專利名稱：一種澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥質(zhì)量技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
目前在市場上流通使用的澀腸止瀉散，用于治療脾胃氣虛所致泄瀉，急慢性腸炎、過敏性腸炎、消化不良、腸功能紊亂等見上述癥候者的中成藥，該產(chǎn)品收載于《國家中成藥標準匯編》內(nèi)科脾胃分冊第643頁，其質(zhì)量標準中的質(zhì)量控制方法過于簡單、專屬性不強，很難對制劑活性成分進行有效的定量控制。其質(zhì)量標準含量測定項下為“巖白菜素”的紫外分光光度測定法，靈敏度及準確性稍弱，且未對組方中主要活性成分三氧化二鋁、二氧化硅 進行定量控制，無法體現(xiàn)藥品質(zhì)量可控制的原則。因此，研究建立一種澀腸止瀉藥物制劑準確可控的活性成分定量控制方法是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有可操作性、簡單易行、準確可控的澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的，所述的澀腸止瀉藥物制劑由巖陀提取物7 18重量份、膨潤土 700100重量份和適宜輔料組成，所述的澀腸止瀉藥物制劑活性成分質(zhì)量控制方法包括
A、高效液相色譜法測定該制劑中巖白菜素的含量以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水溶液為流動相；檢測波長為275nm;理論板數(shù)按巖白菜素峰計算應(yīng)不低于2000 ;對照品溶液的制備精密稱定巖白菜素對照品，加甲醇制成每Iml含0. 05、. 15mg的溶液；供試品溶液的制備取制劑中的內(nèi)容物0. 5 1.5g，精密稱定，至50ml量瓶中，加甲醇超聲處理7 13min，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5 10ia，注入液相色譜儀，測定，計算得到所述澀腸止瀉藥物制劑中巖白菜素含量；
B、澀腸止瀉藥物制劑中三氧化二鋁含量測定取制劑中的內(nèi)容物f3g，精密稱定，置瓷皿中，分別加硫酸41ml與硝酸8 12ml，待作用完全，蒸干，放冷，加稀硫酸2(T40ml，煮沸，上層液用傾瀉法經(jīng)無灰濾紙濾過，殘渣用傾瀉法以熱水洗滌2飛次，洗液一并濾過，最后將殘渣移至濾紙上，用熱水洗滌，殘渣備用；濾液合并，置IOOml量瓶中，放冷，加水至刻度，搖勻，精密量取20ml，加弱堿性試液至恰析出沉淀，再滴加低濃度無機酸至沉淀恰溶解為止，加pH6. 0的緩沖液5 15ml，再精密加0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液2(T30ml，煮沸:T5min，放冷，加二甲酚橙指示液0. 5 2. 5ml，用0. 05mol/L的鋅滴定液滴定，至溶液自黃色轉(zhuǎn)為紅色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正；每11111的0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液相當2. 546mg的Al2O3，計算得到所述澀腸止瀉藥物制劑中的Al2O3含量；
C、澀腸止瀉藥物制劑中二氧化硅含量測定取B步驟中備用的殘渣，連同濾紙至于鉬坩鍋中，干燥，直火碳化，在75(T850°C下熾灼I. 5^2. 5h，放冷，精密稱定；再將殘渣用水潤濕，加氫氟酸5、ml與硫酸5、滴，蒸干，在75(T850°C下熾灼femin，放冷，精密稱定，減失的重量，為所述澀腸止瀉藥物制劑中SiO2含量。本發(fā)明將HPLC定量檢測巖白菜素現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)用于澀腸止瀉口服固體制劑。通過樣品前處理、色譜 條件及系統(tǒng)適用性深度研究，有效避開處方中其他活性成分及添加輔料的干擾。建立了澀腸止瀉口服制劑準確、穩(wěn)定、可靠的巖白菜素測定方法。此外，增加了膨潤土中主要活性物質(zhì)蒙脫石的成分三氧化二鋁、二氧化硅的含量測定方法，從而能夠?qū)ε驖櫷恋馁|(zhì)量進行控制。


圖I為本發(fā)明線性試驗之線性圖。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但不以任何方式對本發(fā)明加以限制，基于本發(fā)明教導(dǎo)所作的任何變換或替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明所述的澀腸止瀉藥物制劑由巖陀提取物7 18重量份、膨潤土 70(T800重量份和適宜輔料組成，所述的澀腸止瀉藥物制劑質(zhì)量控制方法包括
