一種肉桂酸及其衍生物脫羧上氟的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種肉桂酸及其衍生物脫羧上氟的偶聯(lián)反應(yīng)，屬于含氟藥物中間體合 成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 羧酸化合物廣泛存在于自然界中，許多天然有機物中含有羧基官能團。由于其廉 價、易于脫羧等特點，羧酸化合物在有機合成領(lǐng)域被大量地作為底物使用，脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的 意義開始變得越來越大。
[0003] 氟原子在有機高分子改性領(lǐng)域有著無可替代的作用，同時，已知上市的藥物之中 含氟藥物占據(jù)了相當?shù)姆蓊~，這主要是由于氟原子的特殊性質(zhì)決定的。作為元素周期表中 電負性最大的原子，當氟原子取代原有機物的某一官能后有可能極大地改變該有機物的理 化性質(zhì)。因此，氟化學(xué)也成為了有機化學(xué)的一門重要分支。
[0004] 有機羧酸化合物的脫羧上氟偶聯(lián)反應(yīng)興起至今已取得了重大進步。李超忠所帶領(lǐng) 的研究團隊與2012年發(fā)表了脂肪鏈羧酸脫酸上氟的文章，該發(fā)明以脂肪羧酸為底物，硝酸 銀為催化劑，在丙酮和水的混合溶劑中加熱回流反應(yīng)得到目標產(chǎn)物(F.Yin，Z.Wang，C.Li， J·Am. Chem.Soc. 2012,134，10401-10404)。2015年，MacMillan研究團隊發(fā)表了光催化脂肪 羧酸脫羧上氟的文章，該反應(yīng)同樣以脂肪羧酸為底物，乙腈和水作為混合溶劑，加入光催化 劑后，在光照下室溫反應(yīng)得到相應(yīng)氟化物（S . V e n t r e，F(xiàn) . R . P e t r ο n i j e V i C， D.HMacMillan，J. Am.Chem.Soc. 2015,137,5654-5657)。以上所述的脫羧上氟反應(yīng)均為 SP3雜化的碳原子作為本位，在相應(yīng)催化劑的催化下，完成脫羧上氟偶聯(lián)反應(yīng)。但是到目前 為止，與SP 2雜化的碳原子直接相連的羧酸脫羧上氟的反應(yīng)未見報道，在有機反應(yīng)領(lǐng)域有待 補全。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)中SP2雜化碳原子所連羧酸脫羧上氟方法存在技術(shù)空白，本發(fā)明的 目的是在于提供一種以肉桂酸及其衍生物為底物，在1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán) [2.2.2]辛烷二（四氟硼酸）鹽氟化劑（SdectfluoriO及堿性化合物作用下于溫和條件一鍋 反應(yīng)完成脫羧偶聯(lián)上氟得到相應(yīng)氟化物的方法，該方法填補了現(xiàn)有技術(shù)中在SP 2雜化碳原 子所連羧酸脫羧上氟方法的技術(shù)空白，且操作簡單、流程短、產(chǎn)物收率高，滿足工業(yè)生產(chǎn)要 求。
[0006] 為了實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種肉桂酸及其衍生物脫羧上氟的方法， 該方法是將肉桂酸或肉桂酸衍生物與1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二（四 氟硼酸)鹽及堿性化合物一鍋反應(yīng)，得到肉桂酸或肉桂酸衍生物的氟化產(chǎn)物；
[0007] 所述的肉桂酸或肉桂酸衍生物具有式1或式2結(jié)構(gòu)：
[0009]所述的肉桂酸或肉桂酸衍生物的氟化產(chǎn)物具有式3或式4所示結(jié)構(gòu)：
[0011]其中，
[0012]辦和此各自獨立地選自氫原子、氟原子、甲基、甲氧基、羥基或異丙基；
[0013] R3選自甲基或乙基。
[0014] 優(yōu)選的方案，肉桂酸或肉桂酸衍生物為以下化合物中一種：
[0015]

得到的相應(yīng)的肉桂酸或肉桂酸衍生物的氟化產(chǎn)物為

其中，R4選自氫原子、氟原子、甲基、甲氧基、羥基或異丙基;Rd& 自甲基或乙基。
[0016] 進一步優(yōu)選的方案，肉桂酸或肉桂酸衍生物為以下化合物中一種：
[0017]

相應(yīng)的制備的肉桂酸或肉桂酸衍 生物為以下化合物中一種：
[0018]
[0019] 其中，R6選自氫原子、氟原子、甲基、甲氧基、羥基或異丙基；
[0020] R?選自甲基或甲氧基。
[0021] 優(yōu)選的方案，肉桂酸或肉桂酸衍生物與1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛烷二（四氟硼酸)鹽及堿性化合物的摩爾比例為1:2~4:4~8。
