本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.§119(e)，要求于2014年8月12日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)62/036,469的權(quán)益，以及于2015年3月12日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)62/132,394的權(quán)益，每個(gè)所述申請(qǐng)的內(nèi)容均通過引用而全文并入于此。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明總體上涉及用于檢測和監(jiān)測健康狀況的醫(yī)療系統(tǒng)，更具體地，涉及用于收集和分析來自宮頸陰道液的生物樣品的醫(yī)療試劑盒。

發(fā)明背景

雖然關(guān)于性侵犯的準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)很難得到，但據(jù)估計(jì)每六名美國成年女性中就有一人在其一生中是被企圖或成功性侵犯的受害者?？紤]到與強(qiáng)奸相關(guān)的社會(huì)污名、恥辱和恐懼，并不奇怪強(qiáng)奸是未被報(bào)告最多的犯罪。因此，精液檢測測試、確認(rèn)性測試和法醫(yī)DNA測試是解決強(qiáng)奸和侵犯案件以便將犯罪者繩之以法的不可或缺的工具。

根據(jù)這些，美國十大可報(bào)告疾病中的五種是性傳播疾病(“STD”)。2013年2月疾病控制和預(yù)防中心(“CDC”)的估計(jì)顯示，美國每年有約2000萬新的性傳播感染(“STI”)，單獨(dú)耗費(fèi)美國醫(yī)療保健系統(tǒng)的直接醫(yī)療費(fèi)用近160億美元。CDC的數(shù)據(jù)暗示，全國女性和男性的STI總數(shù)超過1.1億(包括新的和現(xiàn)有的)。年輕人(15-24歲)特別受影響，占所有新STI的一半(50％)。其中一些STI有可能造成嚴(yán)重的健康問題，特別是如果未及早診斷和治療。

STI在美國仍然是主要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，對(duì)通常不成比例地承受STI的長期后果的女性更是如此。由于陰道表面積較大且內(nèi)襯(linning)較薄，因此女性更容易感染STI。對(duì)于常見STI，女性更可能是無癥狀的，但同時(shí)對(duì)感染具有更高的生物敏感性。女性也更可能將STI與抑制酵母菌感染相混淆或者具有可能不被注意的內(nèi)部癥狀。諸如淋病和衣原體等STI可以在未治療的情況下導(dǎo)致盆腔炎疾病(“PID”)。衣原體也特別可能導(dǎo)致輸卵管的無癥狀感染，并因此導(dǎo)致不育。此外，懷孕女性在懷孕期間或陰道分娩期間將STI傳遞給其嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)增加。

除了STI，還存在無數(shù)種對(duì)女性健康及長期生育管理重要的健康狀況。諸如子宮頸癌、卵巢癌、子宮癌和子宮內(nèi)膜癌等生殖癌癥是特別關(guān)注的，因?yàn)樗鼈兺ǔo癥狀并于疾病的晚期顯現(xiàn)。

諸如葉酸、鐵和其他維生素等許多營養(yǎng)缺乏對(duì)胎兒的健康發(fā)育是必需的，并且由這些礦物質(zhì)的缺乏引起的貧血可導(dǎo)致先天缺陷、過敏和早產(chǎn)。

許多一同作用從而為懷孕和生育提供最佳環(huán)境的激素常變得失調(diào)，并且可能妨礙女性受孕或保持懷孕。失調(diào)還可以引起可妨礙女性受孕的疾病，如子宮內(nèi)膜異位和多囊卵巢綜合征。

即使在懷孕期間，女性仍可以監(jiān)測許多健康因子以幫助降低早產(chǎn)和諸如酵母菌感染和B族鏈球菌(Strep B.)等感染的風(fēng)險(xiǎn)。如果在懷孕的19-32周期間在陰道分泌物中發(fā)現(xiàn)纖連蛋白，則可能指示早產(chǎn)。

隨著女性過渡到其非生殖年齡，在圍絕經(jīng)期(perimenopause)期間發(fā)生了一系列變化，該變化可以被測量并且在化學(xué)水平上向女性提供關(guān)于其身體內(nèi)發(fā)生了什么的信息，這可以幫助告知她們隨著其年齡增長的健康和生活方式選擇。

當(dāng)前基于血液的診斷方法已經(jīng)降低了患者的依從性，因?yàn)榛颊咝枰ネ渲薪?jīng)訓(xùn)練的專業(yè)人員可以在無菌環(huán)境中進(jìn)行靜脈穿刺的外部設(shè)施，或者手指點(diǎn)刺(finger prick)以收集小份血液。血液樣品的分析通常在實(shí)驗(yàn)室中由不同的經(jīng)訓(xùn)練的專業(yè)人員完成。在醫(yī)生辦公室的靜脈穿刺包括不小的時(shí)間付出、旅行和勞動(dòng)力成本，以及經(jīng)常的心理和身體疼痛，這可能阻止個(gè)體進(jìn)行基于血液的健康標(biāo)志物的定期監(jiān)測。即使在家中進(jìn)行手指點(diǎn)刺也可能在心理上令人生畏，并且難以定期執(zhí)行。此外，手指點(diǎn)刺僅產(chǎn)生少量的血液，因此隨后限制可在家中進(jìn)行的診斷類型。血液采集單獨(dú)向醫(yī)療保健系統(tǒng)中引入的摩擦使消費(fèi)者主動(dòng)監(jiān)測其健康的動(dòng)力下調(diào)。

雖然其他診斷技術(shù)如帕帕尼古拉烏(“Pap”)涂片不需要血液樣品，但其仍然需要前往醫(yī)生辦公室。當(dāng)前的陰道拭子技術(shù)需要插入陰道腔室中的特定拭子。使用傳統(tǒng)陰道拭子從陰道腔室采集試樣的方案是非常精確的，但不準(zhǔn)確的程序可導(dǎo)致樣品損失和所期望生物標(biāo)志物的鑒定不可靠。因此，經(jīng)訓(xùn)練的醫(yī)療專業(yè)人員通常執(zhí)行陰道拭子收集。此外，美國預(yù)防工作組(“USPTF”)目前推薦僅每三年進(jìn)行Pap涂片。即使經(jīng)由婦產(chǎn)科專業(yè)人員(“OB-GYN”)的年度檢查也不能保證淋病/衣原體篩查，并且檢測可以在幾周內(nèi)導(dǎo)致生殖道炎癥的病原體也是不理想的。這種篩查頻率尤其損害了無癥狀感染的鑒別和診斷。

因此，當(dāng)前可用的技術(shù)均不允許在不需要另外昂貴的實(shí)驗(yàn)室裝備和專業(yè)人員的情況下，在一個(gè)設(shè)備中收集和分析生物材料的STI。目前可用技術(shù)的一個(gè)示例包括用于篩查人乳頭瘤病毒(“HPV”)，特別是用于篩查與瘤形成如宮頸癌相關(guān)的人生殖乳頭瘤病毒的方法，其描述于Tynan等人的國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 2008/089519(“Tynan”)。Tynan的方法特別側(cè)重于區(qū)分生物樣品中的不同HPV類型。然而，Tynan沒有提供用于對(duì)個(gè)體的血液樣品進(jìn)行自我分析的設(shè)備和方法。樣品仍然必須發(fā)送至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行診斷。

用于收集、存儲(chǔ)、運(yùn)輸和分離生物材料的便攜式設(shè)備在Nobre等人的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)2013/0337439(“Nobre”)中描述。該材料之后可用于在實(shí)驗(yàn)室中檢測病原體的存在。然而，所提供的技術(shù)需要使用獲得的技能以及昂貴且專業(yè)的裝備。

在Tabrizi等人的另一篇出版物中，將用于檢測STI的常規(guī)方法的結(jié)果與通過聚合酶鏈反應(yīng)(“PCR”)分析的棉塞收集的試樣的結(jié)果進(jìn)行了比較(J.Infect.Dis.176:289-292,1997)。然而，與Nobre所教導(dǎo)的便攜式設(shè)備一樣，所有收集后的分析工作都是在使用專業(yè)裝備的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中完成的。

對(duì)開發(fā)用于診斷所有風(fēng)險(xiǎn)人群的性傳播疾病(STD)的可接受、準(zhǔn)確且可用的定點(diǎn)照護(hù)(“POC”)測試的需要是顯著的。污名、隱私和保密問題使得POC測試的STD/STI最佳區(qū)域在醫(yī)療保健設(shè)施處，并使得非處方測定在家中進(jìn)行。

因此，需要一種用于解決這些及其他問題的醫(yī)療系統(tǒng)和方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，一種用于分析陰道生物樣品的醫(yī)療試劑盒包括樣品收集器、提取器和測定盒。所述樣品收集器可插入陰道腔中以收集生物樣品并且是可壓縮的。所述樣品收集器還包括配置用于支撐宮頸口的杯形頭部。所述提取器包括配置用于經(jīng)由開口端接收所述樣品收集器的樣品容器，和具有壓縮元件和釋放元件的壓縮器機(jī)構(gòu)。所述壓縮元件可向內(nèi)移動(dòng)至所述樣品容器的所述開口端中，以響應(yīng)于所述釋放元件的激活而施加壓縮力。所述提取器還包括與所述樣品容器流體連通的儲(chǔ)存器，所述儲(chǔ)存器響應(yīng)于在所述樣品容器內(nèi)施加壓縮力，而通過允許對(duì)血清和來自細(xì)胞碎片的其他生物組分進(jìn)行純化的過濾器而從所述樣品收集器接收所述生物樣品。所述測定盒具有配置用于與所述提取器的所述儲(chǔ)存器流體連通的對(duì)接機(jī)構(gòu)。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一種用于健康狀況的家庭護(hù)理監(jiān)測的方法包括將樣品收集器插入陰道腔中并收集生物樣品。將所述樣品收集器從陰道腔移除并且放置在提取器的樣品容器內(nèi)。通過經(jīng)由壓縮器機(jī)構(gòu)施加力而將所述樣品收集器壓縮在所述樣品容器內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方式中，容納在可刺穿膜后的稀釋劑在所述壓縮期間被釋放，以洗滌來自所述樣品收集器的所述樣品并將感興趣分析物釋放至所述提取器的第一室中。將所述生物樣品從所述樣品收集器接收到所述提取器的儲(chǔ)存器中。測定盒與所述儲(chǔ)存器流體連通地對(duì)接，從而允許所述生物樣品中的至少一些與所述測定盒的稀釋劑或試劑進(jìn)行接觸。健康狀況基于所述生物樣品與所述稀釋劑或試劑之間的反應(yīng)來確定。

根據(jù)本發(fā)明的又一方面，一種用于分析生物樣品的醫(yī)療試劑盒包括樣品收集器、提取器、測定盒和盒讀取器。所述樣品收集器可插入體腔中用于收集生物樣品、可壓縮，并且包括用于吸收和釋放流體的吸收擴(kuò)散材料。所述提取器從所述樣品收集器獲取所述生物樣品，并且包括接收所述樣品收集器的容器。所述提取器包括用于在所述容器內(nèi)施加力以從插入的樣品收集器釋放所述生物樣品的壓縮器機(jī)構(gòu)。所述測定盒具有提取器接口和讀取器接口，所述提取器接口被配置用于與所述提取器流體連通地耦合。所述生物樣品經(jīng)由提所述取器接口從所述提取器轉(zhuǎn)移至所述測定盒。所述盒讀取器具有被配置用于與所述讀取器接口接合的盒接口，所述盒讀取器從所述測定盒接收測定數(shù)據(jù)，并且經(jīng)由移動(dòng)接口將所述測定數(shù)據(jù)中的至少一些通訊至移動(dòng)設(shè)備。

根據(jù)本發(fā)明的又一方面，所公開的樣品收集方法和設(shè)備采用專有的和/或廣泛可商購的棉塞，而無需消費(fèi)者不能廣泛購得的特殊拭子。所述樣品收集設(shè)備還促進(jìn)正確插入所述陰道腔室，并由于其大表面積和精確的輪廓而促進(jìn)更準(zhǔn)確和有效的試樣收集。與傳統(tǒng)陰道拭子相比，所述樣品收集設(shè)備進(jìn)一步收集更大體積的試樣，從而允許試樣分析更準(zhǔn)確并且捕獲感興趣的生物標(biāo)志物或分析物的概率更高。

根據(jù)本發(fā)明的又一方面，一種用于分析所述陰道腔的細(xì)胞組分的樣品收集設(shè)備，其中容納在所述提取器內(nèi)的可移除的過濾盒過濾出宮頸陰道液的細(xì)胞組分，包括血液細(xì)胞、子宮頸細(xì)胞、子宮內(nèi)膜細(xì)胞、輸卵管細(xì)胞、卵巢細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞，用于通過顯微術(shù)或其他細(xì)胞成像技術(shù)進(jìn)行分析，以評(píng)估通過所述收集設(shè)備收集的生物基質(zhì)內(nèi)的生殖細(xì)胞的健康。

根據(jù)本發(fā)明的又一方面，樣品收集設(shè)備適合于定期和無痛收集宮頸陰道液和富生物基質(zhì)，而無需皮膚穿刺或熟練的技術(shù)人員。所述樣品收集設(shè)備被任選地包括在提供可在家中隱私地運(yùn)行的簡單診斷測定的醫(yī)療試劑盒中。

根據(jù)本發(fā)明的又一進(jìn)一步的方面，設(shè)備和方法涉及針對(duì)病原體、激素、蛋白質(zhì)分析物(指示健康狀態(tài))、礦物質(zhì)水平、遺傳物質(zhì)(指示疾病、病癥或其誘因)或者精液的存在進(jìn)行個(gè)體的宮頸陰道液樣品的自我分析。

根據(jù)本發(fā)明的又一進(jìn)一步的一方面，用于從陰道腔室定期、容易地收集試樣的樣品收集設(shè)備。所述樣品收集試劑盒可以包括防腐緩沖液以維持樣品質(zhì)量以供郵寄服務(wù)。所述樣品任選地在集中的實(shí)驗(yàn)室中處理和分析，并且將結(jié)果在稍后的時(shí)間遞送給客戶。

考慮到參考附圖進(jìn)行的各種實(shí)施方式的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其他方面對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是顯而易見的，下面提供對(duì)其的簡要描述。

附圖說明

圖1是示出用于收集和分析生物樣品的方法和系統(tǒng)的示意圖。

圖2是根據(jù)一個(gè)示例性實(shí)施方式的女性衛(wèi)生設(shè)備的局部截面透視圖。

圖3是根據(jù)一個(gè)示例性實(shí)施方式的提取設(shè)備的分解透視圖。

圖4A是根據(jù)另一示例性實(shí)施方式的提取設(shè)備的側(cè)視圖。

圖4B示出了圖3A所示的提取設(shè)備的加載彈簧的壓縮器。

圖4C示出了圖3A所示的提取設(shè)備的儲(chǔ)存器。

圖5A是根據(jù)一個(gè)示例性實(shí)施方式的，用于將測定盒與移動(dòng)電話附接的卡扣式適配器的前透視圖。

圖5B是圖5A所示的卡扣式適配器的后透視圖。

圖6A是圖5A所示的卡扣式適配器的前視圖。

圖6B是圖5A所示的卡扣式適配器的左視圖。

圖6C是圖5A所示的卡扣式適配器的仰視圖。

圖6D是圖5A所示的卡扣式適配器的右視圖。

圖6E是圖5A所示的卡扣式適配器的俯視圖。

圖7A是根據(jù)一個(gè)示例性實(shí)施方式的樣品收集器的透視圖。

圖7B是圖7A所示的樣品收集器的俯視圖。

圖7C是圖7A所示的樣品收集器的側(cè)視圖。

圖8A是根據(jù)一個(gè)示例性實(shí)施方式的測定讀取器的前透視圖。

圖8B是圖8A所示的測定讀取器的后透視圖。

圖9A是圖8A所示的測定讀取器的前視圖。

圖9B是圖8A所示的測定讀取器的左視圖。

圖9C是圖8A所示的測定讀取器的俯視圖。

圖9D是圖8A所示的測定讀取器的右視圖。

圖9E是沿圖9C的線“9E-9E”的截面圖。

圖10A是圖8A所示的測定讀取器的后視圖。

圖10B是沿著圖10A的線“10B-10B”的截面圖。

圖10C是沿著圖10A的線“10C-10C”的截面圖。

圖11是根據(jù)一個(gè)示例性實(shí)施方式的具有提取器頂部和提取器底部的提取器系統(tǒng)的分解透視圖。

圖12A是圖11所示的提取器頂部的側(cè)視圖。

圖12B是圖11所示的提取器頂部的仰視圖。

圖12C是圖11所示的提取器頂部的俯視圖。

圖12D是沿圖12A的線“12D-12D”的截面圖。

圖13A是圖11所示的提取器底部的側(cè)視圖。

圖13B是圖11所示的提取器底部的仰視圖。

圖13C是圖11所示的提取器底部的俯視圖。

圖13D是沿圖13A的線“13D-13D”的截面圖。

圖14A是根據(jù)一個(gè)示例性實(shí)施方式的測定盒的透視圖。

圖14B是圖14A所示的測定盒的側(cè)視圖。

圖14C是沿圖14B的線“14C-14C”的截面圖。

圖14D是圖14A所示的測定盒的后視圖。

圖14E是沿圖14D的線“14E-14D”的截面圖。

雖然本發(fā)明容許各種修改和替代形式，但具體實(shí)施方式已在附圖中通過示例的方式示出，并且將在本文中詳細(xì)描述。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并非旨在限于所公開的特定形式。相反，本發(fā)明將覆蓋落入由所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的所有修改、等同物和替代物。