A、高效液相色譜法測定該制劑中巖白菜素的含量以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水溶液為流動相；檢測波長為275nm ;理論板數(shù)按巖白菜素峰計算應(yīng)不低于2000 ;對照品溶液的制備精密稱定巖白菜素對照品，加甲醇制成每Iml含0. 05、. 15mg的溶液；供試品溶液的制備取制劑中的內(nèi)容物0. 5 1.5g，精密稱定，至50ml量瓶中，加甲醇超聲處理7 13min，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5 10ia，注入液相色譜儀，測定，計算得到所述澀腸止瀉藥物制劑中巖白菜素含量；
B、澀腸止瀉藥物制劑中三氧化二鋁含量測定取制劑中的內(nèi)容物f3g，精密稱定，置瓷皿中，分別加硫酸41ml與硝酸8 12ml，待作用完全，蒸干，放冷，加稀硫酸2(T40ml，煮沸，上層液用傾瀉法經(jīng)無灰濾紙濾過，殘渣用傾瀉法以熱水洗滌2飛次，洗液一并濾過，最后將殘渣移至濾紙上，用熱水洗滌，殘渣備用；濾液合并，置IOOml量瓶中，放冷，加水至刻度，搖勻，精密量取20ml，加弱堿性試液至恰析出沉淀，再滴加低濃度無機酸至沉淀恰溶解為止，加pH6. 0的緩沖液5 15ml，再精密加0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液2(T30ml，煮沸:T5min，放冷，加二甲酚橙指示液0. 5 2. 5ml，用0. 05mol/L的鋅滴定液滴定，至溶液自黃色轉(zhuǎn)為紅色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正；每11111的0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液相當2. 546mg的Al2O3，計算的到所述澀腸止瀉藥物制劑中的Al2O3含量；
C、澀腸止瀉藥物制劑中二氧化硅含量測定取B步驟中備用的殘渣，連同濾紙至于鉬坩鍋中，干燥，直火碳化，在75(T850°C下熾灼I. 5^2. 5h，放冷，精密稱定；再將殘渣用水潤濕，加氫氟酸5、ml與硫酸5、滴，蒸干，在75(T850°C下熾灼femin，放冷，精密稱定，減失的重量，為所述澀腸止瀉藥物制劑中SiO2含量。所述的澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法包括
A、高效液相色譜法測定該制劑中巖白菜素的含量以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水溶液為流動相；檢測波長為275nm ;理論板數(shù)按巖白菜素峰計算應(yīng)不低于2000 ;對照品溶液的制備精密稱定巖白菜素對照品，加甲醇制成每Iml含0. Img的溶液；供試品溶液的制備取制劑中的內(nèi)容物0. 5^1. 5g，精密稱定，至50ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理fllmin，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5 10ia，注入液相色譜儀，測定，計算得到所述澀腸止瀉藥物制劑中巖白菜素含量；
B、澀腸止瀉藥物制劑中三氧化二鋁含量測定取制劑中的內(nèi)容物Hg，精密稱定，置瓷皿中，分別加硫酸5 7ml與硝酸fllml，待作用完全，蒸干，放冷，加稀硫酸30ml，煮沸，上層液用傾瀉法經(jīng)無灰濾紙濾過，殘渣用傾瀉法以熱水洗滌3 4次，洗液一并濾過，最后將殘渣移至濾紙上，用熱水洗滌，殘渣備用；濾液合并，置IOOml量瓶中，放冷，加水至刻度，搖勻，精密量取20ml，加弱堿性試液至恰析出沉淀，再滴加低濃度無機酸至沉淀恰溶解為止，加PH6.0的緩沖液8 12ml，再精密加0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液25ml，煮沸3飛min，放冷，加二甲酚橙指示液0. 5^1. 5ml，用0. 05mol/L的鋅滴定液滴定，至溶液自黃色轉(zhuǎn)為紅色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正；每Iml的0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液相當2. 546mg的Al2O3,計算的到所述潘腸止灣藥物制劑中的Al2O3含量；