[0022] 較優(yōu)選的方案，堿性化合物為氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、醋酸鈉、醋酸鉀中的至少一 種。
[0023] 優(yōu)選的方案，反應(yīng)在水和有機溶劑按體積比1:1~2.5的混合溶劑中進行。
[0024]較優(yōu)選的方案，有機溶劑為環(huán)己烷、二氯甲烷、甲苯、苯中的至少一種。
[0025]優(yōu)選的方案，肉桂酸或肉桂酸衍生物在混合溶劑中的濃度為0.05~0. lmol/L。
[0026]優(yōu)選的方案，反應(yīng)在溫度為40~70°C的條件下進行。
[0027]較優(yōu)選的方案，反應(yīng)時間為8~24小時。
[0028]本發(fā)明的技術(shù)方案中，反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合液通過乙醚萃取、減壓旋蒸，得到粗 產(chǎn)物;粗產(chǎn)物再通過色譜柱分離純化得到最終產(chǎn)物。色譜柱使用的洗脫液為正戊烷，極性較 大的產(chǎn)物使用正戊烷與乙醚的混合洗脫液，正戊烷與乙醚體積比為9~19:1。
[0029]相對現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明申請的技術(shù)方案帶來的有益技術(shù)效果：
[0030] 1、本發(fā)明申請的技術(shù)方案首次進行SP2雜化碳原子所連羧酸脫羧上氟，填補了現(xiàn) 有技術(shù)的空白；
[0031 ] 2、本發(fā)明的技術(shù)方案通過一鍋法反應(yīng)，工藝條件溫和，流程短，步驟簡單，滿足工 業(yè)生產(chǎn)要求；
[0032] 3、本發(fā)明的技術(shù)方案由肉桂酸或肉桂酸衍生物底物生產(chǎn)相應(yīng)氟化物的底物，產(chǎn)物 收率高。
【附圖說明】
[0033]【圖1】1-(2_氟代乙烯基)-3-甲基苯(順反異構(gòu)混合物)? NMR譜圖。
[0034]【圖2】1-(2_氟代乙烯基)-3-甲基苯(順反異構(gòu)混合物)19F NMR譜圖。
[0035]【圖3】1-(2_氟代乙烯基)-3-甲基苯(順反異構(gòu)混合物)13C NMR譜圖。
[0036]【圖4】1-(2_氟代乙烯基)-4-甲氧基苯(順反異構(gòu)混合物)? NMR譜圖。
[0037]【圖5】1-(2_氟代乙烯基)-4_甲氧基苯(順反異構(gòu)混合物)19F NMR譜圖。
[0038]【圖6】1-(2_氟代乙烯基)-4-甲氧基苯(順反異構(gòu)混合物)13C NMR譜圖。
【具體實施方式】
[0039]以下實施案例旨在說明本
【發(fā)明內(nèi)容】
，而不是對本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍的進一 步限定。
[0040] 實施例1
[0041] 1-(2-氟代乙烯基)-3_甲基苯(順反異構(gòu)混合物）的合成與分離純化:在裝有磁力 攪拌子的10mL圓底燒瓶中依次加入3-甲基肉桂酸（81mg，0.5mmol，leq)、SdectfUior ? (356mg, lmmol，2eq)、氟化鉀（116mg，2mmol，4eq);然后加入環(huán)己燒（2.6mL)與水（1.3mL)作 為溶劑;將反應(yīng)瓶封口置于50 °C的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)24小時;反應(yīng)完成后，用20mL乙醚 分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥;干 燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物;粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進行過 柱分離，得到最終產(chǎn)物；1-(2-氟代乙烯基)-3-甲基苯為無色油狀液體，產(chǎn)率為65%，其中順 式異構(gòu)體與反式異構(gòu)體的比例為2.9:1(順反比例通過 19F NMR測定）。
[0042] 4 MMR(400MHz，CDC13): E-isomer: δ7 · 32-7 · 21 (m，1H)，7 · 24(dd，Jh-f = 83 · 6Hz， Jh-h=11.2Hz,1H) ,7.10-7.05(m,3H) ,6.37(dd ,Jh-f= 19.6Hz ,Jh-h= 11.6Hz , 1H), 2.34(s, 3H)；Z-isomer：57.34-7.32(m,2H) ,7.25-7.21(m,lH),7.10-7.07(m,lH),6.65(dd,Jh-f = 82.8Hz jH-H = 5.2Hz,lH),5.59(dd ,Jh-f = 45.2Hz ,Jh-h = 5.2Hz,1H),2.36(s,3H).
