料，再與 N-甲基-4-哌啶酮進(jìn)行克萊森-施密特縮合，經(jīng)柱層析純化得到一系列叔丁基取代的不對稱 哌啶酮化合物，并初步評價它們的抗腫瘤活性。
[0006] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0007] 具有抗腫瘤活性的叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物，分別命名為3-(4-叔丁基 苯亞甲基)-5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(A)、3-(4-叔丁基苯亞甲基)-5-(4-甲氧基苯 亞甲基）-4-哌啶酮（B)、3-(4-叔丁基苯亞甲基）-5-(3，4_二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮 (C)、3-(4-叔丁基苯亞甲基)-5-(3,5_二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(D)、3-(4-叔丁基苯亞 甲基)-5-(3，4,5_三甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(E)、3-(4-叔丁基苯亞甲基)-5-(2-溴-4- 氟苯亞甲基)-4-哌啶酮(F)，特殊之處在于，其結(jié)構(gòu)式為：
[0009] 具有抗腫瘤活性的叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物的制備方法，其原理為：首 先通過N-甲基-4-哌啶酮與4-叔丁基苯甲醛和另一種芳醛，進(jìn)行克萊森-施密特縮合反應(yīng)得 到發(fā)明產(chǎn)物A~F。
[0010] 具有抗腫瘤活性的叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物的制備方法，特殊之處在 于，它包括如下具體步驟：
[0011] 將N-甲基-4-哌啶酮、4-叔丁基苯甲醛和另一種芳醛按照一定摩爾比混合在醇水 溶液中，加入適量催化劑，控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間，薄層分析跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完全后， 沉淀抽濾，硅膠柱層析純化得到發(fā)明產(chǎn)物具有抗腫瘤活性的叔丁基取代的不對稱哌啶酮化 合物A~F。
[0012] 并通過紅外光譜、核磁共振和元素分析驗證其結(jié)構(gòu)的正確性。
[0013] 在發(fā)明產(chǎn)物叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物A~F的制備過程中，另一種芳醛是 2-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3,4_二甲氧基苯甲醛、3,5_二甲氧基苯甲醛、3,4,5_三 甲氧基苯甲醛、2-溴-4-氟苯甲醛中的一種；
[0014] 在發(fā)明產(chǎn)物叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物A~F的制備過程中，一定摩爾比是 指4-叔丁基苯甲醛與另一種芳醛的比值0.5:1.5~1.5:0.5，這兩種醛的摩爾量之和為N-甲 基-4-哌啶酮的1.8~2.5倍；
[0015] 在發(fā)明產(chǎn)物叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物A~F的制備過程中，醇水溶液的醇 為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇中的任意一種；
[0016] 在發(fā)明產(chǎn)物叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物A~F的制備過程中，催化劑是指氫 氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、哌啶、吡咯中的一種，氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液的質(zhì)量濃度 為5%~25%;
[0017] 在發(fā)明產(chǎn)物叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物A~F的制備過程中，反應(yīng)溫度是指 20 ~80°C;
[0018] 在發(fā)明產(chǎn)物叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物A~F的制備過程中，反應(yīng)時間是指 2~12小時；
[0019] 在發(fā)明產(chǎn)物叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物A~F的制備過程中，硅膠柱層析是 指選用200~300目硅膠、300-400目硅膠中的一種，洗脫劑選用石油醚/乙酸乙酯= 10:1~ 1:1(體積比），進(jìn)行柱層析。
[0020] 本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物在制備新型 抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0021] 本發(fā)明的具有抗腫瘤活性的叔丁基取代的不對稱哌啶酮化合物A~F，抗腫瘤活性 好，可避免現(xiàn)在使用的抗腫瘤藥的基因毒性，對正常細(xì)胞的毒性小。所述化合物A~F的制備 方法操作簡便，反應(yīng)條件溫和，合成產(chǎn)率高，利于其在抗腫瘤領(lǐng)域的廣泛推廣。
【具體實施方式】
[0022]以下給出本發(fā)明的【具體實施方式】，用來對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。
[0023] 實施例1
[0024] 3-(4-叔丁基苯亞甲基)-5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(A)的合成
[0025] 將O.Olmol的N-甲基-4-哌啶酮與O.Olmol的4-叔丁基苯甲醛和O.Olmol的2-甲氧 基苯甲醛混合于25mL乙醇和水的溶液中，室溫下滴加15mL20%氫氧化鈉溶液，常溫攪拌反 應(yīng)4h，通過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應(yīng)終點。反應(yīng)完畢后所得油狀物用200~300目 硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯= 3:1)得黃色油狀物，即發(fā)明產(chǎn)物3-(4-叔丁基苯亞 甲基)-5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(A)，2.23g，收率為61 %。
[0026] 4 匪R(400MHz，CDC13)S8.06(s，1H，-C = CH) ,7.80(s，lH，-C = CH)，7.44((1, J = 7.5Hz，2H，-C6H4)，7.36(m，3H，-C6H4)，7.20(d，J = 7.4Hz，lH，-C6H4)，6.97(t，J = 7.6Hz，lH，-C6H4)，6.93(d，J = 8.4Hz，lH，-C6H4)，3.86(s，3H，-0CH3)，3.78(s，2H，-CH2)，3.66(s，2H，-CH 2), 2.43(s,3H,-NCH3),1.34(s,9H,-CH3). Elemental analysis( % )calcd. for C25H29NO2 (375.50):C 79.96,H 7.78,N 3.73；Found:C 79.88,H 7.82,N 3.75.
