預(yù)測(cè)患高血壓風(fēng)險(xiǎn)的方法
【專利說(shuō)明】預(yù)測(cè)患高血壓風(fēng)險(xiǎn)的方法
[0001] 對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年8月16日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)No. 61/683,956的 優(yōu)先權(quán)，據(jù)此其通過(guò)提述完整并入。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本申請(qǐng)涉及分子生物學(xué)和心血管醫(yī)藥領(lǐng)域，包括利用生物標(biāo)記，例如血清ST2水 平，預(yù)測(cè)患高血壓風(fēng)險(xiǎn)的方法，治療受試者以降低其患高血壓風(fēng)險(xiǎn)的方法，以及選擇和/或 分級(jí)用于降低患高血壓風(fēng)險(xiǎn)的治療方法的臨床試驗(yàn)受試者的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 高血壓（hypertension)，常通俗地稱作"血壓高（high blood pressure) " 是 一種以呈現(xiàn)收縮壓彡140mmHg、舒張壓彡90mmHg(稱為140/90)特征的疾病。通常被 認(rèn)為血壓在120/80和140/90之間是前高血壓（prehypertension)，而血壓120/80以 下是正常的。除懷孕之外，治療高血壓是美國(guó)成年人去看醫(yī)生和使用處方藥最常見的 原因（Egan等，JAMA 303(20):2043, 2010)。高血壓是心血管的主要風(fēng)險(xiǎn)因子，據(jù)估 計(jì)69%的偶然性心肌梗死患者和74%的偶然性心力衰竭患者之前患有高血壓（Roger 等，Circulation 125: e2-e220, 2012)。對(duì)高血壓的治療和控制使得這些心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降 低（Meredith, Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System, 7(2):64-73, 2006)〇 因此，鑒定有患高血壓風(fēng)險(xiǎn)的受試者，并對(duì)其進(jìn)行治療降低所述風(fēng)險(xiǎn)可以降低他們患心血 管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 本發(fā)明至少部分地基于下述發(fā)現(xiàn)，即，沒有高血壓但是可溶性ST2水平升高的患 者具有增加的患高血壓風(fēng)險(xiǎn)。本申請(qǐng)?zhí)峁槭茉囌哌x擇治療方法的方法，其包括確定來(lái)自 受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平；將所述生物樣品中的可溶性ST2水平與可溶性 ST2的參照水平相比較；和為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2 水平升高的受試者選擇抗高血壓治療方法（本申請(qǐng)中也稱作抗-高血壓療法）。本申請(qǐng)還 提供治療受試者的方法，其包括確定來(lái)自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平；將所述 生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較；以及為與所述可溶性ST2 的參照水平相比，其生物樣品中的可溶性ST2水平升高的受試者施用抗-高血壓試劑。本 申請(qǐng)還提供選擇參與降低患高血壓風(fēng)險(xiǎn)治療方法臨床研宄受試者的方法，和評(píng)估受試者患 高血壓風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括確定來(lái)自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平。本申請(qǐng)還提 供試劑盒，其包含用于實(shí)施上述任意方法的、與可溶性ST2特異性結(jié)合的抗體。
[0008] 本申請(qǐng)還涉及確定降低受試者患高血壓風(fēng)險(xiǎn)的治療方法的效力的方法，包括確定 在第一時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的生物樣品中可溶性ST2的第一水平，（2)確定在第二時(shí)間點(diǎn) 由受試者獲得的生物樣品中可溶性ST2的第二水平，其中，在第一時(shí)間點(diǎn)和第二時(shí)間點(diǎn)之 間，對(duì)受試者施用兩個(gè)或以上（例如五個(gè)以上，十個(gè)以上，或二十個(gè)以上）的治療劑量（例 如抗-高血壓治療，如一種或以上的抗-高血壓藥劑），（3)比較可溶性ST2的第二水平和 第一水平，和（4)鑒定對(duì)與可溶性ST2的第一水平相比其可溶性ST2的第二水平降低的受 試者施用的治療方法，對(duì)于降低受試者患高血壓風(fēng)險(xiǎn)有效，或者，鑒定對(duì)與可溶性ST2的第 一水平相比其可溶性ST2的第二水平?jīng)]有明顯改變或是升高的受試者施用的治療方法，對(duì) 于降低受試者患高血壓風(fēng)險(xiǎn)無(wú)效。
