用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及臨床決策支持系統(tǒng)。詳細(xì)地，本發(fā)明涉及用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法、用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物閾值的使用、用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備、包括用于執(zhí)行用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法的程序代碼的計(jì)算機(jī)程序，以及包含用于執(zhí)行用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法的指令的計(jì)算機(jī)可讀非瞬態(tài)存儲(chǔ)介質(zhì)。
【專利說明】
用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及臨床決策支持系統(tǒng)。詳細(xì)地，本發(fā)明涉及用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的 方法、用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物的使用、用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備、包 括用于執(zhí)行用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法的程序代碼的計(jì)算機(jī)程序，^及包含用于執(zhí)行 用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法的指令的計(jì)算機(jī)可讀非瞬態(tài)存儲(chǔ)介質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002] 在西方世界中深靜脈血栓形成是廣泛的問題(Kyrle PA，Eichinger S，Deep vein 化rombosis丄ancet. 2005:365(9465): 1163-74)。大部分人群趨向增加的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，例 女日老年人（Engbers MJ，van Hylckama Vlieg A，民osendaal F民.Venous thrombosis in the elderly: incidence，risk factors and risk groups.J Thromb Haemost.2010;8 (10) :2105-12),旅行的人化annegieter SC，Doggen CJ，van Houwelingen HC，Rosendaal F民.Travel-related venous thrombosis：results from a large population-based case control study(MEGA study) .PLoS Med.2006;3(8):e307)，和經(jīng)歷矯形外科手術(shù)的 j蕾者（Kearon C，Kahn S民，Agnelli G，Goldhaber S，民askob GE，Comerota AJ;American College of Chest Physicians.Antithrombotic therapy for venous thromboembolic dise過se:Americ過n College of Chest Physicians Evidence-B過sed Clinic過1 Practice Guidelines(第8版）·化63古.2008年6月；133(65啤口1):4545-5455)。風(fēng)險(xiǎn)中的人能夠進(jìn)行預(yù) 防性抗凝處置，但是出血的風(fēng)險(xiǎn)（每年1-3% ) (Veeger NJ，Piersma-Wichers M，Ti jssen JG，Hillege HL,van der Meer J.Individual time within target range in patients treated with vitamin K antagonists：main determinant of quality of anticoagulation and predictor of clinical outcome.A retrospective study of 2300consecutive patients with venous thromboembolism.Br J Haematol.2005;128 (4) :513-9)，1^及成本和不方便的問題（Cohen AT,Tapson VF，Bergmann JF，Goldhaber SZ，Kakkar AK，Deslandes B，Huang W，Zayaruzny M，Emery L，Anderson FA Jr;END0民SE Investigators. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting(END0民SE study)：a multinational cross-sectional study丄ancet. 2008:371(9610) :387-94),作出不利于此的陳述。因此，將期望具有患者特 定手段來估計(jì)個(gè)人血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，并且促進(jìn)是否要進(jìn)行處置的有消息支持的選擇。
[0003]不幸地，用當(dāng)前臨床篩查技術(shù)和可用的方法論，不能容易地辨識(shí)出高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體并 且不會(huì)b 準(zhǔn)確地預(yù)挪Ij 事件（White 民 Η. The epidemiology of venous 化romboembolism.Circulation.2003; 107(23Suppl 1): 14-8) D這繼續(xù)是這個(gè)情況的主要 原因中的一個(gè)是患有血栓形成的絕大多數(shù)患者，沒有明顯的基因缺陷，具有通過例程篩查 工具和因子分析而在臨床上未被識(shí)別為異常的凝血系統(tǒng)。對(duì)處于靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體 的識(shí)別是能夠從創(chuàng)新技術(shù)方法中獲益的研究領(lǐng)域（Brummel-Ziedins KE，0rf eo T， 民osendaal F民，Undas A，民ivard GE，Butenas S，Mann KG.Empirical and theoretical phenotypic discrimination.J Thromb Haemost.2009；7(Suppl l):181-6)。
[0004] 在過去一個(gè)世紀(jì)凝血系統(tǒng)已經(jīng)是廣泛研究的主題。已經(jīng)最詳細(xì)地研究的子系統(tǒng)是 凝血級(jí)聯(lián)(coagulation cascade)。該級(jí)聯(lián)描述從血液暴露到組織因子(正常地屏蔽在血管 壁下面的蛋白質(zhì)，但當(dāng)暴露時(shí)觸發(fā)凝血)到凝血酶的產(chǎn)生的凝血過程，在凝結(jié)過程中的關(guān)鍵 蛋白質(zhì)。在凝血酶生成分析（TGA)中很好地捕捉凝血酶的產(chǎn)生化emker，HC and B自guin， S.Thrombin generation in plasma：Its assessment via the endogenous thrombin potential thrombosis and haemos1:asis，第74卷，第1 號(hào)，第134-138頁，1995年），在將已 知濃度的組織因子添加到血液樣本之后，其測(cè)量隨著時(shí)間的凝血酶濃度。TGA的若干特征， 如遲滯時(shí)間（在組織因子觸發(fā)與凝血酶的第一非零濃度的發(fā)生之間的時(shí)間）、最大凝血酶濃 度、最大值時(shí)間、最大生成速率W及內(nèi)源性凝血酶潛力化TP，隨著時(shí)間的標(biāo)繪的凝血酶曲線 下面的面積），已經(jīng)被試驗(yàn)性地鏈接到血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。
[0005] 研究（Jordan, SW and 畑 aikov，EL.Simulated Su;rface-Induced Thrombin Generation in a Flow Field.Bio地ysical Journal,第101卷，2011年7月，第276-286頁） 已經(jīng)示出了凝血酶生成隨著組織因子的濃度的增加而變得更強(qiáng)(更高的TGA最大值、更短的 遲滯時(shí)間）。對(duì)于低的組織因子的濃度(~IfM)，沒有顯著的凝血酶生成發(fā)生，然而對(duì)于在pM 范圍中的濃度，發(fā)生顯著的凝血酶生成。基于此，已經(jīng)假設(shè)和觀察了組織因子闊值的概念， 良P，凝血開始所要求的組織因子的最小濃度（Mann，KG，Butenas，S. and Brummel，Κ. The Dynamics of Thrombin Formation.Arterioscler.Thromb. Vase. Biol.2003;23:17-25， Jord曰n 曰nd Ch曰ikov，l.c.)〇
[0006] 關(guān)于患者特異性血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的不確定性引起不接收抗凝處置的（血栓形成的） 高風(fēng)險(xiǎn)的患者的血栓形成的不必要情況。另一方面，該不確定性能夠?qū)е陆邮詹槐匾鼓?處置的相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)的患者的出血。本領(lǐng)域的現(xiàn)狀（Hippisley-Cox，J and Co叩land, C.Development and validation of risk prediction algorithm(QThrombosis)to estimate future risk of venous thromboembolism：prospective cohort study,BMJ 2011:343)基于臨床風(fēng)險(xiǎn)因子的數(shù)目來估計(jì)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。然而，運(yùn)不具有足夠的特異性。
[0007] 文獻(xiàn)US 2009/0298103和W0 2009/142744公開了用于通過使各個(gè)血液因子的濃度 服從計(jì)算機(jī)模型來確定患者的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法。利用該模型模擬凝血酶濃度，并且將模擬 的濃度與參考進(jìn)行比較。根據(jù)作者，該比較允許臨床醫(yī)生對(duì)患者是否易傾向于止血風(fēng)險(xiǎn)的 決策。然而，在臨床實(shí)踐中運(yùn)樣的方法還未證明其價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目標(biāo)是提供用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法，借助于所述方法，能夠避 免現(xiàn)有技術(shù)方法的缺點(diǎn)。尤其地，應(yīng)當(dāng)提供用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的運(yùn)樣的方法，所述方 法允許對(duì)對(duì)象是否具有血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)并且可能要求抗凝血藥物或者所述對(duì)象是否具 有與出血指示相反或甚至要求抗凝血藥物的停止的高風(fēng)險(xiǎn)的可靠診斷。
[0009] 本發(fā)明的另一目的是提供用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備、包括用于執(zhí)行用于確 定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法的程序代碼的計(jì)算機(jī)程序，W及包含用于執(zhí)行用于確定對(duì)象的止 血風(fēng)險(xiǎn)的方法的指令的計(jì)算機(jī)可讀非瞬態(tài)存儲(chǔ)介質(zhì)。
[0010] 在本發(fā)明的第一方面中，提出了一種用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法 包括將足w開始對(duì)象中的凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度值與指示止血風(fēng)險(xiǎn)和/或無止血風(fēng) 險(xiǎn)(止血穩(wěn)定)的所述凝結(jié)觸發(fā)物的至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較。