C、澀腸止瀉藥物制劑中二氧化硅含量測定取B步驟中備用的殘渣，連同濾紙至于鉬坩鍋中，干燥，直火碳化，在75(T850°C下熾灼I. 5^2. 5h，放冷，精密稱定；再將殘渣用水潤濕，加氫氟酸5、ml與硫酸5、滴，蒸干，在75(T850°C下熾灼femin，放冷，精密稱定，減失的重量，為所述澀腸止瀉藥物制劑中SiO2含量。所述的A步驟中流動相甲醇-水溶液混合液體積比例為0. 2^0. 3 :0. 7^0. 8。所述的流動相甲醇-水溶液混合液體積比例為0. 25:0. 75。所述的A步驟中濾過使用的是微孔濾膜，所述微孔濾膜為聚四氟乙烯濾膜、尼龍 濾膜、再生纖維素濾膜中的一種，所述的濾膜孔徑為0. 4^0. 50 u m0所述的甲醇濃度為99. (T99. 9%。所述的B步驟中蒸干方式可以為砂浴蒸干、水浴蒸干中的一種。所述的B步驟中緩沖溶液可以為醋酸-醋酸銨緩沖液或磷酸緩沖液中的一種。所述的B步驟中弱堿性試液可以為氨試液、檸檬酸鈉、蘋果酸鹽、苯酚鈉溶液中的一種，所述低濃度無機酸可以為稀硫酸、稀鹽酸或稀硝酸中的一種。所述的制劑劑型為片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑或丸劑。制劑中內(nèi)容物是經(jīng)下述方法得到的片劑、丸劑的內(nèi)容物是經(jīng)研磨后得到，散劑、顆粒劑直接使用，膠囊劑經(jīng)去除膠囊殼得到。本發(fā)明特點
I、《國家中成藥標準匯編》收載的澀腸止瀉散其質(zhì)量標準含量測定項下為“巖白菜素”的紫外分光光度測定法，較高效液相色譜法而言，靈敏度及準確性稍弱，且未對組方中主要活性成分三氧化二鋁、二氧化硅進行定量控制，無法體現(xiàn)藥品質(zhì)量可控制的原則。2、本發(fā)明立足于批準上市澀腸止瀉口服制劑活性成分定量控制缺陷，建立了準確、穩(wěn)定、可靠的巖白菜素含量的HPLC測定方法及三氧化二鋁、二氧化硅含量的化學(xué)測定方法。①測定原因主要活性成分定量控制巖陀中的主要有效成分為巖白菜素。利用紫外分光光度法對巖白菜素含量進行測定，較高效液相色譜法而言，靈敏度及準確性稍弱。因此，需要建立相應(yīng)的高效液相色譜法測定巖陀中巖白菜素的含量并積累含量測定數(shù)據(jù)，制定合理的含量限度。另外，處方中膨潤土為主要成分，其主要活性物質(zhì)是蒙脫石。蒙脫石主要成分是雙八面體蒙脫石，該物質(zhì)是由雙四面體氧化硅單八面體氧化鋁組成的片層結(jié)構(gòu)，具有層紋狀結(jié)構(gòu)及非均勻性電荷分布，對消化道內(nèi)的病毒、病菌及其產(chǎn)生的毒素有固定、吸附作用；對消化道粘膜有覆蓋能力，并通過與粘液糖蛋白相互結(jié)合，從質(zhì)和量兩方面修復(fù)、提高粘膜屏障對攻擊因子的防御功能，具有平衡正常菌群和局部止痛作用。蒙脫石作為止瀉藥，廣泛應(yīng)用于臨床，其質(zhì)量標準的檢查項目中有酸堿度、粒度、干燥失重、吸附力等；含量測定項目中主要控制二氧化硅、三氧化二鋁的含量。而現(xiàn)有技術(shù)未對組方中主要活性成分三氧化二鋁、二氧化硅進行定量控制，因此在全面、有效控制其內(nèi)在質(zhì)量方面有待改善。②本發(fā)明優(yōu)勢 將HPLC定量檢測巖白菜素現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)用于澀腸止瀉口服固體制劑。通過樣品前處理、色譜條件及系統(tǒng)適用性深度研究，有效避開處方中其他活性成分及添加輔料的干擾。建立了澀腸止瀉口服制劑準確、穩(wěn)定、可靠的巖白菜素測定方法。此外，增加了膨潤土中主要活性物質(zhì)蒙脫石的成分三氧化二鋁、二氧化硅的含量測定方法，從而能夠?qū)ε驖櫷恋馁|(zhì)量進行控制。③有益效果
對于檢測靈敏度及結(jié)果的準確性，高效液相法較紫外分光光度法具有明顯優(yōu)勢。尤其對于復(fù)雜樣品的檢測，高效液相法能將干擾雜質(zhì)有效分離，準確有效的獲得樣品的檢測結(jié)果。本發(fā)明在現(xiàn)有巖白菜素的紫外分光光度測定法基礎(chǔ)上，通過樣品前處理、色譜條件及系統(tǒng)適用性深度研究，建立了準確、穩(wěn)定、可靠的澀腸止瀉藥物制劑中巖白菜素含量的高效液相色譜測定方法，有效避開處方中其他活性成分及添加輔料的干擾，從而能更加全面、有效地控制樣品中占主導(dǎo)地位的活性成分的內(nèi)在質(zhì)量，為該類中藥制劑全面質(zhì)量控制提供良好基礎(chǔ)。本發(fā)明所述“澀腸止瀉散”中三氧化二鋁、二氧化硅含量測定方法，簡便易行，彌補了現(xiàn)有技術(shù)未對組方中主要活性成分三氧化二鋁、二氧化硅進行定量控制的不足，從而能夠控制樣品中膨潤土的內(nèi)在質(zhì)量。實施例I
