生物反應(yīng)器、生物技術(shù)提純和生物處理中的一次性使用的ph傳感器的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]此主題總體涉及生物處理應(yīng)用、生物技術(shù)溶液提純、生物反應(yīng)器等中的一次性使用的傳感器，所述傳感器包括流通式一次性池系統(tǒng)(flow-through disposable cellsystem)和歧管系統(tǒng)。同樣可以包括從一個或多個生物技術(shù)流體和/或工藝流體存儲或供給容器中無菌地轉(zhuǎn)移溶液。一次性使用的歧管系統(tǒng)在生物處理應(yīng)用中進行需要的轉(zhuǎn)移和提純?？梢耘c一個或多個一次性傳感器關(guān)聯(lián)地完成自動提純和/或分配，所述一個或多個一次性傳感器包括PH值感測并且可以具有一個或多個遠程控制的夾管閥。
【背景技術(shù)】
[0002]良好的制造實踐和政府監(jiān)管是任何制藥、生物技術(shù)和生物醫(yī)藥制造工藝或過程的核心。這樣的制造工藝和過程以及相關(guān)設(shè)備必須經(jīng)過授權(quán)的、往往冗長而昂貴的驗證過程。當這樣的系統(tǒng)中需要傳感器(諸如pH傳感器、電導(dǎo)率傳感器和氧傳感器)時，針對傳感器存在類似的問題。
[0003]例如，用于生物醫(yī)藥產(chǎn)品的分離和提純的設(shè)備必須符合嚴格的潔凈度要求。新的或重新調(diào)試的提純設(shè)備(包括傳感器設(shè)備、生物反應(yīng)器以及用于制備色譜或切向流過濾“TFF”的設(shè)備)的清潔驗證可能需要多達50測試拭子的暴露表面以及這樣的測試拭子的后續(xù)生物測定。對于單件的提純設(shè)備，例如，單次清潔驗證的相關(guān)和重新發(fā)生的成本可能很容易超過數(shù)千美元。
[0004]通過暴露于γ射線輻照，或者暴露于環(huán)氧乙烷氛圍而完成滅菌。預(yù)先滅菌的、無菌包裝的管/袋歧管是市售的(例如，目前來自TC技術(shù)；胎牛血清(HyClone);圣戈班功能塑料(St Gobain Performance Plastics))，并且用于手動地轉(zhuǎn)移溶液。通常，手動的溶液轉(zhuǎn)移過程需要技術(shù)員操作蠕動泵并且手動地使管夾開閉，以將溶液從貯存器分流至存儲袋。雖然該過程減少了清潔工作和清潔驗證費用，但仍需要操作者的相互作用和時間，并且這些途徑取決于操作者對于一致的準確度和精度的專業(yè)技能。
[0005]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過根據(jù)本實施方式進行著手，顯著的成本節(jié)約和更好的性能可以實現(xiàn)于這樣的系統(tǒng)中，該系統(tǒng)融合了以下技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的自動無菌的歧管和傳感器，該技術(shù)領(lǐng)域涵蓋了預(yù)先滅菌的一次性使用的容器，所述一次性使用的容器包括:塑料管材；可以具有至少一個可折疊部的容器；袋；生物反應(yīng)器袋；和流通式分析管，并且接觸生物或化學(xué)流體的容器和/或袋以及部件和傳感器可以均被預(yù)先滅菌、預(yù)驗證和/或使用之后可丟棄。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]一方面或?qū)嵤┓绞桨魍ㄊ蕉鄥?shù)pH/氧和pH/電導(dǎo)率傳感器，所述傳感器具有傳感器使用計數(shù)器(sensor usage counter)?？梢詫嵺`機械的流動池設(shè)計。
[0007]在另一方面或?qū)嵤┓绞街?，pH/電導(dǎo)率傳感器設(shè)置有五個電極以及熱敏電阻，pH工作電極、內(nèi)部基準電極、第一導(dǎo)電電極、第二導(dǎo)電電極和對電極或外部基準電極。
[0008]在另一方面或?qū)嵤┓绞街?，pH/氧傳感器提供了三種樣式，即，常規(guī)的探針/棒設(shè)計、流通式傳感器設(shè)計和袋內(nèi)傳感器設(shè)計。
[0009]另一方面或?qū)嵤┓绞缴婕坝迷谝淮涡允褂玫闹苽渖V歧管中的pH/電導(dǎo)率感測，所述歧管包括位于色譜柱的前方和/或后方的多參數(shù)PH/電導(dǎo)率溫度傳感器。
[0010]另外的方面或?qū)嵤┓绞嚼么鼉?nèi)傳感器設(shè)計，所述傳感器袋內(nèi)設(shè)計對一次性使用的生物反應(yīng)器是有用的，所述生物反應(yīng)器利用了 PH/氧溫度組合傳感器和/或pH/電導(dǎo)率溫度組合傳感器。