[0011] 本發(fā)明的另一方面指向一種對(duì)用于確定所述對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的、足W開始對(duì)象中 的凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度值的使用。
[0012] 在體外能夠?qū)崿F(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的方法和使用，即，對(duì)象的物理存在，例如生物或人 類，將不是必要的。因?yàn)槿绱?，在根?jù)本發(fā)明的方法或使用之前的步驟中能夠測(cè)量或生成足 W開始凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度值。
[0013] 在本發(fā)明的又另一方面中，提供了一種用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備，所述設(shè) 備包括：
[0014] 接收單元，其被配置用于接收關(guān)于所述對(duì)象的止血狀況的第一信息，
[0015] 第一確定單元，其被配置用于基于由所述接收單元接收的所述第一信息來確定足 W開始所述對(duì)象中的凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度值，
[0016] 比較單元，其被配置用于將由所述第一確定單元確定的所述濃度值與指示止血風(fēng) 險(xiǎn)和/或無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）的所述凝結(jié)觸發(fā)物的至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較。
[0017] 在本發(fā)明的又另一方面中，提出了一種臨床決策支持系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括處理器 和計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其中，所述計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)包含用于由所述處理器運(yùn)行的指 令，其中，所述指令令所述處理器執(zhí)行W下步驟：
[0018] a)接收關(guān)于對(duì)象的止血狀況的第一信息，
[0019] b)基于步驟(a)的所述信息來確定足W開始所述對(duì)象中的凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物 的濃度值，
[0020] C)將在步驟(b)中確定的所述濃度值與指示止血風(fēng)險(xiǎn)和/或無止血風(fēng)險(xiǎn)（止血穩(wěn) 定)的所述凝結(jié)觸發(fā)物的至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較。
[0021] 在本發(fā)明的另外的方面中，提供了一種包括程序代碼模塊的計(jì)算機(jī)程序，所述程 序代碼模塊用于，當(dāng)所述計(jì)算機(jī)程序在計(jì)算機(jī)上W及非瞬態(tài)計(jì)算機(jī)可讀記錄介質(zhì)上被執(zhí)行 時(shí)，令計(jì)算機(jī)執(zhí)行在本文中公開的方法的步驟，所述非瞬態(tài)計(jì)算機(jī)可讀記錄介質(zhì)在其中存 儲(chǔ)有計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品當(dāng)由處理器運(yùn)行時(shí)令在本文中公開的方法被執(zhí) 行。
[0022] 在從屬權(quán)利要求中定義了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，請(qǐng)求保護(hù)的系統(tǒng)、設(shè) 備、計(jì)算機(jī)程序和介質(zhì)具有與請(qǐng)求保護(hù)的方法W及與在從屬權(quán)利要求中所定義的類似和/ 或相同的優(yōu)選實(shí)施例。因此，設(shè)及根據(jù)本發(fā)明的方法的所有從屬權(quán)利要求也能夠與根據(jù)本 發(fā)明的系統(tǒng)、設(shè)備、計(jì)算機(jī)程序和介質(zhì)進(jìn)行組合，并且能夠彼此進(jìn)行組合。
[0023] 所提出的發(fā)明顯著地增加了特別是在至少一個(gè)已知臨床風(fēng)險(xiǎn)因子存在的患者的 增加風(fēng)險(xiǎn)的子組內(nèi)的人的特定血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的準(zhǔn)確度。該子組設(shè)及一一除其他 之外一一住院、懷孕或(開始)使用口服避孕藥并且由此接收醫(yī)生的注意的患者。在該情境 中，所提出的發(fā)明幫助醫(yī)生將要針對(duì)已知增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的狀況進(jìn)行處置或檢查的患者 分層為高風(fēng)險(xiǎn)類別和低風(fēng)險(xiǎn)類別。具體地，改進(jìn)的方法可W被用于基于估計(jì)的血栓形成或 出血風(fēng)險(xiǎn)來決定針對(duì)每個(gè)患者是否要施予抗凝處置。
[0024] 與從現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)US 2009/0298103和W0 2009/142744獲知的方法進(jìn)行對(duì)比，在 現(xiàn)有技術(shù)中，在生物信息學(xué)(in silico)中模擬凝血酶作為凝血過程的關(guān)鍵因子，而本發(fā)明 使用不同的方法。在本發(fā)明中，確定凝結(jié)觸發(fā)物，即，初始化凝血過程的因子，而不是凝血過 程本身。該方法允許止血風(fēng)險(xiǎn)的更準(zhǔn)確且可靠的預(yù)測(cè)，并且不需要像現(xiàn)有技術(shù)方法的凝血 酶形成的在生物信息學(xué)中的復(fù)雜且易于出錯(cuò)的模擬。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，"止血風(fēng)險(xiǎn)"指的是諸如人類或動(dòng)物的對(duì)象具有止血功能障礙的風(fēng) 險(xiǎn)，其可能導(dǎo)致血栓形成或出血的發(fā)展。
[0026] 根據(jù)另外的發(fā)展，本發(fā)明的方法包括W下步驟：
[0027] a)提供關(guān)于所述對(duì)象的止血狀況的第一信息，
[0028] b)基于步驟(a)的所述第一信息來確定足W開始所述對(duì)象中的凝結(jié)過程的凝結(jié)觸 發(fā)物的濃度值，
[0029] C)將在步驟(b)中確定的所述濃度值與表示穩(wěn)定止血狀況的最小濃度的所述凝結(jié) 觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較，并且
[0030] d)如果在步驟(b)中確定的所述濃度值低于表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的所述最小濃 度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)，
[0031] 其中，優(yōu)選地，步驟C)和d)額外地或備選地包括W下步驟：
[0032] C'）將在步驟(b)中確定的所述濃度值與表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的最大濃度的所 述凝結(jié)觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較，并且
[0033] d'）如果在步驟(b)中確定的所述濃度值高于表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的所述最大 濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有出血的高風(fēng)險(xiǎn)。
[0034] 在本發(fā)明的又另一方面中，提供了一種用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備，所述設(shè) 備包括：
[0035] 接收單元，其被配置用于接收關(guān)于所述對(duì)象的止血狀況的第一信息，
[0036] 第一確定單元，其被配置用于基于由所述接收單元接收的所述第一信息來確定足 W開始所述對(duì)象中的凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度值，
[0037] 比較單元，其被配置用于將由所述第一確定單元確定的所述濃度值與表示針對(duì)穩(wěn) 定止血狀況的最小濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較，W及
[0038] 第二確定單元，其被配置用于如果由所述第一確定單元確定的所述濃度值低于表 示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的所述最小濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所 述對(duì)象有血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)，
[0039] 其中，優(yōu)選地，額外地或備選地，
[0040] 所述比較單元被配置用于將由所述第一確定單元確定的所述濃度值與表示針對(duì) 穩(wěn)定止血狀況的最大濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較，并且
[0041] 所述第二確定單元被配置用于如果由所述第一確定單元確定的所述濃度值高于 表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的所述最大濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì) 所述對(duì)象有出血的高風(fēng)險(xiǎn)。
[0042] 在本發(fā)明的又另一方面中，提出了一種臨床決策支持系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括處理器 和計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其中，所述計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)包含用于由所述處理器運(yùn)行的指 令，其中，所述指令令所述處理器執(zhí)行W下步驟：
[0043] a)接收關(guān)于對(duì)象的止血狀況的第一信息，
[0044] b)基于步驟(a)的所述信息來確定足W開始所述對(duì)象中的凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物 的濃度值，
[0045] C)將在步驟(b)中確定的所述濃度值與表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的最小濃度的所述 凝結(jié)觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較，并且
[0046] d)如果在步驟(b)中確定的所述濃度值低于表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的所述最小濃 度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)，
[0047] 其中，優(yōu)選地，步驟C)和d)額外地或備選地包括W下步驟：
[0048] C'）將在步驟(b)中確定的所述濃度值與表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的最大濃度的所 述凝結(jié)觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較，并且
[0049] d'）如果在步驟(b)中確定的所述濃度值高于表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的所述最大 濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有出血的高風(fēng)險(xiǎn)。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明，"關(guān)于止血狀況的第一信息"指的是從如INR分析的功能分析輸出的 表征對(duì)象的止血狀態(tài)，優(yōu)選地在已經(jīng)初始化凝結(jié)過程或凝血過程之前的狀態(tài)的任何信息， 例如，（優(yōu)選去活的)凝血分子或蛋白質(zhì)的濃度值、酶常數(shù)，或者"關(guān)于止血狀況的第一信息" 指的是間接信息，如關(guān)于例如"Factor V Leiden"的基因數(shù)據(jù)，其提供關(guān)于通過蛋白質(zhì)"活 化的蛋白C"能夠如何有效地使蛋白質(zhì)"因子r去活的間接信息。針對(duì)所述特定對(duì)象能夠測(cè) 量運(yùn)樣的第一信息，或者能夠使用從文獻(xiàn)資料中取得的平均值，或者通過兩種方法能夠部 分地形成運(yùn)樣的信息。