A、高效液相色譜法測定該制劑中巖白菜素的含量以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以體積比為0. 2:0. 8的甲醇-水溶液為流動相；檢測波長為275nm ;理論板數(shù)按巖白菜素峰計算應(yīng)不低于2000 ;對照品溶液的制備取巖白菜素對照品，精密稱定，加99. 5%甲醇制成每Iml含0. 05mg的溶液；供試品溶液的制備取散劑內(nèi)容物0. 5g，精密稱定為0. 5010g，至50ml量瓶中，加99. 5%甲醇超聲處理9min，放冷，加99. 5%甲醇至刻度，搖勻，通過0. 40 u m尼龍濾膜濾過，取續(xù)濾液為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5iU，注入液相色譜儀，測定，計算得到巖白菜素含量結(jié)果為11. 35 mg/g。B、澀腸止瀉藥物制劑中三氧化二鋁含量測定取散劑內(nèi)容物3g，精密稱定為
2.9989g，置瓷皿中，分別加硫酸8ml與硝酸12ml ,待作用完全，至砂浴上蒸干，放冷，加稀硫酸30ml，煮沸，上層液用傾瀉法經(jīng)無灰濾紙濾過，殘渣用傾瀉法以熱水洗滌3次，洗液一并濾過，最后將殘渣移至濾紙上，用熱水洗滌，殘渣備用；濾液合并，置IOOml量瓶中，放冷，力口水至刻度，搖勻，精密量取20ml，加氨試液至恰析出沉淀，再滴加稀硫酸至沉淀恰溶解為止，加PH6. 0的醋酸-醋酸銨緩沖液10ml，再精密加0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液25ml，煮沸3min，放冷，加二甲酚橙指示液1ml，用0. 05mol/L的鋅滴定液滴定，至溶液自黃色轉(zhuǎn)為紅色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正；每11111的0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液相當2. 546mg的Al2O3 ;計算得到供試品中Al2O3含量為76. Omg/g。C、澀腸止瀉藥物制劑中二氧化硅含量測定取B步驟中備用的殘渣，連同濾紙至于鉬坩鍋中，干燥，直火碳化，在750°C下熾灼2. 5h，放冷，精密稱定；再將殘渣用水潤濕，力口氫氟酸6ml與硫酸6滴，蒸干，在750°C下熾灼6min，放冷，精密稱定，計算得到供試品中SiO2含量為 302. 5mg/g。實施例2
A、高效液相色譜法測定該制劑中巖白菜素的含量以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以體積比為0. 3:0. 7的甲醇-水溶液為流動相；檢測波長為275nm ;理論板數(shù)按巖白菜素峰計 算應(yīng)不低于2000 ;對照品溶液的制備取巖白菜素對照品，精密稱定，加99. 0%甲醇制成每Iml含0. 15mg的溶液；供試品溶液的制備取片劑研細內(nèi)容物I. Og，精密稱定為I. 0002g,至50ml量瓶中，加99. 0%甲醇超聲處理llmin，放冷，加99. 0%甲醇至刻度，搖勻，通過
0.45 u m聚四氟乙烯濾膜濾過，取續(xù)濾液為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各lOul，注入液相色譜儀，測定，計算得到巖白菜素含量結(jié)果為9. 12mg/g。B、澀腸止瀉藥物制劑中三氧化二鋁含量測定取片劑研細的內(nèi)容物2g，精密稱定為1.9997g，置瓷皿中，分別加硫酸4ml與硝酸8ml，待作用完全，至水浴上蒸干，放冷，加稀硫酸30ml，煮沸，上層液用傾瀉法經(jīng)無灰濾紙濾過，殘渣用傾瀉法以熱水洗滌3次，洗液一并濾過，最后將殘渣移至濾紙上，用熱水洗滌，殘渣備用；濾液合并，置IOOml量瓶中，放冷，加水至刻度，搖勻，精密量取20ml，加檸檬酸鈉溶液至恰析出沉淀，再滴加稀鹽酸至沉淀恰溶解為止，加PH6. 0的磷酸緩沖液10ml，再精密加0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液25ml，煮沸5min，放冷，加二甲酚橙指示液1ml，用0. 05mol/L的鋅滴定液滴定，至溶液自黃色轉(zhuǎn)為紅色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正；每11111的0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液相當2. 546mg的Al2O3 ;計算得到供試品中Al2O3含量為68. 8mg/g。C、澀腸止瀉藥物制劑中二氧化硅含量測定取B步驟中備用的殘渣，連同濾紙至于鉬坩鍋中，干燥，直火碳化，在850°C下熾灼I. 5h，放冷，精密稱定；再將殘渣用水潤濕，力口氫氟酸8ml與硫酸8滴，蒸干，在850°C下熾灼4min，放冷，精密稱定，計算得到供試品中SiO2含量為 269. 4mg/g。實施例3