具體實(shí)施方式

雖然本發(fā)明容許許多不同形式的實(shí)施方式，但存在在附圖中示出并將在本文中詳細(xì)描述的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)理解，本公開內(nèi)容將被認(rèn)為是本發(fā)明原理的示例而并非旨在將本發(fā)明的廣泛方面限制于所示的實(shí)施方式。

定義

除非另有定義，本公開內(nèi)容使用的所有技術(shù)和科技術(shù)語都具有與本公開內(nèi)容所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所通常理解的相同的含義。

如本文所用的術(shù)語“包含”或“包括”用于指代本發(fā)明所必要的組合物、方法及其各自組分，但對(duì)于未指定的元素，無論是否必需，均存在包括的可能性。

除非上下文另有明確指示，否則單數(shù)術(shù)語“一個(gè)”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)個(gè)指代物。類似地，除非上下文另有明確指示，詞語“或”旨在包括“和”。

除了在操作實(shí)施例中或另有說明之外，表示本文使用的成分或反應(yīng)條件的量的所有數(shù)字都應(yīng)理解為在所有情況下由術(shù)語“約”修飾。當(dāng)與百分比結(jié)合使用時(shí)，術(shù)語“約”可以表示所涉及的值的±5％。例如，約100表示從95到105。

雖然與本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料可用于本公開內(nèi)容的實(shí)踐或測試，但下文描述了合適的方法和材料。術(shù)語“包含”是指“包括”?？s寫“例如(e.g.)”來源于拉丁語exempli gratia，并且在本文中用于指示非限制性示例。因此，縮寫“例如”與術(shù)語“舉例而言”同義。

如本文所用的術(shù)語“基本由......組成”是指給定實(shí)施方式所需的那些元素。該術(shù)語允許存在不會(huì)實(shí)質(zhì)上影響本發(fā)明的該實(shí)施方式的基本特征和新穎或功能性特征的元素。

如本文所用的術(shù)語“測定”是指分析樣品，以確定一種或多種組分的存在、不存在、數(shù)量或被編輯的性質(zhì)(“edited nature”)。

如本文所用的術(shù)語“測定盒”是指含有對(duì)某些標(biāo)志物進(jìn)行測試所必需的稀釋劑、材料和試劑的設(shè)備部分。該盒插入提取器的儲(chǔ)存器端的壓力閥中，從而使得宮頸陰道液能夠從儲(chǔ)存器轉(zhuǎn)移至測定盒，在該測定盒中宮頸陰道液與稀釋劑和試劑接觸。

如本文所使用的術(shù)語“二進(jìn)制讀出”是指由盒讀取器給出的表示為“陽性”或“陰性”的結(jié)果。

如本文所使用的術(shù)語“定量讀出”是指物質(zhì)的具體量的報(bào)告的測量值，并反映絕對(duì)量或濃度。

如本文所使用的術(shù)語“盒讀取器”是指與測定盒連接并給出測試結(jié)果的二進(jìn)制或定量讀出的設(shè)備部分。

如本文使用的術(shù)語“支撐(cradle)”是指樣品收集器如何與子宮頸的口相配合。該配合可以是部分的或完全的，只要該設(shè)備容易吸收流體。

如本文所用的術(shù)語“密實(shí)”是指緊密壓實(shí)的狀態(tài)。

如本文所用的術(shù)語“提取器”或“提取設(shè)備”是指包括樣品收集器容器，任選包括稀釋劑或緩沖液的可穿透膜，以及儲(chǔ)存器的設(shè)備部分。過濾器將容器與儲(chǔ)存器分離，并且在儲(chǔ)存器底部的壓力閥使得能夠附接測定盒并隨后將宮頸陰道液轉(zhuǎn)移至盒中。任選地，提取器還具有容納加載彈簧的壓縮器(“compressor”)和按鈕的蓋，該壓縮器如果被推動(dòng)，則壓縮樣品收集器，從而允許來自樣品收集器的宮頸陰道液穿過過濾器進(jìn)入儲(chǔ)存器。

如本文所使用的術(shù)語“過濾器”是指樣品收集器容器與儲(chǔ)存器之間的多孔材料，其用于從提取的樣品去除子宮內(nèi)膜組織、紅細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞及其他細(xì)胞碎片，以最終在過濾器上產(chǎn)生過濾的宮頸陰道液以及純化的細(xì)胞物質(zhì)，該細(xì)胞物質(zhì)可以被移取以供下游分析。

如本文所使用的術(shù)語“移動(dòng)接口”是指將由設(shè)備促成的數(shù)據(jù)獲取與綜合行為管理相聯(lián)系的交互式移動(dòng)應(yīng)用。

如本文所用的術(shù)語“樣品收集器”是指插入陰道中以吸收宮頸陰道液并且可以容易地快速吸收及釋放流體的設(shè)備?；蛘?，樣品收集器可配置用于收集體外的宮頸陰道液。

如本文所使用的術(shù)語“最佳”是指最有利的結(jié)果。

如本文使用的術(shù)語“子宮頸的孔”或“子宮頸孔”是指被鱗狀上皮覆蓋的子宮頸的開口。

如本文使用的術(shù)語“滲透螺紋基質(zhì)”是指遍布樣品收集器的整個(gè)內(nèi)殼的螺紋基質(zhì)。

如本文所用的術(shù)語“植物纖維”是指在性質(zhì)上是吸收性的任何纖維、線、帶或珠。

如本文所使用的術(shù)語“壓力閥”是指連接至儲(chǔ)存器底部的圓柱形管。在一個(gè)實(shí)施方式中，這是具有魯爾滑動(dòng)鎖(“l(fā)uer slip”)的常閉、低壓、單向止回閥，其有助于經(jīng)過濾的宮頸陰道液從儲(chǔ)存器到測定盒的單向移動(dòng)，并且當(dāng)魯爾滑動(dòng)鎖接合時(shí)防止回流。插入測定盒并且施加低壓使閥打開。

如本文所用的術(shù)語“增強(qiáng)的”是指被加強(qiáng)和支撐以便減少泄漏的狀態(tài)。

如本文使用的術(shù)語“儲(chǔ)存器”是指提取器的部分，其在血液或?qū)m頸陰道液從樣品收集器容器穿過過濾器之后接收所述過濾的血液或?qū)m頸陰道液。

如本文所使用的術(shù)語“加載彈簧的壓縮器”是指提取器蓋內(nèi)的彈性設(shè)備，其壓縮棉塞，從而允許來自棉塞的宮頸陰道液穿過過濾器進(jìn)入儲(chǔ)存器。

如本文使用的術(shù)語“樣品容器”是指容納使用過的棉塞的提取器部分。

如本文所用的術(shù)語“與時(shí)間無關(guān)的信號(hào)放大免疫測定”是指用于檢測分析物的免疫測定，其可以靈活地進(jìn)行而無需嚴(yán)格遵守時(shí)間限制或存儲(chǔ)條件。

如本文使用的術(shù)語“齒樣形狀”是指在女性衛(wèi)生設(shè)備的尖端處的兩個(gè)突起，該突起將女性衛(wèi)生設(shè)備配置成與子宮頸口配合。

如本文使用的術(shù)語“宮頸陰道液”是指包含在陰道內(nèi)或從陰道排出的任何生物流體和/或基質(zhì)，諸如血液、精液、陰道粘膜、間質(zhì)液、宮頸分泌物或脫落生殖組織、子宮內(nèi)膜和胚胎組織，或其任意組合。

如本文所使用的術(shù)語“基于網(wǎng)絡(luò)的接口”是指促進(jìn)與目標(biāo)受眾的雙向通信的網(wǎng)站。

組件

收集設(shè)備的一個(gè)目的是利用宮頸陰道液來定期向女性提供關(guān)于其健康的信息數(shù)據(jù)，使得其可以更好且更準(zhǔn)確地評(píng)估其個(gè)人生育力和總體健康的復(fù)雜性質(zhì)。

參考圖1，代表性和示例性系統(tǒng)100包括以下五個(gè)組件的至少一些：專用樣品收集器102(通過示例的方式以棉塞的形式示出)，用于優(yōu)化宮頸陰道液的收集以供測試；具有壓縮頂部105的生物基質(zhì)提取器104，用于通過過濾器150將流體、陰道粘膜或精液汲取至測定遞送儲(chǔ)存器106中；用于評(píng)價(jià)生物基質(zhì)的生物含量的測定盒108；盒讀取器110，其使測定顯影、結(jié)果捕捉和結(jié)果解釋自動(dòng)化；以及移動(dòng)應(yīng)用接口112(通過示例的方式在具有相機(jī)115的移動(dòng)電話上示出)，其解釋和跟蹤用戶的結(jié)果并且匯集(“curate”)對(duì)健康和行為的經(jīng)驗(yàn)證的推薦。盒讀取器可通過插入移動(dòng)電話上的耳機(jī)插孔與移動(dòng)電話電子地接合。任選地，基于網(wǎng)絡(luò)的接口114可以提供諸如食物購買、維生素商店和用于治療的健康設(shè)施等簡單干預(yù)的入口，并且提供積極行為反饋環(huán)以增加預(yù)防依從性。

1.樣品收集器

參考圖2，根據(jù)一個(gè)示例性實(shí)施方式，樣品收集器120被配置用于插入人體腔(例如，陰道或陰道腔)中。樣品收集器120的這種使用有助于快速的設(shè)備設(shè)計(jì)和實(shí)施。樣品收集器120易于快速吸收和釋放流體，雖然每位女性的宮頸陰道液的體積可能不同。該樣品收集器包括吸收性植物纖維的密實(shí)外殼122。植物纖維具有與可商購棉塞中的植物纖維相似的結(jié)構(gòu)和構(gòu)造。在其他實(shí)施方式中，植物纖維為亞麻、大麻或竹子。

樣品收集器的內(nèi)殼124不是密實(shí)的，而是廣泛地散布有螺紋基質(zhì)。螺紋提供足夠的結(jié)構(gòu)以幫助樣品收集器保持其形狀和功能。然而，螺紋也以這樣的方式分布在內(nèi)部腔室中，使得有助于在受到提取器的壓力時(shí)坍縮。該樣品收集器容易地吸收流體，但也容易壓縮以釋放流體。在一些實(shí)施方式中，樣品收集器的尖端126具有分叉以具體地支撐宮頸口的齒樣形狀。這種設(shè)計(jì)最大化了樣品收集器在口周圍的正確放置，以供最佳的試樣收集。樣品收集器的基座128由多層吸收性植物纖維材料組成，該多層吸收性植物纖維材料形成加強(qiáng)密封以防止泄漏。

在一些實(shí)施方式中，樣品收集器具有附接至基座128的用于拉動(dòng)的裝置130。在一些實(shí)施方式中，用于拉動(dòng)的裝置130為環(huán)或結(jié)。在一些實(shí)施方式中，用于拉動(dòng)的裝置130為繩。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，樣品收集器被包括在月度試劑盒中。

參考圖7A-圖7C，根據(jù)一個(gè)示例性實(shí)施方式，樣品收集器400被配置用于插入人體腔(例如，陰道或陰道腔)中。例如，樣品收集器400是具有被配置用于支撐子宮頸口的頭部402的圓柱體。樣品收集器400具有與頭部402相對(duì)并且由主體403分開的移除元件404，經(jīng)由移除元件404，例如通過拉動(dòng)移除元件404，從體腔移除樣品收集器400。通過示例的方式，移除元件404為繩。

樣品收集器400包括被配置用于釋放所收集的生物樣品如宮頸陰道液的材料，并且可以包括水凝膠材料和/或可溶性材料。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，樣品收集器400是基于棉花或其他有機(jī)纖維的裝置，其被插入陰道腔中以用于收集生物樣品。樣品收集器400收集月經(jīng)流體、生殖組織、粘膜和異物。樣品收集器400是吸收性的但也是擴(kuò)散性的，以容易地吸收和釋放流體。例如，樣品收集器400是一次性的、可沖洗的、可生物降解的、有機(jī)的或天然的。樣品收集器400被配置用于經(jīng)由繩、環(huán)或其他手柄移除，并且配置用于經(jīng)由外殼施放器插入。

任選地，樣品收集器被配置用于收集或吸收身體外部的生物樣品，如宮頸陰道液，而不是被配置用于插入體腔中。非限制性示例包括杯或容器(例如，Diva杯或具有儲(chǔ)存器的漏斗)和/或外部吸收器(例如，吸收墊或可重復(fù)使用的布)。在一些實(shí)施方式中，外部樣品收集器由本文描述的用于內(nèi)部樣品收集器的材料組成，并容易地吸收流體，但也容易壓縮以釋放流體。

2.提取器

在圖3和圖4A-圖4C所示的實(shí)施方式中，提取設(shè)備被包括在試劑盒中，并且其包括圓柱形外殼或容器140，其中女性在將樣品收集器從陰道腔移除時(shí)，立即經(jīng)由開口端142放置她使用過的樣品收集器120。然后用包含加載彈簧的壓縮器146的蓋144密封提取設(shè)備。在提取設(shè)備密封之后，按壓位于蓋144上的按鈕148，這釋放彈簧146并壓縮樣品收集器120。

在一些實(shí)施方式中，采用扭轉(zhuǎn)機(jī)構(gòu)來壓縮樣品收集器120。當(dāng)樣品收集器120被壓縮時(shí)，宮頸陰道液、血液、陰道粘膜或精液被擠出并穿過過濾器150以去除可能阻塞通向測定盒的壓力閥的細(xì)胞碎片或粘膜。在一些實(shí)施方式中，過濾器150的孔徑為10微米、25微米或40微米。在其他實(shí)施方式中，過濾器150的直徑在28mm至30mm之間。樣品收集器和過濾器保留大多數(shù)子宮內(nèi)膜組織和宮頸陰道液。然而，通過提取過程，一些陰道粘膜和可能未凝固的紅細(xì)胞受到剪切。陰道粘膜的這種剪切允許細(xì)胞內(nèi)生物體與提取的宮頸陰道液一起穿過過濾器進(jìn)入樣品收集儲(chǔ)存器152。

在一些實(shí)施方式中，提取器中存在具有逐漸減小的孔徑的一系列過濾器。過濾器收集各種尺寸的分析物，從諸如全細(xì)胞等較大的分析物開始，并且尺寸減小直至細(xì)胞碎片、細(xì)胞器和大分子(例如，蛋白質(zhì)、核酸、碳水化合物、脂質(zhì)等)。任選地，過濾器是可單獨(dú)移除的，因此可以使用測定盒或包裝并發(fā)送至外部實(shí)驗(yàn)室來單獨(dú)測定各種尺寸的分析物。在一些實(shí)施方式中，過濾器的尺寸被設(shè)計(jì)用于分離精細(xì)胞，使得精細(xì)胞可以被發(fā)送至外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行DNA分析。

在一些實(shí)施方式中，血清或樣品收集儲(chǔ)存器可以分成兩個(gè)或更多個(gè)可拆分隔室，使得每個(gè)隔室可以沒有污染地存儲(chǔ)樣品的等分以用于存儲(chǔ)和/或用于不同的下游分析。例如，如果需要，可以將一個(gè)隔室拆分并發(fā)送至外部實(shí)驗(yàn)室以用于更詳細(xì)的分析。

樣品收集儲(chǔ)存器的壁內(nèi)是插入至測定盒中的壓力閥154，從而允許所提取的流體單向流動(dòng)至測定盒中。在一些實(shí)施方式中，閥在1.5磅每平方英寸(“PSI”)至5PSI之間的壓力下打開。例如，閥在1.5PSI、3PSI或5PSI的壓力下打開。在一些實(shí)施方式中，閥具有在3mm至5mm之間的直徑。

在一些實(shí)施方式中，采用壓桿機(jī)構(gòu)來壓縮樣品收集器120。在一些實(shí)施方式中，采用手動(dòng)推壓機(jī)構(gòu)來壓縮樣品收集器120。在一些實(shí)施方式中，采用氣密柱塞機(jī)構(gòu)來壓縮樣品收集器120。在一些實(shí)施方式中，采用基于壓力的機(jī)構(gòu)來壓縮樣品收集器120。在一些實(shí)施方式中，采用基于輥的機(jī)構(gòu)來壓縮樣品收集器120。在一些實(shí)施方式中，采用可壓縮室來壓縮樣品收集器120。

在圖11-圖13所示的實(shí)施方式中，提取器系統(tǒng)600包括提取器頂部602和提取器底部604。提取器頂部602包括外螺紋606，該外螺紋606被配置用于在提取器頂部602旋轉(zhuǎn)插入中提取器底部604內(nèi)時(shí)，螺紋地接合提取器底部604的內(nèi)螺紋608。提取器頂部602還包括沿著頂部表面612居中定位的流體端口610，來自提取器系統(tǒng)600內(nèi)的生物流體或其他樣品經(jīng)由該流體端口610傳送至測定盒500(如圖14A-圖14E所示)。在一些實(shí)施方式中，流體端口包括魯爾鎖定閥、單向壓力閥或可重新密封的橡膠穿刺狹縫。

提取器系統(tǒng)600具有配置用于接收諸如圖7A-圖7C所示的樣品收集器400等樣品收集器的樣品容器620。樣品容器620包括頂部容器622和底部容器624。頂部容器622在提取器頂部602內(nèi)并且總體上由提取器頂部602的頂壁624限定。底部容器624在提取器底部604內(nèi)并且總體上由底壁626限定。