[0009] 在本申請(qǐng)描述的任意方法中，所述的受試者是沒有高血壓的健康受試者。在本申 請(qǐng)所描述的任意方法的另外的具體實(shí)施方案中，所述的受試者是沒有高血壓的健康受試者 且沒有被診斷出或呈現(xiàn)心臟病、心血管疾病或腎臟疾病中任一種疾病的兩種或以上的癥 狀。
[0010] 在本申請(qǐng)所描述的任意方法中，可溶性ST2或一種或以上另外的標(biāo)記的參照值是 對(duì)照受試者（例如健康受試者）中的可溶性ST2或一種或以上另外的標(biāo)記的水平，所述對(duì) 照受試者沒有高血壓，且沒有或有低的患高血壓風(fēng)險(xiǎn)。
[0011] 本申請(qǐng)還涉及用于降低高血壓的藥劑（例如本申請(qǐng)中所描述的任意用于降低高 血壓的示例性藥劑）在利用本申請(qǐng)描述的任意方法治療被鑒定為具有升高的患高血壓風(fēng) 險(xiǎn)的受試者中用途。
[0012] 術(shù)語(yǔ)高血壓指以異常的、升高的血壓（即，收縮壓彡140mmHg，舒張壓彡90mmHg)為 特征的醫(yī)學(xué)狀態(tài)。
[0013] 術(shù)語(yǔ)"可溶性ST2"指可溶性蛋白序列，其包含與NCBI Accession No·NP_003847·2(SEQIDN0:l)至少90%同一（例如至少95%，96%，97%，98%，99%，或 100%同一）的序列，或包含與SEQ ID N0:1的第19-328位氨基酸至少90%同一（例如至少 95% ,96% ,97% ,98% ,99%或100 %同一）的氨基酸序列，或指核酸序列，其包含與NCBI Accession No. ΝΜ_003856· 2 的序列至少 90 % 同一（例如至少 95 % ,96 % ,97 % ,98 % ,99 % 或100 %同一）的序列，或包含與NCBI Accession No. ΝΜ_003856. 2的第285到1214位核 苷酸至少90%同一（例如至少95% ,96% ,97% ,98% ,99%或100%同一）的序列。
[0014] 術(shù)語(yǔ)"升高的"或"升高"指確定的或測(cè)定的水平（例如人可溶性ST2蛋白水平） 與參照水平（例如沒有升高的患高血壓風(fēng)險(xiǎn)的受試者（或受試者群體）中的人可溶性ST2 水平，或人可溶性ST2的閾值水平）相比不同，例如統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的或可檢測(cè)到的增加。在 一些具體實(shí)施方案中，所述的參照是閾值水平，上述的任何水平均被視為"升高的"。本申請(qǐng) 中還描述了本領(lǐng)域已知的人可溶性ST2另外的參照水平。
[0015] 本申請(qǐng)中所用的，"生物樣品"包括血液、血清、血漿、尿和身體組織中的一種或以 上。一般而言，生物樣品是包含血清，血液或血漿的樣品。
[0016] 術(shù)語(yǔ)"醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)"是指受試者可以接受來(lái)自醫(yī)療專業(yè)人員（例如護(hù)士，醫(yī)師或 醫(yī)師助理）的保健或治療的場(chǎng)所。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的非限制性示例包括醫(yī)院、診所、外科中心以及 輔助治療機(jī)構(gòu)（例如療養(yǎng)院）。
[0017] 術(shù)語(yǔ)"參照水平"指閾值水平或?qū)φ帐茉囌呋驅(qū)φ栈颊呷后w的水平。參照水平依 賴于所實(shí)施的試驗(yàn)，可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定。參照水平可以是基線水平，或是在 更早的時(shí)間點(diǎn)由相同的患者測(cè)定的水平。在一些具體實(shí)施方案中，參照水平是沒有患高血 壓風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)照受試者或?qū)φ帐茉囌呷后w的可溶性ST2水平。在一些具體實(shí)施方案中，參照 水平是健康受試者中的可溶性ST2水平。另外的可溶性ST2的參照水平示例及其確定方法 是本領(lǐng)域已知的，并且在本申請(qǐng)中有描述。
[0018] 在一些具體實(shí)施方案中，將受試者中的兩種可溶性ST2水平的比例與參照比例 (如在對(duì)照受試者，例如本申請(qǐng)中所描述的任意對(duì)照受試者，或是在更早的時(shí)間點(diǎn)的相同受 試者中測(cè)定的可溶性ST2水平的比例）相比較。另外的可溶性ST2參照比例是本領(lǐng)域已知 的，并且在本申請(qǐng)中有描述。