A、高效液相色譜法測定該制劑中巖白菜素的含量以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以體積比為0. 25. :075的甲醇-水溶液為流動相；檢測波長為275nm ;理論板數(shù)按巖白菜素峰計算應(yīng)不低于2000 ;對照品溶液的制備取巖白菜素對照品適量，精密稱定，加99. 9%甲醇制成每Iml含0. Img的溶液；供試品溶液的制備取膠囊劑中的內(nèi)容物I. 5g，精密稱定
1.4999g，至50ml量瓶中，加99. 9%甲醇超聲處理lOmin，放冷，加99. 9%甲醇至刻度，搖勻，通過0.50 Pm尼龍濾膜濾過，取續(xù)濾液為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各8iU，注入液相色譜儀，測定，計算得到巖白菜素含量結(jié)果為11. 56mg/g。
B、澀腸止瀉藥物制劑中三氧化二鋁含量測定取膠囊劑中的內(nèi)容物2. 5g，精密稱定為2. 5002g,置瓷皿中，分別加硫酸6ml與硝酸IOml,待作用完全,至砂浴上蒸干,放冷,力口稀硫酸30ml，煮沸，上層液用傾瀉法經(jīng)無灰濾紙濾過，殘渣用傾瀉法以熱水洗滌3次，洗液一并濾過，最后將殘渣移至濾紙上，用熱水洗滌，殘渣備用；濾液合并，置IOOml量瓶中，放冷，加水至刻度，搖勻，精密量取20ml，加蘋果酸鹽溶液至恰析出沉淀，再滴加稀硝酸至沉淀恰溶解為止，加PH6. 0的醋酸-醋酸銨緩沖液10ml，再精密加0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液25ml，煮沸4min，放冷，加二甲酚橙指示液1ml，用0. 05mol/L的鋅滴定液滴定，至溶液自黃色轉(zhuǎn)為紅色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正；每11111的0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液相當2. 546mg的Al2O3 ;計算得到供試品中Al2O3含量為82. 4mg/g。C、澀腸止瀉藥物制劑中二氧化硅含量測定取B步驟中備用的殘渣，連同濾紙至于鉬坩鍋中，干燥，直火碳化，在800°C下熾灼2h，放冷，精密稱定；再將殘渣用水潤濕，加氫氟酸7ml與硫酸7滴，蒸干，在800°C下熾灼5min，放冷，精密稱定，計算得到供試品中SiO2含量為 328. 7mg/g。
實施例4
A、高效液相色譜法測定該制劑中巖白菜素的含量以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以體積比為0. 23:.0. 77的甲醇-水溶液為流動相；檢測波長為275nm ;理論板數(shù)按巖白菜素峰計算應(yīng)不低于2000 ;對照品溶液的制備取巖白菜素對照品，精密稱定，加99. 6%甲醇制成每Iml含0. Img的溶液；供試品溶液的制備取顆粒劑內(nèi)容物0. 8g，精密稱定為0. 7989g，至50ml量瓶中，加99. 6%甲醇超聲處理lOmin，放冷，加99. 6%甲醇至刻度，搖勻，通過0. 45Pm再生纖維素濾膜濾過，取續(xù)濾液為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各6iU，注入液相色譜儀，測定，計算得到巖白菜素含量結(jié)果為11. 18mg/g。B、澀腸止瀉藥物制劑中三氧化二鋁含量測定取顆粒劑內(nèi)容物2g，精密稱定為