[0043] 13C NMR( 100MHz , CDC13): E-isomer: δ 150.0(d, Jc-f= 257.1Hz), 138.4,132.6 , 128.7,128.3(d ,Jc-F=1.9Hz),126.9(d ,Jc-F = 3.0Hz),123.2(d ,Jc-F = 3.0Hz),113.9(d ,Jc-F =15.6Hz) ,21.3 ；Z-isomer :5148. l(d,Jc-F = 268.5Hz) ,138.0,132.5,129.5 (d,Jc-F = 6.9Hz) ,128.4,128.3(d，Jc-F = 2.5Hz)，126.0(d，Jc-F = 7Hz)，110.9,21.4.
[0044] 19F NMR(376MHz，CDCl3):E-isomer:S-130.3;Z-isomer:S-122.2·
[0045] 實施例2
[0046] 1-(2-氟代乙烯基)-4-甲氧基苯(順反異構(gòu)混合物）的合成與分離純化:在裝有磁 力攪拌子的10mL圓底燒瓶中依次加入4-甲氧基肉桂酸（89mg，0 · 5mmol，leq)、SelecUliior_ (356mg, lmmol，2eq)、氟化鉀（116mg，2mmol，4eq);然后加入二氯甲燒（2.6mL)與水（1 · 3mL) 作為溶劑;將反應(yīng)瓶封口置于60 °C的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)24小時;反應(yīng)完成后，用20mL二 氯甲烷分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉 干燥;干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物;粗產(chǎn)物使用體積比為9:1的正戊烷與乙 醚為洗脫劑進行過柱分離，得到最終產(chǎn)物；1-(2-氟代乙烯基)-4-甲氧基苯為無色油狀液 體，產(chǎn)率為90%，其中順式異構(gòu)體與反式異構(gòu)體的比例為2:1(順反比例通過 19F NMR測定）。
[0047] 4 NMR(400MHz，CDC13) : E-isomer :δ7· 18 (d，J = 9·4Ηζ，2Η)，6· 93 (dd，JH-F = 52.4Hz，Jh-h= 11.6Hz，1H)，6.86(d，J = 8.8Hz，2H)，6.36(dd，jH-F= 19.6Hz，Jh-h= 11.2Hz， 1H) ,3.81 (s,3H)；Z-isomer :57.47(d,J = 8.8Hz,2H) ,6.89(d ,J = 8.8Hz , 2H) ,6.61 (dd ,Jh-f = 83.2Hz jH-H = 5.2Hz,lH),5.56(dd ,Jh-f = 45.6Hz ,Jh-f = 5.2Hz,1H),3.82(s,3H).
[0048] 13C NMR( 100MHz，CDC13): E-isomer: δ 159 · 1 (d，J = 1 · 8Hz)，149 · 0(d，J = 254 · 7Hz)， 127.3(d，J = 3.0Hz) ,125.1 (d，J= 11.7Hz) ,114.3，113.3(d，J=16Hz) ,55.3 ;Z-isomer: δ 158.9(d,J = 3.0Hz) ,147.0(d,J = 266Hz) ,130. l(d,J = 7.1Hz), 125,4(d, J= 1,4Hz), 113.9,110.2,55.3.
[0049] 19F NMR(376MHz，CDCl3):E-isomer:S-132.7;Z-isomer:S-125.3·
[0050] 實施例3
[0051] (2-氟代乙烯基）苯(順反異構(gòu)混合物）的合成與分離純化:在裝有磁力攪拌子的 10mL圓底燒瓶中依次加入肉桂酸(0.5mmol，leq)、_S_eIectflu〇r? (356mg，1 mmo 1，2eq)、氟化鉀 (11611^，2臟〇1，469);然后加入環(huán)己烷(2.61^)與水（1.31^)作為溶劑 ;將反應(yīng)瓶封口置于45 °C的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)8小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合