基于網(wǎng)絡熵的對生物體狀態(tài)遷移的預兆檢測予以輔助的檢測裝置、檢測方法以及檢測程序的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及基于通過與生物體相關的測定所得的多個因子項目的測定數(shù)據(jù)對作 為測定對象的生物體的狀態(tài)迀移的預兆檢測予以輔助的檢測裝置、檢測方法以及檢測程 序。
【背景技術】
[0002] 根據(jù)各種各樣的研究結果可知，眾多疾病特別是復雜疾病的惡化發(fā)展的過程，與 氣候系統(tǒng)、生態(tài)系統(tǒng)、經(jīng)濟系統(tǒng)等系統(tǒng)同樣地，若到達超過了某一臨界閾值的時間點、即所 謂的分支點，則狀態(tài)迀移突然發(fā)生、從健康的穩(wěn)定狀態(tài)急劇地變化為疾病狀態(tài)（例如參照 非專利文獻1~5)。在這樣的與復雜疾病的動態(tài)機理相關的研究中，疾病惡化（例如喘息 發(fā)作、癌的發(fā)病）的發(fā)展過程作為依賴于時間的非線性動力學系統(tǒng)而模型化，通過對模型 化了的系統(tǒng)的動態(tài)進行解析，已經(jīng)明確了病情因在分支點的狀態(tài)迀移而急劇惡化（參照非 專利文獻1、6)。
[0003] 圖1是示意性地表示疾病的發(fā)展過程的說明圖。圖1的a示意性地表示疾病的發(fā) 展過程。圖1的b、c以及d為在發(fā)展過程的過程中將上述系統(tǒng)的穩(wěn)定性用位函數(shù)表示、橫 軸取系統(tǒng)的狀態(tài)變量而縱軸取位函數(shù)的值而示意地示出的示意圖。如圖1的a所示，疾病 惡化的發(fā)展過程能夠表示為正常狀態(tài)（健康狀態(tài)）、疾病前狀態(tài)、疾病狀態(tài)。正常狀態(tài)中系 統(tǒng)穩(wěn)定，如圖1的b所示，位函數(shù)的值變?yōu)樽钚≈?。疾病前狀態(tài)中，系統(tǒng)如圖1的c所示，位 函數(shù)的值變高。因此，為容易受到外部干擾的影響的狀態(tài)，位于由于僅受到小的外部干擾就 會狀態(tài)迀移的分支點的附近、即正常狀態(tài)的極限位置。但是，該疾病前狀態(tài)通過適當?shù)奶幹?常常能夠恢復到正常狀態(tài)。另一方面，在疾病狀態(tài)，系統(tǒng)再次穩(wěn)定化，如圖1的d所示，位函 數(shù)的值大體上變?yōu)樽钚≈?。因此，因從正常狀態(tài)的分支所導致的狀態(tài)迀移所產(chǎn)生的該疾病 狀態(tài)是難以恢復到正常狀態(tài)的。
[0004] 因此，如果能夠檢測到疾病前狀態(tài)，在迀移到疾病狀態(tài)前，告知患者正在向疾病狀 態(tài)迀移這一情況，則通過采取適當?shù)拇胧苡锌赡苁够颊邚募膊∏盃顟B(tài)向正常狀態(tài)恢復。
[0005] S卩、如果能夠檢測到分支點（臨界閾值），則能夠預測狀態(tài)迀移，能夠?qū)崿F(xiàn)病情的 早期診斷。但是，在復雜疾病的情況下，狀態(tài)迀移的預測是極其困難的。其理由如下所述。
[0006] ?第一，疾病前狀態(tài)為正常狀態(tài)的極限，在達到分支點前難以檢測出顯著的變化。 因此，在以往的利用生物標志物、快照（snapshot)測定等手法所進行的診斷中，難以將正 常狀態(tài)與疾病前狀態(tài)區(qū)別開。
[0007] ?第二，在進行各種各樣的研究期間，尚未開發(fā)出能夠高精度地檢測用于預測分支 點的早期診斷用警告信號的高可靠性疾病模型。尤其是即使是同一疾病，疾病惡化的發(fā)展 過程也是因人而異的，所以模型庫的診斷方法其成功的概率很低。
[0008] ?第三，疾病前狀態(tài)的檢測對象為患者，通常，從一名患者那里所得的樣本數(shù)量是 有限的，所以難以長期地獲取預測所需的足夠的樣本。
[0009] 相對于此，本申請發(fā)明者們提出了檢測能用作為表示從正常狀態(tài)向疾病狀態(tài)迀移 前的疾病前狀態(tài)的警告信號的生物標志物候選項的方法（非專利文獻7)。根據(jù)該手法，能 夠通過檢測在即將迀移到疾病狀態(tài)前出現(xiàn)的動態(tài)網(wǎng)絡生物標志物（DNB)，實現(xiàn)病情的早期 途斷D
[0010] 現(xiàn)有技術文獻
[0011] 非專利文獻