2.OOllg,置瓷皿中，分別加硫酸5ml與硝酸9ml，待作用完全，至水浴上蒸干，放冷，加稀硫酸30ml，煮沸，上層液用傾瀉法經(jīng)無灰濾紙濾過，殘渣用傾瀉法以熱水洗滌3次，洗液一并濾過，最后將殘渣移至濾紙上，用熱水洗滌，殘渣備用；濾液合并，置IOOml量瓶中，放冷，力口水至刻度，搖勻，精密量取20ml，加苯酚鈉溶液至恰析出沉淀，再滴加稀硫酸至沉淀恰溶解為止，加PH6. O的磷酸緩沖液10ml，再精密加0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液25ml，煮沸5min，放冷，加二甲酚橙指示液1ml，用0. 05mol/L的鋅滴定液滴定，至溶液自黃色轉(zhuǎn)為紅色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正；每11111的0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液相當
2.546mg的Al2O3 ;計算得到供試品中Al2O3含量為80. 3 mg/g。C、澀腸止瀉藥物制劑中二氧化硅含量測定取B步驟中備用的殘渣，連同濾紙至于鉬坩鍋中，干燥，直火碳化，在820°C下熾灼I. 9h，放冷，精密稱定；再將殘渣用水潤濕，力口氫氟酸8ml與硫酸6滴，蒸干，在820°C下熾灼5min，放冷，精密稱定，計算得到供試品中SiO2含量為 339. 7mg/g。實施例5
A、高效液相色譜法測定該制劑中巖白菜素的含量以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以體積比為0. 25:.075的甲醇-水溶液為流動相；檢測波長為275nm ;理論板數(shù)按巖白菜素峰計算應(yīng)不低于2000 ;對照品溶液的制備取巖白菜素對照品，精密稱定，加99. 9%甲醇制成每Iml含0. Img的溶液；供試品溶液的制備取丸劑研細的內(nèi)容物I. lg，精密稱定為I. 1003g,至50ml量瓶中，加99. 9%甲醇超聲處理lOmin，放冷，加99. 9%甲醇至刻度，搖勻，通過0.50 Pm聚四氟乙烯濾膜濾過，取續(xù)濾液為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各7 yl，注入液相色譜儀，測定，計算得到巖白菜素含量結(jié)果為
9.36mg/g。B、澀腸止瀉藥物制劑中三氧化二鋁含量測定取丸劑研細的內(nèi)容物2. 3g，精密稱定為2. 2997g，置瓷皿中，分別加硫酸7ml與硝酸11ml，待作用完全，至水浴上蒸干，放冷，力口稀硫酸30ml，煮沸，上層液用傾瀉法經(jīng)無灰濾紙濾過，殘渣用傾瀉法以熱水洗滌3次，洗液一并濾過，最后將殘渣移至濾紙上，用熱水洗滌，殘渣備用；濾液合并，置IOOml量瓶中，放冷，加水至刻度，搖勻，精密量取20ml，加氨試液至恰析出沉淀，再滴加稀硫酸至沉淀恰溶解為止，加PH6. O的醋酸-醋酸銨緩沖液10ml，再精密加0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液25ml，煮沸3min，放冷，加二甲酚橙指示液1ml，用0. 05mol/L的鋅滴定液滴定，至溶液自 黃色轉(zhuǎn)為紅色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正；每1!111的0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液相當2. 546mg的Al2O3 ;計算得到供試品中Al2O3含量為68. 6mg/g。C、澀腸止瀉藥物制劑中二氧化硅含量測定取B步驟中備用的殘渣，連同濾紙至于鉬坩鍋中，干燥，直火碳化，在790°C下熾灼2h，放冷，精密稱定；再將殘渣用水潤濕，加氫氟酸8ml與硫酸8滴，蒸干，在790°C下熾灼6min，放冷，精密稱定，計算得到供試品中SiO2含量為 279. 5mg/g。實驗例I :利用HPLC對澀腸止瀉藥物制劑中巖白菜素含量測定的方法學(xué)研究 (一)主要材料與儀器
1、澀腸止瀉散樣品云南施普瑞生物工程有限公司，批號C0711001、C0711002、C0711007、C0711010、C0711012、C0711016、C0711024、C0711027、C0711030、C0711046
2、巖白采素標準品中國藥品生物制品檢定所提供，批號111532-200202。3、甲醇天津市化學(xué)試劑三廠，分析純。4、甲醇美國J. T. Baker,色譜純。5、紫外可見分光光度計澳大利亞GBC公司，UV/VIS 916型。6、高效液相色譜儀美國Agilent公司，Agilent 1100型。7、電子天平美國METTLER公司，AES260型(十萬分之一)。(二)方法和結(jié)果
I、HPLC法測定制劑中巖白菜素含量的測定方法