當(dāng)樣品收集器放置在樣品容器620內(nèi)并且提取器頂部602旋入提取器底部604內(nèi)時(shí)，所產(chǎn)生的壓縮力擠壓樣品收集器，使其釋放所收集的生物流體F。繼而，至少一些的生物流體F被引導(dǎo)流向流體端口610，穿過位于提取器頂部602中的任選的過濾器630。過濾器630包括多個(gè)穿通孔632，流體F通過所述多個(gè)穿通孔632向流體端口610流出。

雖然上文描述的提取器系統(tǒng)600通常是基于螺桿的壓縮器，但在替代實(shí)施方式中，提取器系統(tǒng)任選地為基于壓力的壓縮器、加載彈簧的壓縮器、基于輥的壓縮器、壓桿式壓縮器、手動(dòng)推壓式壓縮器或氣密柱塞式壓縮器。這些各種不同的機(jī)械配置能夠從樣品收集器提取流體。任選地，一種或多種配置包括可壓縮腔室。

在其他替代實(shí)施方式中，樣品的過濾包括特定孔徑的過濾器、過濾器的組合、特異性結(jié)合血紅蛋白的過濾器組件、基于紙的過濾器、二氧化硅過濾器和/或微流體過濾器。在其他替代實(shí)施方式中，提取器系統(tǒng)600包括用以稀釋樣品以使下游測定中的背景噪聲最小化的一種或多種緩沖液、具有外源對(duì)照化合物的緩沖液、具有用于將下游數(shù)據(jù)輸出歸一化的添加物(“spike-ins”)的緩沖液、用于輔助生物流體洗脫的緩沖液、用于提取特定生物組分(例如，DNA、RNA、蛋白質(zhì)等)的緩沖液、用于沉淀或以其他方式去除血紅蛋白或可能干擾測定或結(jié)果的其他生物組分的緩沖液(例如，ZnSO₄等)、用于結(jié)合并去除特定生物組分的緩沖液、用于水解或溶解樣品收集器的緩沖液、凍干的緩沖液、容納在可溶性膜中的緩沖液以及/或者容納在可刺穿或可破裂的膜中的緩沖液。在進(jìn)一步的替代實(shí)施方式中，提取器系統(tǒng)600包括可生物降解和/或可再循環(huán)的組件。在更進(jìn)一步的替代實(shí)施方式中，提取器系統(tǒng)600具有樣品流出口，其中出口閥(例如，流體端口610)具有可重新密封的橡膠穿刺狹縫和/或單向壓力閥魯爾鎖定閥。

3.測定盒

在某些實(shí)施方式中，測定盒是小的比色杯形設(shè)備，其含有對(duì)某些真菌、細(xì)菌、病毒、類病毒、寄生蟲、原生動(dòng)物、存在于這些病原體上的生物標(biāo)志物、存在于由這些病原體產(chǎn)生或誘導(dǎo)的分子上的標(biāo)志物、或響應(yīng)感染產(chǎn)生的抗體進(jìn)行測試所必需的稀釋劑、試劑、測試條及其他必需的化學(xué)品。在一些實(shí)施方式中，所述測定對(duì)STI進(jìn)行檢測。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，STI為淋病和衣原體。在其他實(shí)施方式中，所述測定對(duì)指示癌癥的標(biāo)志物進(jìn)行檢測，所述癌癥例如乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌等。在其他實(shí)施方式中，所述測定對(duì)存在于精液中的標(biāo)志物，例如，前列腺特異性抗原(PSA)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)等進(jìn)行檢測。試劑還可用于測量激素水平、檢測懷孕或者指示其他疾病或病癥。在一些實(shí)施方式中，所述測定對(duì)指示生育力的標(biāo)志物，例如，促黃體激素(LH)、促卵泡激素(FSH)、抗苗勒氏管激素(AMH)、促甲狀腺激素(TSH)、孕酮等進(jìn)行檢測。在一些實(shí)施方式中，所述測定對(duì)指示孕前健康和/或營養(yǎng)的標(biāo)志物，例如，TSH、雙酚A(BPA)、鐵、葉酸、維生素D等進(jìn)行檢測。在一些實(shí)施方式中，所述測定對(duì)指示早產(chǎn)的標(biāo)志物，例如，pH、胎兒纖連蛋白(fFN)、組織蛋白酶E等進(jìn)行檢測。在一些實(shí)施方式中，所述測定對(duì)指示子宮內(nèi)膜異位和多囊卵巢綜合征的標(biāo)志物進(jìn)行檢測。在一些實(shí)施方式中，所述測定對(duì)指示酵母菌感染、細(xì)菌性陰道病和酒精濫用的標(biāo)志物進(jìn)行檢測。

在一些實(shí)施方式中，測定盒被配置用于從單個(gè)樣品運(yùn)行多個(gè)測定。優(yōu)選地，測定盒可以被配置用于平行或連續(xù)運(yùn)行2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個(gè)測定。

測定盒形成該在家測試設(shè)備的主干，并允許針對(duì)長期生育力管理和孕前健康的未來的生物標(biāo)志物的擴(kuò)展。如上所述，測定盒是完全獨(dú)立的。位于儲(chǔ)存器/提取器的底部的壓力閥在與測定盒對(duì)接時(shí)被向下推動(dòng)，允許少量的宮頸陰道液體進(jìn)入測定盒。

一旦宮頸陰道液已轉(zhuǎn)移至測定盒，該盒從儲(chǔ)存器/提取器脫離。在一些實(shí)施方式中，提取器設(shè)備被重復(fù)使用。在優(yōu)選實(shí)施方式中，提取器設(shè)備被丟棄。提取器是獨(dú)立的，并允許以衛(wèi)生的方式處置使用過的樣品提取器。當(dāng)測定盒從儲(chǔ)存器/提取器脫離時(shí)，將測定盒插入盒讀取器中并置于一邊，或放入測定進(jìn)行的包中(例如，參見圖1)。

在圖14A-圖14E所示的實(shí)施方式中，測定盒500包括內(nèi)部測定儲(chǔ)存器502、多個(gè)測定槽504、對(duì)接端506、對(duì)接端口508和盒窗口510。對(duì)接端506被配置成鄰近提取器頂部602的頂表面612和/或與之接觸而放置，并且對(duì)接端口508插入在流體端口610內(nèi)并與之流體連通。來自提取器系統(tǒng)600的生物流體F轉(zhuǎn)移至測定儲(chǔ)存器502中，該生物流體F從該測定儲(chǔ)存器502進(jìn)一步傳輸至一個(gè)或多個(gè)測定(位于測定槽504中)，以進(jìn)行期望的測試和分析。通過盒窗口510顯示和/或觀察結(jié)果。當(dāng)測定盒通過測定讀取器300的盒開口300(圖8B所示)插入時(shí)，盒窗口510與讀取器窗口302對(duì)準(zhǔn)，以提供到移動(dòng)電話112(其經(jīng)由卡扣式適配器200與測定讀取器300附接)的相機(jī)115的清晰觀察路徑。

根據(jù)替代實(shí)施方式，測定盒500包括與用于流體提取的提取器系統(tǒng)連接的穿刺裝置(例如，針)。根據(jù)另一個(gè)替代實(shí)施方式，測定盒500包括與提取器系統(tǒng)連接的對(duì)接或魯爾鎖系統(tǒng)。根據(jù)又一個(gè)替代實(shí)施方式，測定盒500包括存儲(chǔ)少量提取流體(例如，100微升)的儲(chǔ)存器。

在其他替代實(shí)施方式中，測定盒500包括用于樣品處理的一種或多種緩沖液。例如，緩沖液包括用于稀釋樣品以使測定中的背景噪聲最小化的緩沖液；具有外源對(duì)照或用于將下游數(shù)據(jù)輸出歸一化的添加物的緩沖液；用于保存細(xì)胞、DNA、RNA或其他生物組分以供后續(xù)分析，或用于發(fā)送樣品以供專家進(jìn)行分析的緩沖液；用于提取特定生物組分(例如，DNA、RNA、蛋白質(zhì)等)的緩沖液；用于化學(xué)地去除特定生物組分的緩沖液(例如，ZnSO₄以沉淀血紅蛋白)；用于結(jié)合并去除特定生物組分的緩沖液；容納在可溶性或可刺穿的膜中的緩沖液；和/或自由浮動(dòng)的緩沖液。

在其他替代實(shí)施方式中，測定盒500具有配置有多個(gè)腔室槽以容納一個(gè)或多個(gè)槽(例如，類似于測定槽504)的測定室。任選地，通過可溶性膜、可刺穿的膜、用于進(jìn)一步過濾的色譜板和/或保留來自溶液的沉淀材料的多孔過濾器來隔開測定室和樣品收集儲(chǔ)存器(例如，測定儲(chǔ)存器502)。

在另一個(gè)替代實(shí)施方式中，測定室和樣品收集儲(chǔ)存器形成單個(gè)室/儲(chǔ)存器，即它們沒有被隔開。例如，如果意在將樣品保存和/或運(yùn)送至推薦的實(shí)驗(yàn)室，則測定盒500缺少測定室而僅具有樣品收集儲(chǔ)存器。在這樣的實(shí)施方式中，將樣品發(fā)送至CLIA實(shí)驗(yàn)室，在那里對(duì)收集的生物樣品進(jìn)行下游分析。這些下游分析包括酶聯(lián)免疫吸附測定和下一代測序，諸如DNA測序、RNA測序、微小RNA測序、甲基化組(Methylome)測序、鏈特異性測序和細(xì)菌生物群測序。其他下游測試可以包括但不限于質(zhì)譜、高效液相色譜、定量PCR、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白質(zhì)組分析和小分子分析、細(xì)胞和細(xì)菌/病毒培養(yǎng)物，以及對(duì)具體健康狀況進(jìn)行正確診斷所需的其他信息分析工具。

在其他替代實(shí)施方式中，測定盒500具有用于電化學(xué)反應(yīng)的電流記錄的電極和/或用于使電流通過測試并使電荷分子遷移(諸如DNA、RNA或蛋白質(zhì))的電極。在又一個(gè)替代實(shí)施方式中，測定盒500具有用于生成催化反應(yīng)所需的熱量的電極。

4.測定

測定盒500進(jìn)一步被配置成包括各種多重測定、化學(xué)品、測定報(bào)告系統(tǒng)、側(cè)向流動(dòng)材料和/或?qū)φ?。通過示例的方式，多重測定包括連續(xù)的測定，其可能比單個(gè)的測試傳遞更完整的結(jié)果。一些示例性多重測定包括強(qiáng)奸測試(例如PSA、ACP和/或PEG)、STI測試(例如，淋病和/或衣原體)、癌癥篩查測試(例如，子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、卵巢癌、子宮癌)、早產(chǎn)測試(例如，pH、fFN、組織蛋白酶E)、生育力測試(例如，LH、FSH、AMH、TSH、孕酮)、營養(yǎng)和/或孕前測試(例如，TSH、BPA、鐵、葉酸、維生素D)、以及/或者其他測試(例如，PCOS、子宮內(nèi)膜異位)。一些示例性化學(xué)品包括側(cè)向流動(dòng)化學(xué)品、等溫PCR化學(xué)品、具有DNA或RNA開關(guān)和凝膠電泳的化學(xué)品、基于適體的擴(kuò)增化學(xué)品和/或電流酶聯(lián)測定化學(xué)品。

例如，測定盒500的測定報(bào)告系統(tǒng)包括基于比色的或基于顯色的酶報(bào)告物。任選地，配置包括膠體金和順磁性單分散膠乳膠顆粒。在替代的實(shí)施方式中，測定報(bào)告系統(tǒng)包括基于熒光酶的報(bào)告物、基于染料的報(bào)告物、基于Atto 430-LS的報(bào)告物、基于Atto 465的報(bào)告物、基于Brilliant Violet 605的報(bào)告物、基于Chromeo 494的報(bào)告物、基于Alexa Fluor 532的報(bào)告物、基于R-藻紅蛋白的報(bào)告物、基于SYBR的報(bào)告物、基于TAMRA的報(bào)告物、基于FAM的報(bào)告物、和/或通過帶電荷離子的酶催化的電流報(bào)告物。

測定盒500的側(cè)向流動(dòng)材料包括，例如，具有恒定流速的親水表面；產(chǎn)生美觀的高品質(zhì)線條的高度規(guī)則的表面；具有一致的孔徑、厚度和蛋白質(zhì)結(jié)合能力的三維基質(zhì)；和/或具有各種芯吸速率的真實(shí)毛細(xì)管流。橫向流動(dòng)材料的一些有益標(biāo)準(zhǔn)包括材料厚度，其中期望的標(biāo)準(zhǔn)包括使材料盡可能?。灰约安牧媳Ｙ|(zhì)期，其中期望的標(biāo)準(zhǔn)包括良好的流體流動(dòng)特征和/或在整個(gè)保質(zhì)期內(nèi)(獨(dú)立于處理)的毛細(xì)管上升時(shí)間的CV較低。有益的橫向流動(dòng)材料的其他示例包括具有最少金屬污染物和/或低背景熒光的材料；在存儲(chǔ)中穩(wěn)定和/或不可燃的材料；可以被活化以供共價(jià)連接的材料；可以充當(dāng)共軛應(yīng)用區(qū)域、樣品施加區(qū)域、反應(yīng)表面、分離介質(zhì)和芯的多合一、多功能性材料；以及/或者孔徑在約8-15微米范圍內(nèi)的材料。

測定盒500的對(duì)照包括，例如，用于使數(shù)據(jù)的算法外推基于生物相關(guān)的靜脈血液水平的一系列對(duì)照；用于記錄血液稀釋因子的內(nèi)部對(duì)照；用于外推單個(gè)生物標(biāo)志物結(jié)果的濃度的內(nèi)部對(duì)照或標(biāo)準(zhǔn)稀釋；和/或用于將批次變異歸一化的外部對(duì)照。在其他實(shí)施方式中，對(duì)照包括用于測量生物樣品內(nèi)溶血程度的對(duì)照和/或用于測量生物樣品內(nèi)細(xì)胞剪切的對(duì)照。

在一些實(shí)施方式中，在宮頸陰道液處于測定盒中之后，該宮頸陰道液與容納在可溶性膜中或測試條上的稀釋劑和試劑接觸。這些試劑的延遲釋放取決于可溶性膜在與血清或?qū)m頸陰道液接觸時(shí)的厚度。膜被容納在測定盒的上部中，從容納測試條的下部封閉盒的上部。在膜溶解后，宮頸陰道液和試劑可以向下流動(dòng)至測試條以供測定顯影。在一些實(shí)施方式中，可溶性膜由水性聚合物基質(zhì)制成。

在一些實(shí)施方式中，稀釋劑和/或試劑容納在可刺穿的膜中。一旦測定盒與提取器對(duì)接并與之流體連通，則該可刺穿的膜被刺破。在膜被刺破后，宮頸陰道液以及稀釋劑和/或試劑沿著測試條流動(dòng)以供測定顯影。在一些實(shí)施方式中，可刺穿的膜由柔性聚合物基質(zhì)制成。

測試條附接至測定盒的下部內(nèi)的塑料外殼。在一些實(shí)施方式中，測試條由硝化纖維素組成。在一些實(shí)施方式中，測試條由濾紙組成。在其他實(shí)施方式中，測試條由適用于具有預(yù)先指定的芯吸參數(shù)的生物處理的其他多孔聚合物材料組成。測試條的第一元件用作海綿并保持過量的樣品流體。然后，流體遷移至第二元件，其中用于檢測一種或多種特定分析物的偶聯(lián)試劑是干燥形式的。在將分析物與偶聯(lián)試劑結(jié)合后，樣品/試劑復(fù)合物隨后遷移至條中捕獲分子結(jié)合復(fù)合物的部分。然后通過盒讀取器釋放時(shí)釋性擴(kuò)增溶液，并且經(jīng)由比色擴(kuò)增將所得信號(hào)放大。

幾種方法已被應(yīng)用于檢測來自臨床樣品的病原體和標(biāo)志物。這些方法包括但不限于常規(guī)和實(shí)時(shí)的聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、等溫PCR、限制性酶分析、DNA、RNA、微小RNA、甲基化組和細(xì)菌生物群測序、DNA微陣列分析、流式細(xì)胞術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附測定(“ELISA”)、熒光原位雜交(“FISH”)以及適體感測平臺(tái)。基于PCR的系統(tǒng)使用共有或簡并引物序列以允許擴(kuò)增和鑒定與特異性標(biāo)志物相關(guān)的DNA/RNA序列。ELISA通常使用抗原來檢測響應(yīng)感染而產(chǎn)生的特異性抗體或與抗原反應(yīng)的抗體的存在，所述抗原包括感染、疾病或病癥的標(biāo)志物。

在一些實(shí)施方式中，測定使用現(xiàn)有的快速診斷技術(shù)。所公開的診斷測試使用容易獲得且便宜的材料(例如，紙)和試劑(例如，穩(wěn)定的有機(jī)化合物、抗體)來開發(fā)用于檢測分析物的免疫測定。所公開的診斷測試可以使用紙支持物上的直接、間接和夾心測定、基于凝膠電泳的測試、基于PCR的等溫測試(在體外或計(jì)算機(jī)模擬)以及其他基于寡核苷酸和基于探針的技術(shù)，以及電化學(xué)傳感技術(shù)。