[0051] 根據(jù)本發(fā)明，"凝結(jié)觸發(fā)物"指的是對(duì)象的諸如血液的體液中存在的因子，所述因 子能夠初始化對(duì)象中的凝血過程。當(dāng)凝結(jié)觸發(fā)物達(dá)到在對(duì)象的體液中的臨界濃度時(shí)，初始 化凝血過程。根據(jù)本發(fā)明，所述臨界濃度指的是"所述對(duì)象中的足W開始凝結(jié)過程的濃度 值"或"凝結(jié)觸發(fā)物闊值"。合適的凝結(jié)觸發(fā)物涵蓋組織因子(TF)(外源性途徑），而且還涵蓋 血小板組織因子、促凝血酶原激酶，或CD142、活化的凝血因子，例如，F(xiàn)IIa、FVa、FVIIa、 尸￥1113^^3少乂3少乂13少乂113、膠原蛋白、高分子量激膚原(歷慨）、前激膚釋放酶和。乂11或 其組合（內(nèi)源性路徑)能夠被用作凝結(jié)觸發(fā)物。
[0052] 根據(jù)本發(fā)明，在步驟(b)中，通過根據(jù)體外凝結(jié)觸發(fā)物濃度對(duì)凝結(jié)過程或凝血過程 的測(cè)量能夠確定凝結(jié)觸發(fā)物的運(yùn)樣的臨界濃度，允許在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中的實(shí)施。通過采用計(jì) 算機(jī)模擬也能夠確定運(yùn)樣的臨界濃度，所述計(jì)算機(jī)模擬取得對(duì)象的止血狀況的信息，例如， 來自對(duì)象血液樣本的凝血蛋白的濃度值(沒有凝結(jié)觸發(fā)物)作為輸入，并且取決于凝結(jié)觸發(fā) 物濃度來計(jì)算凝結(jié)響應(yīng)。
[0053] "所述凝結(jié)觸發(fā)物的參考濃度值"指的是根據(jù)一個(gè)或多個(gè)參考對(duì)象或在生物信息 學(xué)中的參考計(jì)算已經(jīng)獲得的凝結(jié)觸發(fā)物的值。參考濃度能夠分別是個(gè)體測(cè)量或計(jì)算的結(jié)果 或多個(gè)測(cè)量或計(jì)算的平均值。
[0054] 根據(jù)本發(fā)明，"針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的最小/最大濃度"指的是限制在通過功能、穩(wěn)定 止血（"健康范圍"）來表征的健康參考對(duì)象中能夠找到的所述凝結(jié)觸發(fā)物的濃度范圍的凝 結(jié)觸發(fā)物的濃度值。凝結(jié)觸發(fā)物的最小濃度在健康范圍的下邊界處限制健康范圍；凝結(jié)觸 發(fā)物的最大濃度在健康范圍的上邊界處限制健康范圍。備選地，所述最小濃度和所述最大 濃度可W指的是在抗凝劑（"治療范圍"）上限制在患者對(duì)象中能夠找到的所述凝結(jié)觸發(fā)物 的濃度范圍的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度值。從文獻(xiàn)資料中能夠推斷兩個(gè)范圍或在祀向患者研究中 能夠確定兩個(gè)范圍。
[0055] 所述"足W開始凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度值"也被認(rèn)為是"凝結(jié)觸發(fā)物闊值"。 針對(duì)在該闊值W下的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度，凝結(jié)響應(yīng)保持在最小，針對(duì)在該闊值W上的凝結(jié) 觸發(fā)物的濃度，凝結(jié)響應(yīng)開始上升。在步驟(C)和(C'）中，將凝結(jié)觸發(fā)物闊值與"健康范圍" 的邊界值進(jìn)行比較。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明，如果在步驟(b)中確定的凝結(jié)觸發(fā)物闊值落入"健康范圍下，則對(duì) 象被認(rèn)為處于在步驟(b)中診斷的血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)，并且可能指示抗凝劑處置。如果該闊 值落入該范圍W上，則患者被認(rèn)為處于在步驟(d'）中診斷的嚴(yán)重出血的高風(fēng)險(xiǎn)，并且如果 在測(cè)試時(shí)間時(shí)患者正在使用抗凝劑，則可W反向指示或甚至可W停止使用抗凝劑。
[0057] 因此完全實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目標(biāo)。發(fā)明人已經(jīng)驚奇地認(rèn)識(shí)到，足W開始對(duì)象中的凝結(jié) 過程的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度值，例如組織因子(TF)的濃度值能夠被用于確定所述對(duì)象的止血 風(fēng)險(xiǎn)。盡管"組織因子闊值"的概念存在并且在文獻(xiàn)資料中已經(jīng)提到，但是現(xiàn)有技術(shù)既未公 開也未明顯描繪作為指示血栓形成或出血風(fēng)險(xiǎn)的方式的對(duì)該闊值的使用。此外，在本領(lǐng)域 中，"組織因子闊值"的理念總是被鏈接到血液樣本或凝血酶生成的凝結(jié)（例如，凝固）的視 覺標(biāo)志。通過根據(jù)本發(fā)明的方法可能進(jìn)行對(duì)其他凝血特征的使用，在凝塊的凝血酶生成或 形成之前其常常顯現(xiàn)其本身，并且其他凝血特征的使用可W提供對(duì)本領(lǐng)域中的基于凝血酶 方法的改進(jìn)。
[0058] 根據(jù)本發(fā)明的備選實(shí)施例，所述方法包括W下步驟：
[0059] a)提供關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的第一信息(S1)，
[0060] b)基于步驟(a)的所述第一信息來確定足W開始所述對(duì)象中的所述凝結(jié)過程的凝 結(jié)觸發(fā)物的濃度值(S2)，
[0061] C)將在步驟(b)中確定的所述濃度值與包括指示止血風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)選指示血栓形成的 高風(fēng)險(xiǎn)和/或出血的高風(fēng)險(xiǎn)的至少一個(gè)參考濃度值的所述凝結(jié)觸發(fā)物的至少兩個(gè)或更多個(gè) 參考濃度值進(jìn)行比較，并且與指示無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）的至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較 (S3"),并且
[0062] d)進(jìn)行W下確定：
[0063] -如果在步驟(b)中確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血風(fēng)險(xiǎn)的所述至少 一個(gè)參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有止血風(fēng)險(xiǎn)(S4")，或者
[0064] -如果在步驟(b)中確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血穩(wěn)定的所述至少 一個(gè)參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）（S4" '）。
[0065] 在該備選方法結(jié)果中，鑒于在數(shù)值上最接近后者中的一個(gè)，將凝結(jié)觸發(fā)物闊值與 (不同）參考值進(jìn)行比較。運(yùn)導(dǎo)致滑動(dòng)尺度而不是二進(jìn)制輸出。優(yōu)選地，借助于最近鄰方法或 最近鄰插值分別實(shí)現(xiàn)步驟(C)和(d)。
[0066] 根據(jù)本發(fā)明的備選實(shí)施例，提供了一種用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備，所述設(shè) 備包括：
[0067] 接收單元，其被配置用于接收關(guān)于所述對(duì)象的止血狀況的第一信息，
[0068] 第一確定單元，其被配置用于基于由所述接收單元接收的所述第一信息來確定足 W開始所述對(duì)象中的凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度值，
[0069] 比較單元，其被配置用于將由所述第一確定單元確定的所述濃度值與包括指示止 血風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)選針對(duì)血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)和/或出血的高風(fēng)險(xiǎn)的至少一個(gè)參考濃度值的所述凝 結(jié)觸發(fā)物的至少兩個(gè)或更多個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較，并且與指示無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）的 至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較，W及
[0070] 第二確定單元，其被配置用于進(jìn)行W下確定：
[0071] -如果由所述第一確定單元確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血風(fēng)險(xiǎn)的所 述至少一個(gè)參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有止血風(fēng)險(xiǎn)，或
[0072] -如果由所述第一確定單元確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血穩(wěn)定的所 述至少一個(gè)參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）。
[0073] 因此，在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種臨床決策支持系統(tǒng)，所述臨床決策支持 系統(tǒng)包括處理器和計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其中，所述計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)包含用于由所述 處理器運(yùn)行的指令，其中，所述指令令所述處理器執(zhí)行W下步驟：
[0074] a)提供關(guān)于所述對(duì)象的止血狀況的第一信息，
[0075] b)基于步驟(a)的所述第一信息來確定足W開始所述對(duì)象中的凝結(jié)過程的凝結(jié)觸 發(fā)物的濃度值，
[0076] C)將在步驟(b)中確定的所述濃度值與包括指示止血風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)選指示血栓形成的 高風(fēng)險(xiǎn)和/或出血的高風(fēng)險(xiǎn)的至少一個(gè)參考濃度值的所述凝結(jié)觸發(fā)物的至少兩個(gè)或更多個(gè) 參考濃度值進(jìn)行比較，并且與指示無止血風(fēng)險(xiǎn)（止血穩(wěn)定）的至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行比 較，W及
[0077] d)進(jìn)行W下確定：
[0078] -如果在步驟(b)中確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血風(fēng)險(xiǎn)的所述至少 一個(gè)參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有止血風(fēng)險(xiǎn)，或者
[0079] -如果在步驟(b)中確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血穩(wěn)定的所述至少 一個(gè)參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）。
[0080] 根據(jù)另外的方面，在步驟(a)中，關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的所述第一信息是 來自所述對(duì)象的生物樣本中的凝血蛋白的濃度值，優(yōu)選地，在步驟(a)中，關(guān)于所述對(duì)象的 所述止血狀況的所述第一信息是來自所述對(duì)象的生物樣本中的多個(gè)凝血蛋白的濃度值，高 度優(yōu)選地，在步驟(a)中，關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的所述第一信息是來自所述對(duì)象的 生物樣本中的至少Ξ個(gè)或更多個(gè)凝血蛋白的濃度值。