色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水一甲醇(75 :25)為流動相；檢測波長275nm。理論踏板數(shù)按巖白菜素峰計算不低于2000。對照品溶液的制備取巖白菜素標準品約50mg，精密稱定，置于50ml容量瓶中，力口甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置于50ml容量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得。供試品的制備精密稱取樣品約0. 5g,置于50ml容量瓶中，加甲醇適量,超聲處理(功率250W，頻率40kHz) 10分鐘，冷卻定容，搖勻，0. 45 u m孔徑微孔濾膜濾過，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液5 10 Ul注入液相色譜儀，測定，即得。2、線性色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水一甲醇(75 :25)為流動相；檢測波長275nm。理論踏板數(shù)按巖白菜素峰計算不低于2000。精密稱取巖白菜素標準品50mg，用甲醇使溶解于50ml容量瓶中作為儲備液。精密量取2. 5ml、4ml、5ml、6ml、7. 5ml、IOml于50ml容量瓶，分別用甲醇稀釋至刻度，搖勻，按2005版藥典一部附錄VI D高效液相色譜法進行試驗。結(jié)果見表I。表I線性試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法，所述的澀腸止瀉藥物制劑由巖陀提取物7^18重量份、膨潤土 700100重量份和適宜輔料組成，其特征在于所述的澀腸止瀉藥物制劑質(zhì)量控制方法包括 A、高效液相色譜法測定該制劑中巖白菜素的含量以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水溶液為流動相；檢測波長為275nm ;理論板數(shù)按巖白菜素峰計算應(yīng)不低于2000 ;對照品溶液的制備精密稱定巖白菜素對照品，加甲醇制成每Iml含0. 05、. 15mg的溶液；供試品溶液的制備取制劑中的內(nèi)容物0. 5 1.5g，精密稱定，至50ml量瓶中，加甲醇超聲處理7 13min，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5 10ia，注入液相色譜儀，測定，計算得到所述澀腸止瀉藥物制劑中巖白菜素含量； B、澀腸止瀉藥物制劑中三氧化二鋁含量測定取制劑中的內(nèi)容物Hg，精密稱定，置瓷皿中，分別加硫酸41ml與硝酸8 12ml，待作用完全，蒸干，放冷，加稀硫酸2(T40ml， 煮沸，上層液用傾瀉法經(jīng)無灰濾紙濾過，殘渣用傾瀉法以熱水洗滌2飛次，洗液一并濾過， 最后將殘渣移至濾紙上，用熱水洗滌，殘渣備用；濾液合并，置IOOml量瓶中，放冷，加水至刻度，搖勻，精密量取20ml，加弱堿性試液至恰析出沉淀，再滴加低濃度無機酸至沉淀恰溶解為止，加pH6. 0的緩沖液5 15ml，再精密加0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液2(T30ml，煮沸:T5min，放冷，加二甲酚橙指示液0. 5 2. 5ml，用0. 05mol/L的鋅滴定液滴定，至溶液自黃色轉(zhuǎn)為紅色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正；每11111的0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液相當2. 546mg的Al2O3，計算得到所述澀腸止瀉藥物制劑中的Al2O3含量； C、澀腸止瀉藥物制劑中二氧化硅含量測定取B步驟中備用的殘渣，連同濾紙至于鉬坩鍋中，干燥，直火碳化，在75(T850°C下熾灼I. 5^2. 5h，放冷，精密稱定；再將殘渣用水潤濕，加氫氟酸5、ml與硫酸5、滴，蒸干，在75(T850°C下熾灼femin，放冷，精密稱定，減失的重量，為所述澀腸止瀉藥物制劑中SiO2含量。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括 A、高效液相色譜法測定該制劑中巖白菜素的含量以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水溶液為流動相；檢測波長為275nm ;理論板數(shù)按巖白菜素峰計算應(yīng)不低于2000 ;對照品溶液的制備精密稱定巖白菜素對照品，加甲醇制成每Iml含0. Img的溶液；供試品溶液的制備取制劑中的內(nèi)容物0. 5^1. 