在一些實(shí)施方式中，測定是基于紙的。紙?zhí)峁┝嗽S多優(yōu)于在先前測定中使用的支持物的優(yōu)點(diǎn)。例如，紙是可商購的，其在全世界大規(guī)模制造、廣泛豐富、廉價(jià)、可生物降解，可再生，并且允許一步官能化(例如，通過高碘酸鹽氧化以在濕溶液中形成醛官能化的紙，或氣相硅烷化)。測定也是能量高效的，不需要為液體使用泵，因?yàn)樗褂玫母鞣N組分的液體潤濕由毛細(xì)作用驅(qū)動(dòng)。測定不需要染色，而是允許通過更直接的方法(例如，不使用染色劑的直接可視化)檢測分析物。因?yàn)橹С治锸羌?，所以與其他支持物如具有較小孔的尼龍膜相比，支持物的洗滌由于紙的大孔徑而快速和有效。測定是靈活的，允許抗原(例如，以直接或夾心方法)和抗體(例如，以間接方法)二者作為分析物進(jìn)行檢測。由于這種靈活性，所公開的診斷允許檢測與抗體或抗原分析物已知的任何疾病(例如，淋病、衣原體、HPV等)相關(guān)的抗原或抗體分析物。

用于測定的紙支持物包括允許印刷蠟分界的測試區(qū)的所有類型的纖維素材料。蠟印刷需要兩個(gè)步驟，并產(chǎn)生延伸穿過紙的厚度的疏水屏障(對(duì)于測試區(qū)而言)。蠟印刷后，將紙加熱，蠟熔化并垂直擴(kuò)散至紙中，產(chǎn)生限制測試試劑所需的疏水屏障。有用的紙支持物的示例包括濾紙、色譜紙、基于聚合物的膜、以及棉或尼龍織物。

在一些實(shí)施方式中，通過用氧化劑氧化表面來將紙支持物官能化，以提供用于抗原/抗體固定的醛官能化的紙。在一些實(shí)施方式中，將紙用瓊脂糖包覆，然后將其氧化以提供用于抗原/抗體固定的醛官能團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，將紙用殼聚糖包覆，然后使其與戊二醛反應(yīng)以提供用于抗原/抗體固定的醛官能團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，通過在紙上交替添加抗原/抗體和戊二醛而在紙上制備多層抗原/抗體。在一些實(shí)施方式中，通過使用紙上存在的原始醛官能團(tuán)形成第一層抗原/抗體；隨后用戊二醛處理，該戊二醛經(jīng)由交聯(lián)將第二層錨定至第一層。在一些實(shí)施方式中，暴露的醛官能團(tuán)隨后與抗原或抗體反應(yīng)以將這些組分共價(jià)鍵合至紙支持物上。在一些實(shí)施方式中，然后通過用非反應(yīng)性組分(例如，牛血清白蛋白、酪蛋白或乙醇胺)處理紙來將未反應(yīng)的醛部分封端，以提供準(zhǔn)備好被運(yùn)輸或立即用于診斷測試的穩(wěn)定紙支持物。

在一些實(shí)施方式中，測定使用官能化抗體。官能化抗體是對(duì)分析物或另一種抗體具有親和力、官能化有聚合催化劑且與該聚合物催化偶聯(lián)的抗體。

在直接測定中，將抗原分析物固定在紙支持物上，隨后用官能化有聚合催化劑的一級(jí)抗體處理該紙支持物。在一些實(shí)施方式中，抗原分析物存在于疑似含有抗原分析物的臨床樣品中，并且樣品與紙支持物接觸。一級(jí)抗體對(duì)抗原分析物具有親和力并結(jié)合該抗原分析物，從而通過抗原分析物固定在紙支持物上。然后將紙支持物與單體成分接觸并暴露于聚合引發(fā)劑，該聚合引發(fā)劑引發(fā)單體成分在靠近官能化有聚合催化劑的一級(jí)抗體的紙支持物區(qū)域上的聚合。然后可以洗去未反應(yīng)的單體成分，僅在靠近一級(jí)抗體和抗原分析物的紙支持物區(qū)域上留下聚合物。

然后檢測指示分析物存在的聚合物的存在。示例性檢測方法包括但不限于直接目視觀察、比色讀出、染色、pH變化、掃描以及諸如熒光、UV吸收或透射等光譜方法。

間接測定與直接方法類似，除了其是被用于檢測抗體分析物。將對(duì)一級(jí)(分析物)抗體具有親和力的抗原固定在紙支持物上。將對(duì)一級(jí)(分析物)抗體具有親和力的種特異性二級(jí)抗體與聚合催化劑偶聯(lián)。因此，抗原對(duì)一級(jí)(分析物)抗體具有親和力并且結(jié)合該一級(jí)(分析物)抗體，并且二級(jí)抗體對(duì)一級(jí)抗體具有親和力并結(jié)合該一級(jí)抗體，二者都變得固定在紙支持物上，其中一級(jí)抗體通過抗原固定而二級(jí)抗體通過一級(jí)抗體固定，該一級(jí)抗體轉(zhuǎn)而通過抗原固定。因此，在一些實(shí)施方式中，分析物存在于疑似含有分析物的臨床樣品中，并且樣品與紙支持物接觸。如在直接方法中，隨后將紙支持物與單體成分接觸并暴露于聚合引發(fā)劑，該聚合引發(fā)劑引發(fā)單體成分在靠近官能化有催化劑的二級(jí)抗體的紙支持物區(qū)域上的聚合。然后可以洗去未反應(yīng)的單體成分，僅在靠近二級(jí)抗體、一級(jí)抗體和抗原的紙支持物區(qū)域上留下聚合物。然后檢測指示分析物存在的聚合物的存在。示例性檢測方法與上文關(guān)于直接方法公開的一樣。

夾心法與直接和間接方法類似，除了捕獲抗體代替抗原與紙支持物結(jié)合。然后通過捕獲抗體將抗原分析物固定在紙支持物上，隨后用官能化有聚合催化劑的二級(jí)抗體處理紙支持物。在一些實(shí)施方式中，抗原分析物存在于疑似含有抗原分析物的臨床樣品中，并且樣品與紙支持物(其包含捕獲抗體)接觸。二級(jí)抗體對(duì)抗原分析物具有親和力并結(jié)合該抗原分析物，其通過抗原分析物和捕獲抗體變得固定在紙支持物上。然后將紙支持物與單體成分接觸并暴露于聚合引發(fā)劑，該聚合引發(fā)劑引發(fā)單體成分在靠近官能化有聚合催化劑的二級(jí)抗體的紙支持物區(qū)域上的聚合。然后可以洗去未反應(yīng)的單體成分，僅在靠近二級(jí)抗體、抗原分析物和捕獲抗體的紙支持物區(qū)域上留下聚合物。然后檢測指示分析物存在的聚合物的存在。示例性檢測方法與上文關(guān)于直接方法公開的一樣。

所得聚合物轉(zhuǎn)而變得固定至紙支持物，并且其可以清楚地與在本體溶液中形成的易于洗去的聚合物相區(qū)分。不希望受理論束縛，假定在終止步驟中固定/活化的自由基與聚合物的自由基種類的反應(yīng)是聚合物固定化現(xiàn)象的原因。聚合物固定化的其他機(jī)制可以涉及聚合物與表面上的蛋白質(zhì)之間的一些物理相互作用，或者與紙支持物的相互作用。此外，在一些實(shí)施方式中，聚合物不溶于水，因此在附接至表面之后，其不能被洗去。在一些實(shí)施方式中，聚合物形成水凝膠。

在一些實(shí)施方式中，測定包括(1)紙支持物、(2)官能化有聚合催化劑的抗體、(3)能夠在所述聚合催化劑存在下聚合的單體成分，以及(4)聚合引發(fā)劑。在示例性測定中，疑似含有感興趣分析物的臨床樣品直接與紙支持物接觸(例如，以直接方法)或者與官能化有對(duì)一級(jí)(分析物)抗體具有親和力的抗原的紙支持物接觸(例如，以間接方法)或者與對(duì)抗原分析物具有親和力的捕獲抗體接觸(例如，以夾心法)，從而固定分析物的至少一部分，并通過洗滌去除未結(jié)合的樣品。

然后使對(duì)感興趣分析物具有親和力的官能化抗體與所得支持物接觸，并通過洗滌去除過量的官能化抗體。然后用單體成分處理支持物，并引入引發(fā)劑以經(jīng)由聚合催化劑引發(fā)聚合。由于因官能化抗體選擇性地與包含結(jié)合的分析物的支持物區(qū)域結(jié)合導(dǎo)致的聚合催化劑僅存在于支持物的這些區(qū)域中的事實(shí)，因此聚合僅在支持物的這些區(qū)域中致使水凝膠形成。通過洗滌去除未聚合的單體成分，并且可以通過直接(例如，通過比色法中聚合的單體成分的顏色變化)或間接地(例如，通過本領(lǐng)域公知的各種化學(xué)、電學(xué)或光譜方法，諸如染色、掃描、熒光、UV吸收、磁性等)觀察包含水凝膠的支持物區(qū)域來檢測感興趣的分析物。

在一些實(shí)施方式中，測定是基于酶的，產(chǎn)生時(shí)間依賴性信號(hào)(即，產(chǎn)生隨時(shí)間變化的信號(hào))。這種類型的測定需要在特定的設(shè)定時(shí)間后記錄測試結(jié)果。

在優(yōu)選的實(shí)施方式中，測定不是基于酶的。由于缺少不穩(wěn)定的酶，這種類型的測定展示出比基于酶的方法提高的穩(wěn)定性。在一些實(shí)施方式中，測定基于金納米顆粒綴合的抗體?；诮鸺{米顆粒的測定部分消除了酶聯(lián)抗體測定的時(shí)間依賴性問題。這允許在捕獲抗原/抗體后立即進(jìn)行或在稍后的時(shí)間通過聚合進(jìn)行信號(hào)擴(kuò)增，而不影響診斷結(jié)果。值得注意的是，根據(jù)本公開內(nèi)容的典型測定在多個(gè)階段是與時(shí)間無關(guān)的，提供了可以容易地制備、運(yùn)輸和儲(chǔ)存的靈活診斷方法，以及可以靈活地進(jìn)行而不必嚴(yán)格遵守時(shí)間限制或儲(chǔ)存條件的測試程序。

在一些實(shí)施方式中，測定包括曙紅作為聚合催化劑和叔胺共引發(fā)劑。雖然曙紅是氧敏感的，但是測定的條件和時(shí)間尺度克服了氧抑制，允許在周圍環(huán)境中進(jìn)行檢測(Kaastrup等人，Lab Chip 12:4055-4058；2012)。這在非實(shí)驗(yàn)室設(shè)定中特別有用。這種類型的測定是特異性的(避免假陽性結(jié)果)、敏感的(避免假陰性結(jié)果)、用戶友好的(易于執(zhí)行，使用通過非侵入性手段獲得的試樣)、快速的且可遞送的(最終用戶容易獲得)。這種類型的測定是低成本、快速、與時(shí)間無關(guān)、靈敏并且一致的。

用于根據(jù)本公開內(nèi)容的制造示例性測定的示例性逐步程序描述如下：

1)使紙支持物與氧化劑反應(yīng)以提供醛官能化的紙；

2)將捕獲抗體固定在醛官能化的紙上；

3)用未反應(yīng)性組分將未反應(yīng)的醛位點(diǎn)封端；

4)用疑似含有感興趣分析物的樣品處理紙支持物；

5)洗滌紙支持物以去除未結(jié)合的分析物；

6)用官能化的抗體處理紙支持物；

7)洗滌紙支持物以去除未結(jié)合的官能化抗體；

8)用單體成分處理紙支持物；

9)使紙支持物暴露于刺激物以使在含有與分析物結(jié)合的官能化抗體的區(qū)域中的單體成分聚合；

10)洗滌以去除未聚合的單體成分；以及

11)對(duì)在含有與分析物結(jié)合的官能化抗體的區(qū)域中形成的聚合物的形成進(jìn)行檢測。

如本文所討論的，上面列出的項(xiàng)目可以分為三個(gè)單獨(dú)的步驟：(a)支持物制備，步驟1-3；(b)分析物捕獲，步驟4-7；以及(c)分析物檢測，步驟8-11。在步驟3(用非反應(yīng)性組分將未反應(yīng)的醛位點(diǎn)封端)后，產(chǎn)生可以存儲(chǔ)和運(yùn)輸(例如，作為試劑盒的一部分)的紙。測定過程也可以被無限期停止，而沒有在步驟7(洗滌紙支持物以去除未結(jié)合的官能化抗體)后測試的組分降解的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在某些實(shí)施方式中，聚合反應(yīng)在很大程度上是與時(shí)間無關(guān)的(即，可以用刺激物精確地將聚合“打開”和“關(guān)閉”)，意味著在進(jìn)行步驟11(即，對(duì)在含有與分析物結(jié)合的官能化抗體的區(qū)域中形成的聚合物的形成進(jìn)行檢測)之后的時(shí)間對(duì)于測試結(jié)果不是關(guān)鍵的。值得注意的是，在一些實(shí)施方式中，固定在支持物上的曙紅分子能夠在六個(gè)月或更長時(shí)間后引發(fā)聚合。在一些實(shí)施方式中，與基于酶的免疫測定的分鐘數(shù)量級(jí)的時(shí)間尺度相比，檢測過程(即，引發(fā)步驟)的時(shí)間較短(約60秒)。在一些實(shí)施方式中，引發(fā)步驟本身可以在少于35秒內(nèi)進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，可以通過去除光源有效地終止檢測步驟(即，“打開”或“關(guān)閉”)，這在酶聯(lián)免疫測定中不容易實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方式中，用作讀出的顏色的顯影不依賴于取樣與引發(fā)測定之間的時(shí)間；換句話說，所產(chǎn)生的顏色隨時(shí)間是穩(wěn)定的。

在一些實(shí)施方式中，通過將酚酞添加至單體成分中來實(shí)現(xiàn)上述的步驟11。該測定模式在資源有限的設(shè)定下特別有用，不需要染色、掃描或使用光譜方法。酚酞在約0至小于8.2的pH范圍內(nèi)是無色的，并且不影響聚合。在聚合(步驟9)時(shí)，指示劑被捕獲在聚合物中，聚合物轉(zhuǎn)而被固定在紙支持物上。在添加堿性溶液(例如，約2至約6μL的約0.01至約0.51M NaOH)時(shí)，其顏色變?yōu)榉奂t色，從而提供聚合物的視覺光度檢測，其進(jìn)而指示分析物的存在。

在一個(gè)方面，公開了一種檢測臨床樣品中感興趣的分析物的方法，所述方法包括(a)提供紙支持物；(b)使所述紙支持物與樣品接觸，所述紙支持物捕獲所述樣品中存在的任何分析物的至少一部分；(c)使所述紙支持物與第一抗體接觸；其中所述第一抗體對(duì)所述分析物具有親和力并與其結(jié)合；并且其中所述第一抗體包含聚合催化劑；(d)使所述紙支持物與單體成分接觸；其中所述單體成分包含能夠在所述聚合催化劑的存在下聚合的單體組分；其中至少一部分所述單體組分在所述聚合催化劑的存在下形成聚合物，得到聚合物；并且其中檢測所述聚合物的存在指示所述分析物的存在。

在一些實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包括步驟(e)將聚合引發(fā)劑施加至紙支持物上，在聚合催化劑的存在下引發(fā)聚合。

在一些實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包括步驟(f)通過用第一液體洗滌從紙支持物上去除未聚合的單體成分。在一些實(shí)施方式中，第一液體為去離子水。

在一些實(shí)施方式中，將單體成分調(diào)節(jié)或緩沖至適當(dāng)?shù)膒H。在其中檢測步驟需要特定pH范圍的一些實(shí)施方式中，適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)或緩沖單體成分以確保期望進(jìn)行檢測前未達(dá)到該pH范圍。在一些實(shí)施方式中，單體成分包含酚酞，并且在檢測步驟之前使用酸調(diào)節(jié)或緩沖單體成分的pH。在一些實(shí)施方式中，酸為鹽酸。

在一些實(shí)施方式中，紙支持物直接捕獲樣品中存在的任何分析物的至少一部分。在其他實(shí)施方式中，紙支持物與對(duì)分析物具有親和力的捕獲抗體或抗原共價(jià)結(jié)合。

在一些實(shí)施方式中，紙對(duì)分析物具有親和力和/或不是硝化纖維素。

在一些實(shí)施方式中，通過使捕獲抗體或抗原與醛官能化的紙反應(yīng)而將捕獲抗體或抗原與紙支持物共價(jià)結(jié)合，從而產(chǎn)生所述紙支持物。

在一些實(shí)施方式中，通過使捕獲抗體或抗原與醛官能化的紙反應(yīng)，然后將未反應(yīng)的醛封端，而將捕獲抗體或抗原與紙支持物共價(jià)結(jié)合，以產(chǎn)生所述紙支持物。在一些實(shí)施方式中，用選自牛血清白蛋白、酪蛋白和乙醇胺的至少一種的藥劑將未反應(yīng)的醛封端。

在一些實(shí)施方式中，分析物選自抗原和抗體。

在一些實(shí)施方式中，聚合引發(fā)劑選自光、熱、冷卻、磁場施加、電場施加、電流施加、化學(xué)試劑和電的至少一種。在一些實(shí)施方式中，聚合引發(fā)劑為光。在一些實(shí)施方式中，光包括具有約522nm的波長的光。在一些實(shí)施方式中，聚合引發(fā)劑為光，并且該光通過燈箱施加。在一些實(shí)施方式中，燈箱包含計(jì)時(shí)器。在一些實(shí)施方式中，光源是具有約522nm的脈沖光的發(fā)光二極管(“LED”)陣列(約30mW/cm²)。在一些實(shí)施方式中，燈箱從紙支持物上方施加光。