[0081] 運(yùn)些測(cè)量具有關(guān)于對(duì)象的止血狀況的運(yùn)樣的信息被用于實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的方法 的優(yōu)點(diǎn)，根據(jù)本發(fā)明的方法已經(jīng)被證明為針對(duì)凝結(jié)觸發(fā)物闊值的確定是恰當(dāng)?shù)?。?yōu)選地，在 該實(shí)施例中，凝血蛋白W其去活的形式存在。能夠測(cè)量針對(duì)所述特定對(duì)象的凝血蛋白的濃 度值，或者能夠使用從文獻(xiàn)資料中取得的平均值。備選地或額外地，針對(duì)所述特定對(duì)象測(cè)量 濃度值并且將該濃度值與針對(duì)未在所述特定對(duì)象中測(cè)得的那些凝血蛋白從文件資料中取 得的平均值進(jìn)行組合。"生物樣本"指的是對(duì)象的任何生物材料，例如，生物細(xì)胞(例如，內(nèi)皮 細(xì)胞），生物組織(例如，內(nèi)皮)或優(yōu)選地為生物液體(例如，血液）。
[0082] 根據(jù)另一方面，所述凝結(jié)觸發(fā)物是組織因子(TF)。
[0083] 該測(cè)量具有運(yùn)樣的優(yōu)點(diǎn)：即，采用被認(rèn)為是凝血的主要觸發(fā)物并且已經(jīng)被證明尤 其適合于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的運(yùn)樣的凝結(jié)觸發(fā)物。
[0084] 根據(jù)另外的方面，從包括W下項(xiàng)的組中選擇一個(gè)或多個(gè)所述凝血蛋白：凝血因子2 巧11)、尸￥、尸￥11、尸￥111、尸1乂、尸乂、尸乂1、尸乂11、抗凝血酶^1')、了尸口1、曰21、〔48口、蛋白(：、蛋白5、蛋 白2、了4尸1、2口1、441\口(：1、(：1抑制劑^及纖維蛋白原。
[0085] 本發(fā)明的另外的發(fā)展具有運(yùn)樣的優(yōu)點(diǎn)：即，運(yùn)樣的（去活的）凝血蛋白被用于計(jì)算 凝結(jié)觸發(fā)物闊值，根據(jù)本發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)，其顯著地產(chǎn)生良好且可靠的結(jié)果。
[0086] 根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例，在步驟(b)中，通過所述凝結(jié)過程的在生物信息學(xué) 中的模擬來確定足W開始所述對(duì)象中的所述凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物的所述濃度值。
[0087] 在原位或體外，例如通過分別視覺檢查血液樣本的凝結(jié)或凝固或凝血酶生成的標(biāo) 志能夠確定凝結(jié)觸發(fā)物。通過使用凝血過程的計(jì)算機(jī)模型可能做出對(duì)其他凝血特征的使 用，所述其他凝血特征常常在凝塊的凝血酶生成或形成之前顯現(xiàn)其本身。運(yùn)樣的在生物信 息學(xué)中的模擬可W提供對(duì)基于凝血酶的方法的改進(jìn)。
[0088] 根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施例，在生物信息學(xué)中的模擬中，關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況 的所述第一信息，例如(去活的)凝血蛋白的濃度值，被用作輸入特征，并且關(guān)于在所模擬的 凝結(jié)過程中所述對(duì)象的所述止血狀況的第二信息被用作輸出特征。
[0089] 根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施例，關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的所述第二信息是被用作輸 出特征的集合的、在所模擬的凝結(jié)過程的一系列時(shí)間點(diǎn)處的活化的凝血蛋白的濃度值，優(yōu) 選地，關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的所述第二信息是被用作輸出特征的集合的、在所模 擬的凝結(jié)過程的一系列時(shí)間點(diǎn)處的多個(gè)活化的凝血蛋白的濃度值。然而，應(yīng)當(dāng)理解，盡管優(yōu) 選為活化的凝血蛋白，但是原則上，也能夠使用非活化的凝血蛋白的濃度值。如果，例如已 知隨著時(shí)間的非活化的凝血蛋白（例如，F(xiàn)X)的濃度值，則也知曉產(chǎn)生的活化的對(duì)應(yīng)物（即， FXa)的濃度值，運(yùn)是因?yàn)檫\(yùn)是FX的初始濃度減去在后面階段的FX的濃度。
[0090] 與對(duì)體外或原位的凝結(jié)觸發(fā)物闊值的確定相比較，在計(jì)算機(jī)模擬中能夠模擬更寬 范圍的特征，其取得分別來自患者的諸如血液樣本的樣本(無組織因子觸發(fā)物)的測(cè)得的蛋 白濃度和/或來自文獻(xiàn)資料的平均值作為輸入，并且分別計(jì)算凝結(jié)響應(yīng)和凝結(jié)觸發(fā)物闊值。 因此，運(yùn)樣的測(cè)量顯著地增加對(duì)對(duì)象的血栓形成或出血的特定風(fēng)險(xiǎn)的診斷的準(zhǔn)確度。
[0091] 根據(jù)本發(fā)明的另外的發(fā)展，從包括W下項(xiàng)的組中選擇一個(gè)或多個(gè)所述活化的凝血 蛋白：凝血酶(FIIa)、F化、。￥11日少￥111日少巧日少乂日少乂11日少￥日斗乂日少￥111日斗^日、纖維蛋 白、凝血酶原(FII)。
[0092] 該測(cè)量具有運(yùn)樣的優(yōu)點(diǎn)：即，前述活化的凝血蛋白中的任一種已經(jīng)被證明為適合 于確定凝結(jié)觸發(fā)物闊值。
[0093] 通過內(nèi)源性凝血酶潛力化TP)也能夠?qū)嵤╆P(guān)于所述對(duì)象的止血狀況的所述第二信 息。所述ETP被定義為在模擬過程上的凝血酶濃度的曲線下面的時(shí)間積分或面積，并且常常 與在利用組織因子作為觸發(fā)物并且利用憐脂質(zhì)作為血小板替代物的凝血的體外活化之后 能夠生成的纖維蛋白的量有關(guān)。
[0094] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，從所述輸出特征的集合中創(chuàng)建表示凝結(jié)響應(yīng)的強(qiáng)度的一 個(gè)特征，優(yōu)選地，表示所述凝結(jié)響應(yīng)的所述強(qiáng)度的所述一個(gè)特征是在所模擬的凝結(jié)過程的 所有時(shí)間點(diǎn)或ETP上的所述活化的凝血蛋白中的至少一種的最大濃度（在活化的蛋白（例 如，F(xiàn)lla)上的時(shí)間積分或凝血酶的總產(chǎn)量（目陽II(t = 0)-FII(t = t_結(jié)束），其中，t = 0指代 到凝結(jié)觸發(fā)物的第一暴露的時(shí)間，并且t_結(jié)束指代在被認(rèn)為是使得凝結(jié)過程完全在間隔t =0至* = *_結(jié)束內(nèi)發(fā)生的第一暴露(例如，一小時(shí))之后的時(shí)間）。
[00%]該測(cè)量具有運(yùn)樣的優(yōu)點(diǎn)：即，使用允許凝結(jié)觸發(fā)物闊值的在生物信息學(xué)中確定的 特征。在模擬中，凝結(jié)響應(yīng)，使用例如特定的活化的凝血蛋白（例如，F(xiàn)1 Oa)或各種活化的凝 血蛋白的最大濃度，來計(jì)算足W開始凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物(例如，T巧的濃度值。
[0096] 應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例也能夠是從屬權(quán)利要求與各自的獨(dú)立權(quán)利要求的 任何組合。
[0097] 參考下文描述的實(shí)施例，本發(fā)明的運(yùn)些方面和其他方面將是明顯的并且得到闡 明。
【附圖說明】
[009引在附圖中：
[0099] 圖1示出了展示針對(duì)組織因子例示的凝結(jié)觸發(fā)物闊值的現(xiàn)象的圖形；
[0100] 圖2示出了在模擬的凝血過程或凝結(jié)過程期間在100個(gè)時(shí)間點(diǎn)處，針對(duì)FlOa例示的 活化的凝血蛋白的濃度的模型輸出；
[0101] 圖3示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的方法的相應(yīng)的流程圖；
[0102] 圖4示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的另一示范性實(shí)施例的方法的相應(yīng)的流程圖；
[0103] 圖5示出了在MEGA數(shù)據(jù)庫上在交叉驗(yàn)證研究中基于臨床風(fēng)險(xiǎn)因子(CRF)、單核巧酸 多態(tài)性(SNP)、蛋白質(zhì)水平和基于模型的闊值而評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)得分的條形圖。
【具體實(shí)施方式】
[0104] 本發(fā)明識(shí)別W-系列凝結(jié)觸發(fā)物，例如，W諸如初始化凝結(jié)過程的主要蛋白的組 織因子的增加的濃度的形式，對(duì)人的預(yù)期的凝結(jié)物響應(yīng)。參考圖1，給出了針對(duì)組織因子例 示的凝結(jié)觸發(fā)物闊值的現(xiàn)象的范例。在曲線中的每個(gè)星表示計(jì)算機(jī)模擬結(jié)果。每個(gè)模擬結(jié) 果的輸入包括患者的血液樣本中的測(cè)得的凝血蛋白濃度，W及針對(duì)非測(cè)得的濃度的文獻(xiàn)資 料值。X軸表示被用作最終模型輸入的組織因子的濃度。y軸表示在凝血酶原酶(F化-FXa)的 最大濃度的情況下，來自模擬的輸出的一個(gè)選取的特征。能夠看到，針對(duì)低濃度的組織因 子，凝結(jié)響應(yīng)仍然在最小值處。在用垂直線指示的組織因子闊值處，凝結(jié)響應(yīng)開始明顯上 升，并且所選取的模型輸出特征超過用水平線指示的所選取的出發(fā)水平。針對(duì)足夠大的組 織因子濃度，再次離開響應(yīng)水平。
[0105] 凝結(jié)響應(yīng)(圖1的y軸)能夠被認(rèn)為是在凝結(jié)過程中的任何代表性特征。一般研究的 特征(在研究設(shè)定中）是凝血酶生成特征，如最大凝血酶濃度或遲滯時(shí)間。在階式凝血器中 的如FXa或酶復(fù)合物(如FVIIIa-FIXa)的其他酶的生成上能夠使用類似特征。在更廣泛的意 義上，也能夠使用如凝塊大小的特征。在體外能夠測(cè)量一些運(yùn)樣的特征，允許在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境 中的實(shí)施。在計(jì)算機(jī)模型中能夠模擬更寬范圍的特征，運(yùn)些特征采取來自患者的血液樣本 的測(cè)得的蛋白濃度(無組織因子觸發(fā)物)作為輸入，并且計(jì)算前述一系列增加的組織因子濃 度的凝結(jié)響應(yīng)。
[0106] 針對(duì)患者的組織因子闊值(濃度值)的數(shù)值被記錄，并且與針對(duì)關(guān)于抗凝劑的患者 的預(yù)定義的"健康范圍"或"治療范圍"進(jìn)行比較。如果該闊值落入該范圍W下，則患者被認(rèn) 為處于血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)，并且指示抗凝劑處置。如果該闊值落入該范圍W上，則患者被認(rèn) 為處于嚴(yán)重出血的高風(fēng)險(xiǎn)，并且（如果在測(cè)試時(shí)間時(shí)患者正在使用抗凝劑），則反向指示或 甚至可W停止使用抗凝劑。
[0107] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例設(shè)及能夠模擬在暴露到組織因子之后的凝血蛋白濃度的動(dòng) 態(tài)變化的計(jì)算機(jī)模型的使用。模型的患者特異性輸入包括在凝結(jié)之前起凝血級(jí)聯(lián)作用的蛋 白質(zhì)的濃度值。該模型模擬在時(shí)間t = 0處具有運(yùn)些濃度和凝結(jié)觸發(fā)物(例如，組織因子）的 非零濃度的血液樣本。該模型的輸出包括針對(duì)一系列時(shí)間點(diǎn)ti〉0的在凝血過程中設(shè)及的所 有蛋白和蛋白復(fù)合物的濃度。
[0108] 由此，一個(gè)模擬生成Ρ*Τ數(shù)值輸出，其中，P是在模型中描述的蛋白和蛋白C復(fù)合物 的數(shù)目，并且Τ是生成模型輸出的時(shí)間點(diǎn)的數(shù)目。從輸出的該集合中創(chuàng)建表示凝血響應(yīng)的強(qiáng) 度的一個(gè)特征。運(yùn)樣的特征的范例能夠是在模型輸出中在所有時(shí)間點(diǎn)上的一種蛋白（例如， FXa)的最大濃度。
[0109] 參考圖2,其中示出了該模型在100個(gè)時(shí)間點(diǎn)(在80個(gè)第二區(qū)間中的0-8000秒)處輸 出FXa濃度。最大濃度(在該圖形中的5.7nM)能夠被用作凝血響應(yīng)特征。應(yīng)當(dāng)指出，強(qiáng)烈關(guān)聯(lián) 在凝血級(jí)聯(lián)中的蛋白的濃度特征，如此多的不同模型輸出特征，或模型輸出特征的組合能 夠被選擇作為凝血響應(yīng)特征W被使用在對(duì)組織因子闊值的確定中。