[0019] 本申請(qǐng)中的，"受試者"是哺乳動(dòng)物，例如人。在所有的具體實(shí)施方案中，均可使用 人核酸，人多肽，和人受試者。
[0020] 術(shù)語(yǔ)"健康受試者"指未患?。ɡ缧呐K?。┑氖茉囌?。例如健康受試者未曾被 診斷出患有某種疾病，且不呈現(xiàn)兩種或以上（例如兩種、三種、四種或五種）疾病狀態(tài)的癥 狀。
[0021] 在一些具體實(shí)施方案中，健康受試者沒有高血壓。
[0022] 術(shù)語(yǔ)"疾病狀態(tài)（disease state)"指受試者中的一種或以上（例如至少兩種、三 種、四種或五種）癥狀的明顯跡象，其指示生存力的異常降低和/或受試者身體中一種或以 上（例如至少兩種、三種、四種或五種）組織的生物活性異常降低/故障。受試者中的疾病 狀態(tài)的非限制性示例包括心臟疾?。ɡ缧穆适С?、心臟衰竭、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈病、心 血管疾病、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和心絞痛）、炎癥、中風(fēng)、腎衰竭、肥胖、高膽固醇和異常脂肪 血癥。
[0023] 詞組"與疾病狀態(tài)相關(guān)的生理癥狀（physical symptoms associated with a disease state) "指具有某種疾病狀態(tài)的受試者表現(xiàn)出來(lái)的一種或以上（例如至少兩種、三 種或四種）癥狀。與若干種疾病狀態(tài)相關(guān)的生理癥狀是本領(lǐng)域的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員（例如 醫(yī)師）已知的。與心臟疾?。ɡ缧穆适С！⑿呐K衰竭、冠狀動(dòng)脈病、心血管疾病、急性冠狀 動(dòng)脈綜合癥和心絞痛）相關(guān)的生理癥狀的非限制性示例包括：氣促、心悸、心率增加、虛弱、 眩暈、惡心、出汗、胸部不適或壓迫、胸痛、臂痛、飽脹（fullness)、消化不良、出汗、氣喘、睡 眠呼吸暫停和焦慮。
[0024] 除非另有定義，本申請(qǐng)中所用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本申請(qǐng)所屬技術(shù)領(lǐng)域 的普通技術(shù)人員所理解的相同的含義。本申請(qǐng)中描述了用于本發(fā)明的材料和方法；也可以 使用本領(lǐng)域已知的其他適當(dāng)?shù)牟牧虾头椒?。所述的材料，方法和示例僅是示例性的，不起限 定作用。本申請(qǐng)中所涉及的全部的出版物、專利申請(qǐng)、專利、序列、數(shù)據(jù)庫(kù)條目以及參考文獻(xiàn) 均作為參考全文并入本申請(qǐng)。在出現(xiàn)矛盾的情況下，以本說(shuō)明書，包括定義，為準(zhǔn)。
[0025] 以下結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的一個(gè)或以上的具體實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述。其他的特 征、目的以及本發(fā)明的有益效果在所述描述，附圖及權(quán)利要求中顯而易見。
[0026] 發(fā)明詳述
[0027] 本發(fā)明至少部分地基于下述發(fā)現(xiàn)，即，可溶性ST2水平升高或者可溶性ST2經(jīng)時(shí) 升尚的患者具有增加的患尚血壓風(fēng)險(xiǎn)。本申請(qǐng)涉及鑒定有患尚血壓風(fēng)險(xiǎn)的受試者的方法。 本申請(qǐng)也提供為受試者選擇治療方法的方法，其包括確定來(lái)自受試者的生物樣品中可溶性 ST2的水平，將所述生物樣品中的可溶性ST2水平與可溶性ST2的參照水平相比較，和為與 所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2水平升高的受試者選擇抗高血 壓治療方法（本申請(qǐng)中也稱作抗-高血壓療法）。本申請(qǐng)還提供治療受試者的方法，其包 括確定來(lái)自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平 與可溶性ST2的參照水平相比較，以及為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中 的可溶性ST2水平升高的受試者施用抗-高血壓試劑。本申請(qǐng)還提供選擇受試者參與降低 患高血壓風(fēng)險(xiǎn)治療方法臨床研宄的方法，和評(píng)估受試者患高血壓風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括確定 來(lái)自所述受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平。本申請(qǐng)還提供試劑盒，其包含與可溶性 ST2特異性結(jié)合的抗體和用于實(shí)施本申請(qǐng)所述任意方法的說(shuō)明書。