本發(fā)明屬于藥物分析，具體涉及一種美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢測方法。

背景技術(shù)：

1、美阿沙坦鉀是由武田制藥研發(fā)的血管緊張素ii受體拮抗劑（arb）類藥物,是一種前體藥物，適應(yīng)癥為成人原發(fā)性高血壓。降低血壓可減少致死性和非致死性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，主要為減少卒中和心肌梗死事件風(fēng)險(xiǎn),?美阿沙坦鉀可單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。

2、美阿沙坦鉀的合成過程中可能會(huì)有副產(chǎn)物去乙基阿齊沙坦酯化物、阿齊沙坦酯化物（以下簡稱“阿齊沙坦雜質(zhì)g”）殘留，因此需要在美阿沙坦鉀中研究去乙基阿齊沙坦酯化物、阿齊沙坦雜質(zhì)g的殘留。去乙基阿齊沙坦酯化物，結(jié)構(gòu)式：，阿齊沙坦酯化物（阿齊沙坦雜質(zhì)g），結(jié)構(gòu)式：，屬于基因毒性雜質(zhì)，遺傳（基因）毒性雜質(zhì)是指能引起遺傳毒性的雜質(zhì)，包括致突變性雜質(zhì)和其他類型的無致突變性雜質(zhì)。遺傳（基因）毒性雜質(zhì)主要來源于原料藥或制劑的生產(chǎn)過程，如起始原料、反應(yīng)物、催化劑、試劑、溶劑、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等,致突變性雜質(zhì)指在較低水平時(shí)也有可能直接引起dna損傷，導(dǎo)致dna突變，從而可能引發(fā)癌癥的遺傳毒性雜質(zhì),基因毒性雜質(zhì)的研究和控制對(duì)質(zhì)量研究工作者來說一直是具有挑戰(zhàn)性的，近些年來cde關(guān)于基毒雜質(zhì)研究的發(fā)補(bǔ)案例也不在少數(shù)。因此，在美阿沙坦鉀生產(chǎn)過程中需要嚴(yán)格控制其含量。

3、目前鮮有文獻(xiàn)報(bào)道美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢測方法，作為醫(yī)藥行業(yè)，嚴(yán)格控制產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量是非常必要的，對(duì)物料雜質(zhì)的研究有助于藥物的合成工藝優(yōu)化和質(zhì)量控制，研究美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法，為評(píng)價(jià)美阿沙坦鉀藥物的質(zhì)量提供了較好的參考，也為優(yōu)化美阿沙坦鉀藥物合成工藝提供技術(shù)依據(jù)，對(duì)確定美阿沙坦鉀中雜質(zhì)所引起的不良反應(yīng)具有重大意義。

4、本發(fā)明公開了采用lc-ms測定美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢測方法，通過使用lc-ms方法進(jìn)行檢測，為解決美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢測問題，提供了一種便捷、高效、準(zhǔn)確的檢測方法，該方法能檢測美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的含量，從而有效保障用藥安全，便于美阿沙坦鉀的質(zhì)量控制。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種采用lc-ms測定美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢測方法，為解決美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢測問題，提供了一種便捷、高效、準(zhǔn)確的檢測方法，該方法能檢測美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的含量，從而有效保障用藥安全，便于美阿沙坦鉀的質(zhì)量控制，該方法便捷、高效、準(zhǔn)確，在系統(tǒng)適用性、重復(fù)性、專屬性、準(zhǔn)確度方面完全符合中國藥典方法驗(yàn)證的指導(dǎo)原則，可用于美阿沙坦鉀的質(zhì)量控制。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、一種美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法，其特征在于，所述雜質(zhì)為乙基阿齊沙坦酯化物和阿齊沙坦酯化物，所述乙基阿齊沙坦酯化物結(jié)構(gòu)式為：，所述阿齊沙坦酯化物結(jié)構(gòu)式為：，所述方法是用lc-ms檢測，所述檢測方法包括以下步驟：