[0110] 圖3示出了用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法的實(shí)施例的流程圖，其中，所提出的方 法分別包括步驟(S1)至(S4)和/或(S1)至(S4'）。
[0111] 在步驟(S1)中，提供了關(guān)于所述對(duì)象的止血狀況的所述第一信息，例如，來自所述 對(duì)象的生物樣本中的多個(gè)凝血蛋白的濃度值。有用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備的接收單 元或臨床決策支持系統(tǒng)可W接收運(yùn)樣的信息。濃度值可W是測(cè)得的值或從文獻(xiàn)資料取得的 平均值。實(shí)際上，從需要確定其的止血風(fēng)險(xiǎn)，即血栓形成風(fēng)險(xiǎn)或出血風(fēng)險(xiǎn)的人中取得血液樣 本，例如，扎手指樣本。在該樣本中經(jīng)由如化ISA分析的標(biāo)準(zhǔn)方法來確定多個(gè)(去活的）凝血 蛋白的濃度。測(cè)得的蛋白優(yōu)選是W下中的一個(gè)或多個(gè)或全部：凝血因子2(FII)、FV、FVII、 FVIII、FIX、FX、FXI、FXII、抗凝血酶(AT)、TFPI、a2M、C4BP、蛋白 C、蛋白 S、蛋白 Z、TAFI、ZPI、 八八1\?(：1、(：1抑制劑^及纖維蛋白原。實(shí)際上，一個(gè)或子集(例如乃1^￥少￥111少乂^乂1、八了 W及纖維蛋白原）的測(cè)量將是足夠的。備選地或額外地，從文獻(xiàn)資料中取得平均值。
[0112] 在步驟(2)中，基于步驟(S1)的所述第一信息，確定足W開始所述對(duì)象中的所述凝 結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度值。由用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備的確定單元或臨床決策 支持系統(tǒng)可W實(shí)現(xiàn)運(yùn)樣的確定。實(shí)際上，使用計(jì)算機(jī)模型。利用該模型，利用W下輸入執(zhí)行N 個(gè)模擬:針對(duì)在測(cè)得的（子)集合中的蛋白，使用測(cè)得的值。針對(duì)未觀察到的蛋白濃度，使用 文獻(xiàn)資料或平均值。在N個(gè)模擬中的每個(gè)中，運(yùn)些輸入，即在時(shí)間零（當(dāng)模擬的血液首次被暴 露到凝結(jié)觸發(fā)物時(shí)的時(shí)間）處的P蛋白的濃度是相同的。針對(duì)組織因子的濃度在針對(duì)第一模 擬的TF最小與針對(duì)模擬N的TF嚴(yán):之間改變。針對(duì)組織因子濃度的每一個(gè)不同選擇，通過模型來 計(jì)算響應(yīng)。換言之，執(zhí)行描述對(duì)應(yīng)于所選取的組織因子濃度的凝血響應(yīng)的模型模擬。響應(yīng)包 括隨著時(shí)間的某種蛋白的濃度的發(fā)展，在血液到諸如組織因子的凝結(jié)因子(創(chuàng)傷的起始）的 第一暴露的時(shí)間開始，并且在預(yù)設(shè)時(shí)間長(zhǎng)度處結(jié)束。該模型計(jì)算多種不同蛋白的運(yùn)些動(dòng)力 學(xué)；圖2是針對(duì)運(yùn)樣的蛋白的范例，其中，響應(yīng)限于一個(gè)特性量，例如，F(xiàn)Xa的最大濃度（圖2中 的圖形的峰值）。針對(duì)模擬i的濃度可W被選取為
[011引 TFi = TF最小+i*(TFg^TF最小)/N，(1)
[0114] 或者
[0115] TFi = e 邱（log(TF最小)+i*(log(TF獻(xiàn))-log(TF最?。?N) (2)
[0116] 針對(duì)? = 0···Ν，其中，當(dāng)TF最小和TF嚴(yán):是相同的數(shù)量級(jí)時(shí)，公式（1)最為合適，然而針 對(duì)組織因子濃度的更大范圍，公式(2)更為合適。范例值是TF最小=lxl(T4fM并且TF默=ImM， 其中N=l〇〇。在所有而不是大多數(shù)極端情況下，該大范圍（針對(duì)其公式(2)最為適宜)是一定 的W包括組織因子闊值，并且N足夠高來W高精確度捕捉其值。
[0117] 正因如此，蛋白濃度和凝結(jié)觸發(fā)物或組織因子濃度的每一個(gè)組合(如在第一項(xiàng)中 的）能夠被用于通過模型來計(jì)算一個(gè)數(shù)值特征(一個(gè)數(shù)）。然后計(jì)算針對(duì)N個(gè)不同組織因子濃 度的運(yùn)些數(shù)值特征，而在患者中測(cè)得的或從文獻(xiàn)資料中取得的蛋白質(zhì)保持恒定(在N個(gè)模型 模擬中的每個(gè)中為相同值）。運(yùn)產(chǎn)生N個(gè)數(shù)值特征；圖1利用在X軸上的對(duì)應(yīng)組織因子濃度的 值標(biāo)繪了在Y軸上的一個(gè)運(yùn)樣的特征的值。凝結(jié)觸發(fā)物或組織因子濃度的不同值分別在非 常低的值處開始，并且W某個(gè)步長(zhǎng)大小增加到大的值，例如W覆蓋從當(dāng)然不會(huì)發(fā)生強(qiáng)烈凝 結(jié)響應(yīng)的點(diǎn)到確定將發(fā)生凝結(jié)響應(yīng)的點(diǎn)的范圍。公式（1)和(2)描述了運(yùn)些步長(zhǎng):公式（1)描 述了針對(duì)最小組織因子濃度TF最小和最大組織因子濃度TF嚴(yán):例示的凝結(jié)觸發(fā)物濃度，在其之 間具有相等的大小的步長(zhǎng)。TFi是計(jì)算模型輸出的組織因子濃度。公式(2)描述了相同的內(nèi) 容，僅僅現(xiàn)在步長(zhǎng)具有在對(duì)數(shù)域中的相同大小(例如，如果有關(guān)的組織因子濃度將在多個(gè)數(shù) 量級(jí)上改變，即在1和1.000.000之間，則將看到1、10、100、000.000比起1、2、3、…、 1.000.000的組織因子濃度是更為合理的;第一類型的步長(zhǎng)是在對(duì)數(shù)域中的得到的項(xiàng)）。
[0118] -旦分別針對(duì)所有凝結(jié)觸發(fā)物或組織因子濃度計(jì)算了模型輸出，則將具有如在圖 1中的圖形。通過眼睛能夠看到響應(yīng)在哪里開始上升。該點(diǎn)被認(rèn)為分別是凝結(jié)觸發(fā)物闊值或 組織因子闊值。通過W下算法能夠計(jì)算運(yùn)樣的闊值：
[0119] 取得在圖1的圖形中的最小Y值[min(Yi)]和動(dòng)態(tài)范圍，即，在圖形中的最高點(diǎn)與最 低點(diǎn)之間的差[111曰義(￥0-1]1；[]1(￥〇]。著迷的是當(dāng)超過5%動(dòng)態(tài)范圍高于最小值時(shí)，響應(yīng)開始上 升，引出公式：
[0120] min(Yi)+0.05*(max(Yi)-min(Yi)) (3)
[0121] 其中，Yi是在模擬i中的凝血響應(yīng)特征的獲得的值；
[0122] 其中，min(Yi)是在所有模擬上的活化的凝血蛋白的最小濃度值，并且
[0123] 其中，max(Yi)是在所有模擬上的活化的凝血蛋白的最大濃度值。
[0124] 在圖1中的水平線是運(yùn)樣的出發(fā)水平的范例。插值技術(shù)(例如，線性)被用于確定組 織因子闊值，即，凝血響應(yīng)曲線超過出發(fā)水平處的濃度(見圖1中的垂直線）。存儲(chǔ)針對(duì)該患 者的對(duì)應(yīng)組織因子闊值。
[0125] 在步驟(S3)中，將在步驟(S2)中確定的所述濃度值或組織因子闊值分別與表示針 對(duì)穩(wěn)定止血狀況的最小濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較。額外地或備選地， 在步驟(S3'）中，將在步驟(S2)中確定的所述濃度值與表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的最大濃度 的所述凝結(jié)觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較。由用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備的比較單元 或臨床決策支持系統(tǒng)可W實(shí)現(xiàn)運(yùn)樣的比較。實(shí)際上，在(S3)中，將組織因子闊值與（要在祀 向患者研究中確定的）"最小穩(wěn)定水平"進(jìn)行比較。額外地或備選地，在(S3'）中，能夠?qū)⒔M織 因子闊值與"最大穩(wěn)定水平"進(jìn)行比較。從文獻(xiàn)資料中能夠取得或在祀向患者研究中能夠確 定"最小穩(wěn)定水平"和"最大穩(wěn)定水平"。
[0126] 在步驟(S4)中，如果在步驟(S2)中確定的所述濃度值低于表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況 的所述最小濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有血栓形成的 高風(fēng)險(xiǎn)。在步驟(S4'）中，如果在步驟(S2)中確定的所述濃度值高于表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況 的所述最大濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有出血的高風(fēng) 險(xiǎn)。由用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備的確定單元或臨床決策支持系統(tǒng)可W實(shí)現(xiàn)運(yùn)樣的確 定步驟。實(shí)際上，如果患者的闊值低于"最小穩(wěn)定水平"水平，則在(S4)中，患者被分層為"處 于血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)"。如果患者的闊值超過該水平，則在(S4'）中，患者被分層為"處于出 血的高風(fēng)險(xiǎn)"。最小水平和最大水平的組合能夠指示穩(wěn)定區(qū)域，所述穩(wěn)定區(qū)域可W具有針對(duì) 抗凝劑用戶（治療區(qū)域)和非凝血用戶(健康區(qū)域）的不同邊界?；谠?S4)和/或(S4'）的風(fēng) 險(xiǎn)分層，臨床醫(yī)生能夠決定是開始對(duì)非抗凝血的患者進(jìn)行抗凝劑處置，還是停止對(duì)當(dāng)前使 用抗凝劑的患者的抗凝劑處置。
[0127] 針對(duì)一系列增加的凝結(jié)觸發(fā)物或組織因子濃度通過凝血響應(yīng)的體外測(cè)量能夠分 別代替步驟(S1)和(S2)。然而，運(yùn)在時(shí)間方面(并且在大部分情況下在金錢方面)更為昂貴， 限制了凝血響應(yīng)特征的選擇，并且已知運(yùn)樣的測(cè)量針對(duì)小的凝結(jié)觸發(fā)物(例如，~IfM組織 因子)變得高度不可靠。優(yōu)點(diǎn)在于該實(shí)施例不依賴于計(jì)算機(jī)模型的質(zhì)量。
[0128] 此外，通過數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)算法可W代替步驟(S4)和/或（S4'）。運(yùn)樣的算法能夠是基于 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法，所述基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法分別組合已知的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)因子，例如，近期 外科手術(shù)、固定不動(dòng)或具有針對(duì)凝結(jié)觸發(fā)物或組織因子闊值的值FV萊頓基因突變，運(yùn)些已 知的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)因子在步驟(S2)中被獲得，并且所述基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法返回在零和一 之間的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)得分。針對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)能夠描述類似的算法。
[0129] 步驟(51)、（52)、（53)和(54)^及(51)、（52)、（53'）和(54'）能夠被看作備選路線。 在要確定血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的情況下，使用第一路線（"血栓形成風(fēng)險(xiǎn)路線"；圖3中的左邊路 線）。在要確定出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下，使用第二路線Γ出血風(fēng)險(xiǎn)路線"；圖3中的右邊路線）。然 而，能夠并行采取步驟(S3)和(S3'）W及步驟(S4)和(S4'），或者額外地，即，在一個(gè)方法中， 允許例如通過一個(gè)設(shè)備來按次序地或并行地確定對(duì)象的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)或出血風(fēng)險(xiǎn)。也可能 通過"血栓形成風(fēng)險(xiǎn)路線"并且在負(fù)面預(yù)后的情況下，連續(xù)通過"出血風(fēng)險(xiǎn)路線"，即（S1)、 (52)、（53)、（54)、（53'）、（54'），或反之亦然，即（51)、（52)、（53'）、（54'）、（53)、（54)。