在一些實(shí)施方式中，單體成分還進(jìn)一步包含指示劑。在一些實(shí)施方式中，指示劑是pH敏感、光敏感、溫度敏感、對(duì)電場或電流敏感或者對(duì)磁場敏感的指示劑中的至少一種。在一些實(shí)施方式中，指示劑包含酚酞，并且該方法進(jìn)一步包括在檢測聚合物形成之前用堿處理紙支持物的步驟。在一些實(shí)施方式中，指示劑包括酚酞。

在一些實(shí)施方式中，檢測聚合物的形成包括觀察堿性條件下由酚酞介導(dǎo)的顏色變化。

在一些實(shí)施方式中，紙支持物與捕獲抗體或抗原共價(jià)結(jié)合。

在一些實(shí)施方式中，通過使捕獲抗體或抗原與醛官能化的紙反應(yīng)而將捕獲抗體或抗原與紙支持物共價(jià)結(jié)合，從而產(chǎn)生紙支持物。

在一些實(shí)施方式中，通過使捕獲抗體或抗原與醛官能化的紙反應(yīng)，然后將未反應(yīng)的醛封端，而將捕獲抗體或抗原與紙支持物共價(jià)結(jié)合，以產(chǎn)生紙支持物。在一些實(shí)施方式中，用選自牛血清白蛋白、酪蛋白和乙醇胺的至少一種的藥劑將未反應(yīng)的醛封端。

在一些實(shí)施方式中，所述測定通過環(huán)介導(dǎo)的等溫聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(LAMP)進(jìn)行，其是用于擴(kuò)增DNA的單管技術(shù)。LAMP與常規(guī)PCR相比特別有利，因?yàn)槠湓诤愣囟?60-65℃)下擴(kuò)增DNA和RNA靶序列而無需復(fù)雜的儀器。在LAMP中，使用兩組或三組引物以及具有高鏈置換活性和復(fù)制活性的聚合酶來擴(kuò)增靶序列。

在一些實(shí)施方式中，通過LAMP的擴(kuò)增產(chǎn)物的檢測可以經(jīng)由針對(duì)因溶液中作為擴(kuò)增副產(chǎn)物的焦磷酸鎂沉淀物的量增加而引起的濁度的光度測定來確定。這允許通過肉眼容易地觀察?？梢酝ㄟ^測量濁度或通過使用嵌入染料(如SYTO 9)或比色染料(如SYBR綠)的熒光來使反應(yīng)可視化。使用負(fù)載錳的鈣黃綠素能夠進(jìn)行DNA擴(kuò)增的管內(nèi)檢測，該負(fù)載錳的鈣黃綠素在體外DNA合成期間錳被焦磷酸鹽絡(luò)合時(shí)開始發(fā)熒光。

在一些實(shí)施方式中，LAMP檢測與一組已知大小和量的基于DNA的標(biāo)準(zhǔn)物配對(duì)，以便計(jì)算所測量的分析物的精確量，從而給出定量讀出。

在一些實(shí)施方式中，紙過濾器與干燥或封裝的試劑一起使用，以便進(jìn)行核酸提取和純化，以供靶序列或分析物的下游等溫?cái)U(kuò)增。

在一些實(shí)施方式中，該測定利用用于蛋白質(zhì)和小分子檢測的適體感應(yīng)技術(shù)。適體是具有特有3D結(jié)構(gòu)的單鏈DNA/RNA寡核苷酸，其通過被稱為SELEX(指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化)的體外進(jìn)化過程，從合成的隨機(jī)序列核酸庫人工選擇。適體能夠以高親和力和特異性結(jié)合其靶標(biāo)，并且其自身一般而言經(jīng)歷可以通常用于設(shè)計(jì)分析系統(tǒng)的構(gòu)象轉(zhuǎn)變。電化學(xué)適體測定基于兩種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制：靶結(jié)合誘導(dǎo)的構(gòu)象變化和源自靶分子與用于識(shí)別元素的互補(bǔ)寡核苷酸的競爭性結(jié)合的鏈置換。

在基于適體的測定的一些實(shí)施方式中，將金納米顆?；蚱渌趸€原活性部分、介體、酶、溝區(qū)結(jié)合劑(“groove binder”)或嵌入劑的添加與修飾的電極傳感器一起使用。在靶分子是分析物的情況下，可以生成并記錄可檢測的電化學(xué)信號(hào)，以供靶分析物的定量分析。檢測技術(shù)可以包括循環(huán)伏安法、差分脈沖伏安法、方波伏安法、陽極溶出伏安法、計(jì)時(shí)電位法檢測和電化學(xué)阻抗光譜法。

在基于適體的測定的一些實(shí)施方式中，使用熒光標(biāo)志物代替電化學(xué)傳感器，產(chǎn)生可通過移動(dòng)設(shè)備或外部圖像捕獲設(shè)備成像的熒光發(fā)射。這可以使用兩種方法實(shí)現(xiàn)。可以通過用熒光寡核苷酸類似物修飾或用熒光標(biāo)志物和淬滅劑進(jìn)行雙末端標(biāo)記將適體感應(yīng)測定轉(zhuǎn)化為熒光傳感器。這些系統(tǒng)允許適體在結(jié)合靶分子或配體時(shí)的構(gòu)象改變時(shí)發(fā)射熒光。

在一些實(shí)施方式中，基于紙的測定與碳墨或銀/氯化銀墨印刷的電極傳感器(工作電極、對(duì)電極和參考電極)耦合。在該間接檢測方法中，目標(biāo)金屬離子綴合物在利用側(cè)向流動(dòng)和毛細(xì)管作用遷移至電極前部時(shí)由印刷電極檢測。

在一些實(shí)施方式中，所述測定允許監(jiān)測和/或診斷多種生物分析物和疾病，并且使得能夠通過有限數(shù)目的衛(wèi)生專業(yè)人員進(jìn)行大規(guī)模篩查、以及使得能夠由患者在家中進(jìn)行自我測試(這也可以隨后在到達(dá)衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)時(shí)進(jìn)行顯影和分析)。該測定允許檢測存在于精液中或與任何疾病、營養(yǎng)或代謝狀態(tài)相關(guān)的抗原、抗體、礦物質(zhì)、維生素、激素或蛋白質(zhì)分析物，其中對(duì)于上述分析物已知該分析物或者在任何疾病的情況下，上述分析物的抗體、抗原、礦物質(zhì)、維生素、激素或蛋白質(zhì)分析物是已知的(例如，淋病、衣原體、HPV、貧血、不育、癌癥、甲狀腺功能減退等)。

5.測定讀取器

較小的測定讀取器，例如圖1所示的測定讀取器110被包括在測試試劑盒的第一批裝載物中。此測定讀取器不是一次性的，可以每月重復(fù)使用。在一些實(shí)施方式中，測定讀取器牢固地裝配在移動(dòng)設(shè)備的耳機(jī)插孔上。

在一些實(shí)施方式中，測定讀取器包含基本光學(xué)器件或與消費(fèi)者的移動(dòng)設(shè)備的可用光學(xué)器件聯(lián)接(hook up)的能力，以及發(fā)射寬范圍的可見光和高光譜波長以用于比色和熒光檢測的小LED曝光燈。在一些實(shí)施方式中，測定盒滑入測定讀取器并鎖定入位。一旦鎖接合，內(nèi)部電路就開始倒計(jì)時(shí)以啟動(dòng)測定顯影中的不同步驟。該電路調(diào)節(jié)測定顯影的時(shí)間并對(duì)測定結(jié)果的顯影和成像過程中的其他步驟進(jìn)行協(xié)調(diào)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，在分析物與綴合的試劑結(jié)合之后，測定讀取器旋轉(zhuǎn)杠桿，該杠桿刺穿含有聚合物溶液的小袋。聚合物溶液覆蓋測定測試條。然后讀取器短暫地打開LED光，該LED光啟動(dòng)聚合物形成的催化擴(kuò)增。一旦發(fā)生聚合，讀取器就向移動(dòng)設(shè)備發(fā)送該測定準(zhǔn)備被顯影的通知。然后用戶可以啟動(dòng)測試結(jié)果的顯影和讀取。在一些實(shí)施方式中，結(jié)果的顯影和讀取通過讀取器自身上的按鈕啟動(dòng)器來完成。在測定已被顯影后，測定讀取器從測定盒取得一連串的圖像。在一些實(shí)施方式中，通過移動(dòng)設(shè)備上的應(yīng)用來完成結(jié)果的顯影和讀取。

在一些實(shí)施方式中，通過將光引導(dǎo)至插入的測定盒的測定結(jié)果部分的一系列鏡子來反射LED光。這允許光以定向方式照射測定結(jié)果，并且照射測試結(jié)果以供光學(xué)器件記錄圖像。一些實(shí)施方式具有容納在讀取器內(nèi)的一個(gè)或一系列LED燈，從而以特定的角度收減(“defract”)光，以記錄更準(zhǔn)確的吸收和/或熒光。測定結(jié)果存儲(chǔ)在讀取器中并且可以被傳輸至移動(dòng)設(shè)備給用戶。可以通過將讀取器通過移動(dòng)設(shè)備的音頻端口連接至設(shè)備的電纜將結(jié)果從讀取器傳輸至移動(dòng)設(shè)備或計(jì)算機(jī)。這些圖像可以用于對(duì)每個(gè)單獨(dú)的測定進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和讀取，并且可以經(jīng)歷二進(jìn)制和定量分析二者以用于將來的測定實(shí)施。然后，可以通過綜合移動(dòng)接口將數(shù)據(jù)用于追蹤患者的健康，或者其可以經(jīng)由短消息服務(wù)(“SMS”)發(fā)送至指定的健康專業(yè)人員以供進(jìn)一步測試和治療。

在一些實(shí)施方式中，測定讀取器附接至牢固地裝配至移動(dòng)設(shè)備上的適配器，從而使用移動(dòng)設(shè)備的現(xiàn)有光學(xué)器件。在其他實(shí)施方式中，測定讀取器是具有內(nèi)部光學(xué)器件的獨(dú)立設(shè)備。在其他實(shí)施方式中，測定讀取器具有內(nèi)置的藍(lán)牙或Wi-Fi連接以將數(shù)據(jù)中繼至移動(dòng)設(shè)備或計(jì)算機(jī)。在其他實(shí)施方式中，測定讀取器通過USB或其他數(shù)據(jù)傳送端口將數(shù)據(jù)中繼至移動(dòng)設(shè)備或計(jì)算機(jī)。

在一些實(shí)施方式中，將結(jié)果記錄為圖像。在其他實(shí)施方式中，通過由著色結(jié)果前沿發(fā)射的光譜來記錄結(jié)果并且小型光學(xué)分光光度計(jì)對(duì)發(fā)射的光譜進(jìn)行成像。在其他實(shí)施方式中，通過感測電壓變化或電荷差的電壓表記錄結(jié)果。

在圖8A-圖10B所示的實(shí)施方式中，測定讀取器300被配置用于與如上參考圖5A-圖6E所討論的移動(dòng)電話112的卡扣式適配器200和相機(jī)115連接。除了讀取器窗口302、讀取器閂鎖304、閂鎖插入物306和底表面308之外，測定讀取器300還包括被配置用于接收和連接測定盒500(圖14A-圖14E所示)的盒開口310。盒開口310包括配置用于將測定盒在測定讀取器300內(nèi)適當(dāng)定位和/或?qū)?zhǔn)的任選定位特征312。任選地，測定讀取器300缺少讀取器窗口302(即，是無窗口式測定讀取器)。

測定讀取器300被配置成附接至移動(dòng)設(shè)備如移動(dòng)電話112以與來自移動(dòng)設(shè)備的光學(xué)器件、音頻端口或電源接合，從而運(yùn)行、成像、記錄和/或傳送來自經(jīng)由測定盒內(nèi)部接收的測定的數(shù)據(jù)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，測定讀取器300包括集成的光學(xué)器件、音頻端口和/或電源，以獨(dú)立地執(zhí)行測定的分析。例如，測定讀取器300包括一個(gè)或多個(gè)透鏡、傳感器、濾波器和/或電流電極以運(yùn)行測定測試結(jié)果和對(duì)測定測試結(jié)果進(jìn)行成像。

任選地，測定讀取器300包括數(shù)據(jù)記錄。在一些實(shí)施方式中，通過透鏡和傳感器記錄測定測試結(jié)果數(shù)據(jù)，其中透鏡是內(nèi)部或外部的，并且傳感器被配置用于測量在可見光或非可見光譜中的電磁光譜。透鏡被配置用于光學(xué)地增強(qiáng)測試圖像。通過示例的方式，傳感器是記錄電荷差的電壓表。通過進(jìn)一步示例的方式，傳感器記錄非可見光譜或高光譜光波長。數(shù)據(jù)的傳輸經(jīng)由一種或多種通信模式發(fā)生，包括例如波長。在一些實(shí)施方式中，傳感器為電壓表。在一些實(shí)施方式中，測定讀取器經(jīng)由有線連接(例如，音頻端口適配器、USB端口等)或無線連接(例如，Wi-Fi、藍(lán)牙等)將數(shù)據(jù)傳輸至移動(dòng)設(shè)備。

根據(jù)替代實(shí)施方式，測定讀取器300包括被配置用于捕獲特定波長的一個(gè)濾波器或一系列濾波器。任選地，濾波器被配置用于減少由相應(yīng)測定產(chǎn)生的噪聲。

根據(jù)其他替代實(shí)施方式，測定讀取器300包括一種或多種自動(dòng)化特征。例如，測定讀取器300包括用于使流體自動(dòng)釋放、用于刺穿緩沖膜和/或用于啟動(dòng)反應(yīng)的初始催化劑的機(jī)械杠桿。在另一個(gè)示例中，測定讀取器300包括用于向移動(dòng)設(shè)備報(bào)告和/或用于啟動(dòng)下一步例如成像的測定狀態(tài)的基本繼電器。在又一示例中，測定讀取器300包括用于與測定盒連接的電極和/或用于啟動(dòng)電氣組件如電壓表的電極。通過進(jìn)一步示例的方式，電極啟動(dòng)電荷以分離離子和帶電荷的分子。

根據(jù)其他替代實(shí)施方式，測定讀取器300包括光源。例如，光源是單個(gè)發(fā)光二極管(LED)或容納在測定讀取器300內(nèi)的一系列LED，從而以特定的角度收減光，以供以更高的準(zhǔn)確度記錄吸收和/或熒光。

在一些實(shí)施方式中，測定讀取器是不與移動(dòng)設(shè)備相關(guān)聯(lián)的獨(dú)立單元。在這些實(shí)施方式中，測定讀取器具有其自己的電源或電源適配器。一些實(shí)施方式包含透鏡、傳感器、濾波器、電流電極或其任意組合以運(yùn)行和對(duì)測定結(jié)果進(jìn)行成像。

6.卡扣式適配器

在圖5A-圖6E所示的實(shí)施方式中，卡扣式適配器200被配置用于將測定讀取器300(圖8A-圖10C所示)附接至移動(dòng)電話?？凼竭m配器200包括左上端202、右上端203、左下端204和右下端205。每一個(gè)端部202-205均柔性地適應(yīng)于在內(nèi)部區(qū)域內(nèi)捕獲移動(dòng)電話(如圖1所示的移動(dòng)電話112)，其中當(dāng)卡扣式適配器200附接至移動(dòng)電話112時(shí)，卡扣式適配器200的內(nèi)表面206與移動(dòng)電話112的前表面接觸。

卡扣式適配器200進(jìn)一步包括觀察窗210、讀取器接口212和定位元件214。觀察窗210接近左上端202并且被配置用于擱置在移動(dòng)電話112的相機(jī)115上。觀察窗210進(jìn)一步被配置用于將相機(jī)115與讀取器窗口302(圖8B所示)對(duì)準(zhǔn)，從而防止或大大減少外部光泄漏。讀取器接口212被配置用于接收測定讀取器300(圖8B所示)的讀取器閂鎖304，并且促進(jìn)卡扣式適配器200與測定盒300的直接耦合。具體地，讀取器接口212具有三叉配合表面218，其中接收孔220位于每個(gè)叉之間以用于接收讀取器閂鎖304的相應(yīng)的閂鎖插入物306。

定位元件214與讀取器接口212協(xié)作以支撐測定讀取器300的底表面308(在圖9A中示出)，并且當(dāng)閂鎖304固定在讀取器接口212內(nèi)時(shí)促進(jìn)測定讀取器300的正確對(duì)準(zhǔn)和定位。為了將卡扣式適配器200與測定讀取器300耦合，將兩個(gè)組件對(duì)準(zhǔn)，使得閂鎖插入件306最初分別與接收孔220對(duì)準(zhǔn)。然后，使卡扣式適配器200和測定讀取器300相對(duì)于彼此旋轉(zhuǎn)，以將閂鎖插入件306相對(duì)于三叉配合表面218的叉齒且在其內(nèi)部固定入位。當(dāng)?shù)妆砻?08與定位元件214的頂表面接觸時(shí)，定位元件214提供旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的停止點(diǎn)。