[0011]另一方面或?qū)嵤┓绞缴婕皃H/氧/溫度組合傳感器，所述pH/氧/溫度組合傳感器位于歧管系統(tǒng)的TFF過濾器的進口腿部或出口腿部任一者或兩者的一個或多個上。
[0012]又一方面或?qū)嵤┓绞缴婕岸喙δ軅鞲衅?，所述多功能傳感器位于正常流過濾(NFF)柱的柱之前或之后的一個或多個地點。
[0013]另外的方面或?qū)嵤┓绞嚼胮H/氧/溫度組合傳感器以及pH/電導(dǎo)率/溫度組合傳感器。
[0014]在一個方面或?qū)嵤┓绞街?，歧管單元包括通常被預(yù)先滅菌的至少一個一次性傳感器，從而使所述歧管單元成為被滅菌并被包裝成“現(xiàn)成可用”的一次性使用的單元，并且解決了在使用點清潔和測試的問題?？傮w而言，歧管單元包括多個管材段、至少一個傳感器和至少一個一次性使用的存儲或收集容器，所述至少一個一次性使用的存儲或收集容器具有選擇性地可打開并可閉合的多個進口和/或出口通道。多個管材段可以與可遠程操作的一個或多個夾管閥相互作用。由控制器使遠程操作自動化，所述控制器被編程以進行根據(jù)選定實施方式的過程。
[0015]一方面或?qū)嵤┓绞教峁┝司哂兄辽僖粋€傳感器的一次性使用的歧管，用于生物處理、生物技術(shù)或化學(xué)處理應(yīng)用中的溶液的自動無菌轉(zhuǎn)移。
[0016]另一方面或?qū)嵤┓绞教峁┝司哂姓系亩鄥?shù)傳感器的一次性使用的管和/或袋歧管系統(tǒng)，所述歧管系統(tǒng)被設(shè)計用于不能容忍生物和/或化學(xué)流體的污染的生物技術(shù)、制藥和/或生物工業(yè)和實驗室，所述傳感器適于通過高壓滅菌或γ射線輻照進行滅菌。
[0017]一方面或?qū)嵤┓绞綔p少了設(shè)備的驗證過程的需要，所述設(shè)備用于流體的分離和提純，諸如結(jié)合生物醫(yī)藥或生物技術(shù)產(chǎn)品的制備、分離、感測、分析、分配和/或反應(yīng)。
[0018]另一方面或?qū)嵤┓绞綄╬H值確定功能的一次性傳感器與用于流體的分離、提純、分析和/或生物反應(yīng)的設(shè)備整合。
[0019]在另一方面或?qū)嵤┓绞街校ㄆ绻?、袋和管材系統(tǒng)(通常所有都是一次性，用于單次使用)的傳感器和設(shè)備被暴露于各種材料、有機流體和/或處理條件，這可能導(dǎo)致設(shè)備的劣化或改變，并且實現(xiàn)了這樣的劣化或改變的立即確認。
[0020]在一個方面或?qū)嵤┓绞街?，諸如傳感器的具體部件的序列化和可追溯性提供了產(chǎn)品記錄和產(chǎn)品可追溯性。在另一方面中，連同與產(chǎn)品記錄和產(chǎn)品可追溯性有關(guān)的高度時間分辨分析傳感器數(shù)據(jù)提供了生物制藥處理部件的單元產(chǎn)品序列化和可追溯性，其設(shè)置成與傳感器具體數(shù)據(jù)以及收集方法和系統(tǒng)相連接。
[0021]在又一方面或?qū)嵤┓绞街?，提供了一次性使用的傳感器，其能夠以?shù)字的方式收集并存儲數(shù)據(jù)，并且具有對傳感器上(on-sensor)存儲的數(shù)據(jù)的“讀取/寫入”訪問能力，傳感器上存儲的數(shù)據(jù)諸如是傳感器具體事件日志和簡報或數(shù)據(jù)日志，所述數(shù)據(jù)具有應(yīng)用參數(shù)和/或安全有關(guān)的參數(shù)，例如包括傳感器使用時間、高壓暴露事件和傳感器γ射線滅菌水平。
[0022]在另一方面或?qū)嵤┓绞街?，提供了傳感器或部件，其收集?shù)據(jù)并將數(shù)據(jù)存儲在傳感器或其它裝置上，或者選擇的有關(guān)參數(shù)連同關(guān)聯(lián)的事件時間標記一起被存儲在傳感器存儲裝置上。
[0023]在再一方面或?qū)嵤┓绞街?，在單元產(chǎn)品序列化和可追溯性的支持下在處理生物制藥溶液期間自主傳感器具體數(shù)據(jù)收集得以完成，其包括傳感器使用計數(shù)器方面、自動傳感器使用計數(shù)器方面、傳感器上γ射線暴露計量方面、高壓事件檢測方面和裝置使用日記方面。
[0024]存在本主題的若干方面或?qū)嵤┓绞?，其可在本文中描述并要求的系統(tǒng)和方法中單獨或一起實施?？蓡为毜鼗蚺c本文中描述的主題的其它方面或?qū)嵤┓绞浇M合地采用這些方面或?qū)嵤┓绞剑⑶野堰@些方面或?qū)嵤┓绞揭黄鹈枋霾⒉灰庠谂懦龁为毜貞?yīng)用這些方面或者單獨地或以與可在所附權(quán)利要求闡述不同的組合來要求這樣的方面或?qū)嵤┓绞健?br>[0025]通過考慮以下詳細描述將理解這些及其它的方面、實施方式、特征、改進和優(yōu)點。