[0012] 非專利文獻 1: Venegas，J. G.等著，"Self-organized patchiness in asthma as a prelude to catastrophic shifts. "，（英國），Nature，Nature Publishing Group，2005 年，434 卷，p.777-782
[0013] 非專利文獻 2:McSharry，P. E.、Smith，L. A.、Tarassenko, L 著，"Prediction of epileptic seizures: are nonlinear methods relevant.''，（英國），Nature Medicine， Nature Publishing Group，2003 年，9 卷，p. 241-242
[0014] 非專利文獻3:Roberto, P. B.、Eliseo, G.'"Transition models for change-point estimation in logistic regression.''，（美國），Statistics in Medicine， Wiley-Blackwell，2003 年，22 卷，p. 1141-1162
[0015] 非專利文獻 4:Paek，S.等著，"Hearing preservation after gamma knife stereotactic radiosurgery of vestibular schwannoma''，（美國），Cancer， Wiley-Blackwell，2005 年，1040 卷，p. 580-590
[0016] 非專利文獻 5:Liu，J. K.、Rovit，R. L.、Couldwell，W. T.，"Pituitary Apoplexy"（美國），Seminars in neurosurgery，Thieme，2001 年，12 卷，p. 315-320
[0017] 非專利文獻 6:Tanaka，G.，Tsumoto, K.，Tsuji，S.，Aihara，K?著，"Bifurcation analysis on a hybrid systems model of intermittent hormonal therapy for prostate cancer. "，（美國），Physical Review，美國物理學會，2008 年，237 卷， p.2616-2627
[0018]非專利文獻7:陳洛南（Luonan Chen)，劉銳（Rui Liu)，劉治平（Zhi-Ping Liu)，李美儀（Meiyi Li)，合原一幸（Kazuyuki Aihara)著，「動的氺7卜7 -夕八彳 才Y-力一(二A §復雜*病情?突然?惡化(二対玄§早期予兆信號?検出（Detecting early-warning signals for sudden deterioration of complex diseases by dynamical network biomarkers.)」， SCIENTIFIC REP0RTS，2012 年 3 月 29 日，<URL:http://www. natureasia.com/ja_jp/srep/abstracts/35129>

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 發(fā)明要解決的課題
[0020] 針對這樣的與疾病相關的早期發(fā)現(xiàn)以及早期治療方面有效的疾病前狀態(tài)，社會大 眾要求研究人員提供各種各樣的檢測方法。此外，非專利文獻7所示的動態(tài)網(wǎng)絡生物標志 物（DNB:Dynamical Network Biomarker)的檢測方法中，由于從生物體樣本測定的基因等 數(shù)據(jù)所含的噪音的影響，有時檢測精度降低。另外，因為從大量的高通量數(shù)據(jù)中檢測滿足成 為DNB的條件的DNB的候選項，所以需要巨大的計算量。
[0021] 本發(fā)明是鑒于這一狀況而完成的，其中，在迀移狀態(tài)下，將關注的因子以及與該因 子動態(tài)地直接連接的連接因子的狀態(tài)變化作為局域網(wǎng)熵，基于局域網(wǎng)熵來檢測向疾病狀態(tài) 迀移前的疾病前狀態(tài)。由此，本發(fā)明的目的在于提供能夠通過新方法檢測疾病前狀態(tài)的檢 測裝置、檢測方法以及檢測程序。
[0022] 用于解決課題的技術方案
