目標(biāo)質(zhì)量分析的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及質(zhì)譜儀和質(zhì)譜法的方法，所述方法具體來說為串連質(zhì)譜法。
【背景技術(shù)】
[0002] 復(fù)雜混合物的目標(biāo)質(zhì)譜分析常規(guī)地已使用三重四極質(zhì)譜儀實(shí)行。在這些儀器中， 前驅(qū)體離子的質(zhì)荷比范圍由第一四極質(zhì)量分析儀選擇。前驅(qū)體離子在氣體填充的碰撞單元 中分段且隨后由第二四極質(zhì)量分析儀選擇特定片段。這允許僅濾出所關(guān)注的前驅(qū)體和對(duì)應(yīng) 片段離子。其進(jìn)而提供用于目標(biāo)分析的穩(wěn)健的定量方法，其中目標(biāo)是已知的但可能與其它 分析物相比以極低水平存在。
[0003] 由于其操作性質(zhì)，四極分析儀僅允許傳輸窄的質(zhì)荷比(m/z)比率窗中的離子。雖然 此m/z比率窗以有時(shí)大于50%的效率傳輸且使用具有單個(gè)離子靈敏度的次級(jí)電子倍增管 (SEM)來檢測(cè)，但在分析器棒上丟失全部其它m/z的離子。此浪費(fèi)的操作妨礙了快速定量分 析，其中在有限時(shí)間內(nèi)合意地分析多個(gè)目標(biāo)化合物。四極質(zhì)量分析儀必須從一個(gè)m/z跳轉(zhuǎn)到 另一個(gè)，其有效工作循環(huán)相當(dāng)?shù)?取決于目標(biāo)的數(shù)目而為〇. 1 %到10% )。
[0004] 由于分子干擾，關(guān)于基于四極的感應(yīng)耦合等離子質(zhì)譜法(ICP-MS)中的分析物的元 素分析中的準(zhǔn)確定量存在進(jìn)一步困難。
[0005] 對(duì)三重四極質(zhì)譜儀的替代方案是已知的。舉例來說，可執(zhí)行從全部前驅(qū)體的全部 分段的同時(shí)獲取以提供單個(gè)高分辨率高質(zhì)量準(zhǔn)確性譜。隨后可執(zhí)行目標(biāo)m/z比率的離子的 后續(xù)搜索。使用軌道捕獲技術(shù)的分析儀(例如，由賽默飛世爾科技(賽默飛世爾科技)制造的 Orbitrap?)、傅立葉變換離子回旋共振(FT-ICR)分析儀以及基于飛行時(shí)間（T0F)的那些分 析儀視為用于此應(yīng)用的準(zhǔn)確質(zhì)量分析儀的實(shí)例。
[0006] 然而，此些準(zhǔn)確質(zhì)量分析儀對(duì)于現(xiàn)代的目標(biāo)分析實(shí)驗(yàn)具有顯著局限性。舉例來說， 由于檢測(cè)電子元件的低發(fā)射和局限性，正交加速度T0F分析儀的檢測(cè)限制和動(dòng)態(tài)范圍與三 重四極質(zhì)譜儀相比顯著更差。同時(shí)，基于軌道捕獲的分析儀（以及利用鏡像電流檢測(cè)的任何 其它分析儀，例如FT-ICR或靜電捕獲器)具有:受鏡像電流檢測(cè)限制的靈敏度;受電荷容量 限制的動(dòng)態(tài)范圍；以及受檢測(cè)數(shù)十到數(shù)百毫秒的每一瞬態(tài)的必要性限制的速度或工作循 環(huán)。作為折中，準(zhǔn)確質(zhì)量分析儀與四極質(zhì)量過濾器的組合允許全部片段檢測(cè)與產(chǎn)生于窄m/z 隔離的經(jīng)減少動(dòng)態(tài)范圍的那些優(yōu)點(diǎn)的組合優(yōu)點(diǎn)。