[0130] 在圖4中描繪了備選方法。步驟(S1)和(S2)與圖3中示出的方法相同。然而，在下一 個(gè)步驟(S3")中，將在步驟(S2)中確定的所述濃度值與包括指示止血風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)選指示血栓形 成的高風(fēng)險(xiǎn)和/或出血的高風(fēng)險(xiǎn)的至少一個(gè)參考濃度值的所述凝結(jié)觸發(fā)物的至少兩個(gè)或更 多個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較，并且與指示無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）的至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行 比較。在步驟中（S4")，如果在步驟(S2)中確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血風(fēng)險(xiǎn) 的所述至少一個(gè)參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有止血風(fēng)險(xiǎn)。相反地，如果在步驟(S2)中 確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血穩(wěn)定的所述至少一個(gè)參考濃度值，則確定針對(duì) 所述對(duì)象無止血風(fēng)險(xiǎn)（止血穩(wěn)定）（S4" '）。借助于最近鄰方法來實(shí)現(xiàn)步驟（S3" )、（S4")和 (S4"'）。
[0131] 發(fā)明人有機(jī)會(huì)通過使用來自MEGA(對(duì)針對(duì)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)因子的多環(huán)境和基 因評(píng)估)研究的信息來評(píng)價(jià)深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)是被設(shè)置為識(shí)別在荷蘭已經(jīng)執(zhí)行的 針對(duì)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)因子的對(duì)照研究。從凝血蛋白質(zhì)水平到環(huán)境血栓形成風(fēng)險(xiǎn)因子， 到年齡和教育水平，W及遺傳性血栓形成傾向大量變量已經(jīng)從具有靜脈血栓形成和對(duì)照的 患者中取得。為了本研究的目的，發(fā)明人使用在MEGA研究中測(cè)得的凝血蛋白水平來模擬針 對(duì)一范圍的組織因子水平的凝血響應(yīng)，并且識(shí)別針對(duì)每個(gè)患者的組織因子闊值的定位。發(fā) 明人將基于運(yùn)些模型的風(fēng)險(xiǎn)因子與直接風(fēng)險(xiǎn)因子（即，臨床風(fēng)險(xiǎn)因子，如近期外科手術(shù)、基 因數(shù)據(jù)W及在模型中使用的相同凝血蛋白水平的數(shù)值）用回歸法進(jìn)行組合，W針對(duì)每個(gè)患 者達(dá)到一個(gè)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。在MEGA研究的內(nèi)部交叉驗(yàn)證中對(duì)所識(shí)別的組合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn) 行驗(yàn)證。
[0132] MEGA: MEGA研究(對(duì)針對(duì)靜脈血栓形成研究的風(fēng)險(xiǎn)因子的多環(huán)境和基因評(píng)估)是對(duì) 針對(duì)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)因子的基于大的人群的對(duì)照研究，先前已經(jīng)公布了其詳情。簡(jiǎn)而 言之，在1999年Ξ月至2004年九月之間，從在荷蘭的六個(gè)參與抗凝診所中包括首先被客觀 地證實(shí)患有深靜脈血栓形成或肺栓塞的18至70歲的連續(xù)患者。從病歷和全科醫(yī)生獲得關(guān)于 診斷流程的信息。在分析中僅僅包括被證實(shí)具有利用客觀技術(shù)證實(shí)的靜脈血栓形成的診斷 的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)是嚴(yán)格的精神病問題W及沒有講荷蘭語的能力。6567個(gè)符合條件的患者 中，5184進(jìn)行了參與(79%)。針對(duì)目前的分析，具有臂靜脈血栓形成(n = 228)和具有肺栓塞 (n = 2069)的患者被排除W優(yōu)化其中包括僅具有DVT的患者的具有LETS的數(shù)據(jù)集。作為對(duì)照 的人，包括沒有靜脈血栓形成的、年齡<70歲的患者的配偶(n = 3277)，W及經(jīng)由隨機(jī)數(shù)字撥 號(hào)(RDD)方法獲得的沒有靜脈血栓形成的人(η = 3000)。
[0133] 數(shù)據(jù)收集:所有人被要求完成關(guān)于針對(duì)靜脈血栓形成的許多潛在風(fēng)險(xiǎn)因子的廣泛 問卷調(diào)查。尤其感興趣的該研究問題是關(guān)于一般健康特性(年齡、性別W及固定不動(dòng)）的項(xiàng)。 索引日期是患者和其配偶的血栓形成事件的日期，W及針對(duì)隨機(jī)對(duì)照在問卷調(diào)查中填寫的 日期。問卷調(diào)查也包括關(guān)于存在病史中的W下內(nèi)容的問題:肝病、腎病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多 發(fā)性硬化、屯、力衰竭、出血性卒中W及動(dòng)脈血栓形成（屯、肌梗死、屯、絞痛、缺血性卒中、短暫 性腦缺血發(fā)作W及周圍性血管疾?。?。
[0134] 針對(duì)當(dāng)前研究，發(fā)明人選擇W下風(fēng)險(xiǎn)因子：固定不動(dòng)(石膏細(xì)帶、在家長(zhǎng)期邸床至 少4天、住院治療）、外科手術(shù)、靜脈血栓形成的家族病史(如果父母中的至少1個(gè)、兄弟或姐 妹經(jīng)歷靜脈血栓形成，則認(rèn)為為正）、在過去3個(gè)月中的腿部受傷、在從五年之前到索引日期 之后的六個(gè)月的時(shí)期的癌癥、在過去2個(gè)月旅行超過四小時(shí)、在索引日期之前的3個(gè)月內(nèi)懷 孕或產(chǎn)后期，或在索引日期使用雌激素（口服避孕藥或激素替代治療）。另外的特征是肥胖 的存在，被確定為身體質(zhì)量指數(shù)為30kg/m2或更高。
[0135] 基因效應(yīng)：利用來自問卷調(diào)查的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)在五個(gè)基因方面的存在下是可用的， 良P，血型非0,和在F2(rsl799963)、纖維蛋白原（'32066865)、尸11('32036914)^及巧（尸￥萊 頓;rs6025)中的四個(gè)單核巧酸多態(tài)性(SNP)。所述數(shù)據(jù)還包括每個(gè)SNP影響的等位基因的數(shù) 目。
[0136] 血液收集:在診斷血栓形成之后至少3個(gè)月時(shí)取得血液樣本。如先前所描述的，從 肘前靜脈到包含0.106M的巧樣酸Ξ鋼（0.1體積）的Sarstedt Monovette管(Niimbrecht，德 國）收集整個(gè)血液(0.9體積）。通過在室溫在2000g下離屯、10分鐘來制備血漿，并且將血漿存 儲(chǔ)在-7(TC的等分部分中，直到被分析。所有蛋白因子分析在先前被執(zhí)行，并且要么是活性 分析要么是基于抗原的臨床分析。所包括的蛋白是抗凝血酶(AT)、凝血酶原（因子II)、因子 7巧￥11)、尸￥111、尸巧、尸乂、尸乂1、纖維蛋白原^及蛋白(：(所有活性測(cè)量)和蛋白5(抗原測(cè)量）。
[0137] 未取得血液測(cè)量的個(gè)體（1504個(gè)患者和3357個(gè)對(duì)照）或少于5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子(蛋白水 平、基因效應(yīng)和有關(guān)選擇的臨床風(fēng)險(xiǎn)因子的回答)可用的（n=1512個(gè)患者并且n = 3362)的 個(gè)體被從該研究中排除。也排除在抽血時(shí)間時(shí)口服抗凝劑處置的患者(n = 294)和對(duì)照(n = 34)。
[0138] 最后選擇包括1227個(gè)患者和2905個(gè)控制。
[0139] 基于模型的風(fēng)險(xiǎn)因子-對(duì)凝結(jié)觸發(fā)物的靈敏度指示血栓形成風(fēng)險(xiǎn)：假設(shè)在血栓形 成的增加的風(fēng)險(xiǎn)的患者在較輕的凝結(jié)觸發(fā)物處開始凝結(jié)。發(fā)明人首先假設(shè)具有針對(duì)凝結(jié)觸 發(fā)物的大小的闊值效應(yīng)。將組織因子觸發(fā)物作為范例，清楚的是凝結(jié)不應(yīng)當(dāng)發(fā)生在不存在 組織因子的情況下（在血管壁中沒有分支）。然而非常小的非零組織因子濃度，對(duì)應(yīng)于有規(guī) 律發(fā)生的血管壁的微分支，不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致完全成熟的凝血。然而，嚴(yán)重的分支，對(duì)應(yīng)于組織因 子的更大濃度應(yīng)當(dāng)開始強(qiáng)烈的凝血響應(yīng)，因此在兩個(gè)之間的一些地方應(yīng)當(dāng)具有很少至沒有 凝血改變到強(qiáng)烈的凝血處的組織因子闊值濃度。對(duì)應(yīng)于該闊值的組織因子濃度被認(rèn)為是針 對(duì)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的指示特征。
[0140] 針對(duì)在0.00004fM至40nM之間的TF濃度的范圍計(jì)算凝血響應(yīng)。該范圍在極端低的 值處開始W確保捕捉第一闊值;該闊值通常位于高于0.4fM和低于0.4nM的T阿農(nóng)度。
[0141] 在圖1中示出了闊值效應(yīng)的范例，其中，相對(duì)模擬的凝結(jié)觸發(fā)物的大小標(biāo)繪FVa- FXa(凝血酶原酶）的最大濃度（或峰值高度(PH))。該闊值濃度被指示為在選擇的特征(在 FVa-FXa的情況下)開始示出強(qiáng)烈增加處的濃度。也可W選擇其他特征，如在最大值發(fā)生(峰 值時(shí)間（TTP)的時(shí)間、直到蛋白濃度達(dá)到其最大值的5 %的時(shí)間（遲滯時(shí)間）、蛋白的濃度的 改變的最大速率(最大速率)或在標(biāo)繪的曲線圖下面的面積(AUC)。針對(duì)在凝血中起作用的 各種蛋白可W計(jì)算所有運(yùn)些特征。表1示出了被用于獲得在結(jié)果下描述的結(jié)果的運(yùn)樣的特 征的列表。
[0142] 最近鄰方法:為了根據(jù)一個(gè)特征(例如，在最大FVa-FXa濃度的模型輸出上確定的 組織因子闊值)估計(jì)患者是否處于高風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)，其將被進(jìn)行如下：
[0143] 計(jì)算已知其標(biāo)簽(血栓形成/無血栓形成）的N個(gè)對(duì)象的特征
[0144] 針對(duì)新的患者計(jì)算相同的特征
[0145] 從具有預(yù)測(cè)特征值的K個(gè)對(duì)象中收集標(biāo)簽，所述預(yù)測(cè)特征值在數(shù)值上最接近針對(duì) 新的患者的預(yù)測(cè)特征
[0146] 在K個(gè)收集的標(biāo)簽中，η案例將指示血栓形成，并且η礎(chǔ),?將指示無血栓形成?，F(xiàn)在針對(duì) 新的患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分將被計(jì)算為[n；a;j/K]/Z，其中，Z是在從步驟1中的N個(gè)對(duì)象中的血栓形 成患者的分?jǐn)?shù)。
[0147] 組合生物標(biāo)志物：下一步驟是將新近創(chuàng)建的生物標(biāo)志物特征組合在一起，并且與 早前的生物標(biāo)志物特征進(jìn)行組合:所述早前的生物標(biāo)志物特征為臨床風(fēng)險(xiǎn)因子、SNPW及蛋 白濃度?？赡艿念A(yù)測(cè)性特征的該相對(duì)大的集合被用作針對(duì)如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分類方法 的輸入。在下文中，發(fā)明人應(yīng)用基于邏輯回歸的方法根據(jù)MEGA數(shù)據(jù)推斷最優(yōu)風(fēng)險(xiǎn)得分。通過 500倍交叉驗(yàn)證內(nèi)部地測(cè)試評(píng)分方法。運(yùn)里，在兩個(gè)集合具有相同的案例對(duì)控制的比率的約 束下，發(fā)明人將3866個(gè)參與者隨機(jī)劃分成2577個(gè)參與者的訓(xùn)練集合和1289個(gè)參與者的非重 疊測(cè)試集合。在訓(xùn)練集合中的信息，即，前述臨床風(fēng)險(xiǎn)因子，針對(duì)每個(gè)對(duì)象的SNP和蛋白水 平，W及指示是否在對(duì)象中診斷是深靜脈血栓形成(DVT)的標(biāo)簽（1/0)，被用于推斷風(fēng)險(xiǎn)得 分。該風(fēng)險(xiǎn)得分是采取針對(duì)患者特征的數(shù)值作為輸入并且產(chǎn)生在零和一之間的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)字作 為輸出的數(shù)值算法。