7.移動(dòng)接口

諸如圖1所示的移動(dòng)應(yīng)用112的交互式移動(dòng)應(yīng)用將數(shù)據(jù)獲取與綜合行為管理相關(guān)聯(lián)。在初始優(yōu)選的實(shí)施方式中，診斷測定集中于STI，其中移動(dòng)應(yīng)用將追蹤每月結(jié)果。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體用戶可以檢測在宮頸陰道液樣品中精液的存在。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體用戶可以追蹤由初級(jí)保健醫(yī)生為該特定用戶開具的治療干預(yù)。治療選擇、安全性行為和教育是移動(dòng)應(yīng)用的所有方面。在一些實(shí)施方式中，應(yīng)用尋找連結(jié)到互聯(lián)網(wǎng)上的推薦站點(diǎn)的位置和診所，這些位置和診所幫助女性基于經(jīng)用戶驗(yàn)證的和高度匯集的評(píng)論/數(shù)據(jù)來做出選擇。

在一些實(shí)施方式中，該技術(shù)允許評(píng)估孕前健康，包括缺鐵、葉酸缺乏和維生素優(yōu)化(確保所有營養(yǎng)物的平衡)。移動(dòng)應(yīng)用包可以幫助女性在懷孕前、懷孕期間和懷孕后計(jì)劃懷孕和健康的習(xí)慣。

在一些實(shí)施方式中，個(gè)體用戶可以檢測和追蹤激素水平、營養(yǎng)標(biāo)志物、生育標(biāo)志物(諸如AMH、LH和FSH)、脫落的生殖癌細(xì)胞、生殖障礙(諸如子宮內(nèi)膜異位和多囊卵巢綜合征)、環(huán)境毒素以及其他基于血液或基于粘膜的健康生物標(biāo)志物。

任選地使用網(wǎng)站和電子郵件列表來形成依賴于提取設(shè)備的用戶的社區(qū)，以使其被告知相關(guān)的健康問題。在一些實(shí)施方式中，網(wǎng)站是用于與目標(biāo)受眾互動(dòng)并提供關(guān)于健康風(fēng)險(xiǎn)和因素的教育的雙向機(jī)制。

在一些實(shí)施方式中，網(wǎng)站充當(dāng)收集消費(fèi)者的表型和人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的門戶。生活方式選擇、某些疾病的傾向、年齡、既有病況及其他健康因素決定了女性應(yīng)該定期進(jìn)行哪些測試。用戶與網(wǎng)站的互動(dòng)，如她研究了那種病況、在專有移動(dòng)應(yīng)用上的用戶輸入，如疼痛日記，以及對(duì)明確問題的回答，有助于定制她的體驗(yàn)，并允許對(duì)測試選擇和頻率進(jìn)行個(gè)性化建議。

在一些實(shí)施方式中，專有算法確定她基于非處方的需要，并且通過與諸如Amazon、Target、Walmart、Whole Foods以及其他零售商等的其他供應(yīng)商集成來提供諸如食物、消費(fèi)品或OTC藥物等物品的購買并且遞送上門的無縫便利。

在一些實(shí)施方式中，專有算法確定用戶可能想要訪問并且愿意考慮的適當(dāng)?shù)闹С纸M、在線社區(qū)及其他消費(fèi)者介紹。由用戶提供的集合的生物和表型數(shù)據(jù)有助于將客戶與合適的資源、群組及其他用戶相連接的獨(dú)特機(jī)會(huì)。

根據(jù)替代實(shí)施方式，移動(dòng)應(yīng)用112進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)自動(dòng)化方案、安全數(shù)據(jù)傳輸特征、數(shù)據(jù)可視化特征，和/或其他功能。例如，自動(dòng)化方案包括用于側(cè)向流、等溫PCR、適體、DNA/RNA開關(guān)、電壓測定和/或凝膠電泳的存儲(chǔ)的方案或運(yùn)行參數(shù)。在另一示例中，對(duì)于算法計(jì)算，自動(dòng)化方案包括用于增加的信噪比的成像方案。在又一示例中，在報(bào)告結(jié)果之后，自動(dòng)化方案包括可操作的下一步方案。例如，下一步方案包括醫(yī)療推薦、健康提示、營養(yǎng)建議和/或在合作伙伴網(wǎng)站上的購買。在又一進(jìn)一步的示例中，自動(dòng)化方案包括用于啟動(dòng)下一步方案推薦的外部站點(diǎn)和/或合作伙伴的策展方案。

例如，安全數(shù)據(jù)傳輸特征包括HIPPA合規(guī)性、匿名登錄、識(shí)別登錄、去識(shí)別數(shù)據(jù)傳輸、數(shù)據(jù)加密和/或向云的數(shù)據(jù)傳送的發(fā)起以供存儲(chǔ)和/或分析。在另一示例中，安全數(shù)據(jù)傳輸特征包括向醫(yī)務(wù)人員、第三方保險(xiǎn)公司和/或其他群組傳送數(shù)據(jù)。在又一示例中，安全數(shù)據(jù)傳輸特征包括與其他健康應(yīng)用和/或服務(wù)同步。

通過示例的方式，數(shù)據(jù)可視化特征包括，逐月的和/或相應(yīng)患者或用戶的整個(gè)醫(yī)療史的數(shù)據(jù)趨勢(shì)的可視化。在另一示例中，數(shù)據(jù)可視化包括數(shù)據(jù)與國家和/或公司平均值的比較。在又一示例中，數(shù)據(jù)可視化包括個(gè)人參考范圍和/或不同分析物趨勢(shì)之間的相關(guān)發(fā)現(xiàn)的圖表。

通過示例的方式，其他功能包括導(dǎo)入來自先前醫(yī)生訪問的數(shù)據(jù)、添加至數(shù)據(jù)趨勢(shì)、記錄整個(gè)用戶歷史中的所有測試、以及從存儲(chǔ)設(shè)施(如從云)導(dǎo)入舊數(shù)據(jù)。根據(jù)其他示例，功能包括收集包括醫(yī)療代碼的共同付費(fèi)和成本結(jié)構(gòu)在內(nèi)的第三方保險(xiǎn)信息，和/或收集醫(yī)療人員信息。

本文公開的本發(fā)明的各個(gè)方面的一些示例性實(shí)施方式可以通過以下編號(hào)段落中的一個(gè)或多個(gè)來描述：

1.一種用于分析陰道生物樣品的醫(yī)療試劑盒，所述醫(yī)療試劑盒包括：

可插入陰道腔中用于收集生物樣品的樣品收集器，所述樣品收集器是可壓縮的，并且包括配置用于支撐子宮頸口的杯形頭部；

提取器，其包括

樣品容器，其被配置用于經(jīng)由開口端接收所述樣品收集器，

具有壓縮元件和釋放元件的壓縮器機(jī)構(gòu)，所述壓縮元件可向內(nèi)移動(dòng)至所述樣品容器的所述開口端中，以響應(yīng)所述釋放元件的激活而施加壓縮力，以及

過濾器，其分離特定于過濾器孔大小的生物流體的顆粒和組分，并且在壓縮力激活時(shí)接合，以及

經(jīng)由所述過濾器與所述樣品容器流體連通的儲(chǔ)存器，所述儲(chǔ)存器響應(yīng)于在所述樣品容器內(nèi)施加壓縮力而從所述樣品收集器接收所述生物樣品；以及

具有配置用于與所述提取器的所述儲(chǔ)存器流體連通的對(duì)接機(jī)構(gòu)的測定盒。

2.如段落1所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述樣品收集器包括：

具有擴(kuò)散滲透的螺紋基質(zhì)的內(nèi)殼，該內(nèi)殼有助于所述樣品收集器響應(yīng)壓縮力而坍縮；

具有密實(shí)和吸收性植物纖維材料的外殼；以及

具有至少一層用于形成加強(qiáng)密封的吸收性棉材料的基底。

3.如段落1或2所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述樣品收集器包含選自一次性材料、可沖洗材料、可生物降解材料、有機(jī)材料和天然材料的材料。

4.如段落1-3中任一段落所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述樣品收集器包括與移除元件連接的主體。

5.如段落1-4中任一段落所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述壓縮器機(jī)構(gòu)包括耦合在所述釋放元件與所述壓縮元件之間的彈簧、螺紋螺桿、杠桿或手動(dòng)推壓注射器，所述彈簧、螺紋螺桿、杠桿或手動(dòng)推壓注射器響應(yīng)于所述釋放元件的激活，迫使所述壓縮元件向內(nèi)進(jìn)入所述樣品容器的開口端。

6.如段落1-5中任一段落所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述過濾器是可移除的過濾器。

7.如段落1-6中任一段落所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述提取器的所述儲(chǔ)存器包括多個(gè)可拆分隔室，所述多個(gè)可拆分隔室中的每個(gè)可拆分隔室均被配置用于接收所述生物樣品的一部分。

8.如段落1-7中任一段落所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述提取器還包括具有多個(gè)孔的過濾器，并且所述過濾器選自纖維素過濾器、塑料過濾器、金屬過濾器及其任意組合，其中所述過濾器位于所述樣品容器與所述儲(chǔ)存器之間。

9.如段落1-8中任一段落所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述提取器還包括位于所述儲(chǔ)存器內(nèi)的單向壓力閥或可重新密封的橡膠狹縫，所述壓力閥或橡膠狹縫響應(yīng)于所述測定盒的所述對(duì)接機(jī)構(gòu)與所述儲(chǔ)存器連接而釋放收集在所述儲(chǔ)存器中的生物樣品。

10.如段落1-9中任一段落所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述測定盒包括用于測定結(jié)果可視化的觀察窗。

11.如段落1-10中任一段落所述的醫(yī)療試劑盒，還包括盒讀取器，所述盒讀取器包括盒式光學(xué)器件、盒接口和移動(dòng)接口，所述盒接口被配置用于接收所述測定盒，所述移動(dòng)接口被配置用于與移動(dòng)設(shè)備通信。

12.一種用于健康狀況的家庭護(hù)理監(jiān)測的方法，所述方法包括：

將樣品收集器插入陰道腔中并收集生物樣品；

從所述陰道腔移除所述樣品收集器并將所述樣品收集器放置在提取器的樣品容器內(nèi)；

通過經(jīng)由壓縮器機(jī)構(gòu)施加力來壓縮所述樣品容器內(nèi)的所述樣品收集器；

通過可破壞的緩沖液袋從所述樣品收集器洗脫生物材料；

將所述生物樣品和緩沖液從所述樣品收集器接收到所述提取器的儲(chǔ)存器中；

對(duì)接與所述儲(chǔ)存器流體連通的測定盒，從而允許所述生物樣品中的至少一些與所述測定盒的稀釋劑或試劑進(jìn)行接觸；并且

基于所述生物樣品與所述稀釋劑或試劑之間的反應(yīng)確定健康狀況。

13.如段落12所述的方法，還包括將所述測定盒插入盒讀取器中，所述盒讀取器具有用于確定所述健康狀況的內(nèi)部電路。

14.如段落12或13所述的方法，還包括將所述測定盒插入盒讀取器中，所述盒讀取器將與所述生物樣品相關(guān)的數(shù)據(jù)通訊至外部設(shè)備。

15.如段落12-14中任一段落所述的方法，還包括基于所確定的健康狀況來接收健康下一步指令。

16.如段落12-15中任一段落所述的方法，其中所述健康狀況與性傳播感染(STI)、精液、癌癥、生育力或營養(yǎng)水平有關(guān)。

17.一種用于分析生物樣品的醫(yī)療試劑盒，所述試劑盒包括：

可插入體腔中用于收集生物樣品的樣品收集器，所述樣品收集器是可壓縮的，并且包括用于吸收和釋放流體的吸收擴(kuò)散材料；

用于從所述樣品收集器獲取所述生物樣品的提取器，所述提取器包括其中接收所述樣品收集器的容器，所述提取器包括用于在所述容器內(nèi)施加力以從插入的樣品收集器釋放所述生物樣品的壓縮器機(jī)構(gòu)；所述提取器包括可破壞的緩沖液袋或試劑袋，以幫助從樣品收集器洗脫生物樣品；

具有提取器接口和讀取器接口的測定盒，所述提取器接口被配置用于與所述提取器流體連通地耦合，所述生物樣品經(jīng)由所述提取器接口從所述提取器轉(zhuǎn)移至所述測定盒；以及

具有被配置成與所述讀取器接口接合的盒接口的盒讀取器，所述盒讀取器從所述測定盒接收測定數(shù)據(jù)，并且經(jīng)由移動(dòng)接口將所述測定數(shù)據(jù)中的至少一些通訊至移動(dòng)設(shè)備。

18.如段落17所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述測定盒包括被配置用于基于所述生物樣品確定健康狀況的內(nèi)部電路。

19.如段落18所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述健康狀況在沒有用戶干預(yù)的情況下自動(dòng)確定。

20.如段落17-19中任一段落所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述測定盒包括選自視覺讀出、比色讀出、熒光讀出、電壓讀出或高光譜讀出的一個(gè)或多個(gè)讀出，所述一個(gè)或多個(gè)讀出指示所述健康狀況。

21.如段落17-20中任一段落所述的醫(yī)療試劑盒，其中所述測定盒包括具有一種或多種試劑或緩沖液的袋，并且所述盒讀取器包括穿刺元件，響應(yīng)于所述穿刺元件的激活，所述袋被刺破以釋放所述一種或多種試劑或緩沖液中的至少一種。

通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本公開內(nèi)容，所述實(shí)施例不應(yīng)被解釋為限制性的。所述示例僅是說明性的，并非意在以任何方式限制本文所描述的任何方面。

實(shí)施例

以下實(shí)施例說明了本發(fā)明的一些實(shí)施方式和方面。對(duì)于相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易見的是，在不改變本發(fā)明的精神或范圍的情況下，可以進(jìn)行各種修改、添加、替換等，并且這樣的修改和變化被包括在下文的權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。以下實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。

如本文公開的設(shè)備可以應(yīng)用于多種感染的檢測，因?yàn)槠湓试S檢測與抗體或抗原分析物已知的任何疾病或病癥(諸如多種STI和癌癥)相關(guān)的抗原或抗體分析物。該設(shè)備還可用于檢測精液的存在、鑒定遺傳標(biāo)簽(signature)和基因組物質(zhì)，以及檢測小分子如環(huán)境毒素，諸如BPA。在一些實(shí)施方式中，該設(shè)備被用于測定以下病況之一。在一些實(shí)施方式中，該設(shè)備被用于使用宮頸陰道液的單個(gè)樣品同時(shí)測定多于一種的以下病況。在一些實(shí)施方式中，該設(shè)備被用于使用宮頸陰道液的單個(gè)樣品在不同時(shí)間測定多于一種的以下病況。在一些實(shí)施方式中，該設(shè)備被用于使用宮頸陰道液的不同樣品在不同時(shí)間測定多于一種的以下病況。

實(shí)施例1：淋病

淋病是由淋病奈瑟氏球菌細(xì)菌引起的感染。這種病原體的傳播在陰道、口腔或肛門性行為期間發(fā)生(Moran,Clin.Evid.200:1604；2007)。男性在感染時(shí)經(jīng)常感到排尿疼痛，而女性大多是無癥狀的。如果不治療，淋病可引起局部疾病，諸如盆腔炎(PID)，或也可影響身體的其他部分，諸如關(guān)節(jié)和心臟瓣膜。

傳統(tǒng)上，淋病通過革蘭氏染色和培養(yǎng)診斷；然而，較新的基于PCR的測試方法正變得越來越普遍。USPTF建議存在升高的感染風(fēng)險(xiǎn)的女性進(jìn)行淋病篩查，其包括25歲以下的所有性活躍女性(Meyers等人,Am.Fam.Physician 77:819-824；2008)。在美國，建議將懷孕或打算懷孕的女性，以及被發(fā)現(xiàn)存在較高的性傳播疾病風(fēng)險(xiǎn)的女性中的淋病篩查作為產(chǎn)前保健的一部分。

過去的淋病治療包括一系列抗生素，然而，由于抗生素耐藥率的增加，截至2010年，可注射的頭孢曲松似乎是少數(shù)有效的抗生素之一(Deguchi等人,J.Urol.,184:851-858；2010)。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備可用于從經(jīng)血或?qū)m頸陰道液檢測淋病感染。

實(shí)施例2：衣原體

衣原體是由沙眼衣原體細(xì)菌引起的常見STI。傳播發(fā)生在陰道、肛門或口腔性行為期間，但細(xì)菌也可以在陰道分娩期間從感染的母親傳給她的嬰兒。據(jù)估計(jì)，美國約有100萬人感染了這種細(xì)菌，使衣原體成為世界上最常見的STI之一。與淋病一樣，衣原體感染對(duì)大多數(shù)女性是無癥狀的。如果出現(xiàn)癥狀，它們包括不正常的陰道出血或液流(discharge)、腹部疼痛、性交疼痛、發(fā)熱、排尿疼痛或比平時(shí)更頻繁的排尿欲望。在發(fā)展出無癥狀感染的那些中，大約一半將會(huì)發(fā)展為PID。從帶有衣原體的母親出生的嬰兒可能罹患肺炎和可導(dǎo)致失明的結(jié)膜炎。他們也可能經(jīng)歷自然流產(chǎn)或早產(chǎn)。

衣原體感染的診斷通常通過核酸擴(kuò)增技術(shù)如PCR，使用從宮頸拭子或尿樣品收集的樣品進(jìn)行(Gaydos等人,J.Clin.Microbio.,42:3041-3045；2004)。治療涉及各種抗生素方案。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備可用于從經(jīng)血或?qū)m頸陰道液檢測衣原體感染。