[0007] 對(duì)于兩種高分辨率方法，在現(xiàn)代的氣相色譜法(GC)或超高效液相色譜(UHPLC)中 使質(zhì)量峰強(qiáng)度的變化系數(shù)(CV)最小化的需要限制了跨越可能的窄(0.5-2秒寬)峰的測(cè)量點(diǎn) 的數(shù)目?，F(xiàn)有此些系統(tǒng)的實(shí)例在N^ez等人的《用于食品環(huán)境分析的快速液相色譜法的新 趨勢(shì)》（色譜法期刊A，1228(2012年）298-323頁）中論述?？朔@些困難仍是此領(lǐng)域中的挑 戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對(duì)此【背景技術(shù)】，在第一方面中，本發(fā)明提供一種質(zhì)譜儀，其包括:離子源，其經(jīng)布 置以產(chǎn)生具有質(zhì)荷比比率的初始范圍的離子;輔助離子檢測(cè)器，其位于所述離子源的下游， 且經(jīng)布置以接收從由所述離子源產(chǎn)生的所述離子得出的多個(gè)(序列）第一離子樣本且確定 所述多個(gè)第一離子樣本中的每一者的相應(yīng)離子電流測(cè)量值;質(zhì)量分析儀，其位于所述離子 源的下游，且經(jīng)布置以接收從由所述離子源產(chǎn)生的所述離子得出的第二離子樣本且通過所 述第二離子樣本的質(zhì)量分析而產(chǎn)生質(zhì)譜數(shù)據(jù)；以及輸出級(jí)，其經(jīng)配置以基于由所述輔助離 子檢測(cè)器確定的所述離子電流測(cè)量值而建立與由所述離子源產(chǎn)生的所述離子中的至少一 些相關(guān)聯(lián)的豐度測(cè)量值。
[0009] 在第二方面中，可提供一種質(zhì)譜儀，其包括:離子源，其經(jīng)布置以產(chǎn)生具有質(zhì)荷比 比率的初始范圍的離子;輔助離子檢測(cè)器，其位于所述離子源的下游，且經(jīng)布置以接收從由 所述離子源產(chǎn)生的所述離子得出的第一離子樣本且確定所述第一離子樣本的離子電流;質(zhì) 量分析儀，其位于所述離子源的下游，且經(jīng)布置以接收從由所述離子源產(chǎn)生的所述離子得 出的第二離子樣本且通過所述第二離子樣本的質(zhì)量分析產(chǎn)生質(zhì)譜數(shù)據(jù)；以及輸出級(jí)，其經(jīng) 配置以基于由所述輔助離子檢測(cè)器確定的所述離子電流而建立與由所述離子源產(chǎn)生的所 述離子中的至少一些相關(guān)聯(lián)的豐度測(cè)量值。雖然參考第一方面說明下文描述的各種額外特 征，但所述特征可相等地適用于第二方面。
[0010] 根據(jù)任一方面，所述質(zhì)譜數(shù)據(jù)可用以影響所建立的豐度測(cè)量值，例如因?yàn)榭苫?由質(zhì)量分析儀產(chǎn)生的質(zhì)譜數(shù)據(jù)與由輔助離子檢測(cè)器確定的離子電流測(cè)量值的組合而建立 豐度測(cè)量值。另外或替代地，所述質(zhì)譜數(shù)據(jù)可用以控制將反應(yīng)氣體添加到所述輔助檢測(cè)器 上游的反應(yīng)單元以從離子電流測(cè)量值移除分子干擾。
[0011] 所述方法可基于以下認(rèn)識(shí):通過使用例如位于離子源下游的電子倍增管（和任選 地，質(zhì)量過濾器)等獨(dú)立輔助檢測(cè)器檢測(cè)分析物離子，可以補(bǔ)充和增強(qiáng)使用相對(duì)高分辨率分 析儀的相對(duì)緩慢目標(biāo)分析。輔助離子檢測(cè)器任選地在質(zhì)量分析儀的上游。優(yōu)選地，輔助檢測(cè) 器檢測(cè)經(jīng)質(zhì)量過濾的離子束。
[0012] 來自低質(zhì)量分辨率(高時(shí)間分辨率)輔助檢測(cè)器的數(shù)據(jù)可隨后用于改善高質(zhì)量分 辨率數(shù)據(jù)，具體來說通過解卷積或最佳擬合。來自質(zhì)量分析儀的高質(zhì)量分辨率數(shù)據(jù)通常具 備低時(shí)間分辨率。因此，通過針對(duì)每一質(zhì)量分析掃描使用多個(gè)離子電流測(cè)量值，尤其使內(nèi) 插、解卷積或最佳擬合方法成為可能。有利的是，輔助離子檢測(cè)器具有比質(zhì)量分析儀高的絕 對(duì)靈敏度。