5g，精密稱定，至50ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理fllmin，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5 10ia，注入液相色譜儀，測定，計算得到所述澀腸止瀉藥物制劑中巖白菜素含量； B、澀腸止瀉藥物制劑中三氧化二鋁含量測定取制劑中的內(nèi)容物Hg，精密稱定，置瓷皿中，分別加硫酸5 7ml與硝酸擴11ml，待作用完全，蒸干，放冷，加稀硫酸30ml，煮沸，上層液用傾瀉法經(jīng)無灰濾紙濾過，殘渣用傾瀉法以熱水洗滌3 4次，洗液一并濾過，最后將殘渣移至濾紙上，用熱水洗滌，殘渣備用；濾液合并，置IOOml量瓶中，放冷，加水至刻度，搖勻，精密量取20ml，加弱堿性試液至恰析出沉淀，再滴加低濃度無機酸至沉淀恰溶解為止，加pH6. 0的緩沖液8 12ml，再精密加0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液25ml，煮沸3飛min，放冷，加二甲酚橙指示液0. 5^1. 5ml，用0. 05mol/L的鋅滴定液滴定，至溶液自黃色轉(zhuǎn)為紅色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正；每11111的0. 05mol/L的乙二胺四醋酸二鈉滴定液相當2. 546mg的Al2O3，計算得到所述澀腸止瀉藥物制劑中的Al2O3含量； C、澀腸止瀉藥物制劑中二氧化硅含量測定取B步驟中備用的殘渣，連同濾紙至于鉬坩鍋中，干燥，直火碳化，在75(T850°C下熾灼I. 5^2. 5h，放冷，精密稱定；再將殘渣用水潤濕，加氫氟酸5、ml與硫酸5、滴，蒸干，在75(T850°C下熾灼femin，放冷，精密稱定，減失的重量，為所述澀腸止瀉藥物制劑中SiO2含量。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的A步驟中流動相甲醇-水溶液混合液體積比例為0. 2^0. 3 :0. 7^0. 8。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的流動相甲醇-水溶液混合液體積比例為0. 25:0. 75。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的A步驟中濾過使用的是微孔濾膜，所述微孔濾膜為聚四氟乙烯濾膜、尼龍濾膜、再生纖維素濾膜中的一種，所述的濾膜孔徑為0. 4^0. 50 u m。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的甲醇濃度為99. 0 99. 9%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的B步驟中蒸干方式可以為砂浴蒸干、水浴蒸干中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的B步驟中緩沖溶液可以為醋酸-醋酸銨緩沖液或磷酸緩沖液中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的B步驟中弱堿性試液可以為氨試液、檸檬酸鈉、蘋果酸鹽、苯酚鈉溶液中的一種，所述低濃度無機酸可以為稀硫酸、稀鹽酸或稀硝酸中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的制劑劑型為片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑或丸劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種澀腸止瀉藥物制劑的質(zhì)量控制方法，所述的澀腸止瀉藥物制劑由巖陀提取物7~18重量份、膨潤土700~800重量份和適宜輔料組成，所述的澀腸止瀉藥物制劑質(zhì)量控制方法包括高效液相色譜法測定該制劑中巖白菜素的含量；澀腸止瀉藥物制劑中三氧化二鋁含量測定；澀腸止瀉藥物制劑中二氧化硅含量測定。本發(fā)明質(zhì)量控制方法在原有標準的基礎(chǔ)上，對主要活性成分巖白菜素進行了定量檢測，且對組方中主要活性成分三氧化二鋁、二氧化硅進行定量檢測，本發(fā)明具有可操作性、簡單易行、能有效控制澀腸止瀉藥物制劑質(zhì)量。
文檔編號G01N30/02GK102866213SQ20121034030
公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月14日
發(fā)明者龍祥, 楊瑜, 王朝軍, 何應(yīng)心, 胡志祥 申請人:云南施普瑞生物工程有限公司