實(shí)施例3：滴蟲病

滴蟲病被認(rèn)為是最常見的可治愈性性傳播疾病。在美國，估計(jì)有370萬人感染了該病，但只有約30％的人發(fā)展出該疾病的任何癥狀(疾病控制中心(Center for Disease Control)的情況說明書，2015)。在女性中，身體最常感染的部分是下生殖道。近70％的感染是無癥狀的。滴蟲感染不僅增加了個(gè)體感染和擴(kuò)散其他STI的風(fēng)險(xiǎn)，患有滴蟲病的孕婦更有可能進(jìn)入未足月分娩，而且從受感染母親出生的嬰兒更可能具有官方的低出生體重，即小于5.5磅(CDC情況說明書，2015)。滴蟲病還可導(dǎo)致骨盆炎，其如果未經(jīng)治療可導(dǎo)致不育。

滴蟲病的診斷包括訪問醫(yī)生辦公室、身體檢查，以及通過濕法制備測試(wet preparation test)對(duì)陰道分泌物取樣以將存在于滴蟲細(xì)菌上的細(xì)菌鞭毛可視化(L.Campbell等人,Journal of Clincial Microbio,2008)。更新的用于診斷的技術(shù)包括快速試紙(dipstick)免疫測定和針對(duì)細(xì)菌的鞭毛蛋白的抗原測試。滴蟲病的治療是抗生素(甲硝唑或替硝唑)的單劑量給藥(CDC情況說明書，2015)。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備可用于從經(jīng)血或?qū)m頸陰道液檢測滴蟲病感染。

實(shí)施例4：梅毒

梅毒是一種如不正確治療可引起長期并發(fā)癥的STI。成人的癥狀分為幾個(gè)階段。這些階段是原發(fā)性、繼發(fā)性、潛伏性和晚期梅毒。在孕婦中，患有梅毒可導(dǎo)致低出生體重的嬰兒。它還可能導(dǎo)致嬰兒太早出生或死胎(CDC情況說明書，2015)。

雖然蒼白密螺旋體不能在培養(yǎng)物中生長，但存在許多用于梅毒的直接和間接診斷的測試。不過，沒有一個(gè)最佳的測試。直接診斷方法包括通過來自傷口的流體或涂片的顯微鏡檢查、組織的組織學(xué)檢查，或核酸擴(kuò)增方法如聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)對(duì)蒼白密螺旋體進(jìn)行檢測。間接診斷基于用于檢測抗體的血清學(xué)測試(Ratnam S,Can J Infect Dis Med Microbiol 2005)。治療包括單劑量的青霉素的肌內(nèi)給藥(2.4百萬單位)。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備可用于從經(jīng)血或?qū)m頸陰道液檢測梅毒感染。

實(shí)施例5：細(xì)菌性陰道病

細(xì)菌性陰道病(BV)是當(dāng)太多的某些細(xì)菌改變了陰道中細(xì)菌的正常平衡時(shí)引起的感染。細(xì)菌性陰道病(BV)是最常見的下生殖道病況之一，在35％的去過性傳播感染(STI)診所的女性、15％至20％的孕婦以及5％至15％的去過婦科診所的女性中出現(xiàn)(Eschenbach DA，Am J Obstet Gynecol 1993)。與懷孕期間沒有BV的女性相比，患有BV的孕婦更可能有早產(chǎn)(過早出生)或低出生體重的嬰兒。低出生體重意指出生時(shí)體重小于5.5磅的嬰兒(CDC情況說明書，2015)。

BV的診斷通常通過陰道拭子進(jìn)行，以通過PCR評(píng)估陰道菌群內(nèi)某些細(xì)菌的存在和平衡。也可以進(jìn)行濕涂片、氣味測試或pH測試，以便診斷可能的細(xì)菌感染。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備可用于從經(jīng)血或?qū)m頸陰道液檢測細(xì)菌性陰道炎。

實(shí)施例6：盆腔炎(PID)

慢性和未治療的淋病和衣原體感染通常導(dǎo)致PID，一個(gè)針對(duì)子宮、輸卵管和/或卵巢感染的通用術(shù)語。當(dāng)免疫系統(tǒng)試圖擊退入侵的病原體時(shí)，其引起局部炎癥和瘢痕形成。沒有針對(duì)PID的測試。診斷通?；诨颊叩牟∈?、身體檢查及其他測試結(jié)果的組合。由于PID的最常見原因是淋病和衣原體，因此預(yù)防PID通常涉及對(duì)這些感染進(jìn)行快速診斷和治療。然而，由于PID的治療將不會(huì)消除已經(jīng)對(duì)生殖系統(tǒng)造成的任何損害，因此成功的治療在很大程度上依賴于早期診斷。因?yàn)榘Y狀可能是溫和的或不存在，一些患者可能沒有意識(shí)到她們患有PID。然而，如果癥狀確實(shí)存在，則包括下腹部疼痛、發(fā)熱、伴有氣味的異常液流、伴有出血的性交疼痛、排尿期間的灼熱感、或者經(jīng)期間的出血。曾有PID病史的女性更有可能被診斷患有子宮內(nèi)膜異位。因此，她們也更可能需要子宮切除術(shù)、患有異位妊娠或罹患不育。

在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備專注于從經(jīng)血或?qū)m頸陰道液檢測淋病和衣原體感染，并且包括將結(jié)果發(fā)送給醫(yī)生、教育安全性行為實(shí)踐和可用的干預(yù)/治療的能力。其還包括追蹤每月結(jié)果的能力和用于應(yīng)對(duì)和處理STI的選擇。

實(shí)施例7：子宮內(nèi)膜異位

子宮內(nèi)膜異位是一種婦科病況，其中來自子宮的內(nèi)襯層(子宮內(nèi)膜)的細(xì)胞在子宮腔外出現(xiàn)和繁殖，最常見于內(nèi)襯腹腔的膜——腹膜上。雖然子宮內(nèi)膜異位的確切原因不確定，但有幾種可能的解釋，諸如逆行月經(jīng)、手術(shù)疤痕植入、免疫病癥以及遺傳。重要的是，子宮內(nèi)膜異位與不育之間存在已確立的關(guān)聯(lián)(Buletti等人,J.Assist Reprod.Genet.27：441-447；2010)。目前針對(duì)子宮內(nèi)膜異位的診斷方法涉及腹腔鏡檢查、侵入性外科手術(shù)。子宮內(nèi)膜異位沒有治愈方法，可以以各種方式，包括通過止痛藥、激素藥物和手術(shù)對(duì)其進(jìn)行治療。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備專注于從經(jīng)血或?qū)m頸陰道液檢測與子宮內(nèi)膜異位相關(guān)的標(biāo)志物。該實(shí)施方式允許女性識(shí)別并追蹤疾病的分期，并幫助她們指引治療選擇，諸如激素治療、非甾體抗炎藥(“NSAID”)和手術(shù)。

實(shí)施例8：多囊卵巢綜合征和卵巢儲(chǔ)備

抗苗勒氏管激素(AMH)在成年女性中僅由顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，隨年齡減少，并且被廣泛認(rèn)為是卵巢儲(chǔ)備的高度敏感性標(biāo)志物。在患有多囊卵巢綜合征(PCOS)的女性中，血清AMH水平顯著提高。

血清AMH水平似乎與PCOS的嚴(yán)重性相關(guān)，并且與其臨床診斷標(biāo)志(包括雄激素過多癥、排卵過少/不排卵和多囊卵巢形態(tài))相關(guān)。AMH水平也可與定性輔助的生殖技術(shù)結(jié)果，諸如懷孕和與年齡無關(guān)的活產(chǎn)率相關(guān)(Tal R等人,Amer J of OB&GYN,2014)。

目前評(píng)價(jià)女性的AMH水平的方法是通過酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)，并對(duì)血清進(jìn)行。該測試提供了在血液中循環(huán)的AMH的量的絕對(duì)定量。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備專注于從經(jīng)血或?qū)m頸陰道液診斷或評(píng)估PCOS和卵巢儲(chǔ)備的風(fēng)險(xiǎn)。

實(shí)施例9：人乳頭瘤病毒(HPV)感染

人類生殖器乳頭瘤病毒是最普遍的性傳播的人類病原體。女性中的大多數(shù)生殖器HPV感染產(chǎn)生子宮頸的短暫的鱗狀細(xì)胞異常，其會(huì)被完全解決，因此任何一種HPV感染進(jìn)展成宮頸癌的可能性是相當(dāng)小的。然而，HPV感染是幾乎所有宮頸癌病例的原因(Lynge等人,APMIS 122:667-673；2014)。持續(xù)感染增加了癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)，其可進(jìn)展成侵襲性癌癥。當(dāng)較早檢測了亞臨床HPV感染并進(jìn)行了常規(guī)檢查時(shí)，可以防止向侵襲性癌癥的進(jìn)展。

Pap涂片是用于檢測HPV感染的當(dāng)前金標(biāo)準(zhǔn)。Pap涂片已經(jīng)降低了發(fā)達(dá)國家宮頸癌的發(fā)病率和死亡率；然而，USPTF現(xiàn)在推薦僅每三年進(jìn)行一次Pap涂片。最近開發(fā)的預(yù)防6型、11型、16型和18型HPV感染的HPV疫苗(Cervarix和Gardasil)可以導(dǎo)致進(jìn)一步減少。然而，這些疫苗目前只推薦給25歲或以下的女性。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備可用于從經(jīng)血或?qū)m頸陰道液檢測HPV感染。

實(shí)施例10：酵母菌感染

陰道炎是在美國醫(yī)生訪問的最常見的投訴之一(Paavon J,等人,Infec Dis Clin North Am 1987)，其導(dǎo)致每年1000萬次辦公室訪問(Sparsk JM,J Reprod Med,1991)。所有陰道炎病例的30％是由通常稱為酵母菌感染的假絲酵母屬的種感染引起的。孕婦體內(nèi)未經(jīng)治療的陰道假絲酵母病可導(dǎo)致在分娩期間將感染傳遞給嬰兒并在新生兒中發(fā)展出口腔鵝口瘡。

2004年由疾病控制和預(yù)防中心(CDC)公布的關(guān)于篩查假絲酵母的當(dāng)前推薦的指導(dǎo)方針由顯微鏡檢查、鹽水濕涂片、氣味試驗(yàn)、pH測定或革蘭氏染色組成。更多當(dāng)前的診斷工具包括快速試紙抗原測試?，F(xiàn)在可經(jīng)柜臺(tái)獲得針對(duì)酵母菌感染的治療，并且包括口服給藥以及局部洗劑。益生菌治療也已用于有效重建陰道菌群以幫助治療和預(yù)防酵母菌感染。

雖然假絲酵母病可以在沒有任何可識(shí)別的誘發(fā)因素的情況下發(fā)生，但破壞正常陰道菌群的平衡的某些病癥可以使女性容易發(fā)展出癥狀性感染?？股亍⒖诜茉兴?、避孕設(shè)備、高雌激素水平(如在懷孕和激素替代療法期間)的使用或諸如不受控制的糖尿病和HIV等某些醫(yī)學(xué)狀況可增加個(gè)體發(fā)展出假絲酵母病的風(fēng)險(xiǎn)(Sparsk JM,J Reprod Med,1991)。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備可用于從經(jīng)血或?qū)m頸陰道液檢測基于假絲酵母病的酵母菌感染。

示例11：胎兒滋養(yǎng)層

已在諸如宮頸灌洗和刷洗等經(jīng)子宮頸的恢復(fù)方法中挑取了滋養(yǎng)層細(xì)胞。這些細(xì)胞具有豐富的信息，可以詢問有關(guān)胎兒健康的數(shù)據(jù)。

在妊娠13-15周之前的性別鑒定，據(jù)信較小的侵蝕區(qū)域允許滋養(yǎng)層細(xì)胞穿過蛻膜毛細(xì)血管并到達(dá)子宮腔(Imudia,2010)。這些胎兒

使用Y染色體抗體，可以測定胎兒滋養(yǎng)層細(xì)胞中Y染色體DNA的存在或不存在，從而在非常早期的階段揭示胎兒的性別。

Imudia等人聲稱，胎兒滋養(yǎng)層細(xì)胞數(shù)量的變化可以表明異常妊娠。例如，子宮頸分泌物中的滋養(yǎng)層細(xì)胞的顯著減少表明異位妊娠，因?yàn)樘鹤甜B(yǎng)層不進(jìn)入子宮腔中(Imudia,2010)。

HLA-G是與胎兒滋養(yǎng)層相關(guān)的胎兒特異性蛋白，并且可以用于定量樣品中存在的滋養(yǎng)層細(xì)胞的量或相對(duì)數(shù)目。對(duì)作為滋養(yǎng)層細(xì)胞數(shù)目的代表的HLA-G的定量可以允許檢測異常妊娠，如異位妊娠和葡萄胎妊娠。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備可用于通過監(jiān)測滋養(yǎng)層細(xì)胞、評(píng)估滋養(yǎng)層細(xì)胞的發(fā)育異常和性別確定，以及定量來自宮頸陰道液的滋養(yǎng)層細(xì)胞的數(shù)目來檢測胎兒和妊娠的健康。

實(shí)施例12：HIV和CD4監(jiān)測

根據(jù)CDC，在2011年年底，在美國，所有患有HIV的人中23％是女性。并不是所有患有HIV的美國女性都得到了其需要的護(hù)理。2011年，在所有患有HIV的女性中，只有45％的女性接受了護(hù)理，并且只有32％的女性實(shí)現(xiàn)了病毒抑制(CDC情況說明書，2015)。

在無避陰道性行為期間，女性得到HIV的風(fēng)險(xiǎn)比男性高得多。已遭受性虐待的女性可能比沒有虐待史的女性更可能從事性行為如用于交換毒品的性行為、有多個(gè)伴侶、或與被要求使用避孕套時(shí)實(shí)施身體虐待的伴侶發(fā)生性關(guān)系。

疾病的診斷可以在您的醫(yī)生辦公室通過對(duì)病毒或病毒抗體的血液測試(聚合酶鏈反應(yīng)或免疫測定)而發(fā)生。快速測試也是可用的，包括定點(diǎn)照護(hù)和非處方藥。治療包括大量終身的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。如果疑似有艾滋病毒感染，可以在潛在暴露后72小時(shí)內(nèi)給予一個(gè)療程的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，大大降低感染該疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這種療法被稱為暴露后預(yù)防，或簡稱為PEP。

一旦個(gè)體測試為陽性，則需要定期訪問醫(yī)生以測試在血液中發(fā)現(xiàn)的T4免疫細(xì)胞的總數(shù)。這種特定的細(xì)胞類型是HIV感染的靶標(biāo)，并且低水平的T4細(xì)胞指示晚期疾病。因此，需要持續(xù)監(jiān)測以評(píng)估疾病的治療有效性和進(jìn)展。目前，這是在實(shí)驗(yàn)室中通過被稱作流式細(xì)胞術(shù)的過程完成的。然而，目前正在開發(fā)更快速的測試，包括將用于測試CD4細(xì)胞的后續(xù)流動(dòng)、半定量試紙測試的可能性。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備可用于檢測HIV感染并監(jiān)測經(jīng)血或?qū)m頸陰道液中的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)。

實(shí)施例13：早產(chǎn)和復(fù)發(fā)性妊娠損失

未足月生產(chǎn)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是迄今為止在產(chǎn)科中最具挑戰(zhàn)性的問題，并且未足月分娩的診斷通常是不準(zhǔn)確的(Leitich,1999)。正常生產(chǎn)和早產(chǎn)是通過一系列物理和酶促變化引發(fā)的，這些變化使生殖系統(tǒng)準(zhǔn)備開始分娩過程(Quinzio,2007)。可用于確定女性未足月分娩風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵標(biāo)志物是在24-34周之間的陰道分泌物中胎兒纖連蛋白(fFN)的存在。fFN在確保將胎囊固定到子宮內(nèi)膜中起重要作用。

在早期妊娠期間，當(dāng)胎兒植入并固定到子宮壁中時(shí)，fFN大量脫落到子宮頸基質(zhì)中。在正常妊娠期間，fFN的水平顯著下降，直到妊娠晚期胎兒準(zhǔn)備出生過程并且胎囊與子宮壁的粘附開始降解。然而，在未足月分娩中，fFN可以在第24-34周檢測到，因?yàn)樘ツ遗c子宮壁之間的粘附開始過早降解。

因此使用fFN，并且可將其用作快速側(cè)向流動(dòng)測定，以確定女性未足月分娩的風(fēng)險(xiǎn)。如果早期發(fā)現(xiàn)，孕酮的給藥可以幫助防止胎囊與子宮壁的粘附界面進(jìn)一步降解，從而提高女性懷上胎兒足月(to term)的機(jī)會(huì)(da Fonseca,2002)。目前，該測試在臨床中進(jìn)行，其中將宮頸海綿(spungeis)插入陰道腔中，并且抵靠宮頸口放置以收集宮頸液。然后測定該宮頸液中fFN的存在。其他測試，諸如IL-6、PAMG-1和IGFB是在一些診所中用于評(píng)估女性存在臨近的未足月生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的其他類似的免疫測試。

用于確定分娩過程的開始和未足月分娩的風(fēng)險(xiǎn)的另一種標(biāo)志物是陰道分泌物的pH的變化，這是由于羊水在破裂前開始從胎囊漏出時(shí)引入造成的。這種pH變化可以將陰道的總體pH從4.5-6的正常范圍上升至超過7的pH讀數(shù)。目前，被稱為硝嗪棒的快速pH試驗(yàn)可以用于評(píng)估陰道腔的pH以便確定是否發(fā)生了羊水漏出，并可用作即將到來的分娩的代表。