4、（1）配制溶液，分別配制空白溶液、靈敏度溶液、對(duì)照品溶液和供試品溶液。

5、（2）測定方法：采用lc-ms測定美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的含量，待系統(tǒng)穩(wěn)定后，分別進(jìn)空白溶液、靈敏度溶液、對(duì)照品溶液和供試品溶液，記錄色譜圖；

6、色譜條件如下:

7、色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，進(jìn)樣量：0.2-1.0μl，柱溫：30±5℃，流速：0.4±0.1ml/min，以乙酸銨溶液為流動(dòng)相a，以乙腈為流動(dòng)相b，采用梯度洗脫；

8、質(zhì)譜條件如下：離子源類型：esi，干燥氣溫度：300℃，干燥氣流速：8?l/min，霧化氣壓力：45?psi，鞘氣溫度：350℃，鞘氣流速：11?l/min，毛細(xì)管電壓：3500v，極性：正極，采集模式：sim，開關(guān)閥的切換時(shí)間設(shè)置：0min：to?waste；3.0min：to?ms；9.0min：to?waste；

9、。

10、進(jìn)一步的，所述洗脫梯度為：

11、。

12、進(jìn)一步的，所述流動(dòng)相a：20mm乙酸銨溶液；

13、所述空白溶液：稀釋液；

14、所述稀釋液：乙腈：水的體積比為60:40；

15、所述對(duì)照品溶液：分別取適量去乙基阿齊沙坦酯化物儲(chǔ)備液和阿齊沙坦酯化物儲(chǔ)備液，置于容量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度，搖勻；

16、所述去乙基阿齊沙坦酯化物儲(chǔ)備液：取適量去乙基阿齊沙坦酯化物對(duì)照品，置于容量瓶中，加稀釋液溶解并稀釋至刻度，搖勻；

17、所述阿齊沙坦酯化物儲(chǔ)備液：取適量阿齊沙坦酯化物對(duì)照品，置于容量瓶中，加稀釋液溶解并稀釋至刻度，搖勻；

18、所述靈敏度溶液：分別取適量去乙基阿齊沙坦酯化物儲(chǔ)備液和阿齊沙坦酯化物儲(chǔ)備液，置于容量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度，搖勻；

19、供試品溶液：取適量供試品置于容量瓶中，加入適量稀釋液溶解，再用稀釋液稀釋至刻度，搖勻；所述色譜柱為agilent?eclipse?plus?c18?rrhd?3.0×150mm，1.8?μm。

20、本發(fā)明公開了美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢測方法，為解決美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢測問題，提供了一種便捷、高效、準(zhǔn)確的檢測方法，該方法能檢測美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的含量，從而有效保障用藥安全。

技術(shù)特征：

1.一種美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法，其特征在于，所述雜質(zhì)為乙基阿齊沙坦酯化物和阿齊沙坦酯化物，所述乙基阿齊沙坦酯化物結(jié)構(gòu)式為：，所述阿齊沙坦酯化物結(jié)構(gòu)式為：，所述方法是用lc-ms檢測，所述檢測方法包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢驗(yàn)方法，其特征在于，所述洗脫梯度為：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的檢驗(yàn)方法，其特征在于，所述流動(dòng)相a：20mm乙酸銨溶液；

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物分析技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢測方法，為解決美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的檢測問題，提供了一種便捷、高效、準(zhǔn)確的檢測方法，該方法通過LC?MS進(jìn)行檢測，能檢測美阿沙坦鉀中雜質(zhì)的含量，從而有效保障用藥安全，便于美阿沙坦鉀的質(zhì)量控制，該方法便捷、高效、準(zhǔn)確，在系統(tǒng)適用性、重復(fù)性、專屬性、準(zhǔn)確度方面完全符合中國藥典方法驗(yàn)證的指導(dǎo)原則，可用于美阿沙坦鉀的質(zhì)量控制。

技術(shù)研發(fā)人員：陸秀麗,李達(dá)勝,湯偉彬,蔡強(qiáng),蘭柳琴
受保護(hù)的技術(shù)使用者：珠海潤都制藥股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9