【附圖說明】
[0026]在該描述過程中，將參考附圖，其中:
[0027]圖1是一次性使用的系統(tǒng)的圖示，該系統(tǒng)尤其適合與具有pH值感測功能的至少一個一次性傳感器操作性關(guān)聯(lián)而進行溶液的轉(zhuǎn)移、提純和收集；
[0028]圖2是一次性使用的系統(tǒng)的圖示，該系統(tǒng)尤其適用于與具有pH值感測功能的一次性傳感器操作性關(guān)聯(lián)的自動制備色譜；
[0029]圖3是一次性使用的系統(tǒng)的圖示，該系統(tǒng)尤其適合與具有pH值感測功能的至少一個一次性傳感器操作性關(guān)聯(lián)的自動切向流過濾過程；
[0030]圖4是應(yīng)用具有pH值感測功能的傳感器的另一實施方式的立體圖，其中，一次性使用的流動池組件與可重復(fù)使用的接口對接或配合；
[0031]圖4A是圖4的實施方式的立體圖，其中，一次性使用的流動池組件與非一次性的可重復(fù)使用的接口“脫開”；
[0032]圖5是包括圖4以及圖10和圖11的非一次性用戶接口并與之電子通信的系統(tǒng)的監(jiān)測部件的立體圖；
[0033]圖6是圖4和圖4A中示出的一次性使用的流動池組件的分解立體圖；
[0034]圖7是沿著流動池組件的圖4的線7-7截取的以稍微示意的方式示出的縱向橫截面視圖；
[0035]圖8是圖4A的處于“脫開”的一次性使用的流動池組件的底部平面圖；
[0036]圖8A是如圖8示出的一次性使用的流動池組件的底部立體圖；
[0037]圖9是如圖8示出的一次性使用的流動池組件的端部平面圖；
[0038]圖10是包括與用于一次性袋傳感器組件的安裝框架連通的非一次性接口的系統(tǒng)的立體圖；
[0039]圖11是包括與一次性使用的探針傳感器連通的非一次性接口的系統(tǒng)的立體圖；
[0040]圖12是固定到圖10的安裝框架的生物反應(yīng)器袋的稍微示意的橫截面視圖；
[0041]圖13是用于圖12的生物反應(yīng)器袋的安裝組件的立體圖；
[0042]圖14是圖13的安裝組件的分解立體圖；
[0043]圖15是另一實施方式的立體圖，同樣為一次性使用的探針傳感器；以及
[0044]圖16是圖15的實施方式的分解立體圖。
【具體實施方式】
[0045]根據(jù)規(guī)定，本文中公開了詳細的實施方式；然而，應(yīng)當理解的是，所公開的實施方式僅僅是示例性的，并且本文中公開的具體細節(jié)不應(yīng)被解釋為限制性的，而僅僅被理解作為權(quán)利要求書的基礎(chǔ)并且作為教導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員以幾乎任何適當?shù)姆绞礁鞣N各樣地利用本主題的代表性基礎(chǔ)。
[0046]所處理的流體在本文中各種各樣地稱為生物技術(shù)流體、制藥流體、生物反應(yīng)劑、化學(xué)流體等等。這些流體應(yīng)理解為溶液、液體、包含氣體的系統(tǒng)等。一般而言，這些流體在本文中被稱為生物技術(shù)流體。在制藥和生物技術(shù)工業(yè)里，介質(zhì)制備部門通常制備出用在遵循良好制造實踐的溶液生產(chǎn)流程中的溶液。介質(zhì)制備部門負責保存溶液配方、制備并存儲緩沖液以及負責要求一致性和準確度的其它任務(wù)。例如，緩沖液被制備在大桶中，然后被泵送過滅菌的過濾器，諸如具有0.1 μ孔隙率的過濾器。通常這樣的溶液需要填充到預(yù)先滅菌的一次性使用的存儲袋中，供以后使用。介質(zhì)制備部門還可能負責為生物反應(yīng)器的操作者提供接種溶液。在完成生物反應(yīng)器批次時，反應(yīng)器發(fā)酵液可以填充到無菌的存儲袋中，供稍后處理。
[0047]圖1示出了一次性使用的、預(yù)先滅菌的一次性部件，所述一次性部件為歧管和轉(zhuǎn)移管材組件以及多個袋。如本文中使用的，“一次性使用的”意味著，比如出于滅菌原因，部件不打算被重新使用，沒有暗示由于材料或結(jié)構(gòu)性限制不可能重新使用該部件。在本文中偶爾將“一次性使用的”和“一次性”以可互換的方式使用。如本文中使用的，“一次性”不一定意味著可易于回收、可生物降解等，但總體表示其不打算用于多次、半永久性或永久性使用。
[0048]示出了多個一次性使用的存儲/收集袋21、22、23，并且其它類型的一次性或一次性使用的容器是合適的。每個