[0148] 所推斷的算法隨后被用于計(jì)算針對(duì)在測(cè)試集合中的每個(gè)患者的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)字。風(fēng)險(xiǎn)得 分，連同真實(shí)對(duì)象案例/對(duì)照標(biāo)簽被用于標(biāo)繪R0C曲線，并且在曲線下面的面積(AUC)是方法 準(zhǔn)確度的量度。重復(fù)該過程500次，每次使數(shù)據(jù)不同地隨機(jī)分成訓(xùn)練集合和測(cè)試集合。平均 AUC和95 %置信區(qū)間被呈現(xiàn)W評(píng)價(jià)所述方法。
[0149] R0C曲線:所提出的方法在研究中針對(duì)每個(gè)對(duì)象分配在零和一之間的風(fēng)險(xiǎn)得分。如 果該評(píng)分與在零和一之間的數(shù)字（闊值)進(jìn)行比較，并且針對(duì)那些具有在該闊值W上的得分 被預(yù)測(cè)為血栓形成，并且針對(duì)那些具有在該闊值W下的得分被預(yù)測(cè)為無血栓形成，則能夠 計(jì)算靈敏度（（正確)預(yù)測(cè)其血栓形成的血栓形成患者的百分比）和特異性（1減去（錯(cuò)誤)預(yù) 測(cè)其血栓形成的無血栓形成對(duì)象的百分比）。取決于闊值，能夠獲得具有100%特異性的0% 靈敏度到具有0%特異性的100%靈敏度的組合的范圍。R0C曲線在y軸上標(biāo)繪靈敏度，并且 在X軸上標(biāo)繪1特異性。在曲線(AUC)下面的面積常常被用作風(fēng)險(xiǎn)得分的質(zhì)量量度。
[0150] 結(jié)果:針對(duì)凝結(jié)觸發(fā)物闊值的計(jì)算，發(fā)明人考慮如在表1的左列中所指示的模型輸 出特征。在第二列中給出單變量AUC(基于使用有關(guān)的組織因子闊值獲得的R0C曲線作為在 風(fēng)險(xiǎn)得分中的唯一元素）。發(fā)現(xiàn)針對(duì)凝血酶總產(chǎn)量(最大速率）、最多FVIIIa-FIXa特征、TFPI 峰值高度、ETP W及FII-FXa峰值高度的得分0.65或更多的闊值特征。
[0151]
[0153] 表1:針對(duì)凝結(jié)觸發(fā)物的計(jì)算的模型輸出特征。
[0154] 關(guān)于直接特征和凝結(jié)觸發(fā)物闊值的回歸：運(yùn)里，標(biāo)準(zhǔn)邏輯回歸函數(shù)被用于對(duì)在 MEGA數(shù)據(jù)庫上的交叉驗(yàn)證研究中基于臨床風(fēng)險(xiǎn)因子、SNP、蛋白水平W及基于模型的闊值來 評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)得分。針對(duì)交叉驗(yàn)證，發(fā)明人將500個(gè)隨機(jī)數(shù)據(jù)劃分成訓(xùn)練集合和驗(yàn)證集合(2:1)， 其中，確保案例-對(duì)照比率在兩個(gè)集合中是相同的。針對(duì)闊值，發(fā)明人使用如W上描述的最 近鄰得分，其中，所有鄰項(xiàng)必須在訓(xùn)練集合中。在圖5中示出了結(jié)果(A:CRF+SNP;B:CRF+SNP+ 蛋白；C:CRF+SNP+蛋白+闊值）。當(dāng)在風(fēng)險(xiǎn)得分中包括組織因子闊值特征時(shí)，顯著改進(jìn)了在 R0C曲線下的區(qū)（圖5,在左（1)上的Ξ個(gè)條形的集合及對(duì)應(yīng)地能夠獲得與90%特異性組 合的最大靈敏度（圖5,在中間（2)的Ξ個(gè)條形的集合）（并且反之亦然，能夠獲得與90%靈敏 度組合的最大特異性(圖5,在右(3)上的Ξ個(gè)條形的集合））。當(dāng)發(fā)明人將因包括測(cè)得的蛋白 濃度而引起的改進(jìn)(從左邊的條形到每個(gè)集合的中間的條形)與總的改進(jìn)(從中間的條形到 每個(gè)集合的右邊的條形)進(jìn)行比較時(shí)，能夠看到基于包括完全相同的測(cè)得的蛋白濃度的計(jì) 算的組織因子闊值(即，不要求額外的測(cè)量)而使在風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)準(zhǔn)確度的增加加倍。
[0155] 最多信息特征的選擇:發(fā)明人執(zhí)行修剪方法來識(shí)別最相關(guān)的特征。他們進(jìn)行如下：
[0156] 將500劃分成1/^3的驗(yàn)證集合和2/^3的訓(xùn)練集合
[0157] 在訓(xùn)練集合，將100隨機(jī)劃分成1/^3的測(cè)試集合和2/^3的(剩余)訓(xùn)練集合
[0158] 在每次迭代時(shí)，逐個(gè)移除在訓(xùn)練集合尚導(dǎo)致估計(jì)準(zhǔn)確度(AUC)的最小減少的特征。 如果多個(gè)特征引起準(zhǔn)確度的相同（最小)減少，則隨機(jī)摘取運(yùn)些中的一個(gè)。
[0159] 對(duì)每個(gè)特征幸存在先前項(xiàng)中描述的修剪步驟的次數(shù)和通過該特征的移除引起的 準(zhǔn)確度的下降進(jìn)行存儲(chǔ)。
[0160] 在100次迭代之后，對(duì)特征進(jìn)行排名，首先通過修剪步驟幸存的數(shù)目，其次通過在 移除之后的準(zhǔn)確度的平均下降。
[0161] 按他們的排名的順序逐個(gè)移除特征，并且計(jì)算在100個(gè)測(cè)試集合上的AUC。
[0162] 針對(duì)500個(gè)劃分中的每個(gè)，識(shí)別仍然導(dǎo)致超過在測(cè)試集合上的最大平均得分的測(cè) 試集合上的平均AUC減去（圍繞在測(cè)試集合上的最大平均得分計(jì)算的)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差的最小 數(shù)目的特征。
[0163] 在500次迭代上，對(duì)如在先前用著重號(hào)描述的在剩余最小特征集合中每個(gè)特征結(jié) 束的次數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)。
[0164] 對(duì)在倒數(shù)第二的用著重號(hào)作出的選擇中結(jié)束的25個(gè)特征(95%CI = [19,31])取平 均。在表2中示出了常常剩余最多的特征的排名。能夠看到，在先前公布的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法 (FVIII、FV萊頓、腿部受傷等）中最重要的特征仍然評(píng)分高，但是現(xiàn)在在前十名擴(kuò)增兩個(gè)基 于計(jì)算的闊值的特征，即，總的活化的凝血酶和內(nèi)源性凝血酶潛力的闊值。
[01 化]
[0167] 表2:最指示止血風(fēng)險(xiǎn)的特征的排名
[0168] 盡管已經(jīng)在附圖和前面的描述中詳細(xì)圖示和描述了本發(fā)明，但是運(yùn)樣的圖示和描 述應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是圖示性或示范性的，而非限制性的;本發(fā)明不限于所公開的實(shí)施例。本領(lǐng)域 技術(shù)人員通過研究附圖、公開內(nèi)容W及權(quán)利要求，在實(shí)踐請(qǐng)求保護(hù)的發(fā)明時(shí)能夠理解并實(shí) 現(xiàn)對(duì)所公開的實(shí)施例的其他變型。
[0169] 在權(quán)利要求中，"包括"一詞不排除其他元件或步驟，并且詞語"一"或"一個(gè)"不排 除多個(gè)。單個(gè)處理器或其他單元可W實(shí)現(xiàn)在權(quán)利要求中記載的若干項(xiàng)的功能。盡管某些措 施被記載在互不相同的從屬權(quán)利要求中，但是運(yùn)并不指示不能有利地使用運(yùn)些措施的組 合。
[0170] 計(jì)算機(jī)程序可W被存儲(chǔ)/分布在合適的非瞬態(tài)介質(zhì)上，例如與其他硬件一起或作 為其他硬件的部分供應(yīng)的光學(xué)存儲(chǔ)介質(zhì)或固態(tài)介質(zhì)，但是也可W被W其他形式分布，例如 經(jīng)由互聯(lián)網(wǎng)或其他有線或無線的電信系統(tǒng)。
[0171]權(quán)利要求中的任何附圖標(biāo)記都不應(yīng)被解釋為對(duì)范圍的限制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括將足以開始對(duì)象中的凝結(jié)過程 的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度值與指示止血風(fēng)險(xiǎn)和/或無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）的所述凝結(jié)觸發(fā)物的 至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括以下步驟： a) 提供關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的第一信息(S1)， b) 基于步驟(a)的所述第一信息來確定足以開始所述對(duì)象中的所述凝結(jié)過程的凝結(jié)觸 發(fā)物的濃度值(S2)， c) 將在步驟(b)中確定的所述濃度值與表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的最小濃度的所述凝結(jié) 觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較(S3)，并且 d) 如果在步驟(b)中確定的所述濃度值低于表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的所述最小濃度的 所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)(S4)， 其中，優(yōu)選地，步驟c)和d)額外地或備選地包括以下步驟： c'）將在步驟(b)中確定的所述濃度值與表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的最大濃度的所述凝 結(jié)觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較(S3'），并且 d'）如果在步驟(b)中確定的所述濃度值高于表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的所述最大濃度 的所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有出血的高風(fēng)險(xiǎn)(S4 '）。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括以下步驟： a) 提供關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的第一信息(S1)， b) 基于步驟(a)的所述第一信息來確定足以開始所述對(duì)象中的所述凝結(jié)過程的凝結(jié)觸 發(fā)物的濃度值(S2)， c) 將在步驟(b)中確定的所述濃度值與包括指示止血風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)選指示血栓形成的高風(fēng) 險(xiǎn)和/或出血的高風(fēng)險(xiǎn)的至少一個(gè)參考濃度值的所述凝結(jié)觸發(fā)物的至少兩個(gè)或更多個(gè)參考 濃度值進(jìn)行比較，并且與指示無止血風(fēng)險(xiǎn)（止血穩(wěn)定）的至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較 (S3"），并且 d) 進(jìn)行以下確定： -如果在步驟(b)中確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一個(gè) 參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有止血風(fēng)險(xiǎn)(S4"），或者 -如果在步驟(b)中確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血穩(wěn)定的所述至少一個(gè) 參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）（S4" '）， 其中，優(yōu)選地，借助于最近鄰方法來實(shí)現(xiàn)步驟(c)和(d)。