[0027] 實施例2
[0028] 3-(4-叔丁基苯亞甲基)-5-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(B)的合成
[0029] 將O.Olmol的N-甲基-4-哌啶酮與O.Ollmol的4-叔丁基苯甲醛和O.OlOmol的4-甲 氧基苯甲醛混合于16mL甲醇和水的溶液中，室溫下滴加15mL10%氫氧化鉀溶液，40°C攪拌 反應(yīng)3h，通過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應(yīng)終點。反應(yīng)完畢后沉淀抽濾，所得沉淀用 200~300目硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯= 4:1)得亮黃色粉末，即發(fā)明產(chǎn)物3-(4-叔丁基苯亞甲基)-5-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(B)，2.32g，收率為62%。
[0030] Mp:154~156?！R(cm-3 :2954(s)，2783(m)，1675(m)，1604(s)，1505(s)，1456 (8),1253(8),1166(8),1031(8),918(8),830(8).? NMR(400MHz，CDCl3)S7.78((1,2H，-C = CH)，7.45(d，J = 7.7Hz，2H，-C6H4)，7.37(m，4H，-C6H4)，6.95(d，J = 8.1Hz，2H，-C6H4) ,3.85 (s，3H，-OCH3)，3·77(d，4H，-CH2)，2·48(s，3H，-NCH3)，1·34(s，9H，-CH 3)·E1ementa1 analysis(%)calcd.for C25H29N〇2(375.50):C 79.96，H 7.78，N 3.73;Found:C 79.89，H 7.80,N 3.76.
[0031] 實施例3
[0032] 3-(4-叔丁基苯亞甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(C)的合成
[0033] 將O.Olmol的N-甲基-4-哌啶酮與0.009mol的4-叔丁基苯甲醛和O.Ollmol的3,4-二甲氧基苯甲醛混合于20mL丙醇和水的溶液中，室溫下滴加15mL10%氫氧化鈉溶液，50°C 攪拌反應(yīng)3.5h，通過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應(yīng)終點。反應(yīng)完畢后沉淀抽濾，所得 沉淀用300~400目硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯= 4:1)得黃色粉末，即發(fā)明產(chǎn)物 3-(4-叔丁基苯亞甲基)-5-( 3,4-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(C)，2.3g，收率為57 %。
[0034] Mp:155~157Γ.IR(cm-3 :2956(s)，2837(m)，1670(m),1609(s),1515(s),1460 (s),1325(s),1253(s),1142(s),1024(s),990(m),927(s),855(s) , 766(m). ΧΗ NMR (400MHz，CDCl3)S7.80(s，1H，-C = CH)，7.76(s，1H，-C = CH)，7.45((1, J = 8.1Hz，2H，-C6H4)， 7 · 36(d，J = 8.2Hz，2H，-C6H4)，7.01((1, J = 8.3Hz，1H，-C6H3)，6.96-6.89(m，2H，-C6H3) ,3.92 (d，6H，-0CH3)，3.79(d，4H，-CH2),2.48(s，3H，-NCH 3)，1.35(s，9H，-CH3).Elemental analysis(%)calcd.for C26H3iN03(405.52): C77.01 ,H 7.71,N 3.45；Found:C 77.06,H 7.70,N 3.43.
[0035] 實施例4
[0036] 3-(4-叔丁基苯亞甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(D)的合成
[0037] 將0.01111〇1的1甲基-4-哌啶酮與0.011111〇1的4-叔丁基苯甲醛和0.01111〇13,5-二 甲氧基苯甲醛混合于15mL異丙醇和水的溶液中，室溫下滴加16mL20 %氫氧化鉀溶液，40 °C 攪拌反應(yīng)6h，通過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應(yīng)終點。反應(yīng)完畢后沉淀抽濾，所得沉 淀用300~400目硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯= 3:1)得淺黃色粉末，即發(fā)明產(chǎn)物 3-(4-叔丁基苯亞甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(D)，2.27g，收率為56%。
[0038] Mp:102~104?！R(cm-3 :2950(s)，2773(m)，1669(m)，1598(s)，1459(s)，1324 (8),1269(8),1154(8),1063(8),941(8),832(8),690(8).? NMR(400MHz，CDC13)S7.79(s， lH，-C = CH)，7.73(s，lH，-C = CH)，7.45(d，J = 8.3Hz，2H，-