可以利用fFN和硝嗪二者來評(píng)估女性未足月分娩的風(fēng)險(xiǎn)，并且為醫(yī)生提供可行的步驟以治療該病況并改善未足月分娩結(jié)果。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備可用于在宮頸陰道液內(nèi)檢測和監(jiān)測早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

實(shí)施例14：乳腺癌

乳腺癌的跡象可包括乳房腫塊、乳房形狀變化、皮膚凹陷、乳頭流液或皮膚的紅色鱗狀斑塊。在那些表現(xiàn)出轉(zhuǎn)移的患者中，可能存在骨痛、淋巴結(jié)腫大、呼吸短促或黃色皮膚。年齡和性別是乳腺癌的兩個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素。其他風(fēng)險(xiǎn)因素包括肥胖、缺乏體育鍛煉、飲酒、更年期的激素替代療法、電離輻射、初次月經(jīng)過早，以及晚孕或完全沒有懷孕。少數(shù)乳腺癌病例歸因于從其父母遺傳的基因，包括BRCA1和BRCA2等。

當(dāng)前乳腺癌篩查的方法包括臨床檢查和自身乳房檢查、乳房X線照相術(shù)、遺傳篩查、超聲和磁共振成像。USPTF建議50至74歲的女性每兩年進(jìn)行乳房X線照相術(shù)。更頻繁的乳房X線照片的風(fēng)險(xiǎn)包括由輻射誘發(fā)的乳腺癌的小的但顯著的增加。

大多數(shù)乳腺癌病例的均是在女性在她的乳房中感到腫塊時(shí)發(fā)現(xiàn)。在位于腋窩的淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)的腫瘤也可以指示乳腺癌的存在。然而，目前，最早的乳腺癌通過乳房X線照片檢測。即使如此，乳腺疾病的大多數(shù)癥狀，包括大多數(shù)腫塊，并非結(jié)果是代表潛在的乳腺癌，事實(shí)上，少于20％的腫塊是癌性的。

乳腺癌的治療通常涉及手術(shù)、放療和化療的組合。在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備專注于檢測來自經(jīng)血或?qū)m頸陰道液的與乳腺癌相關(guān)的標(biāo)志物。該實(shí)施方式允許女性識(shí)別和追蹤疾病的分期，并幫助她們指引治療選擇，諸如激素療法、NSAID和手術(shù)。

實(shí)施例15：卵巢癌

卵巢癌通常沒有早期跡象。后來的癥狀包括鼓脹、骨盆疼痛和腹部腫脹等。卵巢癌在排卵較多的女性中更頻繁地發(fā)生，因此，從未有孩子的那些女性處于增加的風(fēng)險(xiǎn)中。其他風(fēng)險(xiǎn)因素包括絕經(jīng)后的激素療法、生育藥物的使用、吸煙和肥胖。降低風(fēng)險(xiǎn)的因素包括激素避孕、輸卵管結(jié)扎和母乳喂養(yǎng)。約10％的病例是遺傳性的，具有基因突變BRCA1和BRCA2的那些病例具有約50％的發(fā)展出該疾病的風(fēng)險(xiǎn)。卵巢腫瘤是最常見的卵巢癌類型，占95％以上的病例。它包括五種主要亞型，其中高級(jí)別漿液性腫瘤是最常見的。據(jù)信這些腫瘤通常從覆蓋卵巢的細(xì)胞開始，盡管一些可以從輸卵管形成(Piek等人,Adv.Exp.Med.Biol.622:79-87；2008)。較不常見的卵巢癌類型包括生殖細(xì)胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤。

卵巢癌的診斷從體檢(包括骨盆檢查)、血液測試(針對(duì)CA-125，有時(shí)針對(duì)其他標(biāo)志物)和經(jīng)陰道超聲開始。通過在手術(shù)期間通常取出的活檢的檢查來確認(rèn)診斷。早期卵巢癌如果接受治療是可以治愈的。治療通常包括手術(shù)、放療和化療的一些組合。

所公開設(shè)備的應(yīng)用的中心是鑒定卵巢癌的標(biāo)志物，包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞和脫落的腫瘤細(xì)胞。卵巢癌如果被及早檢測和治療，是可治愈的，然而，在早期階段不存在疾病的跡象。許多癥狀也是非特異性的(鼓脹、骨盆疼痛等)，因此女性難以分清(disambiguate)。

因此，診斷經(jīng)常發(fā)生在癌癥的III/IV期。文獻(xiàn)指向多種標(biāo)志物，如CA-125、血清甲胎蛋白和乳酸脫氫酶(“LDH”)，其可以提供對(duì)診斷的深刻理解(Chudecka-Glaz等人,J.Ovarian Res.Epub；2014；Jashnani等人,Indian J.Pathol.Microbiol.56:54-56；2013)。鑒于卵巢癌的特別沉默的性質(zhì)，針對(duì)持續(xù)監(jiān)測而優(yōu)化的前哨系統(tǒng)對(duì)于改善疾病的總體結(jié)果是特別恰當(dāng)?shù)摹?/p>

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備專注于檢測來自經(jīng)血或?qū)m頸陰道液的與卵巢癌相關(guān)的標(biāo)志物。

實(shí)施例16：宮頸癌

超過90％的宮頸癌病例是由于HPV感染而發(fā)生。然而，大多數(shù)患有HPV感染的人不會(huì)發(fā)展為宮頸癌(Robbins Basic Pathology(第8版)pp.718-721)。宮頸癌的其他危險(xiǎn)因素包括吸煙、免疫抑制、激素避孕藥的使用，以及過早發(fā)生性活動(dòng)外加有多個(gè)性伴侶。在感染早期通常沒有癥狀。后來的癥狀可能包括異常陰道出血、骨盆疼痛或性行為疼痛。診斷通常通過用Pap涂片及隨后活檢來進(jìn)行宮頸篩查而發(fā)生。然后進(jìn)行醫(yī)學(xué)成像以確定癌癥是否已擴(kuò)散。

使用Pap涂片或乙酸的宮頸癌篩查可以鑒別癌前變化，該癌前變化在得到治療時(shí)可以防止癌癥的發(fā)展。宮頸癌的治療可以由手術(shù)、化療和放射治療的一些組合組成。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備專注于檢測來自經(jīng)血或?qū)m頸陰道液的與宮頸癌相關(guān)的標(biāo)志物。

實(shí)施例17：子宮或子宮內(nèi)膜癌

子宮或子宮內(nèi)膜癌是最常見的子宮癌類型和女性生殖系統(tǒng)最常見的癌癥，占美國女性中所有癌癥的約6％(國家癌癥研究所)。大多數(shù)子宮癌開始于子宮內(nèi)膜(子宮的內(nèi)襯)。這被稱為子宮內(nèi)膜癌。大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌是腺癌(從產(chǎn)生粘液及其他流體的細(xì)胞中開始的癌癥)。子宮內(nèi)膜癌的最常見跡象是不尋常的陰道出血。自2002年以來，總體發(fā)病率沒有顯著變化，而自2001年以來，死亡率一直在緩慢上升(國家癌癥研究所)。雖然非洲裔美國女性的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率僅稍高于白人，但非洲裔美國女性的死亡率幾乎是所有其他種族/民族的死亡率的兩倍。

子宮內(nèi)膜癌的診斷通過子宮內(nèi)膜活檢，通過被稱為刮宮術(shù)的程序(用于通過物理檢查和經(jīng)陰道超聲或CT掃描從子宮的內(nèi)襯移除組織的程序)而進(jìn)行。因?yàn)樽訉m內(nèi)膜癌在子宮內(nèi)開始，它通常不會(huì)在Pap測試的結(jié)果中顯現(xiàn)。為此，必須取出子宮內(nèi)膜組織樣品，并在顯微鏡下檢查以尋找癌細(xì)胞。最近的基因組研究表征了對(duì)子宮內(nèi)膜癌特異的近400種子宮內(nèi)膜腫瘤確定的分子標(biāo)簽(CGASN,2013)。這項(xiàng)工作允許未來對(duì)子宮內(nèi)膜腫瘤的表征進(jìn)行可能的篩查和更超前的診斷。

子宮癌通過一種治療或治療組合來治療，包括手術(shù)、放療、化療和激素療法。通常建議進(jìn)行組合治療。手術(shù)可以包括部分或全部的子宮切除術(shù)。通常癌癥的階段決定了療法的具體組合。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備專注于檢測來自經(jīng)血或?qū)m頸陰道液的與子宮或子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的標(biāo)志物。

實(shí)施例18：孕前營養(yǎng)

已經(jīng)顯示許多維生素和礦物質(zhì)對(duì)于健康懷孕是必需的。例如，低母體葉酸水平與過敏和哮喘相關(guān)(Lin J等人,J Allergy Clin Immunol,2013)。低母體鐵水平與較低的心理發(fā)育相關(guān)(Chang S.等人,Pediatrics,2013)，并且低鐵甚至可能增加母親產(chǎn)后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。紅細(xì)胞形成所必需的維生素B12對(duì)于孕婦及其胎兒的健康是必需的。葉酸、鐵和維生素B12都可引起貧血，并增加孕婦未足月分娩、兒童發(fā)育遲緩以及發(fā)育期間神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)WTO對(duì)1993年至2005年全國代表性樣品的審查，42％的孕婦患有貧血。促進(jìn)健康懷孕的其他必需維生素和礦物質(zhì)得到了很好的驗(yàn)證，包括維生素A、D、E、其他B族維生素、鈣和鋅。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備專注于檢測來自經(jīng)血或?qū)m頸陰道液的維生素和礦物質(zhì)的水平，這將幫助維持體內(nèi)的健康水平以用于懷孕。

實(shí)施例19：激素-代謝

甲狀腺主要參與代謝的控制。甲狀腺功能異常也直接和間接影響生殖。在甲狀腺活動(dòng)減退或活動(dòng)過度的情況下，不育和不良妊娠結(jié)果更為常見。據(jù)報(bào)道，在懷孕期甲狀腺功能障礙的情況下，出現(xiàn)更高的流產(chǎn)率、更頻繁的未足月生產(chǎn)、增加的高血壓、糖尿病并發(fā)癥、更高的胎盤早剝風(fēng)險(xiǎn)及胎兒不良反應(yīng)。至少一半的植入的胚胎將不能存活至生產(chǎn)，并且平均20％的臨床懷孕喪失(Schwartz N.等人,J Clin Enocrinol Metab.2010)。

在妊娠期間，對(duì)甲狀腺激素的需求增加30％-40％是胎盤攝取增加、甲狀腺結(jié)合球蛋白水平升高和血量增加的結(jié)果(Schwartz N.等人,J Clin Enocrinol Metab.2010)。在懷孕開始時(shí)患有亞臨床甲狀腺功能減退和/或高正常TSH水平的那些女性可能無法滿足這些需求，并且可能在懷孕期間顯出甲狀腺功能不全的跡象。

患有甲狀腺疾病的女性每年訪問臨床醫(yī)生2-4次以檢查甲狀腺激素水平從而調(diào)整藥物。在懷孕前，定期監(jiān)測甲狀腺激素和治療可能是在懷孕期間維持健康TSH水平的有效方式。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備專注于檢測來自經(jīng)血或?qū)m頸陰道液的甲狀腺刺激激素的水平。

實(shí)施例20：激素-生育力和絕經(jīng)

生育力-孕酮是對(duì)于懷孕的最重要的激素之一，其具有無數(shù)功能，包括確保卵子植入健康的子宮壁、確保胚胎存活和預(yù)防發(fā)育中的嬰兒的免疫排斥。許多其他激素如促卵泡激素(FSH)和促黃體激素(LH)與孕酮共同作用，并可用于每月評(píng)估最佳生育力窗口。事實(shí)上，過度主導(dǎo)的雌激素產(chǎn)生可導(dǎo)致孕酮缺乏，從而難以受孕或保持懷孕。重要的是，女性不僅監(jiān)測FSH和LH以確定獲得受孕的最佳生育力，而且確保產(chǎn)生足夠水平的孕酮以確保懷孕和胎兒的活力。來自2012年的英國醫(yī)學(xué)雜志(British Medical Journal)的研究表明，單個(gè)孕酮水平測試可以幫助區(qū)分可成活和不可成活的懷孕。在進(jìn)行了超聲檢查的女性中，73％的女性具有不可成活的懷孕。但在孕酮水平低于3至6納克/毫升的女性中，不可成活懷孕的可能性增加到超過99％(Gallos L等人,British Medical J,2012)。

圍絕經(jīng)期-在絕經(jīng)過渡期間監(jiān)測激素水平可以幫助女性更好地理解她們體內(nèi)的重要變化，并允許她們對(duì)健康、飲食和生活方式做出更明智的決定。根據(jù)Hale GE(Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2009)，來自對(duì)女性整個(gè)絕經(jīng)過渡期的內(nèi)分泌研究的數(shù)據(jù)顯示類固醇激素和促性腺激素(孕酮、雌二醇、LH、FSH和AMH)水平的變化，并且證實(shí)，促卵泡激素經(jīng)歷了第一次可檢測的變化，而月經(jīng)周期保持規(guī)律。類固醇激素的不穩(wěn)定且較不可預(yù)測的變化特別地伴隨著不規(guī)則周期的發(fā)作。后來對(duì)抑制素和抗苗勒氏管激素的血清激素研究證實(shí)，隨著生育年齡的增加，卵泡數(shù)減少導(dǎo)致內(nèi)分泌的變化。

許多生育力問題均圍繞著可阻止女性受孕和/或保持懷孕的遺傳病癥、解剖病癥或其他病癥。這些疾病中的一些包括激素失衡、糖尿病、子宮頸過短或不足以及急性或慢性感染。一系列基因已經(jīng)與受孕和保持懷孕的發(fā)生有關(guān)。已使用基因分型、基因表達(dá)和蛋白質(zhì)組分析來研究這些基因，從而評(píng)估女性保持懷孕的能力。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備專注于從經(jīng)血或?qū)m頸陰道液，通過RNA和甲基化組測序、qPCR和蛋白組分析檢測孕酮、LH、FSH、雌二醇、AMH、基因分型基因表達(dá)的水平以供生育力和絕經(jīng)管理。

實(shí)施例21：環(huán)境毒素

越來越多的證據(jù)表明雙酚A(BPA)可能不利地影響人類。BPA是一種內(nèi)分泌干擾物，已被證明在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物研究中是有害的。據(jù)Rochester J(Reproductive Toxicology,2013)報(bào)道，BPA已經(jīng)顯示影響許多生育力終點(diǎn)，包括較差的卵巢反應(yīng)、卵母細(xì)胞存活率和降低的活卵母細(xì)胞產(chǎn)量。BPA也與PCOS、子宮內(nèi)膜病癥、流產(chǎn)率增加、過早生產(chǎn)和低出生體重有關(guān)。

當(dāng)前檢測血液中BPA的方法通過質(zhì)譜法進(jìn)行。監(jiān)測血液中的BPA水平可幫助減少或消除女性環(huán)境中某些BPA來源，從而有助于整體健康。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備專注于檢測來自經(jīng)血或?qū)m頸陰道液的BPA毒素的水平。

實(shí)施例22：酒精濫用

臨床醫(yī)生可以使用若干種生化測量來客觀地評(píng)估患者當(dāng)前或過去的酒精使用。幾種更多的實(shí)驗(yàn)標(biāo)志物有望用于測量急性飲酒和復(fù)發(fā)。這些標(biāo)志物包括某些醇副產(chǎn)物，諸如乙醛、葡萄糖醛酸乙酯(EtG)和脂肪酸乙酯(FAEE)，以及一種似乎在酗酒者中被改變的碳水化合物——唾液酸的兩種度量(Peterson K,Alcohol Research and Health,2005)。臨床醫(yī)生已經(jīng)獲得了一組指示人的酒精攝入的生物標(biāo)志物。其中幾個(gè)反映了某些肝酶的活性：血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)以及一種近年來廣受關(guān)注的蛋白質(zhì)——碳水化合物缺乏轉(zhuǎn)鐵蛋白(CDT)。另一種標(biāo)志物，N-乙?；?β-己糖胺酶(β-Hex)，指示肝細(xì)胞以及其他細(xì)胞已經(jīng)分解了大量存在于酒精中的碳水化合物(Javors and Johnson2003)。

在一些實(shí)施方式中，所公開的設(shè)備專注于從經(jīng)血或?qū)m頸陰道液檢測與酒精濫用相關(guān)的標(biāo)志物。

實(shí)施例23：精液暴露

在許多性侵犯的情況中，精液痕跡留在陰道中，允許隨后的收集和分析。精液由多種蛋白質(zhì)、維生素、營養(yǎng)素、血型抗原和DNA組成。精液的保存和/或分析可以促進(jìn)DNA譜的后續(xù)發(fā)展。在一些實(shí)施方式中，所公開的試劑盒允許在家檢測來自精液的分析物。

除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有與所公開的發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所通常理解的相同的含義。本文引用的出版物及其引用的材料通過引用特別地并入。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本文所述的本發(fā)明的具體實(shí)施方式的許多等同物，或者能夠使用不超越常規(guī)的實(shí)驗(yàn)法來確定本文所述的本發(fā)明的具體實(shí)施方式的許多等同物。這樣的等同物旨在被所附權(quán)利要求書所涵蓋。

這些實(shí)施方式及其明顯變體的每一個(gè)均被認(rèn)為落入所附權(quán)利要求中闡述的所要求保護(hù)的發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。此外，本概念明確地包括前述元素和方面的任意和所有組合以及子組合。