[0013] 輔助離子檢測(cè)器可經(jīng)配置以在一時(shí)間周期(任選地，預(yù)定時(shí)間周期）中提供所述多 個(gè)離子電流。質(zhì)量分析儀有利地經(jīng)布置以在同一時(shí)間周期中產(chǎn)生質(zhì)譜數(shù)據(jù)的單個(gè)集合。隨 后，輸出級(jí)可經(jīng)配置以基于在所述時(shí)間周期中產(chǎn)生的質(zhì)譜數(shù)據(jù)與在所述時(shí)間周期中確定的 所述多個(gè)離子電流的組合而建立豐度測(cè)量值。因此，輔助離子檢測(cè)器可在與針對(duì)單個(gè)質(zhì)譜 從質(zhì)量分析儀產(chǎn)生質(zhì)譜數(shù)據(jù)相同的時(shí)間尺度內(nèi)提供多個(gè)測(cè)量值（即，針對(duì)分析物離子完成 質(zhì)量分析）。輔助離子檢測(cè)器可在與質(zhì)量分析儀產(chǎn)生單個(gè)質(zhì)譜的質(zhì)譜數(shù)據(jù)相同的時(shí)間周期 中產(chǎn)生至少3、5、10、20、25、30、50、100、200、500或 1000個(gè)離子電流。
[0014] 在另一意義中，可有利地考慮輔助離子檢測(cè)器經(jīng)配置以具有高于質(zhì)量分析儀的質(zhì) 量分析的平均頻率的離子電流測(cè)量的平均頻率。換句話說，輔助離子檢測(cè)器可平均比質(zhì)量 分析儀提供質(zhì)譜數(shù)據(jù)(即，完成質(zhì)量分析)更頻繁地產(chǎn)生離子電流測(cè)量值。
[0015] 在又一意義中，可考慮輔助離子檢測(cè)器經(jīng)配置以在所述多個(gè)離子電流測(cè)量值之間 具有時(shí)間間隔的情況下確定所述多個(gè)離子電流測(cè)量值(其可平均值、平均、中值、模式、最大 或最小值）。隨后，質(zhì)量分析儀可經(jīng)配置以在比所述多個(gè)離子電流測(cè)量值之間的時(shí)間間隔長 的持續(xù)時(shí)間中執(zhí)行所述第二離子樣本的質(zhì)量分析。在此意義上，可理解輔助離子檢測(cè)器可 比質(zhì)量分析儀提供質(zhì)譜數(shù)據(jù)(即，完成質(zhì)量分析)更快速地產(chǎn)生離子電流測(cè)量值。
[0016] 任選地，所述質(zhì)譜儀進(jìn)一步包括質(zhì)量過濾器，其布置于輔助離子檢測(cè)器的上游(且 優(yōu)選地，質(zhì)量分析儀的下游）。所述質(zhì)量過濾器有利地經(jīng)配置以接收由離子源產(chǎn)生的離子且 發(fā)射具有質(zhì)荷比比率的經(jīng)減少范圍的離子。所述經(jīng)減少范圍比所述初始范圍窄。隨后，可從 由質(zhì)量過濾器發(fā)射的離子得出第一和第二離子樣本。
[0017] 優(yōu)選地，所述質(zhì)譜儀進(jìn)一步包括：碰撞單元，其位于離子源（和任選地，質(zhì)量過濾 器)的下游。在此情況下，所述質(zhì)譜儀可為串連質(zhì)譜儀。有益的是，所述碰撞單元經(jīng)布置以從 由離子源產(chǎn)生的離子中的至少一些產(chǎn)生片段離子。所述碰撞單元可在質(zhì)量分析儀的上游或 下游，并且因此可在從離子源到質(zhì)量分析儀的主離子路徑中，離子源與質(zhì)量分析儀之間的 分支離子路徑中或質(zhì)量分析儀下游的路徑中，例如"閉端"配置中。