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其中，在步驟(a)中，關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況 的所述第一信息是來自所述對(duì)象的生物樣本中的凝血蛋白的濃度值，優(yōu)選地，在步驟(a) 中，關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的所述第一信息是來自所述對(duì)象的生物樣本中的多個(gè)凝 血蛋白的所述濃度值，高度優(yōu)選地，在步驟(a)中，關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的所述第 一信息是來自所述對(duì)象的生物樣本中的至少三個(gè)或更多個(gè)凝血蛋白的濃度值。5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其中，所述凝結(jié)觸發(fā)物是組織因子(TF)。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，從包括以下項(xiàng)的組中選擇一個(gè)或多個(gè)所述凝血蛋 白：凝血因子2(FII)、FV、FVII、FVIII、FIX、FX、FXI、FXII、抗凝血酶(AT)、TFPI、a2M、C4BP、蛋 白C、蛋白S、蛋白23厶?1、2?1^厶1\?(：1、(：1抑制劑以及纖維蛋白原。7. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其中，在步驟(b)中，通過對(duì)所述凝結(jié)過程的在生物 信息學(xué)中的模擬來確定足以開始所述對(duì)象中的所述凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物的所述濃度值， 其中，優(yōu)選地，在生物信息學(xué)中的模擬中，關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的所述第一信息被 用作輸入特征，并且關(guān)于在所模擬的凝結(jié)過程中所述對(duì)象的所述止血狀況的第二信息被用 作輸出特征。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的所述第二信息是 被用作輸出特征的集合的、在所模擬的凝結(jié)過程的一系列時(shí)間點(diǎn)處的活化的凝血蛋白的濃 度值，其中，優(yōu)選地，關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的所述第二信息是被用作輸出特征的集 合的、在所模擬的凝結(jié)過程的一系列時(shí)間點(diǎn)處的多個(gè)活化的凝血蛋白的濃度值，其中，最優(yōu) 選地，從包括以下項(xiàng)的組中選擇一個(gè)或多個(gè)所述活化的凝血蛋白：凝血酶（FIIa)、FVa、 卩￥11&、卩￥111&小1父&、卩父&、卩父11&、卩￥&-卩父&、卩￥111&41父&、纖維蛋白、凝血酶原$11)。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，從所述輸出特征的集合中創(chuàng)建表示凝結(jié)響應(yīng)的強(qiáng) 度的一個(gè)特征，其中，優(yōu)選地，表示所述凝結(jié)響應(yīng)的所述強(qiáng)度的所述一個(gè)特征是在所模擬的 凝結(jié)過程的所有時(shí)間點(diǎn)上的所述活化的凝血蛋白中的至少一種的最大濃度。10. -種對(duì)用于確定所述對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的、足以開始對(duì)象中的凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā) 物的濃度值的使用，優(yōu)選為對(duì)用于確定所述對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的、足以開始對(duì)象中的凝結(jié)過 程的組織因子(TF)的濃度值的使用。11. 一種用于確定對(duì)象的止血風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備，所述設(shè)備包括： 接收單元，其被配置用于接收關(guān)于所述對(duì)象的止血狀況的第一信息， 第一確定單元，其被配置用于基于由所述接收單元接收的所述第一信息來確定足以開 始所述對(duì)象中的凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物的濃度值，以及 比較單元，其被配置用于將由所述第一確定單元確定的所述濃度值與指示止血風(fēng)險(xiǎn) 和/或無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）的所述凝結(jié)觸發(fā)物的至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的設(shè)備，其中，所述比較單元被配置用于將由所述第一確定單 元確定的所述濃度值與表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的最小濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的參考濃度 值進(jìn)行比較，并且所述設(shè)備還包括： 第二確定單元，其被配置用于如果由所述第一確定單元確定的所述濃度值低于表示針 對(duì)穩(wěn)定止血狀況的所述最小濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì) 象有血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)； 其中，優(yōu)選地，額外地或備選地， 所述比較單元被配置用于將由所述第一確定單元確定的所述濃度值與表示針對(duì)穩(wěn)定 止血狀況的最大濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較，并且 所述第二確定單元被配置用于如果由所述第一確定單元確定的所述濃度值高于表示 針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的所述最大濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所述 對(duì)象有出血的高風(fēng)險(xiǎn)。13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的設(shè)備，其中，所述比較單元被配置用于將由所述第一確定單 元確定的所述濃度值與包括指示止血風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)選指示血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)和/或出血的高風(fēng) 險(xiǎn)的至少一個(gè)參考濃度值的所述凝結(jié)觸發(fā)物的至少兩個(gè)或更多個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較，并 且與指示無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）的至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較，并且所述設(shè)備還包括： 第二確定單元，其被配置用于進(jìn)行以下確定： -如果由所述第一確定單元確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血風(fēng)險(xiǎn)的所述至 少一個(gè)參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有止血風(fēng)險(xiǎn)，或者 -如果由所述第一確定單元確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血穩(wěn)定的所述至 少一個(gè)參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）。14. 一種臨床決策支持系統(tǒng)，包括處理器和計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其中，所述計(jì)算機(jī)可 讀存儲(chǔ)介質(zhì)包含用于由所述處理器運(yùn)行的指令，其中，所述指令令所述處理器執(zhí)行以下步 驟： a) 接收關(guān)于對(duì)象的止血狀況的第一信息， b) 基于步驟(a)的所述信息來確定足以開始所述對(duì)象中的凝結(jié)過程的凝結(jié)觸發(fā)物的濃 度值， c) 將在步驟(b)中確定的所述濃度值與指示止血風(fēng)險(xiǎn)和/或無止血風(fēng)險(xiǎn)（止血穩(wěn)定）的 所述凝結(jié)觸發(fā)物的至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的臨床決策支持系統(tǒng)，其中，所述指令令所述處理器執(zhí)行以下 步驟： a) 提供關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的第一信息， b) 基于步驟(a)的所述第一信息來確定足以開始所述對(duì)象中的所述凝結(jié)過程的凝結(jié)觸 發(fā)物的濃度值， c) 將在步驟(b)中確定的所述濃度值與表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的最小濃度且表示針對(duì) 穩(wěn)定止血狀況的所述最小濃度的所述凝結(jié)觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較，并且 d) 如果在步驟(b)中確定的所述濃度值低于表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的所述最小濃度的 所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)， 其中，優(yōu)選地，步驟c)和d)額外地或備選地包括以下步驟： c'）將在步驟(b)中確定的所述濃度值與表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的最大濃度的所述凝 結(jié)觸發(fā)物的參考濃度值進(jìn)行比較，并且 d'）如果在步驟(b)中確定的所述濃度值高于表示針對(duì)穩(wěn)定止血狀況的所述最大濃度 的所述凝結(jié)觸發(fā)物的所述參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有出血的高風(fēng)險(xiǎn)。16. -種根據(jù)權(quán)利要求14所述的臨床決策支持系統(tǒng)，其中，所述指令令所述處理器執(zhí)行 以下步驟： a) 提供關(guān)于所述對(duì)象的所述止血狀況的第一信息， b) 基于步驟(a)的所述第一信息來確定足以開始所述對(duì)象中的所述凝結(jié)過程的凝結(jié)觸 發(fā)物的濃度值， c) 將在步驟(b)中確定的所述濃度值與包括指示止血風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)選指示血栓形成的高風(fēng) 險(xiǎn)和/或出血的高風(fēng)險(xiǎn)的至少一個(gè)參考濃度值的所述凝結(jié)觸發(fā)物的至少兩個(gè)或更多個(gè)參考 濃度值進(jìn)行比較，并且與指示無止血風(fēng)險(xiǎn)（止血穩(wěn)定）的至少一個(gè)參考濃度值進(jìn)行比較，并 且 d) 進(jìn)行以下確定： -如果在步驟(b)中確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一個(gè) 參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象有止血風(fēng)險(xiǎn)，或者 -如果在步驟(b)中確定的所述濃度值在數(shù)值上更接近指示止血穩(wěn)定的所述至少一個(gè) 參考濃度值，則確定針對(duì)所述對(duì)象無止血風(fēng)險(xiǎn)(止血穩(wěn)定）。17. -種包括程序代碼模塊的計(jì)算機(jī)程序，所述程序代碼模塊用于，當(dāng)在計(jì)算機(jī)上執(zhí)行 所述計(jì)算機(jī)程序時(shí)，所述程序代碼模塊令所述計(jì)算機(jī)執(zhí)行權(quán)利要求1至9中的任一項(xiàng)所述的 方法的步驟。18. -種包括由處理器運(yùn)行的指令的計(jì)算機(jī)可讀非瞬態(tài)存儲(chǔ)介質(zhì)，其中，所述指令令所 述處理器執(zhí)行權(quán)利要求1至9中的任一項(xiàng)所述的方法的步驟。
【文檔編號(hào)】G01N33/50GK105829888SQ201480069634
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2014年12月10日
【發(fā)明人】B·J·巴克, H·J·范奧義任, R·范德漢姆
【申請(qǐng)人】皇家飛利浦有限公司