[0023] 用了達成上述目的，本發(fā)明所涉及的檢測裝置，基于通過與生物體相關的測定所 得的多個因子項目的測定數(shù)據(jù)，對作為測定對象的生物體的狀態(tài)迀移的預兆的檢測予以輔 助，其特征在于，具備：選出單元，針對所述各因子項目，選出該因子項目的測定數(shù)據(jù)的時間 序列變化為規(guī)定的基準以上的因子項目；微觀計算單元，在基于由所述選出單元選出的因 子項目的相關關系求出的表示各因子項目間的動態(tài)結合關系的網(wǎng)絡中，針對每個因子項目 計算該因子項目與相鄰的其他因子項目之間的統(tǒng)計力學上的微觀熵；和檢測單元，在由所 述微觀計算單元計算出的微觀熵的減少程度超過規(guī)定的檢測基準的情況下，將此檢測為狀 態(tài)迀移的預兆。
[0024] 在具有上述特征的檢測裝置中，能夠基于在表示生物體的狀態(tài)在多個因子項目間 的動態(tài)結合關系的網(wǎng)絡中、以統(tǒng)計力學方式計算出的微觀熵，對生物體的狀態(tài)迀移的預兆 檢測予以輔助。
[0025] 另外，其特征在于，還具備選擇單元，在由所述微觀計算單元計算出的微觀熵的減 少程度超過規(guī)定的選擇基準的情況下，所述選擇單元選擇該微觀熵所涉及的因子項目作為 是生物體癥狀指標的生物標志物的候選項，在所述選擇單元選擇出的因子項目所涉及的微 觀熵的減少程度超過規(guī)定的檢測基準的情況下，所述檢測單元將此檢測為狀態(tài)迀移的預 兆。
[0026] 因此，能夠篩選成為計算對象的因子項目，所以能夠降低的噪音的混入以提高檢 測精度，而且，能夠降低計算量，所以能夠?qū)崿F(xiàn)處理負荷的減輕以及計算的高速化。
[0027] 另外，其特征在于，還具備宏觀計算單元，所述宏觀計算單元基于由所述微觀計算 單元計算出的每個因子項目的微觀熵，以統(tǒng)計方式計算出宏觀熵（其為選出的所有因子項 目的代表值），在由所述宏觀計算單元計算出的宏觀熵的減少程度超過第1檢測基準的情 況下，并且當由所述微觀計算單元計算出的微觀熵的減少程度超過第2檢測基準時，所述 檢測單元將此檢測為狀態(tài)迀移的預兆。
[0028] 因此，能夠基于宏觀熵來檢測系統(tǒng)整體是否變?yōu)椴环€(wěn)定的狀態(tài)。
[0029] 另外，其特征在于，還具備訪問記錄有所述因子項目間的相互作用的數(shù)據(jù)庫的單 元，所述微觀計算單元包括基于所述數(shù)據(jù)庫所記錄的因子項目間的相互作用來導出表示因 子項目間的動態(tài)結合關系的網(wǎng)絡的單元。
[0030] 因此，能夠構筑基于因子項目的關系的網(wǎng)絡。
[0031] 另外，其特征在于，所述微觀計算單元，對于各因子項目根據(jù)基于概率密度函數(shù)的 測定數(shù)據(jù)的概率與該概率的對數(shù)之積的總和來計算微觀熵，其中，所述概率密度函數(shù)表示 相鄰的全部其他因子項目所涉及的測定數(shù)據(jù)的狀態(tài)變化的分布。
[0032] 因此，能夠?qū)⒔y(tǒng)計力學以及信息理論上的熵寬展應用為網(wǎng)絡的熵。
[0033] 另外，其特征在于，所述微觀計算單元，按每個因子項目，根據(jù)相對于基于以前的 擾動所確定的閾值的變化大小而對測定數(shù)據(jù)進行2值化，假設2值化后的測定數(shù)據(jù)遵循多 變量正態(tài)分布，對概率密度函數(shù)加以計算，基于對計算出概率密度函數(shù)進行多重積分所得 的迀移概率來計算成為常態(tài)分布的所述測定數(shù)據(jù)的概率。
[0034] 因此，能夠基于因子項目的大小變化來計算網(wǎng)絡的熵。
[0035] 另外，其特征在于，還具備差異檢測單元，所述差異檢測單元檢測所述各因子項目 的各自的測定數(shù)據(jù)是否顯著性地經(jīng)時變化，所述選出單元選出被檢測為經(jīng)時變化具有顯著 性的因子項目。
[0036] 因此，能夠選出表現(xiàn)出顯著變化的因子項目。
[0037] 另外，其特征在于，所述因子項目為與基因相關的測定項目、與蛋白質(zhì)相關的測定 項目或與代謝物相關的測定項目。
[0038] 因此，通過將因子項目設為基因、蛋白質(zhì)或代謝物，能夠定量地把握生物體內(nèi)的生 物學變化。
[0039] 本發(fā)明所涉及的檢測方法，該檢測方法使用基于通過與生物體相關的測定所得的 多個因子項目的測定數(shù)據(jù)、對作為測定對象的生物體的狀態(tài)迀移的預兆的檢測予