[0018] 在一些實(shí)施例中，所述質(zhì)譜儀進(jìn)一步包括:離子光學(xué)器件，其位于離子源(和任選 地，質(zhì)量過濾器)的下游。有利的是，所述離子光學(xué)器件位于質(zhì)量分析儀的上游。所述離子光 學(xué)器件可經(jīng)配置以選擇性控制所接收離子的路徑，以使得所接收離子在第一模式中被朝向 輔助離子檢測(cè)器引導(dǎo)。這可以若干不同方式實(shí)施。任選地，所述離子光學(xué)器件經(jīng)配置以使得 所接收離子在第一方向上進(jìn)入離子光學(xué)器件并且在第一模式中在第二方向上被引導(dǎo)到輔 助離子檢測(cè)器，所述第二方向不同于所述第一方向。優(yōu)選地，所述第二方向正交于所述第一 方向。在此情況下，輔助離子檢測(cè)器可包括:轉(zhuǎn)換打拿極；以及次級(jí)電子倍增管(或另一類型 的離子檢測(cè)器）。所述轉(zhuǎn)換打拿極可沿著第二方向位于離子光學(xué)器件的第一側(cè)上。隨后，次 級(jí)電子倍增管(或其它類型的離子檢測(cè)器)可位于離子光學(xué)器件的與第一側(cè)相對(duì)的第二側(cè) 上。有利的是，所述次級(jí)電子倍增管(或其它類型的離子檢測(cè)器)可經(jīng)配置以從所述轉(zhuǎn)換打 拿極接收次級(jí)電子。
[0019] 在優(yōu)選實(shí)施例中，所述離子光學(xué)器件包括四極離子導(dǎo)引件。所述四極離子導(dǎo)引件 優(yōu)選地包括四個(gè)棒電極，所述四個(gè)棒電極中的每一者的外徑小于所述四個(gè)棒電極之間的間 隙中的任一者。
[0020] 在實(shí)施例中，所述離子光學(xué)器件進(jìn)一步經(jīng)配置以選擇性控制所接收離子的路徑， 以使得所接收離子在第二模式中被朝向除輔助離子檢測(cè)器外的離子光學(xué)裝置引導(dǎo)。在一些 實(shí)施例中，所述除輔助離子檢測(cè)器外的離子光學(xué)裝置是碰撞單元。在其它實(shí)施例中，所述除 輔助離子檢測(cè)器外的離子光學(xué)裝置是質(zhì)量分析儀。在任何情況下，所述離子光學(xué)器件優(yōu)選 地經(jīng)配置以使得所接收離子在第一方向上進(jìn)入離子光學(xué)器件并且在第二模式中在第一方 向上被引導(dǎo)。
[0021] 在一些實(shí)施例中，在離子光學(xué)器件處接收的離子是由離子源產(chǎn)生的離子(即，無任 何分段，但可能已執(zhí)行質(zhì)量選擇）。在其它實(shí)施例中，所述質(zhì)譜儀進(jìn)一步包括:碰撞單元，其 位于離子源(和任選地，質(zhì)量過濾器）的下游和離子光學(xué)器件的上游，且經(jīng)布置以從由離子 源產(chǎn)生的離子中的至少一些產(chǎn)生片段離子。隨后，在離子光學(xué)器件處接收的離子可為在碰 撞單元中產(chǎn)生的片段離子。
[0022] 可在不使用此些離子光學(xué)器件的情況下提供實(shí)施例。舉例來說，輔助離子檢測(cè)器 可位于質(zhì)量分析儀的下游。隨后，質(zhì)量分析儀可經(jīng)配置以選擇性地在第一模式中或第二模 式中操作，在所述第一模式中質(zhì)量分析儀經(jīng)配置以用于所接收離子的質(zhì)量分析，在所述第 二模式中質(zhì)量分析儀經(jīng)配置以將所接收離子引導(dǎo)到輔助離子檢測(cè)器。舉例來說，如果質(zhì)量 分析儀是飛行時(shí)間類型，那么這可為可能的。
[0023] 任選地，所述質(zhì)譜儀進(jìn)一步包括:離子存儲(chǔ)裝置，其位于質(zhì)量分析儀的上游。所述 離子存儲(chǔ)裝置可經(jīng)配置以接收供質(zhì)量分析儀分析的離子，存儲(chǔ)所接收離子且將所存儲(chǔ)離子 中的至少一些排出到質(zhì)量分析儀。優(yōu)選地，所述離子存儲(chǔ)裝置經(jīng)布置以在輸入方向中接收 離子且在不同于輸入方向的輸出方向中排出離子。更優(yōu)選地，所述輸出方向正交于所述輸 入方向。最優(yōu)選地，所述離子存儲(chǔ)裝置是彎曲捕獲器。當(dāng)質(zhì)量分析儀是軌道捕獲類型時(shí)這是 尤其有利的。
[0024] 優(yōu)選地，所述質(zhì)量分析儀是高分辨率質(zhì)量分